CN111529500A

CN111529500A - 一种提高谷维素溶解度的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN111529500A
Application number: CN202010598854.XA
Authority: CN
Inventors: 丁德华; 叶开飞
Original assignee: Jiangxi Guwuyuan Food Co ltd
Current assignee: Jiangxi Guwuyuan Food Co ltd
Priority date: 2020-06-28
Filing date: 2020-06-28
Publication date: 2020-08-14
Anticipated expiration: 2040-06-28
Also published as: CN111529500B

Abstract

本发明提供一种提高谷维素溶解度的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种谷维素片剂及其制备工艺，包含谷维素，表面活性剂，分散剂。所述表面活性剂和分散剂分两次加入。先将部分表面活性剂、分散剂与谷维素混合后进行气流粉碎，干法制粒，再将剩余的表面活性剂和分散剂溶解在亲水性薄膜包衣材料中，采用流化床喷雾包衣在谷维素颗粒表面形成亲水性膜层，该方法大大提高了谷维素的溶解度和分散性，减少了片剂的批内差异。

Description

一种提高谷维素溶解度的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种谷维素片剂的处方及制备工艺。

背景技术

谷维素(Oryzanol，OZ)是从米糠油提取的一种维生素类药物，其主要成分是环木菠萝烯醇阿魏酯、2，4-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。我国是世界稻米生产大国，用于提取谷维素的原料来源极其丰富。常用来治疗植物神经功能失调、周期性精神病、脑震荡后遗症、更年期综合征、经前期紧张症、血管神经性头痛等。最近越来越多的实验证明谷维素还具有显著的降血脂、抗心律失常、治疗细菌性痢疾、治疗胃溃疡等作用。

目前市售的谷维素制剂种类虽繁多，但实际效果有限，主要由于谷维素是一种脂溶性药物，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，几乎不溶于水，在体内吸收率和血药浓度低，代谢降解又较快。因而生物利用度不高，影响了疗效。研制一种能提高谷维素生物利用度的制剂显得尤为重要。

为了改善谷维素的溶解度，现有技术中多采用把谷维素加入植物油作为注射液、脂质体，如CN123428、CN2007100156403。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。

中国专利申请CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不如口服制剂方便。

已有的口服制剂，如200410012115.9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成分；200610012341.6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。

专利申请CN200910238088.X，CN200910238089.4，CN200910238090.7，CN200910238091.1中，将谷维素与聚维酮制备成固体分散体。在一定程度上改善了谷维素的生物利用度，但作用有限。

综合上述情况，尽管对谷维素制剂的研究取得了一定的进展，但依旧需要一种制备工艺简单、使用方便，生物利用度显著提高的谷维素制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种溶解度和生物利用度显著提高的谷维素组合物，包含谷维素，表面活性剂，分散剂，亲水性薄膜包衣材料。

所述表面活性剂和分散剂分两次加入。第一次将部分表面活性剂、分散剂与谷维素混合后进行气流粉碎，干法制粒，将谷维素分散在表面活性剂和分散剂中，得到混合物颗粒A，提高谷维素的比表面积和分散性。

第二次将剩余的表面活性剂和分散剂溶解在亲水性薄膜包衣材料溶液中，采用流化床喷雾的方法包衣在混合物颗粒A上，在谷维素颗粒表面形成亲水性包衣层，进一步提高谷维素的分散性和溶解度。

优选的，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠，聚山梨酯80中的一种或两者的组合。

优选的，所述分散剂选自微晶纤维素，羟丙甲纤维素，泊洛沙姆中的一种或多种。

本发明的另一目的是提供一种提高生物利用度的改性谷维素颗粒的制备方法，其特征在于：

(1)按照要求称量谷维素、表面活性剂。分散剂；

(2)将谷维素、部分表面活性剂、分散剂混合，进行气流粉碎，得到第一混合物A；

(3)将剩余的表面活性剂，分散剂溶于粘合剂溶液中，搅拌至溶解，得到溶液B；

(4)采用流化床喷雾的方式，将溶液B喷雾到混合物A上，即得溶解度提高的改性谷维素颗粒。

优选的，步骤(1)中的表面活性剂和分散剂与步骤(2)中的表面活性剂与分散剂的重量比为1：1-1：2。

优选的，气流粉碎后混合物A的粒径为D90≤20μm。

优选的，所述流化床喷雾的参数为。

优选的，将颗粒进一步填充至胶囊，或者压制成片剂。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

(1)选择具有增溶作用的表面活性剂，以及具有强烈亲水性的分散剂，能够显著提高谷维素的溶解度和分散性。

(2)将部分表面活性剂、分散剂与谷维素混合后进行气流粉碎，干法制粒，能够很好的将谷维素分散在表面活性剂和分散剂中，提高谷维素的比表面积和分散性。

(3)将剩余的表面活性剂和分散剂溶解在亲水性薄膜包衣材料溶液中，采用流化床喷雾的方法包衣谷维素颗粒上，能够在颗粒表面形成亲水性包衣层，表面活性剂和分散剂遇水后迅速溶解，进一步提高亲水性和溶出度。

(4)处方和制备工艺简单，制得的改性谷维素颗粒具有很好的亲水性，可进一步制备成其他制剂，如胶囊，片剂，大大提高了谷维素的利用率。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为谷维素吸光度与浓度的标准曲线。

图2为实施例1-6，对比例1、4，市售片剂的累计溶出曲线。。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细阐述，给出的实施例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。各实施例中用量均为重量百分含量。

实施例1：

将10g谷维素、0.3g十二烷基硫酸钠，5g羟丙甲纤维素混合，进行气流粉碎，干法制粒。将0.1g十二烷基硫酸钠，0.5g羟丙甲纤维素溶于3g 2％羟乙基纤维素水溶液中，得到包衣溶液，采用流化床喷雾的方式，将上述包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，包衣增重为3％。即得谷维素改性颗粒。所得颗粒表面光洁，流动性好。

将上述谷维素改性颗粒与乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合后压片。

实施例2：

将10g谷维素、0.2g十二烷基硫酸钠，3g微晶纤维素混合，进行气流粉碎，干法制粒。将0.2g十二烷基硫酸钠，0.3g微晶纤维素溶于3g 2％羟乙基甲基纤维素水溶液中，得到包衣溶液。采用流化床喷雾的方式，将上述包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，，包衣增重为3％，即得谷维素改性颗粒。所得颗粒表面光洁，流动性好。

将上述谷维素改性颗粒与乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁，滑石粉混合后压片。

实施例3：

将10g谷维素、2g聚山梨酯80，10g泊洛沙姆混合，进行气流粉碎，干法制粒。将2g十二烷基硫酸钠，5g泊洛沙姆溶于3g 2％羟乙基纤维素水溶液中，得到包衣溶液。采用流化床喷雾的方式，将上述包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，包衣增重为3％。即得谷维素改性颗粒。所得颗粒表面光洁，流动性好。

将上述谷维素改性颗粒与微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合后压片。

实施例4：

将10g谷维素、2g十二烷基硫酸钠，10g泊洛沙姆混合，进行气流粉碎，干法制粒。将2g十二烷基硫酸钠，5g微晶纤维素溶于3g 2％羟乙基甲基纤维素水溶液中，得到包衣溶液。采用流化床喷雾的方式，将上述包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，包衣增重为3％。即得谷维素改性颗粒。所得颗粒表面光洁，流动性好。

将上述谷维素改性颗粒与乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁混合后压片。

实施例5：

将10g谷维素、2g十二烷基硫酸钠，10g微晶纤维素混合，进行气流粉碎，干法制粒。将2g十二烷基硫酸钠，5g微晶纤维素溶于3g 2％羟乙基纤维素水溶液中，得到包衣溶液。采用流化床喷雾的方式，将上述包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，包衣增重为3％。即得谷维素改性颗粒。所得颗粒表面光洁，流动性好。

对比例1(不包含气流粉碎步骤)：

将10g谷维素、0.3g十二烷基硫酸钠，5g羟丙甲纤维素混合，干法制粒。将0.1g十二烷基硫酸钠，0.5g羟丙甲纤维素溶于3g 2％羟乙基纤维素水溶液中，得到包衣溶液。采用流化床喷雾的方式，将上述包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，包衣增重为3％。得谷维素颗粒，将该颗粒与乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合后压片。

对比例2(不包含干法制粒步骤)：

将10g谷维素、0.3g十二烷基硫酸钠，5g羟丙甲纤维素混合，进行气流粉碎。将0.1g十二烷基硫酸钠，0.5g羟丙甲纤维素溶于3g 2％羟乙基纤维素水溶液中，得到包衣溶液。采用流化床喷雾的方式，将上述包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，包衣增重为3％。得谷维素颗粒。此方法制备得到的粒子大小不一，其原因主要是由于气流粉碎后，原辅料粒径过小，在流化床包衣时，遇到包衣液后无法包衣或聚集，形成大小不一的颗粒，无法进行后续压片步骤。

对比例3(不包含包衣步骤)：

将10g谷维素、0.3g十二烷基硫酸钠，5g羟丙甲纤维素混合，进行气流粉碎，干法制粒，得谷维素颗粒，将该颗粒与乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合后压片。

对比例4(包衣液仅含亲水性薄膜包衣材料)：

将10g谷维素、0.3g十二烷基硫酸钠，5g羟丙甲纤维素混合，进行气流粉碎，干法制粒。采用流化床喷雾的方式，将3g 2％羟乙基纤维素水溶液包衣液喷雾到干法制粒得到的粒子上，包衣增重为3％。得谷维素颗粒，将该颗粒与乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合后压片。

实验例1：

片剂的含量均匀度测定

1.标准曲线的绘制

精密称取谷维素原料药20mg，置100mL的量瓶中，加正庚烷适量，于70℃的水浴中加热10min使溶解，放冷，再加正庚烷至刻度，摇匀，制成浓度为0.2mg/ml的标准贮备液。精密量取1，2，3，4，5ml，分别置于50ml量瓶中，加正庚烷稀释至刻度，摇匀，测定在315nm波长处的吸收度(A)。以A(Y)对浓度C(X，μg/mL)进行线性回归，得回归方程，标准曲线如图1。

2.含量均匀度测定

取实施例1-6，对比例1、3、4制备得到的片剂各6片，用正庚烷约30ml研磨，转移到50ml量瓶中，70℃水浴加热10min使溶解，放冷，加正庚烷稀释至刻度，摇匀，取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加正庚烷至刻度，摇匀，在315nm波长处测定吸收度，并带入回归方程计算，结果如表1显示。

表1片剂的含量测定结果

由上表可以看出：本发明实施例1-6，以及对比例4制备得到的谷维素片剂含量均一，然而，对比例1、3制备得到的片剂不同片剂之间差异很大。其主要原因是对比例1未进行气流粉碎后即进行干法制粒，谷维素溶解度和分散性差，与表面活性剂和分散剂混合不均匀。对比例3不包含包裹亲水性材料包衣步骤，颗粒表面没有形成亲水性包衣，导致颗粒的圆整度和亲水性不如本申请实施例，脆碎度差，进而片剂的含量均匀度差。

实验例2：

溶出度测定

参照《中国药典》2010版二部附录XC第二法,于温度(37±0.5)、转速100r/min下测定本发明实施例1-6，对比例1、4的体外溶出曲线。为了提高谷维素在溶出介质的溶解性，选取500mL含0.5％聚山梨酯-80的磷酸缓冲盐溶液(pH7.4)为溶出介质，于转篮中进行试验,在0，10，20，30，45，60，90，120各取样5mL，同时补加5mL同等温度的新鲜溶出介质。样品经0.22μm滤膜过滤后，测量并计算累计溶出百分率，溶出曲线见表2和图2。

表2谷维素累计溶出量

10min

20min

30min

45min

60min

90min

120min

实施例1

41.3％

67.1％

80.5％

89.8％

94.2％

96.7％

98.3％

实施例2

38.2％

63.4％

75.8％

84.3％

90.1％

94.7％

96.2％

实施例3

42.5％

69.2％

82.3％

90.5％

93.6％

95.6％

96.4％

实施例4

33.4％

59.2％

73.4％

81.3％

84.3％

86.7％

88.5％

实施例5

28.4％

53.3％

67.9％

77.5％

81.1％

84.2％

87.7％

实施例6

38.4％

64.3％

79.4％

86.1％

89.3％

92.4％

94.2％

对比例1

15.6％

24.5％

31.3％

37.8％

42.6％

48.3％

50.8％

对比例4

11.9％

18.7％

24.5％

29％

33.3％

38.4％

40.3％

由图2看出，本发明实施例1-6制备得到的片剂溶出度良好，均在120min内达到80％以上。而对比例1和对比例4制备得到的片剂，溶出度在120min时均在60％以下。原因为：对比例1未进行气流粉碎后即进行干法制粒，谷维素溶解度和分散性差。对比例4的包衣液中只包含亲水性薄膜包衣，不包含表面活性剂和分散剂，然而，表面活性剂和分散剂的溶解度大于亲水性薄膜包衣材料，在片剂的崩解过程中能够迅速溶解，快速释放谷维素，大大提高了谷维素片剂的溶出速率。

实验例3：

放置稳定性测定

稳定性研究将实施例1-6，对比实施例1、4制备的谷维素片置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项指标，结果见下表3：

表3放置稳定性实验结果

由上表可以看出：本发明提供的谷维素片质量稳定，本发明实施例1-6，对比例1和对比例4制备得到的谷维素片剂在放置6个月后均能保持很好的稳定性。本发明实施例1-6长时间放置后仍能保持很好的溶出特性。然而，对比例1和对比例4长时间溶出度仍很差。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对本领域技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种溶解度提高的改性谷维素颗粒，其特征在于，所述颗粒包含谷维素，表面活性剂，分散剂，亲水性薄膜包衣材料。

2.如权利要求1所述的改性谷维素颗粒，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠，聚山梨酯80中的一种或两者的组合。

3.如权利要求1所述的改性谷维素颗粒，其特征在于，所述分散剂选自微晶纤维素，羟丙甲纤维素，泊洛沙姆中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的改性谷维素颗粒，其特征在于，所述亲水性薄膜包衣材料选自羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素。

5.如权利要求1所述的改性谷维素颗粒，其特征在于，将颗粒进一步与其他辅料混合后，填充至胶囊，或者压制成片剂。

6.如权利要求1所述的改性谷维素颗粒，其特征在于，所述谷维素，表面活性剂，分散剂的重量百分比为1：0.02-0.05：0.2-0.5。

7.优选的，重量百分比为1：0.02-0.03：0.3-0.5.

一种如权利要求1-5所述改性谷维素颗粒的制备方法，其特征在于：

（1）按照要求称量谷维素、表面活性剂、分散剂；

（2）将谷维素、部分表面活性剂、分散剂混合，进行气流粉碎，干法制粒，得到颗粒A；

（3）将剩余的表面活性剂，分散剂溶于亲水性薄膜包衣材料溶液中，搅拌至溶解，得到包衣液B；

（4）采用流化床喷雾的方式，将包衣液B喷雾到颗粒A上，即得溶解度提高的改性谷维素颗粒。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的表面活性剂和分散剂与步骤（2）中的表面活性剂与分散剂的重量比为1：0.1-0.5，优选的，重量比为1：0.1-0.2。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，气流粉碎后混合物A的粒径为D90≤20μm。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将颗粒进一步填充至胶囊，或者压制成片剂。