KR20210044245A - 주사가능 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

주사가능 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20210044245A
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팅 리우
치옹 순
총지안 쓰
신신 천
야팅 장
카이 리우
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

주사가능 약학 조성물 및 이의 제조 방법이 개시된다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 아픽사반 나노 입자 및 표면 안정화제를 포함하고, 침강 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 우수한 안정성을 갖고, 산업적 대량 생산에 적합하다.

Description

주사가능 약학 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 약학적 제형 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 주사가능 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 2018년 8월 14일자로 출원된 중국 특허 출원 제 201810919343.6 호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 내용 전체를 본원에 참고로 인용한다.
아픽사반은 흰색 내지 담황색 분말이며, 생리학적 pH(1.2 내지 6.8)에서 이온화되지 않으며, 생리학적 pH 범위 내에서 이의 용해도는 약 0.04 mg/mL이다. 아픽사반의 LogP는 3.53이며, 이는 우수한 투과성을 가진다. 아픽사반은 임상적으로 혈전증의 예방 및 치료, 특히 선택적 고관절(elective hip) 또는 무릎 교체를 받은 성인 환자의 정맥의 혈전색전성 사건(VTE)의 예방에 사용된다. 아픽사반의 경구 생체이용률은 약 50%이며, 이의 용해도가 이의 흡수에 대한 제한 인자이다. 아픽사반은 높은 선택성, 높은 안전성, 응고 작용의 관행적 검출의 불필요, 음식과의 적은 상호 작용, 및 환자의 연령, 성별, 체질 및 인종에 따른 복용량 조절의 불필요성의 이점을 가진다. 현재, 시판중인 아픽사반 정제는 1일 2회 단일 투여 형태로 경구로 복용되며, 불량한 경구 생체이용률을 가진다. 또한, 상기 정제는 어린이와 혼수 상태의 환자가 삼키기 쉽지 않아서, 안전하고 효과적이고 편리한 아픽사반의 신규 투여 형태를 개발하는 것이 임상적으로 큰 가치가 있다.
국제 특허 출원 공개 제 WO2011106478 호는, 약 89 μm 이하의 D90을 갖는 결정질 아픽사반 입자 및 약학적으로 허용가능한 침강 억제제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다. 중국 특허 출원 제 104736142A 호는, 아픽사반, 물 및 2개 이상의 가용화제를 포함하는 경구 액체 제형을 개시하고 있다. 중국 특허 출원 제 101340933A 호는, 치환된 β-사이클로덱스트린 및 아픽사반을 포함하는 주사가능 제형을 개시하고 있다. 중국 특허 출원 제 102802608A 호는, 아픽사반의 제어 방출을 제공하는, 아픽사반의 용해도-개선된 형태를 개시하고 있다.
본 발명은, 아픽사반 나노 입자 및 표면 안정화제를 포함하는 주사가능 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아픽사반 나노 입자 및 표면 안정화제를 포함하는 안정한 주사가능 약학 조성물을 제공한다.
상기 나노 입자는 동시-밀링, 고압 균질화 또는 반용매(anti-solvent) 방법, 바람직하게는 동시-밀링에 의해 제조될 수 있다. 동시-밀링을 위한 액체 매질은 물, 식염수 용액, 홍화씨유, 에탄올, 3급-부탄올, 헥산 및 에틸렌 글리콜 중 하나 이상, 바람직하게는 물, 식염수 용액 및 홍화씨유 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 물이다. 본 발명의 바람직한 해결책은, 액체 매질로서 물을 사용하고, 아픽사반을 표면 안정화제와 함께 밀링하여, 나노 입자를 제조하는 것이다.
아픽사반 나노 입자의 평균 입자 크기 또는 D50은 2000 nm 미만, 바람직하게는 1000 nm 미만, 더욱 바람직하게는 500 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 더욱 바람직하게는 170 nm 미만, 더욱 바람직하게는 160 nm 미만, 가장 바람직하게는 150 nm 미만일 수 있다.
상기 표면 안정화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽이온성 화합물 또는 계면활성제일 수 있다.
상기 표면 안정화제는 비이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제 및 양쪽이온성 표면 안정화제 중 하나 이상일 수 있다.
상기 표면 안정화제는 포비돈, 폴리비닐 알코올, 도쿠세이트 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 트윈 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 레시틴, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 콜레이트 중 하나 이상, 바람직하게는 폴록사머, 나트륨 데옥시콜레이트, 포비돈, 도쿠세이트 나트륨 및 트윈 80 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트 및 포비돈으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 표면 안정화제는 주사에 적합하지 않은 나트륨 라우릴설포네이트 또는 나트륨 도데실 설페이트를 포함하지 않는다.
본 발명의 비이온성 표면 안정화제는, 비제한적으로, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 알코올, 포비돈, 폴록사머, 트윈 80 및 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 중 하나 이상, 바람직하게는 포비돈, 폴록사머 및 트윈 80 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 음이온성 표면 안정화제는, 비제한적으로, 다이옥틸 나트륨 석시네이트(DOSS), 도쿠세이트 나트륨, 나트륨 콜레이트 및 나트륨 데옥시콜레이트 중 하나 이상, 바람직하게는 도쿠세이트 나트륨 및/또는 나트륨 데옥시콜레이트, 더욱 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 양이온성 표면 안정화제는 폴리-N-메틸피리디늄, 피리디늄 클로라이드 설페이트, 양이온성 인지질, 키토산, 폴리라이신, 폴리에틸렌 이미다졸, 폴리스타이렌, 폴리메틸메타크릴레이트 트라이메틸암모늄 브로마이드(PMMTMABr), 헥실메틸 트라이메틸 암모늄 브로마이드(HDMAB) 및 폴리비닐 피롤리돈-2-다이메틸아미노에틸 다이메틸 메타크릴레이트 설페이트 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 양쪽이온성 표면 안정화제는, 비제한적으로, 단백질, 인지질 및 양쪽이온성 계면활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 예를 들어 포스파티딜콜린, 아미노산 계면활성제, 비트 알칼리성 계면활성제, 레시틴 및 젤라틴 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 표면 안정화제는, 전통적인 의미에서 전술된 바와 같은 표면 안정화제를 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 표면 안정화제와 동등한 일부 첨가제를 포함할 수도 있으며, 예를 들어, 데옥시콜산과 나트륨 포스페이트의 혼합물은 나트륨 데옥시콜레이트와 동등하다.
아픽사반 나노 입자 대 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.2 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.3 내지 1 : 4(예컨대, 1 : 0.2, 1 : 0.3, 1 : 0.45, 1 : 1.725 또는 1 : 3.1) 또는 1 : 0.3 내지 1 : 3으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 표면 안정화제는 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 상기 제 1 표면 안정화제가 폴록삼인 경우, 상기 표면 안정화제는 제 2 표면 안정화제를 추가로 포함한다.
상기 제 1 표면 안정화제는 비이온성 표면 안정화제 및/또는 양쪽이온성 표면 안정화제, 바람직하게는 포비돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 트윈 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 및 레시틴 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 포비돈, 폴록사머 및 트윈 80 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
상기 제 2 표면 안정화제는 음이온성 표면 안정화제, 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 콜레이트 및 도쿠세이트 나트륨 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트 또는 도쿠세이트 나트륨으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트이다.
아픽사반 나노 입자 대 상기 제 1 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 3, 더욱 바람직하게는 1 : 0.2, 1 : 0.3, 1 : 1.15 및 1 : 2.1로부터 선택될 수 있다.
아픽사반 나노 입자 대 상기 제 2 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 2 또는 1 : 0.1 내지 1 : 1, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1, 1 : 0.15, 1 : 0.575 및 1 : 1로부터 선택될 수 있다.
아픽사반 나노 입자의 평균 입자 크기 또는 D50은 2000 nm 미만, 바람직하게는 1000 nm 미만, 더욱 바람직하게는 500 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 더욱 바람직하게는 170 nm 미만, 더욱 바람직하게는 160 nm 미만, 가장 바람직하게는 150 nm 미만일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제조 방법은, 상기 표면 안정화제를 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 제조 방법은, 상기 제 1 표면 안정화제 및/또는 상기 제 2 표면 안정화제를 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은, 아픽사반을 상기 표면 안정화제의 일부 또는 전부와 동시-밀링하여 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 수득하기 위한 기술적 해결책을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 아픽사반이 상기 표면 안정화제의 전부와 동시-밀링되는 경우(이는, 상기 약학 조성물이, 동시-밀링에 사용되는 표면 안정화제만을 포함하고, 추가의 표면 안정화제가 다른 공정에 첨가되지 않음을 의미함), 아픽사반 대 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.2 내지 1 : 5(예컨대, 1 : 0.2, 1 : 0.3, 1 : 0.45, 1 : 1.725 또는 1 : 3.1), 더욱 바람직하게는 1 : 0.3 내지 1 : 4 및 1 : 0.3 내지 1 : 1로부터 선택될 수 있다. 상기 표면 안정화제는 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 포함할 수 있으며, 아픽사반 대 제 1 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 3, 더욱 바람직하게는 1 : 0.2, 1 : 0.3, 1 : 1.15 및 1 : 2.1로부터 선택될 수 있고; 아픽사반 대 제 2 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 2, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1, 1: 0.15, 1 : 0.575, 및 1: 1로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 아픽사반은, 희석 동안 상기 약학 조성물 내로 혼합되는 표면 안정화제의 하나의 분획(즉, 나머지 분획)과 동시-밀링된다. 아픽사반과 동시-밀링되는 표면 안정화제 대 전체 표면 안정화제의 비는 1 : 2 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 50, 더욱 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 20, 더욱 바람직하게는 1 : 3 내지 1 : 15 및 1 : 3 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 5.75 및 1 : 10.3으로부터 선택될 수 있다. 상기 실시양태에 따르면, 처음에 너무 많은 표면 안정화제가 첨가됨으로 인해 상기 밀링 공정 동안 상기 공정에 영향을 미치는 너무 많은 거품을 피할 수 있으며, 희석된 약학 조성물은 표면 안정화제를 첨가함으로써 안정화될 수 있다. 상기 표면 안정화제의 2개의 분획은 동일한 종류의 표면 안정화제 또는 상이한 종류의 표면 안정화제일 수 있으며, 바람직한 해결책은 상기 표면 안정화제의 2개의 분획이 동일한 종류인 것이다. 아픽사반이 상기 표면 안정화제의 하나의 분획과 동시-밀링될 때, 아픽사반 대 상기 표면 안정화제의 하나의 분획의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.2 내지 1 : 5, 가장 바람직하게는 1 : 0.3 내지 1 : 1로부터 선택될 수 있다. 상기 표면 안정화제의 하나의 분획은 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 포함할 수 있으며, 이때 아픽사반 대 제 1 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 가장 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 0.3(예컨대, 1 : 0.2)으로부터 선택될 수 있고; 아픽사반 대 제 2 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 1, 가장 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 0.5로부터 선택될 수 있다. 상기 표면 안정화제의 다른 분획(즉, 나머지 분획)은 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물로 희석되고, 희석에 사용되는 용매는 전술된 바와 같이 액체 매질로부터 선택될 수 있다. 이때, 희석 인자는, 혼합 순서를 제한하지 않고, 1 내지 100배, 바람직하게는 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 10 내지 30배로부터 선택될 수 있다. 아픽사반 대 표면 안정화제의 다른 분획(즉, 나머지 분획)의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 가장 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 3으로부터 선택될 수 있다. 상기 표면 안정화제의 다른 분획(즉, 나머지 분획)은 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 포함할 수 있으며, 아픽사반 대 제 1 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5(예컨대, 1 : 0.95, 1 : 1.9), 가장 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 3으로부터 선택될 수 있고; 아픽사반 대 제 2 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5(예컨대, 1 : 0.9, 1 : 2), 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 1, 가장 바람직하게는 1 : 0.3 내지 1 : 1로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 침강 억제제를 포함할 수 있다. 침강 억제제는 일정시간 동안 나노 입자의 침강 또는 응집을 억제한다.
침강 억제제는 당, 폴리올 및 중합체 중 하나 이상, 예를 들어 만니톨, 수크로스, 알부민, 덱스트란 40, 트레할로스, 글리세롤, 포비돈, 글리신, 글리세롤 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 중 하나 이상, 바람직하게는 만니톨, 수크로스 및 덱스트로스 40 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 만니톨 및 수크로스로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 만니톨이다. 아픽사반 나노 입자 대 침강 억제제의 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 50, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1 : 30(예컨대, 1 : 1 내지 1 : 30), 더욱 바람직하게는 1 : 4.75, 1 : 19 및 1 : 21.28로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법은, 표면 안정화제를 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계; 및 침강 억제제를 상기 약학 조성물과 혼합하거나, 침강 억제제 및 상기 표면 안정화제의 나머지 분획을 상기 약학 조성물과 혼합하는 단계를 포함하고, 이때 표면 안정화제는 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 포함한다. 상기 방법은, 동결-건조 단계를 추가로 포함할 수 있다. 공정 및 경제성을 위해, 아픽사반 및 상기 표면 안정화제의 전부 또는 일부는 일반적으로, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 농축된 현탁액으로 동시-밀링하고, 이어서 이를 희석하여, 동결-건조 또는 직접 사용에 적합한 아픽사반 나노 입자를 포함하는 희석된 현탁액을 수득함으로써 제조된다. 침강 억제제 또는 침강 억제제와 상기 표면 안정화제의 나머지 분획은 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물과 희석 동안 혼합되어, 희석된 액체의 안정성을 유지할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 동결-건조된 약학 조성물일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 동결-건조된 약학 조성물은 액체 매질 중에서 재구성되어, 액체 매질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 액체 매질은 물, 식염수 용액, 홍화씨유, 에탄올, 3급-부탄올, 헥산 및 에틸렌 글리콜 중 하나 이상, 바람직하게는 물, 식염수 용액 및 홍화씨유 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 물이다. 상기 재구성된 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자의 함량은 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 mg/mL, 가장 바람직하게는 2 내지 10 mg/mL(예컨대, 2.5 mg/mL)로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 재구성 후 액체 매질을 포함하는 상기 약학 조성물은 이전의 약학 조성물의 기술적 특징을 가질 수 있다.
본 발명은 또한, 물, 식염수 용액, 홍화씨유, 에탄올, 3급-부탄올, 헥산 및 에틸렌 글리콜 중 하나 이상, 바람직하게는 물, 식염수 용액 및 홍화씨유 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있고 가장 바람직하게는 물인 액체 매질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 액체 매질을 포함하는 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자의 함량은 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 mg/mL, 가장 바람직하게는 2 내지 10 mg/mL(예컨대, 2.5 mg/mL 또는 5 mg/mL)로부터 선택될 수 있다. 상기 액체 매질을 포함하는 약학 조성물이 침강 억제제를 포함하는 경우, 상기 약학 조성물 중 아픽사반의 함량은 0.1 내지 100 mg/mL(예컨대, 2.5 mg/mL, 5 mg/mL, 50 mg/mL, 또는 100 mg/mL)로부터 선택될 수 있다. 상기 액체 매질을 포함하는 약학 조성물이 침강 억제제를 포함하지 않는 경우, 상기 약학 조성물 중 아픽사반의 함량은 0.1 내지 1000 mg/mL, 바람직하게는 1 내지 200 mg/mL, 더욱 바람직하게는 50 내지 100 mg/mL(예컨대, 50 mg/mL 또는 100 mg/mL)로부터 선택될 수 있다. 상기 액체 매질을 포함하는 약학 조성물은 동결-건조되어, 동결-건조된 약학 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 아픽사반 나노 입자 및 표면 안정화제를 포함하는 약학 조성물, 또는 아픽사반을 표면 안정화제와 동시-밀링하여 제조된 아픽사반을 포함하는 나노 입자 현탁액, 또는 상기 아픽사반 나노 입자 현탁액을 포함하는 전술된 희석된 약학 조성물, 또는 상기 희석된 약학 조성물의 동결-건조된 약학 조성물, 또는 상기 동결-건조된 약학 조성물의 재구성 후의 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 침강 억제제는 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물과 희석 동안 혼합된다. 침강 억제제는 아픽사반 나노 입자를 포함하는 희석된 현탁액을 일정 기간 동안 안정화시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 해결책은, 표면 안정화제의 하나의 분획이 희석 동안 혼합될 수 있고, 이로써 아픽사반 나노 입자를 포함하는 현탁액을 희석 후 안정화시킬 수 있다는 것이다. 상기 표면 안정화제는 전술된 바와 같다.
본 발명은, 아픽사반 나노 입자, 제 1 표면 안정화제, 제 2 표면 안정화제 및 침강 억제제를 포함하는 주사가능 약학 조성물을 제공한다. 상기 제 1 표면 안정화제, 상기 제 2 표면 안정화제 및 침강 억제제는 전술된 바와 같다. 아픽사반 나노 입자 대 제 1 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 3(예컨대, 1 : 0.2, 1 : 0.3, 1 : 1.15 또는 1 : 2.1)로부터 선택될 수 있다. 아픽사반 나노 입자 대 제 2 표면 안정화제의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 2, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 1(예컨대, 1 : 0.1, 1 : 0.15, 1 : 0.575 또는 1 : 1)로부터 선택될 수 있다. 아픽사반 나노 입자 대 침강 억제제의 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 50, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1 : 30(예컨대, 1 : 4.75, 1 : 19 또는 1 : 21.28)로부터 선택될 수 있다. 아픽사반 나노 입자의 평균 입자 크기 또는 D50은 500 nm 미만, 바람직하게는 200 nm 미만, 더욱 바람직하게는 170 nm 미만, 더욱 바람직하게는 160 nm 미만, 더욱 더욱 바람직하게는 150 nm 미만일 수 있다.
본 발명은, 상기 제 1 표면 안정화제의 하나의 분획 및 상기 제 2 표면 안정화제의 하나의 분획을 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계; 및 침강 억제제, 상기 제 1 표면 안정화제의 나머지 분획, 및 상기 제 2 표면 안정화제의 나머지 분획을 전술된 바와 같은 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물과 혼합하는 단계를 포함한다. 전술된 방법은 동결-건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은, 아픽사반 나노 입자, 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 아픽사반 나노 입자 대 포비돈의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 3 또는 1 : 0.1 내지 1 : 2, 가장 바람직하게는 1 : 0.2 내지 1 : 0.3으로부터 선택될 수 있고; 아픽사반 나노 입자 대 나트륨 데옥시콜레이트의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 1 또는 1 : 0.1 내지 1 : 0.3, 가장 바람직하게는 1 : 0.1 및 1 : 0.15로부터 선택될 수 있다.
본 발명은, 아픽사반 나노 입자, 포비돈, 나트륨 데옥시콜레이트 및 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 아픽사반 나노 입자 대 포비돈의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 3, 가장 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 3으로부터 선택될 수 있고; 아픽사반 나노 입자 대 나트륨 데옥시콜레이트의 중량비는 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 1, 가장 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1 : 1로부터 선택될 수 있고; 아픽사반 나노 입자 대 만니톨의 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 50, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1 : 30(예컨대, 1 : 4.75, 1 : 21.28)으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은, 아픽사반 나노 입자, 포비돈, 나트륨 데옥시콜레이트 및 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자의 중량 대 부피비(weight-to-volume ratio, w/v)는 바람직하게는 0.1 내지 1%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5%(예컨대, 0.25% 또는 0.5%)이고; 포비돈의 중량 대 부피비는 바람직하게는 0.5 내지 5%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1%(예컨대, 0.575% 또는 0.525%)이고; 나트륨 데옥시콜레이트의 중량 대 부피비는 바람직하게는 0.1 내지 3%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5%(예컨대, 0.2875% 또는 0.25%); 만니톨의 중량 대 부피비는 바람직하게는 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 2 내지 7%(예컨대, 2.375% 또는 5.32%)이다.
본 발명은, 아픽사반 나노 입자 : 포비돈 : 나트륨 데옥시콜레이트의 중량비가 10 : 2 : 1 인 약학 조성물, 바람직하게는 10% w/v의 아픽사반 나노 입자, 2% w/v의 포비돈 및 1% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 약학 조성물, 또는 5% w/v의 아픽사반 나노 입자, 1% w/v의 포비돈 및 0.5% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 0.5% w/v의 아픽사반 나노 입자, 0.575% w/v의 포비돈, 0.2875% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트 및 2.375% w/v의 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 0.25% w/v의 아픽사반 나노 입자, 0.525% w/v의 포비돈, 0.25% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트 및 5.32% w/v의 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자의 함량은 단위 용량 당 2.0 mg 내지 5.0 mg, 바람직하게는 단위 용량 당 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg 또는 5.0 mg일 수 있다. 본 발명은 또한, 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트를 아픽사반과 동시-밀링하여 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 전술된 바와 같은 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물은 만니톨과 혼합되며, 바람직하게는 전술된 바와 같은 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물은 만니톨을 포함하는 수용액으로 희석된다. 또한, 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트는 2개의 분획으로 상기 약학 조성물에 혼합되고, 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트의 하나의 분획은 아픽사반과 동시-밀링되고, 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트의 나머지 분획은 희석 동안 혼합되며, 이때 희석 계수는 1 내지 100배, 바람직하게는 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 10 내지 30배 로부터 선택되며, 희석에 사용되는 용매는 전술된 바와 같이 액체 매질에서 선택될 수 있다. 이 용액에서, "하나의 분획"또는 "나머지 분획"은 표면 안정화제가 약학 조성물에 2개의 분획으로 혼합됨을 나타낸다.
본 발명은 10%의 아픽사반 나노 입자, 2%의 포비돈, 1%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 2.5%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.25%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하여 제조된 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 이때 희석 인자는 1 내지 100배, 바람직하게는 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 10 내지 30배, 예를 들어 10배, 20배 또는 30배일 수 있다. 그 방법은 하기와 같다: 10%의 아픽사반 나노 입자, 2%의 포비돈, 1%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 2.5%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.25%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하고, 이때 희석 인자는 1 내지 100배, 바람직하게는 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 10 내지 30배, 예를 들어 10배, 20배 또는 30배일 수 있다.
본 발명은, 5%의 아픽사반 나노 입자, 1%의 포비돈, 0.5%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 5.6%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하여 제조된 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하며, 이때 희석 인자는 1 내지 100배, 바람직하게는 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 10 내지 30배, 예를 들어 10배, 20배 또는 30배일 수 있다. 그 방법은 하기와 같다: 5%의 아픽사반 나노 입자, 5%의 포비돈, 0.5%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 5.6%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하고, 이때 희석 인자는 1 내지 100배, 바람직하게는 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 10 내지 30배, 예를 들어 10배, 20배 또는 30배일 수 있다.
본 발명은, 10%의 아픽사반 나노 입자, 2%의 포비돈, 1%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을 2.5%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.25%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하여 제조된 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하며, 이때 희석된 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자의 함량은 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL, 가장 바람직하게는 5 내지 10 mg/mL로부터 선택될 수 있다. 그 방법은 하기와 같다: 10%의 아픽사반 나노 입자, 2%의 포비돈, 1%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 2.5%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.25%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하며, 이때 희석된 약학 조성물에서 아픽사반 나노 입자의 함량은 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL, 가장 바람직하게는 5 내지 10 mg/mL로부터 선택될 수 있다.
본 발명은, 5%의 아픽사반 나노 입자, 1%의 포비돈, 0.5%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 5.6%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.2368 %의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하여 제조된 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하며, 이때 희석된 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자의 함량은 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL, 가장 바람직하게는 1 내지 5 mg/mL, 예컨대 1 mg/mL, 1.5 mg/mL, 2 mg/mL, 2.5 mg/mL 및 3 mg/mL로부터 선택될 수 있다. 그 방법은 하기와 같다: 5%의 아픽사반 나노 입자, 5%의 포비돈, 0.5%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 5.6%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하며, 이때 희석된 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자의 함량은 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL, 가장 바람직하게는 1 내지 5 mg/mL, 예컨대 1 mg/mL, 1.5 mg/mL, 2 mg/mL, 2.5 mg/mL 및 3 mg/mL로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 해결책은, 표면 안정화제를 상기 약학 조성물에 2개의 분획으로 혼합하되, 상기 표면 안정화제의 하나의 분획을 아픽사반과 혼합하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하고, 상기 표면 안정화제의 나머지 분획 및 침강 억제제를, 전술된 바와 같은 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에 혼합하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 더욱 안정한 희석된 약학 조성물을 제조하는 것이다. 상기 약학 조성물의 용매는 물일 수 있으며, 이는 유기 용매의 도입을 피한다.
본 발명은 또한, 동결-건조된 주사용 약학 조성물의 재구성된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 평균 입자 크기는 500 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 더욱 더욱 바람직하게는 170 nm 미만, 더욱 바람직하게는 160 nm 미만, 가장 바람직하게는 150 nm 미만일 수 있다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 PDI는 0.5 미만, 바람직하게는 0.3 미만, 가장 바람직하게는 0.2 미만일 수 있다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 D50은 500 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 가장 바람직하게는 170 nm 미만일 수 있다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 평균 입자 크기는, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후, 500 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 가장 바람직하게는 150 nm 미만일 수 있다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 PDI는, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후, 0.5 미만, 바람직하게는 0.3 미만, 가장 바람직하게는 0.2 미만일 수 있다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 D50은, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후, 500 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 가장 바람직하게는 170 nm 미만일 수 있다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 평균 입자 크기는, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후, 500 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 더욱 바람직하게는 160 nm 미만일 수 있다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 PDI는, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후, 0.5 미만, 바람직하게는 0.3 미만, 가장 바람직하게는 0.2 미만일 수 있다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 아픽사반 나노 입자의 D50은, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후, 500 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만, 더욱 바람직하게는 200 nm 미만, 더욱 바람직하게는 170 nm 미만일 수 있다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서 아픽사반 나노 입자의 평균 입자 크기는, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후 기본적으로 변화가 없고; 아픽사반 나노 입자의 PDI는, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후 기본적으로 변화가 없고; 아픽사반 나노 입자의 D50은, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후 기본적으로 변화가 없다. 용어 "기본적으로 변화가 없다"는, 변화가 30% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만임을 의미한다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 저장하기 전, 아픽사반 나노 입자의 함량은 100%로 계산되며; 2 내지 8℃에서 5일 동안 저장한 후, 저장 전 약학 조성물에 대한 아픽사반 나노 입자의 함량은 95% 내지 105%, 바람직하게는 98% 내지 102%이고; 25℃/60% RH에서 5일 동안 저장한 후, 저장 전 약학 조성물에 대한 아픽사반 나노 입자의 함량은 95% 내지 105%, 바람직하게는 98% 내지 102%이고; 5일 동안 40℃/75% RH에서 저장한 후, 저장 전 약학 조성물에 대한 아픽사반 나노 입자의 함량은 95% 내지 105%, 바람직하게는 98% 내지 102%이다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 저장하기 전, 최대 단일 불순물의 함량은 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 0.05% 미만일 수 있고; 2 내지 8℃에서 5일 동안 저장한 후, 상기 최대 단일 불순물의 함량은 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 0.05% 미만일 수 있으며; 25℃/60% RH에서 5일 동안 저장한 후, 상기 최대 단일 불순물의 함량은 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 0.05% 미만일 수 있고; 40℃/75% RH에서 저장한 후, 상기 최대 단일 불순물의 함량은 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 0.05% 미만일 수 있다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 저장하기 전, 총 불순물의 함량은 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만일 수 있고; 2 내지 8℃에서 5일 동안 저장한 후, 총 불순물의 함량은 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만일 수 있으며; 25℃/60% RH에서 5일 동안 저장한 후, 총 불순물의 함량은 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만일 수 있으며; 40℃/75% RH에서 5일 동안 저장한 후, 총 불순물의 함량은 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만일 수 있다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후, 저장 전 약학 조성물에 대한 아픽사반 나노 입자의 함량은 95% 내지 105%, 바람직하게는 98% 내지 102%이고; 최대 단일 불순물의 함량은 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 0.05% 미만일 수 있으며; 총 불순물의 함량은 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만일 수 있다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서 아픽사반 나노 입자의 함량은, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후 기본적으로 변화가 없고; 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서 최대 단일 불순물의 함량은, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후 기본적으로 변화가 없고; 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물에서 총 불순물 함량은, 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 일정 기간(예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 동안 저장 후 기본적으로 변화가 없다. "기본적으로 변화가 없다"는, 변화가 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만임을 의미한다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물은 바람직하게는 주사 투여, 특히 피하 주사 투여에 적합하다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자 조성물은 높은 생체이용률, 원활한 약물 시간, 및 피하 주사 후 더 우수한 안전성 및 효능을 가진다. 본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물은 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 2회 투여에 적합하다.
본 발명의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물의 1일 투여량은 1 내지 10 mg, 바람직하게는 2 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 2 mg, 2.5 mg, 3ㅍmg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg 및 5.0 mg으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 적합한 밀링 장치는 분산 밀, 예컨대 볼 밀, 그라인더, 진동 밀; 및 매체 밀(medium mill), 예컨대 샌드 밀 및 비드 밀을 포함한다. 상기 분산 밀은 당분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 아픽사반은 임의의 인자 Xa 억제제, 예컨대 리바록사반, 에독사반, 베트릭사반 등을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한, 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료용 약물의 제조에서의 본 발명의 약학 조성물의 용도, 예를 들어 혈전색전성 질환의 예방 또는 예방 또는 치료용 약물의 제조를 위한 상기 아픽사반을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 또한, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증 또는 급성 관상 동맥 증후군의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원의 명세서 및 청구 범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명을 더욱 잘 이해시키기 위해 일부 관련 용어에 대한 정의 및 해석을 하기에 제공한다.
본 발명에서 사용되는 희석제를 희석하기 위한 용매는 액체 매질일 수 있고, 상기 재구성에 사용되는 용매는 액체 매질일 수 있고, 상기 동시-밀링에 사용되는 용매는 액체 매질일 수 있다. 상기 액체 매질은 전술된 바와 같다.
본원에 기술된 식염수 용액는, 비제한적으로, 생리 식염수 용액, 완충 식염수 용액(예컨대, 비제한적으로, 암모니아-암모늄 클로라이드 완충액, 시트레이트 완충액, 아세트산-나트륨 아세테이트 완충액 및 인산염 완충액)을 포함한다.
본원에 기술된 평균 입자 크기는, 맬번(Malvern) 나노 입자 크기 전위차계 제타사이저 나노(Zetasizer Nano) ZS로 측정된 평균 입자 크기를 의미한다.
본 발명의 모든 성분의 함량 백분율(%)은 중량 대 부피비를 지칭하고, 본 발명의 "중량 대 부피비"는, 100 mL의 액체 시스템 당 성분의 중량(단위 g)(즉, g/100 mL)을 지칭한다. 예외는, 실시양태 3의 동결-건조된 제형에서와 같다: 초기 단계의 4가지 경우(2 내지 8℃, 5d, 25℃/60% RH, 5d, 40℃/75% RH, 5d, 25℃/60% RH, 5d, 40℃/75% RH, 5d), 아픽사반 함량(%)은, 시작 함량을 100%로 하여, HPLC 방법을 사용하여 측정된 다른 저장 조건 하의 아픽사반의 함량을 지칭한다. 최대 단일 불순물 및 총 불순물의 함량은 HPLC 방법으로 수득하고, 피크 면적 비를 계산한다. 본 발명의 약학 조성물 중의 성분이 중량 대 부피비로 표현되는 경우, 상기 약학 조성물은 액체 매질을 추가로 포함하고, 상기 액체 매질은 전술된 바와 같다.
본 발명에서 "PDI"는, 샘플의 입자 크기 분포 폭의 다분산 지수를 지칭한다. "D50"은, 광 에너지가 50%까지 축적될 때 샘플의 입자 크기를 지칭하며, D10과 D90의 정의는 D50과 유사하다.
본원에 기술된 다양한 성분의 함량(% 함량 포함) 및 이들 성분 간의 비는 모두 ±5%의 오차를 가질 수 있으며, 예를 들어, "조성물 중 아픽사반 나노 입자의 함량이 5 내지 10 mg/mL이다"란, 조성물 중 4.75 내지 10.5 mg/mL의 아픽사반 나노 입자의 함량이 본 발명의 범주 이내임을 의미하고; "10%의 아픽사반 나노 입자를 포함하는"은, 9.5 내지 10.5%의 아픽사반 나노 입자를 포함하는 것이 본 발명의 범주 이내임을 의미하고; "아픽사반 나노 입자 대 침강 억제제의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 100으로부터 선택된다"는, 1 : 0.095 내지 1 : 105로부터 선택되는 아픽사반 나노 입자 대 침강 억제제의 중량비가 본 발명의 범주 이내임을 의미한다. 본 발명에서, "약"은 ±5%의 오차를 포함하는 기술적 해결책을 의미한다.
본 발명에서 "~에 혼합되다" 및 "~와 혼합되다"는, 성분의 첨가 순서가 제한되지 않음을 의미한다. 예를 들어, A가 B에 혼합되는 경우, 이는, A가 B에 첨가됨을 의미할 수 있거나 B가 A에 첨가됨을 의미할 수 있다. A가 B와 혼합되는 경우, 이는, A가 B와 혼합됨을 의미할 수 있거나, B가 A와 혼합됨을 의미할 수도 있다.
발명의 유익한 효과
본 발명은, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 주사용 약학 조성물에 표면 안정화제를 첨가하여, 현탁액 중 나노 입자의 분산성을 향상시킨다. 본 발명은, 침강 억제제(예컨대, 만니톨)를 조성물에 첨가하여 나노 입자의 침강 또는 응집을 억제한다. 본 발명의 바람직한 기술적 해결책에서, 현탁액의 희석 공정에서 표면 안정화제의 하나의 분획이 첨가되며, 이는, 현탁액의 희석된 용액의 안정성을 추가로 개선한다. 본 발명은, 제조 공정에 사용되는 액체 매질(예컨대, 물)을 동결-건조에 의해 제거할 뿐만 아니라, 가수분해 불순물의 발생을 방지함으로써, 장기 저장 동안 약학 조성물 중 나노 입자의 안정성을 향상시키고, 임상 적용을 촉진한다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명은, 하기 실시양태 및 실험 실시양태에 의해 더욱 상세히 설명된다. 이들 실시양태 및 실험 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 실시예에서 나노 입자 주사액의 입자 크기를 검출하는 방법은 중국 약전 2015년판의 4개의 일반 규칙 0982의 세 번째 방법을 참조한다.
맬번 나노 입자 크기 전위차계 제타사이저 나노 ZS가 입자 크기를 측정하는 데 사용되며, 하기 매개 변수가 채택된다: 분산 매질: 정제수; 희석 인자: 약 0.1 mg/mL의 아픽사반 농도까지 희석됨; 시험 온도: 25℃; 흡수율: 0.01; 굴절률: 1.59; 평형 시간: 120초; 시험 위치: 최적의 위치.
하기 실시양태에서, 나노 입자 주사액의 불순물 함량은 HPLC에 의해 검출하였고, 검출 조건은 하기와 같다: 옥타데실실란-결합된 실리카 겔(워터스 엑스브릿지 쉴드(Waters Xbridge Shield) RP18, 3.5 μm, 4.6 x 150 mm)을 충전제로 사용하고, 이동 상은 아세토나이트릴/암모늄 아세테이트 완충액이며, 검출 파장은 280 nm이다.
비교 실시양태 1: 아픽사반 나노-에멀젼 제형의 처방
Figure pct00001
제조 방법은 하기와 같다: 처방된 양의 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드 및 대두유를 혼합하고, 60±5℃로 가열하였다. 45±5℃의 온도 하에 주사용 물의 총량의 약 20%를 오일 상에 첨가하고, 300 rpm에서 20분 이상 교반하여, 초유(colostrum)를 제조하였다. 처방된 양의 아픽사반 원료를 상기 초유에 첨가하고, 이 혼합물을, 상기 원료가 용해될 때까지 45±5℃, 300 rpm에서 30분 이상 교반하였다. 15 내지 30℃에서 주사용 물을 사용하여 상기 에멀젼을 총량의 90%까지 희석하고, 균일하게 교반하였다. 무수 인산 수소 이나트륨과 염화 나트륨의 혼합된 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 균일하게 교반하여, pH를 7.0 내지 8.0의 범위로 조절하였다. 마지막으로, 주사용 물을 전체 부피까지 첨가하였으며, 이때 API의 침전이 관찰되었다.
비교 실시양태 2: 사이클로덱스트린 내포(inclusion) 화합물 제형의 처방
Figure pct00002
제조 방법은 하기와 같다: 처방된 양의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 PEG400을 적정량의 물에 용해시키고, 아픽사반 원료를 첨가하였다. 물을 전체 부피까지 첨가하고, 이 혼합물을 교반하여 용해시켰으며, 이때 API의 침전이 관찰되었다.
실시양태 1: 아픽사반 나노 입자 현탁액의 처방
Figure pct00003
제조 방법은 하기와 같다: 처방된 양의 표면 안정화제를 물에 용해시키고, 아픽사반 원료를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하여, 분산액이 균일해지도록 하였다. 분쇄 비드를 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 교반하여, 분산액을 균일하게 하고, 이 혼합물을 볼 밀에서 4시간 동안 밀링하여, 아픽사반 나노 입자 현탁액을 제조하였다.
비교 실시양태 1 및 2의 제형의 약물 적재량을 실시양태 1의 제형과 비교함으로써, 아픽사반이 비교 실시양태 1 및 2의 제형에 효과적으로 용해될 수 없으며, 실시양태 1의 처방에서 아픽사반의 약물 적재량이 100 mg/mL에 도달할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
처방 (2)를 제외하고는, 본 발명에서 아픽사반 나노 입자 현탁액의 평균 입자 크기는 100 내지 500 nm이고, PDI는 0.5 미만이며, 약물의 입자 크기 및 분포는 이상적이다.
실시양태 2: 처방 (4) 및 (5)의 아픽사반 나노 입자 현탁액의 희석 및 동결-건조
Figure pct00004
제조 방법은 하기와 같다: 실시양태 1에서 제조된 처방 (4)의 아픽사반 나노 입자 현탁액을, 아픽사반의 농도가 각각 5 mg/mL가 될 때까지, 2.5%의 만니톨, 2.5%의 글리세롤 수용액, 10%의 수크로스 수용액, 및 2.5%의 만니톨 + 0.5%의 포비돈 + 0.25%의 나트륨 데옥시콜레이트 수용액으로 희석하고, 이들 3가지 희석액에서 나노 입자의 입자 크기 및 분포를 각각 측정하거나; 상기 희석제를 2 내지 8℃에서 4일 동안 저장하고, 상기 3가지 희석액에서 나노 입자의 입자 크기와 분포를 각각 측정하거나; 또는 상기 희석제를 직접 동결-건조시키고, 상기 3가지 희석액을 상기 3가지 희석제 중에서 동결-건조시킨 후, 나노 입자의 입자 크기와 분포를 각각 측정하였다. 실시양태 1에서 제조된 처방 (5)의 아픽사반 나노 입자 현탁액을, 아픽사반의 농도가 2.5 mg/mL가 될 때까지, 5.6%의 만니톨 + 0.5%의 포비돈 + 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트 수용액으로 희석하고, 밀링 후, 동결-건조 전, 2 내지 8℃에서 24시간 동안 저장시 및 동결-건조((주): 처방 (5)의 나노 입자 현탁액을 희석하고, 0.22 μm의 필터 요소를 통해 멸균하고, 이어서 동결건조함) 후의 나노 입자의 입자 크기 및 분포를 각각 측정하였다.
실시양태 3: 처방 (4) 및 (5)의 동결-건조된 제형의 안정성 조사
처방 (4)의 아픽사반 나노 입자 현탁액을, 2.5%의 만니톨 + 0.5%의 포비돈 + 0.25%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 수용액으로 희석하고, 이어서 동결-건조된 제형을 2 내지 8℃, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH의 조건 하에 각각 두고, 물로 재구성한 후, 입자 크기 분포, 함량 및 관련 성분을 측정하고, 안정성을 모니터링하였다. 자세한 내용은 하기 표 5(배취 1)를 참조한다. 처방 (5)의 아픽사반 나노 입자 현탁액을, 5.6%의 만니톨 + 0.5%의 포비돈 + 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 수용액으로 희석하고, 이어서 동결-건조된 제형을 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH의 조건 하에 각각 두고, 물로 재구성한 후, 입자 크기 분포, 함량 및 관련 성분을 측정하고, 안정성을 모니터링하였다. 자세한 내용은 하기 표 5(배취 2, 3, 4)를 참조한다. 처방 (5)의 아픽사반 나노 입자 현탁액을, 5.6%의 만니톨 + 0.5%의 포비돈 + 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 수용액으로 희석하고, 이어서 동결-건조시키고, 물로 재구성하였다. 입자 크기 분포를 실온 및 2 내지 8℃에서 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 24시간 및 48시간 후에 조사하였다. 자세한 내용은 하기 표 6을 참조한다.
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 표 5의 결과로부터, 아픽사반 나노 입자의 동결-건조 제형은 상이한 조건 하에 비교적 안정하고, 입자 크기 분포, 함량 및 관련 성분은 출발 물질에 비해 크게 변화가 없음을 알 수 있다. 상기 표 6의 결과로부터, 아픽사반 나노 입자의 동결-건조된 제형의 입자 크기 분포가 재구성 후 균일함을 알 수 있으며, 이는, 아픽사반 나노 입자의 동결-건조 제형의 입자 크기 분포 안정성이 재구성 후 우수함을 나타낸다. 아픽사반 및 관련 성분의 함량은 HPLC에 의해 결정하였다.
실시양태 4: 약동학 연구
처방 (5)의 아픽사반 나노 입자 현탁액을, 5.6%의 만니톨 + 0.5%의 포비돈 + 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 수용액으로 희석하고, 동결-건조시키고, 물로 재구성하여, 2.5 mg/mL의 아픽사반 주사액을 제조하였다. 1 mL의 아픽사반 주사액을 3명의 대상에게 각각 피하 투여하였으며, 혈장 약물 농도를 하기 표 7에 제시한다.
Figure pct00007
상기 실험 데이터는, 아픽사반 나노 입자 약학 조성물의 피하 주사의 반감기가 11.1시간이고(이는, 나노 입자 약학 조성물의 피하 투여가 인간에게 지속 방출 효과가 있음을 나타냄); PK 곡선이 비교적 평활하고; 혈중 약물 농도가 투여 후 1 내지 16시간 동안 21 ng/mL 초과이고(이는, 1일 1회 투여 방식을 충족할 수 있음); 2.5 mg의 단일 피하 투여의 Cmax가 낮고(51.2); 투여의 안전성이 제어가능함을 보여준다.
상기에서 본 발명의 특정 실시양태가 기술되었지만, 당업자는, 이것이 단지 예시일 뿐이며, 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않고 상기 실시양태에 대해 다양한 변경 또는 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구 범위에 의해 정의된다.

Claims (36)

  1. 아픽사반(apixaban) 나노 입자 및 표면 안정화제를 포함하는 주사가능 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 표면 안정화제가 비이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제 및 양쪽이온성(zwitterionic) 표면 안정화제 중 하나 이상, 바람직하게는 포비돈, 폴리비닐 알코올, 도쿠세이트 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 트윈(Tween) 80, 레시틴, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 콜레이트, 폴록사머(poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 아픽사반 나노 입자 및 상기 표면 안정화제가 1 : 0.01 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.2 내지 1 : 5, 가장 바람직하게는 1 : 0.3 내지 1 : 4로부터 선택된 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 표면 안정화제가 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 포함하는, 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제 1 표면 안정화제가 비이온성 표면 안정화제 및/또는 양쪽이온성 표면 안정화제, 바람직하게는 포비돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 트윈 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 및 레시틴 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 포비돈, 폴록사머 및 트윈 80 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 2 표면 안정화제가 음이온성 표면 안정화제, 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 콜레이트 및 도쿠세이트 나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트인, 약학 조성물.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아픽사반 나노 입자 및 상기 제 1 표면 안정화제가 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 가장 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 3으로부터 선택된 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 아픽사반 나노 입자 및 상기 제 2 표면 안정화제가 1 : 0.01 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 2로부터 선택된 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아픽사반 나노 입자가 500 nm 미만, 바람직하게는 200 nm 미만, 더욱 바람직하게는 170 nm 미만의 평균 입자 크기 또는 D50을 갖는, 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아픽사반이 상기 표면 안정화제의 일부 또는 전부와 동시-밀링되어(co-milled), 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물이 수득되고,
    상기 아픽사반이 상기 표면 안정화제의 일부와 동시-밀링될 때, 상기 아픽사반 및 상기 표면 안정화제의 일부가 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 50, 더욱 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 20, 가장 바람직하게는 1 : 3 내지 1 : 15로부터 선택된 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 침강 억제제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 침강 억제제가 만니톨, 수크로스, 덱스트란 40, 트레할로스, 글리세롤, 포비돈, 글리신 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 중 하나 이상, 바람직하게는 만니톨, 수크로스 및 덱스트로스 40 중 하나 이상으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 만니톨인, 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 아픽사반 나노 입자 및 상기 침강 억제제가 1 : 0.1 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 50, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1 : 30, 가장 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 30으로부터 선택된 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 동결-건조된 약학 조성물인, 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 액체 매질을 포함하고, 상기 액체 매질은 바람직하게는 물, 식염수(saline) 용액 및 홍화씨유 중 하나 이상으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 물인, 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 아픽사반 나노 입자가 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 mg/mL, 가장 바람직하게는 2 내지 10 mg/mL로부터 선택된 함량을 갖는, 약학 조성물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 동결-건조시켜 수득되거나, 액체 매질 중에서 재구성되어 제 15 항 또는 제 16 항에 정의된 약학 조성물을 제공하는(이때, 상기 재구성에 사용되는 액체 매질은 바람직하게는 물임), 동결-건조된 약학 조성물.
  18. 아픽사반 나노 입자, 제 1 표면 안정화제, 제 2 표면 안정화제 및 침강 억제제를 포함하는 주사가능 약학 조성물로서,
    상기 제 1 표면 안정화제는 바람직하게는 비이온성 표면 안정화제 및/또는 양쪽이온성 표면 안정화제, 더욱 바람직하게는 포비돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 트윈 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 및 레시틴 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 포비돈, 폴록사머 및 트윈 80 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    상기 제 2 표면 안정화제는 바람직하게는 음이온성 표면 안정화제, 더욱 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 콜레이트 및 도쿠세이트 나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 나트륨 데옥시콜레이트이고;
    상기 침강 억제제는 바람직하게는 만니톨, 수크로스, 덱스트란 40, 트레할로스, 글리세롤, 포비돈, 글리신 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 만니톨, 수크로스 및 덱스트로스 40 중 하나 이상으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 만니톨이고;
    상기 아픽사반 나노 입자는 바람직하게는 500 nm 미만, 바람직하게는 200 nm 미만의 평균 입자 크기 또는 D50을 갖는, 주사가능 약학 조성물.
  19. 아픽사반 나노 입자, 포비돈, 나트륨 데옥시콜레이트 및 만니톨을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 아픽사반 나노 입자 및 상기 포비돈은 바람직하게는 1 : 0.01 내지 1 : 10으로부터 선택된 중량비로 존재하고,
    상기 아픽사반 나노 입자 및 상기 나트륨 데옥시콜레이트는 바람직하게는 1 : 0.01 내지 1 : 10으로부터 선택된 중량비로 존재하고;
    상기 아픽사반 나노 입자 및 상기 만니톨은 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 : 100으로부터 선택된 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  20. 아픽사반 나노 입자, 포비돈, 나트륨 데옥시콜레이트 및 만니톨을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물 중 아픽사반 나노 입자는 바람직하게는 0.1 내지 1% w/v이고, 상기 포비돈은 바람직하게는 0.5 내지 5% w/v이고, 상기 나트륨 데옥시콜레이트는 바람직하게는 0.1 내지 3% w/v인, 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단위 용량 중 상기 아픽사반 나노 입자의 함량이 2.5 mg인, 약학 조성물.
  22. 아픽사반 나노 입자, 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트를 10 : 2 : 1의 중량비로 포함하고, 바람직하게는 (i) 10% w/v의 아픽사반 나노 입자, 2% w/v의 포비돈 및 1% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하거나, 또는 (ii) 5% w/v의 아픽사반 나노 입자, 1% w/v의 포비돈 및 0.5% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이, (i) 0.5% w/v의 아픽사반 나노 입자, 0.575% w/v의 포비돈, 0.2875% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트 및 2.375% w/v의 만니톨, 또는 (ii) 0.25% w/v의 아픽사반 나노 입자, 0.525% w/v의 포비돈, 0.25% w/v의 나트륨 데옥시콜레이트 및 5.32% w/v의 만니톨을 포함하는, 약학 조성물.
  24. 표면 안정화제 및 아픽사반을 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물의 제조 방법.
  25. 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물의 제조 방법.
  26. 표면 안정화제를 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계, 및 침강 억제제를 상기 약학 조성물과 혼합하는 단계를 포함하고, 이때 상기 표면 안정화제가 바람직하게는 제 1 표면 안정화제 및/또는 제 2 표면 안정화제를 포함하는, 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약학 조성물의 제조 방법.
  27. 제 1 표면 안정화제의 하나의 분획 및 제 2 표면 안정화제의 하나의 분획을 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계; 및 침강 억제제, 상기 제 1 표면 안정화제의 나머지 분획, 및 상기 제 2 표면 안정화제의 나머지 분획을, 상기 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물과 혼합하는 단계를 포함하는, 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약학 조성물의 제조 방법.
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결-건조 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  29. 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트를 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물의 제조 방법.
  30. 포비돈 및 나트륨 데옥시콜레이트를 아픽사반과 동시-밀링하여, 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계; 및 만니톨을 상기 아픽사반 나노 입자를 포함하는 약학 조성물과 혼합하는 단계를 포함하는, 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물의 제조 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 포비돈 및 상기 나트륨 데옥시콜레이트가 2개의 분획으로 상기 약학 조성물에 혼합되고, 상기 포비돈 및 상기 나트륨 데옥시콜레이트의 하나의 분획은 상기 아픽사반과 동시-밀링되고, 상기 포비돈 및 상기 나트륨의 데옥시콜레이트의 나머지 분획이 희석 동안 혼합되며, 이때 희석 인자는 바람직하게는 1 내지 100배, 바람직하게는 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 10 내지 30배로부터 선택되는, 제조 방법.
  32. (i) 10%의 아픽사반 나노 입자, 2%의 포비돈, 1%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 2.5%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.25%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하는 단계로서, 이때 희석된 약학 조성물 중 상기 아픽사반 나노 입자의 함량이 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL, 가장 바람직하게는 5 내지 10 mg/mL인, 단계; 또는
    (ii) 5%의 아픽사반 나노 입자, 1%의 포비돈, 0.5%의 나트륨 데옥시콜레이트 및 물을 포함하는 현탁액을, 5.6%의 만니톨, 0.5%의 포비돈 및 0.2368%의 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 희석제로 희석하는 단계로서, 이때 희석된 약학 조성물 중 상기 아픽사반 나노 입자의 함량이 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL, 가장 바람직하게는 1 내지 5 mg/mL인, 단계
    를 포함하는, 제 23 항에 정의된 약학 조성물의 제조 방법.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이, 희석된 약학 조성물을 동결-건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있는, 제조 방법.
  34. 정맥 혈전증의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물의 용도.
  35. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 피하 주사에 의한 투여에 적합한, 약학 조성물.
  36. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 1일 1회 투여에 적합한, 약학 조성물.
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