CN111529494B

CN111529494B - 一种谷维素胶束复合物固体分散体及其制备方法

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Publication number: CN111529494B
Application number: CN202010598871.3A
Authority: CN
Inventors: 丁德华; 叶开飞
Original assignee: Jiangxi Guwuyuan Food Co ltd
Current assignee: Jiangxi Guwuyuan Food Co ltd
Priority date: 2020-06-28
Filing date: 2020-06-28
Publication date: 2021-04-09
Anticipated expiration: 2040-06-28
Also published as: CN111529494A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种谷维素胶束复合物固体分散体及其制备方法。所述的谷维素胶束复合物固体分散体由谷维素，两亲性嵌段共聚物和水溶性载体材料组成，通过控制谷维素与两亲性嵌段共聚物，如PEG‑PCL的质量比来制备谷维素胶束复合物，并以水溶性载体材料，如PVP K30为载体将谷维素胶束复合物进一步制备成固体分散体。该剂型不仅提高了谷维素的体外溶出和溶解度，还显著提高了谷维素的生物利用度。谷维素聚合物胶束也能够稳定谷维素在固体分散体中的无定型结构，避免固体分散体的老化。

Description

一种谷维素胶束复合物固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种谷维素胶束复合物固体分散体及其制备方法。

背景技术

谷维素(Oryzanol，OZ)是从米糠油提取的一种维生素类药物，其主要成分是环木菠萝烯醇阿魏酯、2，4-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。我国是世界稻米生产大国，用于提取谷维素的原料来源极其丰富。常用来治疗植物神经功能失调、周期性精神病、脑震荡后遗症、更年期综合征、经前期紧张症、血管神经性头痛等。最近越来越多的实验证明谷维素还具有显著的降血脂、抗心律失常、治疗细菌性痢疾、治疗胃溃疡等作用。

目前市售的谷维素制剂种类虽繁多，但实际效果有限，主要由于谷维素是一种脂溶性药物，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，几乎不溶于水，在体内吸收率和血药浓度低，代谢降解又较快。因而生物利用度不高，影响了疗效。研制一种能提高谷维素生物利用度的制剂显得尤为重要。

为了改善谷维素的溶解度，现有技术中多采用把谷维素加入植物油作为注射液、脂质体，如CN123428、CN2007100156403。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。

中国专利申请CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不如口服制剂方便。

专利申请CN200910238088.X，CN200910238089.4，CN200910238090.7，CN200910238091.1中，将谷维素与聚维酮制备成固体分散体。在一定程度上改善了谷维素的生物利用度，但该固体分散体长期放置后，谷维素药物易从无定形状态向晶型状态转化，造成产品性质的不稳定，导致长期放置使用后的溶出和溶解速度变慢。

综合上述情况，尽管对谷维素制剂的研究取得了一定的进展，但依旧需要一种制备工艺简单、使用方便，生物利用度显著提高的谷维素制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备工艺简单、溶解度和生物利用度显著提高的谷维素胶束复合物固体分散体，相比于传统的固体分散体，本发明采用先制备胶束复合物的方式，在提高谷维素溶解度和溶出度的同时，能有效避免固体分散体长期放置易产生的药物老化现象。

本发明提供一种谷维素胶束复合物固体分散体，所述谷维素胶束复合物固体分散体包含谷维素胶束复合物，水溶性载体材料；所述谷维素胶束复合物由谷维素和两亲性前段共聚物组成。

所述两亲性嵌段共聚物选自聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)。所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物的相对分子质量在3kDa-8kDa之间，其中，聚乙二醇的分子量在2000-10000之间，聚己内酯的分子量在1000-3000之间。

所述水溶性载体材料选自PEG4000，PEG6000，泊洛沙姆，PVP K30中的一种或多种。

所述谷维素，两亲性嵌段共聚物，水溶性载体材料的质量比为1：10-20：10-30。

优选的，所述谷维素，两亲性嵌段共聚物，水溶性载体材料的质量比为1：10-15：15-25。

本发明的另一目的是提供一种谷维素胶束复合物固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

(1)谷维素胶束复合物的制备：按照比例称取谷维素和两亲性嵌段共聚物，溶解在有机溶剂中，采用透析法制备胶束，冷冻干燥，得谷维素胶束复合物。

(2)将上述谷维素胶束复合物，水溶性载体材料采用熔融法制备得到谷维素胶束复合物固体分散体。

步骤(1)所述有机溶剂为氯仿，丙酮，DMF中的任一种。

步骤(2)中先将水溶性载体材料融化后再加入谷维素胶束复合物混匀，能够有效缩短胶束的加热时间，保护胶束的结构稳定。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

(1)将具有增溶作用的聚合物胶束制剂类型和固体分散体制剂类型相结合，与单一剂型相比，能够显著提高谷维素的溶解度和分散性。

(2)谷维素胶束复合物增加了制剂的稳定性，能够有效防止药物长期放置过程中的析晶和老化现象。

(3)处方和制备工艺简单，制得的谷维素胶束复合物固体分散体能够进一步与其他辅料混合，制备成本领域常用制剂，具有很好的市场应用前景。

附图

图1为谷维素溶出度曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细阐述，给出的实施例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1

一种谷维素胶束复合物固体分散体，其处方组成为：

制备方法如下：

(1)将谷维素和PEG₂₀₀₀-PCL₁₀₀₀溶于5ml丙酮中，转移至透析袋(Mw＝1500)中，以去离子水为透析液进行透析48h，直至有机溶剂透析完毕，得谷维素胶束。动态光散射法测得谷维素胶束的粒径为52nm。

(2)将谷维素胶束冷冻干燥，得谷维素胶束复合物。

(3)将水溶性载体材料PEG₄₀₀₀加热至150℃熔融，加入上述谷维素胶束复合物，快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，即得谷维素胶束复合物固体分散体。

实施例2

一种谷维素胶束复合物固体分散体，其处方组成为：

原辅料	重量
		谷维素	25mg
PEG<sub>3000</sub>-PCL<sub>1000</sub>	265mg
		PEG<sub>4000</sub>	485mg

制备方法如下：

(1)将谷维素和PEG₂₀₀₀-PCL₁₀₀₀溶于5ml丙酮中，转移至透析袋(Mw＝3000)中，以去离子水为透析液进行透析48h，直至有机溶剂透析完毕，得谷维素胶束。动态光散射法测得谷维素胶束的粒径为48nm。

(2)将谷维素胶束冷冻干燥，得谷维素胶束复合物。

实施例3

一种谷维素胶束复合物固体分散体，其处方组成为：

原辅料	重量
		谷维素	25mg
PEG<sub>2000</sub>-PCL<sub>1000</sub>	275mg
		泊洛沙姆188	525mg

制备方法如下：

(1)将谷维素和PEG2000-PCL1000溶于5ml丙酮中，转移至透析袋(Mw＝3000)中，以去离子水为透析液进行透析48h，直至有机溶剂透析完毕，得谷维素胶束。动态光散射法测得谷维素胶束的粒径为43nm。

(2)将谷维素胶束冷冻干燥，得谷维素胶束复合物。

(3)将水溶性载体材料泊洛沙姆188加热至180℃熔融，加入上述谷维素胶束复合物，快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，即得谷维素胶束复合物固体分散体。

实施例4

一种谷维素胶束复合物固体分散体，其处方组成为：

原辅料	重量
		谷维素	25mg
PEG<sub>3000</sub>-PCL<sub>1000</sub>	285mg
		泊洛沙姆188	495mg

制备方法如下：

(1)将谷维素和PEG₃₀₀₀-PCL₁₀₀₀溶于5ml氯仿中，转移至透析袋(Mw＝3000)中，以去离子水为透析液进行透析48h，直至有机溶剂透析完毕，得谷维素胶束。动态光散射法测得谷维素胶束的粒径为45nm。

(2)将谷维素胶束冷冻干燥，得谷维素胶束复合物。

实施例5

一种谷维素胶束复合物固体分散体，其处方组成为：

原辅料	重量
		谷维素	25mg
PEG<sub>3000</sub>-PCL<sub>1000</sub>	300mg
		PVP K30	510mg

制备方法如下：

(1)将谷维素和PEG2000-PCL1000溶于5ml丙酮中，转移至透析袋(Mw＝1500)中，以去离子水为透析液进行透析48h，直至有机溶剂透析完毕，得谷维素胶束。动态光散射法测得谷维素胶束的粒径为50nm。

(2)将谷维素胶束冷冻干燥，得谷维素胶束复合物。

(3)将水溶性载体材料PVP K30加热至160℃熔融，加入上述谷维素胶束复合物，快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，即得谷维素胶束复合物固体分散体。

实施例6

一种谷维素胶束复合物固体分散体，其处方组成为：

原辅料	重量
		谷维素	25mg
PEG<sub>5000</sub>-PCL<sub>2000</sub>	375mg
		PVP K30	435mg

制备方法如下：

(1)将谷维素和PEG₅₀₀₀-PCL₂₀₀₀溶于5ml氯仿中，转移至透析袋(Mw＝3000)中，以去离子水为透析液进行透析48h，直至有机溶剂透析完毕，得谷维素胶束。动态光散射法测得谷维素胶束的粒径为55nm。

(2)将谷维素胶束冷冻干燥，得谷维素胶束复合物。

实施例7

一种谷维素片剂，其处方组成如下：

制备方法：

将实施例1中所得的谷维素胶束复合物固体分散体与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合，压片。

实施例8

一种谷维素片剂，其处方组成如下：

制备方法：

将实施例1中所得的谷维素胶束复合物固体分散体与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合，压片。

实施例9

一种谷维素片剂，其处方组成如下：

制备方法：

将实施例1中所得的谷维素胶束复合物固体分散体与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合，压片。

实施例10

一种谷维素片剂，其处方组成如下：

制备方法：

将实施例1中所得的谷维素胶束复合物固体分散体与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁混合，压片。

对比例1(物理混合物)：

将500mg PEG4000加热至150℃熔融，将25mg谷维素，250mg PEG-PCL加入熔融物后快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，得固体分散体。

对比例2(物理混合物)：

将500mg泊洛沙姆188加热至180℃熔融，将25mg谷维素，250mgPEG-PCL加入熔融物后快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，得固体分散体。

对比例3(物理混合物)：

将500mg PVP K30加热至160℃熔融，将25mg谷维素，250mg PEG-PCL加入熔融物后快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，得固体分散体。

对比例4(固体分散体，不添加两亲性嵌段共聚物材料)

将500mg水溶性载体材料PEG4000加热至150℃熔融，加入25mg谷维素，快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，即得谷维素胶束复合物固体分散体。

对比例5(固体分散体，不添加两亲性嵌段共聚物材料)

将500mg水溶性载体材料泊洛沙姆188加热至180℃熔融，加入25mg谷维素，快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，即得谷维素胶束复合物固体分散体。

对比例6(固体分散体，不添加两亲性嵌段共聚物材料)

将500mg水溶性载体材料PVP K30加热至160℃熔融，加入25mg谷维素，快速搅拌混合均匀，快速冷却至室温，粉碎，过60目筛，即得谷维素胶束复合物固体分散体。

实验例1

1.标准曲线的绘制

精密称取谷维素原料药20mg，置100mL的量瓶中，加正庚烷适量，于70℃的水浴中加热10min使溶解，放冷，再加正庚烷至刻度，摇匀，制成浓度为0.2mg/ml的标准贮备液。精密量取1，2，3，4，5ml，分别置于50ml量瓶中，加正庚烷稀释至刻度，摇匀，测定在315nm波长处的吸收度(A)。以A(Y)对浓度C(X，μg/mL)进行线性回归，得回归方程。

2.溶出度测定

参照《中国药典》2010版二部附录XC第二法,于温度(37±0.5)、转速100r/min下测定本发明实施例1-6，对比例1、4的体外溶出曲线。为了提高谷维素在溶出介质的溶解性，选取500mL含0.5％聚山梨酯-80的磷酸缓冲盐溶液(pH7.4)为溶出介质，于转篮中进行试验,在0，10，20，30，45，60各取样5mL，同时补加5mL同等温度的新鲜溶出介质。样品经0.22μm滤膜过滤后，测定并计算累计溶出百分率，见表1和图1.

表1不同时间点累积溶出量

	10min	20min	30min	45min	60min
						实施例1	37.9％	68.2％	83％	93.2％	96.2％
实施例2	35.2％	61.5％	76.4％	88.4％	93.3％
						实施例3	35％	64.5％	71.5％	86.7％	91.8％
实施例4	41.2％	73.8％	85.7％	94.8％	96.2％
						实施例5	31％	56.4％	72.3％	88.2％	89.9％
实施例6	41.1％	75.4％	82.1％	87.1％	94.2％
						对比例1	12.2％	18.1％	24.2％	37.7％	45.9％
对比例2	14.2％	16.1％	22.2％	33.2％	38.2％
						对比例3	12.4％	24.8％	30.8％	40.3％	51.1％
对比例4	8.2％	13.4％	18.7％	23.8％	26％
						对比例5	7.2％	12.9％	19.3％	26.4％	30.2％
对比例6	10.4％	16％	21.4％	31.2％	35.2％

由图1看出，本发明实施例1-6制备得到的固体分散体溶出度迅速，均在60min内达到80％以上。而对比例1-3由谷维素，两亲性嵌段共聚物，亲水性载体材料物理混合后得到的固体分散体的溶出在60min仅在38.8％-51.5％。对比例4-6仅由谷维素和亲水性载体材料组成的固体分散体溶出在40％以下。以上结果说明将谷维素先制备成聚合物胶束，再制备成固体分散体能够显著提高药物的溶出速率。

实验例2

长期放置稳定性试验

稳定性研究将实施例1-6，对比实施例1、4制备的谷维素片置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定45min时的溶出度，结果见下表3：

表3长期放置后谷维素的溶出度

由上表可以看出：本发明提供的谷维素固体分散体质量稳定，长期放置后仍能保持较好的溶出速率。而由谷维素，两亲性嵌段共聚物，亲水性载体材料物理混合后得到的固体分散体，仅由谷维素和亲水性载体材料组成的固体分散体，在放置2个月后，溶出度明显下降。这说明将谷维素先制备成聚合物胶束在制备成固体分散体，聚合物胶束能够很好的保护药物，提高药物在亲水性载体材料中的分散性，避免药物析晶聚集，避免固体分散体老化的现象。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对本领域技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种谷维素胶束复合物固体分散体，其特征在于，将谷维素与聚乙二醇-聚己内酯制备胶束，冷冻干燥，再与水溶性载体材料制备成固体分散体；

所述聚乙二醇-聚己内酯中聚乙二醇的相对分子量在2000-3000之间，聚己内酯的相对分子量在1000-3000之间；

所述水溶性载体材料选自PEG4000，PEG6000，泊洛沙姆，PVP K30中的一种或多种；

所述谷维素，聚乙二醇-聚己内酯，水溶性载体材料的质量比为1：10-20：10-30。

2.如权利要求1所述的谷维素胶束复合物固体分散体，其特征在于，所述谷维素，两亲性嵌段共聚物，水溶性载体材料的质量比为1：10-15：15-25。

3.一种如权利要求1-2中任意一项所述的谷维素胶束复合物固体分散体的制备方法，其特征在于：

谷维素胶束复合物的制备：按照比例称取谷维素和两亲性嵌段共聚物，溶解在有机溶剂中，采用透析法，溶剂挥发法或薄膜分散法制备胶束，冷冻干燥，得谷维素胶束复合物;

将上述谷维素胶束复合物，水溶性载体材料采用熔融法制备得到谷维素胶束复合物固体分散体。

4.如权利要求3所述制备方法，其特征在于：步骤（2）中先将水溶性载体材料融化后再加入谷维素胶束复合物混匀。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为氯仿，丙酮，DMF中的任一种。

6.如权利要求3所述的谷维素胶束复合物固体分散体，其特征在于，将谷维素胶束复合物固体分散体进一步制备成片剂。