TW201302755A - 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法。所述醫藥組成物包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽以及至少一種胺基酸穩定劑；其中所述的胺基酸穩定劑選自一種或多種L-丙胺酸、L-甘胺酸、半胱胺酸類似物或它們的藥學上可接受的鹽。製備所述醫藥組成物的方法包括將替莫唑胺或其可藥用鹽與至少一種胺基酸穩定劑均勻混合的步驟。

Description

含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法

本發明涉及一種穩定的替莫唑胺醫藥組成物，其由包含抗腫瘤藥替莫唑胺或其可藥用鹽、至少一種胺基酸穩定劑。

替莫唑胺(temozolomide)化學名：3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑並[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-醯胺，為咪唑並四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，由先靈葆雅公司開發。替莫唑胺適用於新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨後作為輔助治療；替莫唑胺還適用於常規治療後復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。1998年替莫唑胺膠囊在歐盟首先上市，隨後1999年經美國FDA批准在美國上市。替莫唑胺是目前治療惡性腦瘤的一線藥物，被美國與歐洲醫學界評定為治療惡性腦瘤的“金標準”。

目前國內替莫唑胺上市製劑為硬膠囊，口服製劑使用方便，口服後可被完全吸收，生物利用度高達98%，主要的副作用為噁心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制，其中重度噁心、嘔吐等副反應常見。這常常造成藥物吸收的波動，從而影響生物利用度。一些患者噁心、嘔吐反應過於嚴重而難以藉由口服給藥，並且在臨床上有很多患者吞咽困難，不能藉由口服給藥，臨床急需能夠靜脈給藥的替莫唑胺製劑。但是替莫唑胺在pH<7下穩定，pH>7時易分解，替莫唑胺作為前體藥物，在水溶液中易降解為活性產物，製備成為常規的靜脈注射液不能保證長期穩定性。

為實現替莫唑胺的非胃腸道給藥，美國專利US6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液給藥的替莫唑胺製劑，但是，懸浮製劑並不理想，它可以導致血管堵塞。考慮到替莫唑胺在水溶液中不穩定的特性，因此將其藉由冷凍乾燥固化而製備成為無菌凍乾粉，臨用前將其使用注射用的水性稀釋劑重建得到能夠非胃腸道給藥的替莫唑胺注射劑，將是一個很好的策略。

此外，美國專利US6987108公開了一種替莫唑胺的凍乾粉針劑，用於替莫唑胺的靜脈注射給藥。上述替莫唑胺的凍乾粉在長期和加速條件下顏色能夠由白色變為淡粉色，這預示著其品質或者穩定性可能存在一定問題。而凍乾粉顏色的改變，易使患者懷疑藥品的品質，而降低病人的依從性和認可度。因此需要研究開發一種能夠保證替莫唑胺非胃腸道給藥，穩定的並且適合長期保存的技術及其製劑。

本發明的主要目的是提供一種穩定的替莫唑胺醫藥組成物，以及其製備方法。發明人藉由研究發現一些胺基酸有提高替莫唑胺穩定性的作用。

本發明提供一種醫藥組成物，其特徵在於包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種胺基酸穩定劑，其中該胺基酸穩定劑選自一種或多種L-丙胺酸、L-甘胺酸、半胱胺酸類似物或它們的藥學上可接受的鹽，其中半胱胺酸類似物為具有半胱胺酸主結構的胺基酸。進一步，該醫藥組成物還包含至少一種水性稀釋劑。

半胱胺酸結構如下：

半胱胺酸類似物可以在半胱胺酸的結構上進行結構修飾，修飾位元點為巰基、羧基和胺基。即半胱胺酸類似物都具有以下半胱胺酸主體結構：

具體的半胱胺酸類似物選自L-半胱胺酸、L-半胱胺酸鹽酸鹽、乙醯半胱胺酸、S-羧甲基-L-半胱胺酸、L-半胱胺酸乙酯、L-半胱胺酸甲酯的一種或多種，較佳該類似物為L-半胱胺酸、L-半胱胺酸鹽酸鹽或乙醯半胱胺酸，更較佳為L-半胱胺酸或L-半胱胺酸鹽酸鹽，其中L-半胱胺酸鹽酸鹽包括其無水物和水合物，如L-半胱胺酸鹽酸鹽一水合物。

可以利用本發明提供的替莫唑胺和胺基酸穩定劑的醫藥組成物製備可注射的胃腸外用藥物製劑，特別是凍乾粉形式的藥物製劑。

基於本發明的胺基酸穩定劑對替莫唑胺有穩定效果，本領域技術人員可以認識到，只要添加本發明的胺基酸穩定劑就會對替莫唑胺有穩定作用。較好的實施方式是以替莫唑胺計，替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽與胺基酸穩定劑之間的重量比滿足以下關係：胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於0.5:1；較佳為胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於0.8：1；更較佳為胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於1.2：1；最較佳為胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於1.6：1。

醫藥組成物可以包含賦形劑、潤濕劑、pH調節劑或緩衝劑中的一種或多種，較佳賦形劑為甘露醇；該潤濕劑為聚山梨醇酯；該pH調節劑為鹽酸；該緩衝劑選自枸櫞酸鈉、醋酸或醋酸鹽。

本發明提供了以下兩種具體實施方式，醫藥組成物含有以下重量比的組分，或由以下重量比的組分組成：

實施方式1

以替莫唑胺計的替莫唑胺或其鹽　2.5份

L-半胱胺酸鹽酸鹽計的L-半胱胺酸或其鹽　4份

聚山梨酯-80　3份

甘露醇　15份

實施方式2

以替莫唑胺計的替莫唑胺或其鹽　2.5份

L-半胱胺酸鹽酸鹽計的L-半胱胺酸或其鹽　4份

甘露醇　15份

另外，本發明還提供了醫藥組成物的製備方法。該製備方法包括將替莫唑胺或其可藥用鹽與至少一種胺基酸穩定劑均勻混合的步驟。

具體的，本發明的製備方法包括下列步驟：

1)將至少一種胺基酸穩定劑溶解在水性稀釋劑中形成溶液，較佳溶液溫度控制在0至60℃；

2)將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽加入上述溶液中溶解。

上述製備方法，具體包括以下步驟：

1)稱取處方量的穩定劑，以及任選的潤濕劑、賦形劑或緩衝劑，攪拌溶解在水性稀釋劑中；

2)稱取處方量的替莫唑胺或其可藥用鹽，攪拌溶解在上述溶液中，使用pH調節劑對溶液pH值進行調整；

較佳pH為2.0至6.0，更較佳為2.5至4.5，最較佳為3.5至4.0；

3)加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。

上述製備方法中所使用的水性稀釋劑選自水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液或它們的混合物。

製備本發明的醫藥組成物，可以進一步製備成凍乾粉製劑，將替莫唑胺或其可藥用鹽和穩定劑的混合溶液進行冷凍乾燥。

本發明藉由胺基酸穩定劑的加入，得到了能夠保證替莫唑胺穩定的醫藥組成物。令人驚喜的發現，對於以凍乾粉為代表的替莫唑胺醫藥組成物，鹽酸半胱胺酸一水合物為代表的胺基酸穩定劑提高了替莫唑胺的穩定性，這種穩定性不僅表現在能夠保證替莫唑胺的含量和有關物質能夠保持穩定，而且表現在長期和加速條件下以鹽酸半胱胺酸為穩定劑的替莫唑胺組合物的顏色沒有發生變化。製備得到的替莫唑胺凍乾粉針劑保持白色至類白色的凍乾粉外觀，沒有發生凍乾粉顏色變為淡粉色的現象，而替莫唑胺顏色的變化是其的一個難以克服的難點，在藥品的使用中，藥品顏色外觀的變化會極大的降低醫生和病人對其的可信度與順應性。

進一步的研究表明，這種效果是與胺基酸中的半胱胺酸結構有關，藉由實驗證明具有半胱胺酸主體結構的多種胺基酸都具有類似效果，例如半胱胺酸結構性質類似的物質有：L-半胱胺酸、L-半胱胺酸鹽酸鹽無水物、L-半胱胺酸鹽酸鹽一水合物、乙醯半胱胺酸、S-羧甲基-L-半胱胺酸、L-半胱胺酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱胺酸甲酯鹽酸，這些主體結構相同且取代基團差異較小的胺基酸等都能達到類似穩定替莫唑胺的效果。

本發明醫藥組成物中，其中該穩定劑選自L-半胱胺酸、L-半胱胺酸鹽酸鹽無水物、L-半胱胺酸鹽酸鹽一水合物、乙醯半胱胺酸或它們的混合物。較佳為L-半胱胺酸鹽酸鹽一水合物。

本發明的醫藥組成物，其中穩定劑的含量理論上越高越好，但是對於組合物的製備，還要考慮其凍乾過程及成型等各種性質，綜合組合物製備的各因素其中以組合物總重量計穩定劑的含量範圍在2wt%至60wt%。較佳為5wt%至30wt%；本發明的醫藥組成物，其中以組合物總重量計，替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽含量為2wt%至60wt%。較佳為5wt%至20wt%。

在本發明的醫藥組成物製備過程中，加入至少一種水性稀釋劑，該水性稀釋劑選自注射用水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液或它們的混合物。

可用於本發明的賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基澱粉、環糊精、甘胺酸或它們的混合物，較佳為甘露醇；潤濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、聚乙二醇或它們的混合物，較佳選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80或它們的混合物，最較佳為聚山梨醇酯-80；緩衝劑選自枸櫞酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，較佳選自枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，最較佳為醋酸鹽或枸櫞酸鹽；pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物，較佳為鹽酸或醋酸。

對於賦形劑、緩衝劑、常規pH調節劑、緩衝劑，本領域技術人員根據凍乾製劑製備要求可以作出選擇和調整。

在本發明的可注射的胃腸外用藥物製劑中，該賦形劑較佳為甘露醇；該潤濕劑較佳為聚山梨醇酯-80；該常規pH調節劑較佳為鹽酸；該緩衝劑較佳為枸櫞酸鈉、醋酸和醋酸鹽。

用於本發明的術語“重量百分比”(wt%)是在醫藥組成物的總重量的基礎上計算的。

本發明通過潤濕劑的加入，改善了替莫唑胺因為水難溶性，難以被水潤濕溶解的特點，增加了替莫唑胺的溶解速率，減少了整個溶液的配製時間，減少了替莫唑胺在溶液中降解的時間，從而減少了替莫唑胺的降解。

對於凍乾粉針製劑而言，通過賦形劑的加入，保證了替莫唑胺凍乾粉針劑最後的成形性，並且有賦形劑的保護支撐作用，使替莫唑胺凍乾粉針劑重建為適宜患者給藥的製劑的時間，大大減少。當賦形劑在醫藥組成物中使用時，以醫藥組成物總重量計它的wt%可以在20 wt%至80 wt%。

本發明藉由緩衝劑和常規pH調節劑的加入，保證了替莫唑胺在溶液狀態時在一個比較低的pH環境和一定的緩衝體系中，降低了其的降解速率。當緩衝劑在醫藥組成物中使用時，以醫藥組成物總重量計它的wt%可以在5 wt%至60 wt%。當常規pH調節劑在醫藥組成物中使用時，以醫藥組成物總重量計它的wt%可以在0.1 wt%至20 wt%。

本發明藉由降低替莫唑胺在溶解過程和溶液狀態時的降解速度，而保證了替莫唑胺在溶液狀態下可以較長時間保持穩定，從而有利於其的配製，灌裝，冷凍乾燥等整個過程，而易於實現工業化的生產。

該製備方法中，在藥液的配製過程中應適當的控制溫度，以降低替莫唑胺降解。

為了闡述發明，以凍幹製劑的製劑形式作為實施例進行比較說明。

本發明的醫藥組成物通常藉由下面的步驟製得：

稱取處方量的穩定劑、潤濕劑、賦形劑、緩衝劑，攪拌溶解在注射用水中，水為處方量的90%左右，水溫調控在0至60℃。

稱取處方量的替莫唑胺，攪拌溶解在上述溶液中，完全溶解後測定溶液的pH值，根據需要，調節溶液pH值至3.5至4.5。

加入注射用水至最終體積，將溶液繼續攪拌至混合均勻。

將上述的溶液過濾，冷凍乾燥。

實施例1

稱取15.00 g甘露醇，4.00 g L-半胱胺酸鹽酸鹽一水合物，5.88 g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50 g替莫唑胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，以下實施例中來源相同)，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例2

稱取15.00 g甘露醇，3.00 g聚山梨酯-80，4.00 g L-半胱胺酸鹽酸鹽一水合物，5.88 g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例3

稱取15.00 g甘露醇，3.00 g聚山梨酯-80，2.00 g L-半胱胺酸，5.88 g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例4

稱取15.00 g甘露醇，3.00 g聚山梨酯-80，4.00 g乙醯半胱胺酸，5.88 g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例5

稱取3.00 g聚山梨醇酯-80，4.00 g L-甘胺酸，10.00 g甘露醇，5.67g醋酸，5.03g醋酸鈉，加入900 mL注射用水，於40℃水浴下攪拌溶解，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例6

稱取3.00 g聚山梨醇酯-80，4.00 g L-丙胺酸，10.00 g甘露醇，5.67g醋酸，5.03g醋酸鈉，加入900 mL注射用水，於40℃水浴下攪拌溶解，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

對照例1(常規冷凍乾燥處方)

稱取15.00 g甘露醇，5.88 g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

對照例2

稱取15.00 g甘露醇，3.00 g聚山梨酯-80，5.88 g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

對照例3(美國專利US6987108實施例2)

稱取15.00 g甘露醇，3.00 g聚山梨酯-80，4.00 g L-蘇胺酸，5.88 g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

穩定性比較實驗一

按照實施例2和對照例3(美國專利US6987108實施例2)配製替莫唑胺的溶液，並將配製得到的溶液冷凍乾燥，製備得到替莫唑胺凍乾粉針劑。使用反向高效液相色譜法(HPLC)分別測定實施例2和對照例3的凍乾前溶液的溶液穩定性和凍乾後的復溶後的溶液穩定性，結果見表1。

表中結果表明，本發明中實施例2的替莫唑胺凍乾前溶液狀態的降解速率與美國專利US6987108中處方的降解速率相近，而凍乾後重建後的降解速率低於美國專利US6987108中處方降解速率，從而說明本發明的處方具有更好的穩定性，L-半胱胺酸鹽酸鹽一水合物的加入能夠保證替莫唑胺的穩定。

穩定性比較實驗二

按照實施例1、2、4處方和對照例1、2、3處方配製相應的替莫唑胺溶液，冷凍乾燥製備得到凍乾粉。將製備的凍乾粉在40℃條件下，留樣考察。考察5天，10天留樣後的樣品外觀和有關物質，有關物質使用反向高效液相色譜法(HPLC)測定，結果見表2。

由表中結果可知，本發明得到的凍乾粉具有更好的穩定性，實施例1、2、4中的凍乾粉樣品令人驚喜的發現外觀均無變化，而且具有更優異的穩定性；而對照例1、2、3中的凍乾粉均發生了明顯的顏色外觀變化，凍乾粉顏色的變化說明樣品可能發生了顯著變化，而且樣品外觀的變化會降低病人用藥的順應性，甚至這預示著樣品穩定性差。由上述測定結果可以看出，具有半胱胺酸主結構的胺基酸具有改善替莫唑胺穩定性的作用，其中L-半胱胺酸或其鹽效果最好。

穩定性比較實驗三

將按照實施例2和對照例3(美國專利US6987108實施例2)製備得到的凍乾粉，分別在2至8℃，25℃和40℃條件下，以有關物質的變化為指標，對其進行穩定性留樣考察，結果見表3，4。

表3，4中的結果表明，本發明中製備的替莫唑胺凍乾粉針劑經過6個月後仍保持穩定，穩定性優於美國專利US6987108製備的替莫唑胺凍乾粉針劑的穩定性。但是美國專利US6987108製備的替莫唑胺凍乾粉針劑40℃在留樣期間顏色由白色或類白色變為淡粉色，並且顏色不斷加深加深，25℃條件時也存在這樣的現象；而本發明中得到的凍乾粉顏色沒有改變，保持白色至類白色不變。這一令人驚喜的結果，表明本發明製備的替莫唑胺凍乾粉針劑具有更好的穩定性。

Claims (27)

1. 一種醫藥組成物，其特徵在於包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種胺基酸穩定劑，其中該胺基酸穩定劑選自L-丙胺酸、L-甘胺酸、半胱胺酸類似物或它們的藥學上可接受的鹽的一種或多種，其中半胱胺酸類似物為具有半胱胺酸主結構的胺基酸。
2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物還包含至少一種水性稀釋劑。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中該半胱胺酸類似物選自L-半胱胺酸、L-半胱胺酸鹽酸鹽、乙醯半胱胺酸、S-羧甲基-L-半胱胺酸、L-半胱胺酸乙酯、L-半胱胺酸甲酯的一種或多種。
4. 如申請專利範圍第3項所述的醫藥組成物，其中該半胱胺酸類似物為L-半胱胺酸、L-半胱胺酸鹽酸鹽或乙醯半胱胺酸。
5. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物為可注射的胃腸外用藥物製劑。
6. 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物為凍乾粉形式。
7. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計胺基酸穩定劑的含量為2wt%至60wt%。
8. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計胺基酸穩定劑的含量為5wt%至30wt%。
9. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽含量為2wt%至60wt%。
10. 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計胺基酸穩定劑的含量為5wt%至30wt%。
11. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中以替莫唑胺計，替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽與胺基酸穩定劑之間的重量比滿足以下關係：胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於0.5：1。
12. 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物，其中胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於0.8：1。
13. 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其中胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於1.2：1。
14. 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其中胺基酸穩定劑：替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽的重量比大於1.6：1。
15. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物還包含賦形劑、潤濕劑、pH調節劑或緩衝劑中的一種或多種。
16. 如申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物，其中該賦形劑為甘露醇；該潤濕劑為聚山梨醇酯-80；該pH調節劑為鹽酸；該緩衝劑選自枸櫞酸鈉、醋酸和醋酸鹽。
17. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物含有以下重量比的組分，或由以下重量比的組分組成：以替莫唑胺計的替莫唑胺或其鹽　2.5份L-半胱胺酸鹽酸鹽計的L-半胱胺酸或其鹽　4份聚山梨酯-80　3份甘露醇　15份。
18. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物含有以下重量比的組分或由以下重量比的組分組成：以替莫唑胺計的替莫唑胺或其鹽　2.5份L-半胱胺酸鹽酸鹽計的L-半胱胺酸或其鹽　4份甘露醇　15份。
19. 一種製備申請專利範圍第1至18中任意一項所述的醫藥組成物的方法，包括將替莫唑胺或其可藥用鹽與至少一種胺基酸穩定劑均勻混合的步驟。
20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，包括下列步驟：1)將至少一種胺基酸穩定劑溶解在水性稀釋劑中形成溶液；2)將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽加入上述溶液中溶解。
21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中該溶液溫度調控在0至60℃。
22. 如申請專利範圍第20項所述的方法，包括以下步驟：1)稱取處方量的胺基酸穩定劑，以及任選的潤濕劑、賦形劑或緩衝劑，攪拌溶解在水性稀釋劑中；2)稱取處方量的替莫唑胺或其可藥用鹽，攪拌溶解在上述溶液中，使用pH調節劑對溶液pH值進行調整；3)加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。
23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中pH為2.0至6.0。
24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中pH為2.5至4.5。
25. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中pH為3.5至4.0。
26. 如申請專利範圍第20或22項所述的方法，其中該水性稀釋劑選自水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液或它們的混合物。
27. 如申請專利範圍第20或22項所述的方法，還包括將替莫唑胺或其可藥用鹽和穩定劑的混合溶液進行冷凍乾燥，以得到一種凍乾粉的步驟。