CN115531307A - 氟维司群混悬液及其制备方法和应用 - Google Patents

氟维司群混悬液及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氟维司群混悬液及其制备方法和应用。本发明的氟维司群混悬液含有活性成分氟维司群以及一种或多种药用辅料，制备方法包括以下步骤：(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；(2)初混悬液进行静态高温处理。本发明提供的氟维司群混悬液具有生物利用度高、突释小、用药安全性高、稳定性高的优点。

Description

氟维司群混悬液及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氟维司群混悬液及其制备方法和应用。
背景技术
氟维司群，化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，结构式如下：
Figure BDA0003883557790000011
氟维司群是竞争性的雌激素受体(ER)拮抗剂，可以与ER结合竞争性拮抗雌激素的作用。氟维司群与ER结合后可以诱导ER的降解，下调ER阳性肿瘤的ER蛋白，阻断ER功能。使用氟维司群后，ER水平会成剂量依赖性降低，因而氟维司群可以治疗ER阳性乳腺癌。经临床试验证实疗效及安全性后，分别于2002年、2004年及2011年在美国、欧洲及中国上市。目前氟维司群上市制剂为油溶液，商品名为Faslodex(芙仕得)，制剂辅料包括10％乙醇、10％苯甲醇、15％苯甲酸苄酯，蓖麻油加至100％。规格为5mL:250mg，每月给药1次，每次500mg，正常患者一次注射500mL(左右臀部各250mL)。第1日、第15日、29日各注射一次，随后每月一次肌肉注射。Faslodex制剂中含有机溶剂、给药体积过大(单次给药体积为10mL)、给药过程较缓慢，导致注射过程患者顺应性差，且有机溶剂容易对注射部位产生刺激性、过敏反应等。此外，由于Faslodex的载药量低(药物浓度仅为50mg/mL)，无法进一步通过继续增加给药剂量而提高药效。
为了避免以上肌肉注射时引起的肌肉刺激，研究人员正在积极开发不含刺激性油溶剂的氟维司群水性悬浮液。例如，CN107789320A公开了一种氟维司群缓释注射液，包含氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂，采用研磨方法制备，用药时间间隔为10-15天/次。CN109310621A公开了一种与Faslodex生物等效的含水氟维司群悬浮液，氟维司群的粒度为Dv(10):1～3μm，Dv(50):2～35μm和Dv(90):4～120μm。CN111479556A也公开了一种与Faslodex生物等效的氟维司群冻干制剂，使用时将冻干制剂复溶至水性稀释剂中形成水性悬浮液，氟维司群的粒径为Dv(10):1.5～2.1μm，Dv(50):5.5～9.0μm和Dv(90):15～35μm。
目前公开的氟维司群悬浮液，氟维司群的粒径较大，大多采用研磨或高压均质方法将氟维司群粒子研磨至目标粒度，然而该方法通常会导致氟维司群的粒度不均匀，尤其是当粒度降低到一定程度后易出现突释现象，对用药安全性造成影响。此外，混悬液长期储存过程中，混悬液中的固体颗粒容易伴随沉降、聚集、晶体生长和晶型转化等方式从而使其稳定性降低，进而导致混悬液的释放行为发生变化。因此，确保混悬液长期储存中的稳定性是保证患者安全有效地使用药品的前提。
综上所述，目前仍然需要开发一种降低突释，提高稳定性的氟维司群混悬液，以确保患者用药安全性，从而满足临床治疗需求。
发明内容
基于现有技术中存在以上的问题，本发明提供了一种氟维司群混悬液及其制备方法和应用。
本发明提供了一种氟维司群混悬液，包含活性成分氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液进行静态高温处理。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液中，静态高温处理的温度为50～80℃，优选为55～75℃，更优选为55～65℃或60～70℃，最优选为60℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，静态高温处理的时间为4～12小时；优选为6～8小时。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，将静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃，优选降温至2～8℃，更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，所述初混悬液的制备方法包括以下步骤：将氟维司群分散在含有药用辅料的溶液中，然后进行研磨或均质。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，所述氟维司群混悬液中的药用辅料包括表面活性剂、助悬剂和缓冲剂。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，所述氟维司群混悬液中的药用辅料包括表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)氟维司群分散在含有药用辅料的水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(2)初混悬液进行静态高温处理。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂溶解至水中；
(2)将氟维司群分散在以上水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(3)初混悬液进行静态高温处理；优选高温为50～80℃，更优选为55～65℃，最优选为60℃。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂溶解至水中；
(2)将氟维司群分散在以上水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(3)初混悬液进行静态高温处理；优选高温为50～80℃，更优选为55～65℃，最优选为60℃；
(4)静态高温处理后的混悬液进行降温处理；优选降温至2-25℃，更优选降温至2～8℃，最优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群、表面活性剂、助悬剂和缓冲剂，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、助悬剂和缓冲剂溶解至水中；
(2)将氟维司群分散在以上水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(3)初混悬液进行静态高温处理；优选高温为50～80℃，更优选为55～65℃，最优选为60℃；
(4)静态高温处理后的混悬液进行降温处理；优选降温至2-25℃，更优选降温至2～8℃，最优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在50～80℃进行静态高温处理4～12小时；优选在55～65℃进行静态高温处理6～8小时。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群、吐温20、PEG4000、枸橼酸和磷酸缓冲盐，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群、吐温20、PEG4000、枸橼酸和磷酸缓冲盐的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在50～80℃进行静态高温处理4～12小时；优选在60～70℃进行静态高温处理6～8小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃；更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃；更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃；更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液包含氟维司群、吐温20、PEG4000、枸橼酸和磷酸缓冲盐，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群、吐温20、PEG4000、枸橼酸和磷酸缓冲盐的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃；更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，所述表面活性剂选自吐温类、聚乙二醇12羟基硬脂酸酯(Kolliphor HS15)、十二烷基硫酸钠(SDS)或司盘类中的一种或多种；优选为吐温20或吐温80。所述助悬剂选自PEG4000、PEG3350、羟丙甲纤维素钠中的一种或多种；优选为PEG4000。所述缓冲剂选自磷酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、酒石酸缓冲盐、枸橼酸缓冲盐、氢氧化钠中的一种或多种；优选为磷酸缓冲盐。所述絮凝剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，氟维司群与表面活性剂的质量比为1000:100～200，优选1000:140～160，最优选为1000:150。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，氟维司群与助悬剂剂的质量比为1000:50～150，优选1000:75～125，最优选为1000:100。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，絮凝剂浓度为0～10mg/mL，优选5～10mg/mL，最优选为5.78mg/mL。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，初混悬液及最终制备的混悬液中氟维司群粒子的粒度范围为：Dv(10)为0.1～0.4μm，Dv(50)为0.4～0.9μm，Dv(90)为1.4～3.5μm；优选Dv(10)为0.2～0.3μm，Dv(50)为0.6～0.8μm，Dv(90)为1.9～2.2μm。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，采用研磨方法制备初混悬液时，研磨机转速为1500～2500rpm，优选为1500rpm；研磨珠尺寸为0.4～1.25mm，优选为0.4mm；研磨珠装量为55％～85％，优选为75％。
本发明还提供了一种氟维司群混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与一种或多种药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液进行静态高温处理。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液的制备方法中，静态高温处理的温度为50～80℃，优选为55～75℃，更优选为55～65℃或60～70℃，最优选为60℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，静态高温处理的时间为4～12小时；优选为6～8小时。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，将静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃，优选降温至2～8℃，更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，所述初混悬液的制备方法包括以下步骤：将氟维司群分散在含有药用辅料的溶液中后，再进行研磨或均质。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，所述药用辅料包括表面活性剂、助悬剂和缓冲剂。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，所述药用辅料包括表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)氟维司群分散在含有药用辅料的水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(2)初混悬液进行静态高温处理。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂溶解至水中；
(2)将氟维司群分散在以上水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(3)初混悬液进行静态高温处理；优选高温为50～80℃，更优选为55～65℃，最优选为60℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂溶解至水中；
(2)将氟维司群分散在以上水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(3)初混悬液进行静态高温处理；优选高温为50～80℃，更优选为55～65℃，最优选为60℃；
(4)静态高温处理后的混悬液进行降温处理；优选降温至2-25℃，更优选降温至2～8℃，最优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、助悬剂和缓冲剂溶解至水中；
(2)将氟维司群分散在以上水溶液中；然后研磨或均质，制备为初混悬液；
(3)初混悬液进行静态高温处理；优选高温为50～80℃，更优选为55～65℃，最优选为60℃；
(4)静态高温处理后的混悬液进行降温处理；优选降温至2-25℃，更优选降温至2～8℃，最优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在50～80℃进行静态高温处理4～12小时；优选在55～65℃进行静态高温处理6～8小时。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群、吐温20、PEG4000、枸橼酸和磷酸缓冲盐的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在50～80℃进行静态高温处理4～12小时；优选在60～70℃进行静态高温处理6～8小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃；更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃；更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃；更优选降温至4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群、吐温20、PEG4000、枸橼酸和磷酸缓冲盐的初混悬液；
(2)初混悬液在60℃进行静态高温处理4～12小时；
(3)静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃；优选降温至2～8℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，所述表面活性剂选自吐温类、Kolliphor HS15、SDS或司盘类中的一种或多种更优选为吐温20或吐温80。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，所述助悬剂选自PEG4000、PEG3350、羟丙甲纤维素钠中的一种或多种；优选为PEG4000。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，所述缓冲剂选自磷酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、酒石酸缓冲盐、枸橼酸缓冲盐、氢氧化钠中的一种或多种；优选为磷酸缓冲盐。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，所述絮凝剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，氟维司群与表面活性剂的质量比为1000:100～200，优选1000:140～160，最优选为1000:150；氟维司群与助悬剂剂的质量比为1000:50～150，优选1000:75～125，最优选为1000:100；絮凝剂浓度为0～10mg/mL，优选5～10mg/mL，最优选为5.78mg/mL。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，初混悬液及最终制备的混悬液中氟维司群粒子的粒度范围为：Dv(10)为0.1～0.4μm，Dv(50)为0.4～0.9μm，Dv(90)为1.4～3.5μm；优选Dv(10)为0.2～0.3μm，Dv(50)为0.6～0.8μm，Dv(90)为1.9～2.2μm。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的制备方法中，采用研磨方法制备初混悬液时，研磨机转速为1500～2500rpm，优选为1500rpm；研磨珠尺寸为0.4～1.25mm，优选为0.4mm；研磨珠装量为55％～85％，优选为75％。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液中，氟维司群的浓度为100-300mg/mL，优选200mg/mL。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群混悬液的pH为3.0～9.0，优选6.0～8.0，最优选为7.0。
本发明还提供了氟维司群混悬液在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途。
本发明所提供的氟维司群混悬液通常采取肠胃外给药，例如肌肉注射、腹膜内注射等。对于体重为60kg的患者，以氟维司群计，给药剂量为每次500-4000mg/月。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本申请所说的“Dv(10)”、“Dv(50)”和“Dv(90)”是指体积加权的粒子直径，其中在测量时分别有累积10v/v％、50v/v％和90v/v％的粒子具有相等或更小的直径。以本申请的氟维司群混悬液为例，如果氟维司群混悬液中氟维司群粒子的Dv(50)为0.9μm，则表示50％体积的氟维司群粒子具有小于或等于0.9μm的直径。
本申请所说的“突释”是指药物制剂在短时间内释放出大量的药物，使体内的血药水平陡然升高。
本申请所说的“静态高温处理”是指在进行高温处理过程中，初混悬液处于静置状态，例如可以将初混悬液置于合适的容器中，如将初混悬液灌装至西林瓶或预灌封注射器中，然后将西林瓶或预灌封注射器置于恒温箱内，在预设的温度条件下进行静置高温处理。
本申请所说的“动态高温处理”是指在进行高温处理过程中，初混悬液处于非静置状态，例如通过搅拌或振摇的方式，将初混悬液处于动态。
本发明所提供的氟维司群混悬液及其制备方法具备以下有益效果：
1.具有更高的生物利用度；
2.可显著降低体内突释问题，提高用药安全性；
3.具有更高的稳定性，在高温和加速条件下，释放行为不会发生变化。
附图说明
图1：氟维司群混悬液制剂1和2的体内药时曲线图；
图2：氟维司群混悬液制剂7的体内药时曲线图；
图3：氟维司群混悬液在动态高温处理前后的制剂状态图，其中左图为样品3，右图为氟维司群制剂4；
图4：氟维司群混悬液在静态高温处理前后的制剂状态图，其中左图为样品4，右图为氟维司群制剂8；
图5：氟维司群混悬液样品4、制剂7和制剂8的体内药时曲线图；
图6：未经静态高温处理的氟维司群混悬液高温放置0天和10天的体外释放曲线；
图7：静态高温处理的氟维司群混悬液高温放置0天和10天的体外释放曲线；
图8：未经静态高温处理的氟维司群混悬液加速条件下的体外释放曲线；
图9：静态高温处理的氟维司群混悬液在加速条件下的体外释放曲线。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步地详细说明。应当理解的是，下述实施例仅为示例说明和阐释本发明，而不应被理解为对本发明的保护范围进行限制。任何基于本发明内容所实现的技术方案均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，下述实施例中所使用的原料和试剂均为市售商品，或者可通过已知方法进行制备。
实施例1：氟维司群混悬液(制剂1-3)的制备
1.1处方信息(见表1)
表1.氟维司群混悬液处方信息
组分 用量
氟维司群 12g
吐温20 3.6g
PEG4000 1.2g
磷酸二氢钠 0.024g
磷酸氢二钠 0.168g
纯化水 120g
总体积 136.992mL
1.2制备方法
a.溶媒配制：
称取处方量的吐温20、PEG4000、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠，加入处方量的纯化水溶解待用。
b.分散工艺：
称取处方量的氟维司群，在搅拌桨搅拌条件下加入至以上溶媒中，全部加入后继续搅拌至氟维司群分散均匀。
c.制备初混悬液：
用华尔宝DYNO-MILL RL研磨机进行研磨制备初混悬液。使用0.08L研磨腔体，研磨珠尺寸为1.25mm，研磨珠填充量为70％，研磨机转速为1500rpm。研磨20min后，取出研磨液20mL，获得样品1。研磨150min后停止研磨，获得样品2。
d.高温处理工艺：
分别取约20mL的以上样品1和样品2置于100mL烧杯中，60℃搅拌2h，分别获得制剂1和制剂2。
取约20mL的以上样品2置于100mL烧杯中，60℃搅拌10min，获得制剂3。
实施例2：氟维司群混悬液(制剂4-6)的制备
2.1处方信息(见表2)
表2.氟维司群混悬液处方信息
组分 用量
氟维司群 100g
吐温20 15g
PEG4000 10g
枸橼酸 2.5g
一水磷酸二氢钠 2.072g
氢氧化钠 1.84g
纯化水 368.588g
总体积 500mL
2.2制备方法
a.溶媒配制：
称取处方量的吐温20、PEG4000、枸橼酸、一水磷酸二氢钠和氢氧化钠，再加入处方量的纯化水，搅拌使其完全溶解。
b.分散工艺：
称取处方量的氟维司群，在搅拌桨搅拌条件下加入至以上溶媒中，全部加入后继续搅拌至氟维司群分散均匀。
c.制备初混悬液：
用华尔宝Multi Lab球磨机进行研磨制备初混悬液。使用0.15L研磨腔体，研磨珠尺寸为0.4mm，研磨珠填充量为75％，进料速度为22.5rpm(300mL/min)，研磨机转速为2500rpm，冷却介质温度设定为2℃。目标粒度范围：Dv(10)为0.1-0.4μm，Dv(50)为0.4-0.9μm，且Dv(90)为1.4-3.5μm。根据研磨液粒度确认研磨终点，获得样品3。
d.高温处理工艺：
取50mL样品3置于100mL烧杯中，在30℃、300rpm转速下，搅拌1h、2h和4h时分别取样10mL，分别获得制剂4-6。
实施例3：氟维司群混悬液(制剂7-8)的制备
3.1处方信息(见表3)
表3.氟维司群混悬液处方信息
组分 用量
氟维司群 100g
吐温20 15g
PEG4000 10g
枸橼酸 2.5g
一水磷酸二氢钠 2.072g
氢氧化钠 1.84g
纯化水 368.588g
总体积 500mL
3.2制备方法
a.溶媒配制：
称取处方量的吐温20、PEG4000、枸橼酸、一水磷酸二氢钠和氢氧化钠，再加入处方量的纯化水，搅拌使其完全溶解。
b.分散工艺：
称取处方量的氟维司群，在搅拌桨搅拌条件下加入至以上溶媒中，全部加入后继续搅拌至氟维司群分散均匀。
c.制备初混悬液：
用华尔宝Multi Lab球磨机进行研磨制备初混悬液。使用0.15L研磨腔体，研磨珠尺寸为0.4mm，研磨珠填充量为75％，进料速度为22.5rpm(300mL/min)，冷却介质温度设定为2℃。首次研磨时研磨机转数设定为2500rpm，第二次研磨开始时将研磨机转数调整至1500rpm，后续研磨机转数始终保持为1500rpm。目标粒度范围：Dv(10)为0.1-0.4μm，Dv(50)为0.4-0.9μm，且Dv(90)为1.4-3.5μm。根据研磨液粒度确认研磨终点，获得样品4。
d.高温处理工艺：
将以上氟维司群混悬液样品4以2.5mL/支的规格灌装到3mL预灌封注射器中后，置于60℃烘箱中进行静态高温处理，分别于4h和12h取出，取样后迅速置于4℃条件下，分别获得制剂7和8。
试验例1：制剂粒度和药代动力学测试
1.1试验材料(见表4)
表4.试验材料信息
材料名称 批号 来源
氟维司群混悬液 制剂1、2、7和8 按照实施例1和3制备
FASLODEX PC166 AstraZeneca
十二烷基硫酸钠(SDS) 20170912 BASF
无水磷酸二氢钠 20171127 国药集团化学试剂
1.2试验方法
1.2.1粒度测试
选用0.05％十二烷基硫酸钠(SDS)-0.2％无水磷酸二氢钠作为粒度测定的分散介质。供试品溶液制备：移取0.015mL供试品，即制剂1、2和7于粒度仪中，超声强度100％，超声时间100s，后测量。
测量模式：General purpose；样品测量时间：20s；背景测量时间：10s；氟维司群折射率：1.52；密度:1.201g/cm3；吸收率：0.01；转速：2000rpm；测量次数：3；光源：红蓝光。
1.2.2药代动力学测试
试验动物：SD大鼠(济南朋悦实验动物有限公司)，雌性，体重250±50g，每组3只。
给药剂量：参见下表6。
采血时间：分别在首次给药的给药前(0h)、给药后1h，4h，8h，1d，2d，3d，5d，7d，9d，14d，21d和28d采血浆。
样品采集：从大鼠的眼眶静脉丛采血略大约0.5mL，全血立即4℃，13500rpm/min离心5min，取全部上清液，-40℃保存待测。
LC-MS/MS法测定大鼠血中氟维司群的浓度，根据时间浓度绘制药时曲线。通过不同时间点的血药浓度数据，运用WinNonlin v8.1计算药代动力学参数，提供AUC0-t、AUCinf、Cmax、Tmax及MRTinf等参数数据。
1.3试验结果
1.3.1粒度测试结果(见表5)
表5.氟维司群混悬液粒度测试结果
样品编号 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
制剂1 0.708μm 3.29μm 7.79μm
制剂2 0.290μm 0.579μm 3.86μm
制剂7 0.288μm 0.696μm 1.98μm
制剂8 0.298μm 0.725μm 2.11μm
1.3.2药代动力学测试结果(见表6、表7、图1和图2)
表6.氟维司群混悬液药代动力学测试结果
Figure BDA0003883557790000131
表7.氟维司群混悬液药代动力学测试结果
Figure BDA0003883557790000132
1.3.3试验结论
不同粒度的氟维司群混悬液在大鼠体内的释药结果显示：氟维司群混悬液中氟维司群固体颗粒的粒度降低后，可以提高生物利用度。与FASLODEX同等剂量下，降低粒径后的制剂2比制剂1的相对生物利用度从74.98％增加至98.24％；与FASLODEX相比给药剂量提高2倍后，制剂7的相对生物利用度可提高约1.96倍。
试验例2：高温处理前后氟维司群混悬液制剂状态和的变化
2.1试验药物
氟维司群混悬液：样品3和制剂4-6(按照实施例2制备)
样品4和制剂7-8(按照实施例3制备)
2.2试验方法
分别观察未经高温处理的样品3、样品4，与经过动态高温处理的制剂4、静态高温处理的制剂8的制剂状态。
2.3试验结果
氟维司群混悬液，经过动态高温处理前后制剂状态的变化见图3，经过静态高温处理前后制剂状态的变化见图4。
由图3和4可知，经过动态高温处理后，氟维司群混悬液会变粘稠、流动性差；而采用静态高温处理前后，氟维司群混悬液的状态未发生明显变化。
试验例3：氟维司群混悬液体内释放试验
3.1试验药物
氟维司群混悬液：样品4和制剂7-8(按照实施例3制备)
3.2试验方法
试验动物：SD大鼠(济南朋悦实验动物有限公司)，雌性，体重250±50g，每组3只。
给药剂量：氟维司群混悬液为100mg/kg/month(FASLODEX临床剂量为500mg/人/month，按照体表面积进行折算(人标准体重60kg与大鼠250g))
采血时间：分别在首次给药的给药前(0h)、给药后1h，4h，7h，1d，2d，3d，5d，7d，9d，14d，21d和28d采血浆。
样品采集：从大鼠的眼眶静脉丛采血略大约0.5mL，全血立即4℃，13500rpm离心10min后，取全部上清液，-40℃保存待测。LC-MS/MS法测定大鼠血中氟维司群的浓度，根据时间浓度绘制药时曲线。
3.3试验结果
试验结果见图5和表8。
试验结果显示：未经静态高温处理的样品4有明显突释问题，而采用静态高温处理的制剂7-8可以降低体内突释，随着静态高温处理时间增加，体内突释更低。
表8.静态高温处理前后，氟维司群混悬液体内释放数据
Figure BDA0003883557790000141
试验例4：静态高温处理工艺对氟维司群混悬液稳定性的影响试验
4.1试验药物
氟维司群混悬液：样品4和制剂7(按照实施例3制备)
4.2试验方法
4.2.1高温条件(40℃)下的稳定性试验
将样品4和制剂7放置在高温条件(40℃)下，分别于放置0天、10天取样品进行体外释放测试。
4.2.2加速条件(25℃)下的稳定性试验
将样品4和制剂7放置在加速条件(25℃)下进行，分别于放置0个月、1个月、3个月和6个月取样品进行体外释放测试。
4.2.3体外释放测试方法：见表9。
表9体外释放度测定方法
Figure BDA0003883557790000151
4.3试验结果
4.3.1高温条件(40℃)放置前后体外释放变化情况
未经静态高温处理的氟维司群混悬液，高温放置前后体内外释放情况见图6。试验结果显示：未经静态高温处理的氟维司群混悬液，高温放置10天后，体外释放度明显下降。
经过静态高温处理的氟维司群混悬液，高温放置前后体内外释放情况见图7。试验结果显示：经过静态高温处理的氟维司群混悬液，高温放置10天后，体外释放度没有明显变化，稳定性更好。
4.3.2加速条件(25℃)放置前后体外释放变化情况
未经静态高温处理的氟维司群混悬液，加速条件放置前后体外释放情况见图8。试验结果显示：未经静态高温处理的氟维司群混悬液，加速条件下放置时间越长，体外释放度下降越明显，制剂稳定性较差。
经过静态高温处理的氟维司群混悬液，高温放置前后体外释放情况见图9。试验结果显示：经过静态高温处理的氟维司群混悬液，加速条件下放置6个月，体外释放度没有明显变化，具有更好的稳定性。

Claims (10)

1.一种氟维司群混悬液，包含活性成分氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液进行静态高温处理。
2.根据权利要求1的氟维司群混悬液，其中，静态高温处理的温度为50～80℃。
3.根据权利要求1或2任一所述的氟维司群混悬液，其中，静态高温处理的时间为4～12小时。
4.根据权利要求1至2任一所述的氟维司群混悬液，其中，将静态高温处理后的混悬液降温至2-25℃。
5.根据权利要求1或2任一所述的氟维司群混悬液，其中，初混悬液的制备方法包括以下步骤：将氟维司群分散在含有药用辅料的溶液中，然后进行研磨或均质。
6.根据权利要求1或2任一所述的氟维司群混悬液，其中，所述药用辅料包括表面活性剂、助悬剂、絮凝剂和缓冲剂。
7.根据权利要求6所述的氟维司群混悬液，其中，所述表面活性剂选自吐温类、聚乙二醇12羟基硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠或司盘类中的一种或多种；所述助悬剂选自PEG4000、PEG3350、羟丙甲纤维素钠中的一种或多种；所述絮凝剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、酒石酸缓冲盐、枸橼酸缓冲盐、氢氧化钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2任一所述的氟维司群混悬液，其中，混悬液中氟维司群粒子的粒度范围为：Dv(10)为0.1～0.4μm，Dv(50)为0.4～0.9μm，Dv(90)为1.4～3.5μm。
9.权利要求1或2任一所述的氟维司群混悬液在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途。
10.一种制备氟维司群混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备含有氟维司群与一种或多种药用辅料的初混悬液；
(2)初混悬液进行静态高温处理。
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