BG62684B1 - Водни суспензии на 9-хидроксирисперидонови естери на мастни киселини - Google Patents

Водни суспензии на 9-хидроксирисперидонови естери на мастни киселини Download PDF

Info

Publication number
BG62684B1
BG62684B1 BG102443A BG10244398A BG62684B1 BG 62684 B1 BG62684 B1 BG 62684B1 BG 102443 A BG102443 A BG 102443A BG 10244398 A BG10244398 A BG 10244398A BG 62684 B1 BG62684 B1 BG 62684B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
composition according
active ingredient
agent
mixture
composition
Prior art date
Application number
BG102443A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102443A (bg
Inventor
Marc Francois
Roger EMBRECHTS
Herman Borghijs
Johan Monbaliu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62684(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG102443A publication Critical patent/BG102443A/bg
Publication of BG62684B1 publication Critical patent/BG62684B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до състав, приложим като лекарствено средство за лечение на шизофрения, нешизофренни психози, смущения в поведението, свързани с невродегенеративни разстройства, при деменция,умствена изостаналост и аутизъм, биполна мания, депресии, безпокойство. Той е подходящ като депоформа за прилагане чрез мускулно или подкожно инжектиране и съдържа като активен компонент терапевтичноефективно количество 9-хидроксирисперидонов естер на мастна киселина или сол, или стереоизомер, или смес от негови стереоизомери и фармацевтично приемлив носител, представляващ вода, в която активният компонент се суспендира. Изобретението се отнася идо метод за приготвяне на посочения състав.

Description

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, подходящ като депоформа за приложение чрез мускулно или подкожно инжектиране.
Съставът съдържа като активен компонент терапевтично ефективно количество от 9хидроксирисперидонов естер на мастна киселина или сол, или стереоизомер или смес от стереоизомери на същия и фармацевтично приемлив носител, при което фармацевтично приемливият носител е вода и активният компонент е суспендиран в нея. Изобретението се отнася и до метод за приготвяне на състава. Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за използване като лекарствено средство за лечение на шизофрения, нешизофренни психози, смущения в поведението, свързани с невродегенеративни разстройства, например при деменция, смущения в поведението при умствено изоставане и аутизъм, биполна мания, депресия, безпокойство.
Предшестващо състояние на техниката
Рисперидонът е генерично наименование на 3- [2- [4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-З-ил) 1 -пиперидинил] етил] -6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он. Получаването и фармакологичното му действие са описани в ЕР 0 196 132 (съответстващ на US 4 804 663). Там са посочени примери с различни обичайни фармацевтични дозирани форми, включително таблети, капсули, капки, супозитории, разтвори за орално приемане и разтвори за инжекции. В практиката рисперидонът обичайно се прилага като база, в таблети или в буфериран разтвор за орално или мускулно приложение. Специфични разтвори за орално или мускулно приложение са описани във WO 96/01652.
Рисперидонът е много силно лекарство, което притежава сравнително тесен терапевтичен индекс. Той може да предизвиква нежелани странични действия при предозиране, главно екстрапирамидален синдром (EPS) и в помалка степен хипотензия (благодарение на пе риферна α-адренергична активност). С цел да се предизвика антипсихотичен ефект у пациента. тоталната дневна доза от рисперидона е от около 2 до около 8 mg; за облекчаване на сму5 шения в поведението, свързани с невродегенеративни разстройства, тоталната дневна доза обикновено е по-малка и обичайно е от около 0.5 до около 2 mg. Различия между индивидите и едновременно лечение и с други лекарства 10 може да изискват титриране на дозата у пациентите.
Поради много съображения е желателно рисперидонът да се прилага под формата на забавено или удължено освобождаване (депо), 15 ко£то е ефективна в удължен период от време, за предпочитане около 3 седмици или повече.
WO 94/25460 (съответстващ на ЕР 0 697 019» се отнася до първата такава депоформа и засяга рисперидон памоатната сол, слабо 20 разтворима във вода солева форма на рисперидона, която може да бъде суспендирана във Фармацевтично приемлив носител като вода или масло и може да бъде прилагана подкожно мускулно. Но тази сол има фармакокине25 тични свойства, които са под оптималните. Осзобождаването на активния компонент от готовата форма изглежда е твърде бързо, което зоди до сравнително високи първоначални плазмени концентрации и неадекватна средна 30 продължителност на действието, две характеристики, които би трябвало да бъдат подобрени при действително ефективна депоформа.
WO 95/13814 се отнася до форми със забавено освобождаване за парентерално при35 ложение, в които рисперидонът е микрокапсулиран в биосъвместим, биоразграждащ се, образуващ стена материал (например полимер като (П-(полилактид-съгликолид)). Микрокапс> тираните форми притежават подходящи фар40 макокинетични свойства, но изискват сложни технологични процеси на приготвяне в специално за тази цел построено предприятие.
Следователно все още има нужда от ефективна и леснодостъпна депоформа на рис45 перидона или рисперидоноподобно съединение.
Известно е, че рисперидонът се метаболизира до 9-хидроксирисперидон, който притежава фармакологичен профил и сила, сравнима с тези на изходното лекарство рисперидон, но 50 който има по-дълъг полуживот при елиминиране. Рисперидонът се разпределя по и елиминира от тъканите на мозъка по-бързо от неговия метаболит 9-хидроксирисперидон. 9-хидроксирисперидонът, неговите енантиомерни форми и естерите на същия с С2-20-алканови киселини са описани в ЕР 0 368 388 (съответстващ на DS 5 158 952 и US 5 254 556). Споменатите естери се разглеждат като потенциално ценни пролекарства от активния метаболит на рисперидона за използване в депоформи.
Проблемите, свързани с генетичния полиморфизъм в метаболизма на рисперидона до неговия активен метаболит 9-хидроксирисперидон, могат по възможност да бъдат избегнати чрез прилагане на метаболита или дългодействащо пролекарство на същия, вместо самия рисперидон.
В метаболизма на рисперидона генетичният полиморфизъм от дебризокинов тип играе значителна роля. Вследствие на това хората могат да бъдат фенотипизирани като слабо, средно и силно метаболизиращи на база техните метаболитни съотношения. Споменатото метаболитно съотношение се дефинира като отношение на съдържанието на дебризокин в урината към това на 4-хидроксиметаболита на дебризокина в период от 8 h след орално приемане на 10 mg дебризокин. Повече от 99 % от представителите на източните народи могат да бъдат фенотипизирани като силно метаболизиращо, а слабо метаболизиращите са много редки. В Кавказката раса обаче само около 90 % от населението може да бъде фенотипизирано или като силни или като средно метаболизиращи. Приблизително 10 % от населението са слабо метаболизиращи и имат дефицитни количества на деброизокинхидроксилазен ензим.
Продължителността на действието и пиковите концентрации на активното средство (рисперидон или 9-хидроксирисперидон) зависят от дебризокинметаболното съотношение на човешките субекти, лекувани с рисперидон. При слабо метаболизиращите, когато цялото дневно количество се даде като единствена доза, се достигат високи, преходни пикови концентрации на рисперидон. Това може да породи нежелани странични действия като екстрапирамидален синдром (EPS) и хипотензия.
Други различия между индивидите при хората, доколкото се касае за рисперидона, се дъл-жат на факта, че в клиничната практика човешките субекти, които трябва да се лекуват с рисперидон, обикновено получават и допъл20 нителна медикация, напр. транквилизатори като фенотиазини, невролептици като халоперидол, антядепресанти и пр., които могат да се конкурират с рисперидона за дебризокинхид5 роксилазния ензим. Тези лекарствени взаимодействия могат сериозно да засегнат метаболизма на рисперидона, специално при силно метаболизиращите и могат да доведат до настъпване на вредни ефекти у пациентите, получаващи 10 такава допълнителна медикация.
Техническа същност на изобретението
Изобретението е резултат от изследва15 нията върху развитието на ефикасна добре понасяна депоформа със забавено или удължено освобождаване, от 9-хидроксирисперидонов естер на алканова киселина, който е ефективен терапевтично в продължение на най-малко три седмици или повече. С израза “ефективен в продължение на най-малко три седмици и повече” се означава, че плазмените концентрации на активният компонент, 9-хидроксирисперидон (свободен алкохол, освобождаван 25 чрез хидролиза от естера на алкановата киселина) трябва да бъде приблизително 10 ng/ml. От друга страна споменатата плазмена концентрация трябва да остава през цялото време под граничната стойност от 100 ng/ml с оглед да 30 може формата да се нарече ефективна. Граничната стойност е средната плазмена концентрация през време на значителен период от време, напр. повече от 15 min, над която пациентите могат да изпитват нежелани странични действия 35 или обратно, стойността на плазмената концентрация, под която системната поносимост на въпросната форма е все още приемлива. Граничната стойност не трябва да се приема като преходна висока плазмена концентрация през вре40 ме на кратък период от време, напр. по-малко от 15 min, която се дължи например на неочаквано експлозивно освобождаване на активния компонент. И двете предходни характеристики - плазмени концентрации над минималната 45 терапевтична концентрация, но под предизвикващата странично действие гранична стойност, се разглеждат като основни изисквания, които една съвременна депоформа трябва да изпълнява. за да бъде приемлива за пациентите, към 50 кои-то е насочена. Ограничаването на броя на приеманията на лекарството и настъпването на нежелани странични ефекти след всяко прило жение несъмнено подобрява спазването на лечението от пациента. Освен тези основни изисквания съществуват и други, като двете найважни са добрата локална поносимост и лекотата на приложение.
Добрата локална поносимост означава минимално раздразване и възпаляване на мястото на инжекцията; лекотата на приложение се отнася до размера на иглата и дължината на времето за прилагане на специфичната форма на лекарството. Депоформите трябва да бъдат стабилни и да имат срок на годност най-малко две години при нормални условия.
Изследванията върху създаването на ефикасна, добре понасяна форма за забавено или удължено освобождаване (депоформа) с 9-хидроксирисперидонов естер на алканова киселина, която изпълнява посочените изисквания, са в основата на фармацевтичен състав, подходящ като депоформа за прилагане чрез мускулна или подкожна инжекция, съдържащ:
(1) като активен компонент терапевтично ефективно количество от 9-хидроксирисперидонов естер на мастна киселина с формула
или сол, или стереоизомер или смес от стереоизомери на същия, където R представлява С919-алкилов радикал с права верига; и (2) фармацевтично приемлив носител, който се характеризира с това, че фармацевтично приемливият носител е вода и активният компонент е суспендиран в нея.
Изненадващо е установено, че водните суспензии на 9-хидроксирисперидоновите естери на С10 20-алканови киселини (където R означава С -алкилов радикал с права верига) са сравними и в известно отношение далеч по-добри депоформи, отколкото съответните суспензии в неводни маслени суспензии. Това е съвсем неочаквано, тъй като принцип в областта е, че депоформите трябва да съдържат липофилни лекарства, разтворени или суспендирани в липофилна среда. Досега 9-хидроксирисперидоно вите естери на С|0 20-алканови киселини по тази причина са приготвяни в готови форми в масла, подходящи за мускулно приложение, по-специално сусамово масло. С10 20-алкановите киселини се избират от групата, състояща се от деканова (капринова), утдеканова, додеканова (лауринова), тридеканова, тетрадеканова (миристинова), пентадеканова, хексадеканова (палмитинова), хептадеканова, октадеканова (стеаринова) , нонадеканова и ейкозанова киселини. Благодарение на тяхната ограничена разтворимост във вода, общоприето е схващането, че те трябва да се суспендират в масла. Естерът, притежаващ Си (пентадецилова) верига и активният компонент, съответстващ на нея, който е 9-хидроксирисперидонпалмитат е намерено, че е превъзходен естер както от фармакокинетична, така и от гледна точка на поносимост.
С оглед да се подобри допълнително поносимостта са изследвани няколко суспензии с различен размер на частиците от 9-хидроксирисперидоновия естер на палмитинова киселина в сусамово масло, по избор в присъствие на алуминиев моностеарат. Не са установени никакви значителни разлики между малки или големи частици на пролекарството. Присъствието на алуминиев стеарат засяга само вискозитета на формата и лекотата за прилагането й. В друга постановка на опити е намерено, че след намаляване на концентрацията на пролекарството в депоформата, поносимостта на прилаганата форма се подобрява още повече. Понеже маслените суспензии са трудни за вземане със спринцовка, експерименти са започнати с по-малко вискозни носители, по-специално със средноверижни триглицериди (MiglyolTM) и противно на това, което е известно като правило, с вода за носител. Формите с MiglyolTM показват значително по-малка системна и локална поносимост, отколкото базираните на сусамово масло форми. За най-голяма изненада, обаче, водните суспензии на 9-хидроксирисперидонопалмитата превъзхождат формите, базирани на сусамово масло. Те имат не само подходяща продължителност на действието, но също и приемлива системна и локална поносимост и поразително ограничена изменчивост на фармакокинетични свойства между индивидите.
Фармакокинетичните свойства на водните суспензии съгласно изобретението освен това могат да зависят в ограничена степен от физи кохимичните свойства на твърдия 9-хидроксирисперидонпалмитат като размер на частиците и кристална форма.
Водните състави съгласно изобретението могат да съдържат изгодно още суспендиращо средство и омокрящо средство и по избор един или повече консерванти, буфер и изотонично средство. Специфичните компоненти могат да функционират като две или повече от тези средства едновременно, напр. да се отнасят като консервант и буфер или да се държат като буфер и изотонично средство.
Подходящи суспендиращи средства за използване във водните суспензии съгласно изобретението са производните на целулозата, напр. метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и хидроксипропил метилцелулоза, поливинилпиролидон, алгинати, хитозан, декстрани, желатина, полиетиленгликоли, полиоксиетиленови и полиоксипройиленови етери. За предпочитане се използва натриева карбоксиметилцелулоза в концентрации 0,5 до 2 %, особено за предпочитане 1 % (т/о). Подходящи омокрящи средства за използване във водните суспензии съгласно изобретението са полиоксиетиленови производни на сорбитанови естери, напр. полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, полиоксиетиленови и полиоксипропиленови етери, натриев дезоксихолат. За предпочитане се използва полисорбат 20 в концентрация от 0,05 до 0,3 %, повече за предпочитане 0,05 до 0,2 %, особено за предпочитане 0,1 % (т/о).
Консервантите са противомикробни средства и антиокислители, които могат да бъдат избирани от групата, състояща се от бензоена киселина, бензилов алкохол, бутилхидроксианизол, бутилхидрокситолуен, хлорбутол, галат, хидроксибензоат, EDTA, фенол, хлорокрезол, метакрезол, бензетониев хлорид, миристил-γпиколинов хлорид, фенилживачен ацетат и тимерозал. По-специално за предпочитане се използва бензилов алкохол в концентрация до 2 % (т/о), за предпочитане до 1,5 % (т/о). Изотонични средства са например натриев хлорид, декстроза, манитол, сорбитол, лактоза, натриев сулфат. Суспензиите изгодно съдържат от 1 до 10 % (т/о) изотонично средство. За предпочитане се използва манитол в концентрация от 2 до 7 %, повече за предпочитане около 5 %. Особено за предпочитане от около 1 до около 3 % (т/о), специално от около 1,5 до около 2 % (т/о) от един или два електролита се използват, за да се направи суспензията изотонична. понеже йоните помагат да се предотврати флокулация на суспендирания естер. В допълнение специфичните електролити имат допълнително предимство да буферират водната суспензия. Специално предпочитано е 1вползването на смес от динатриев хидрогенфосфат (безводен) (типично около 0,9 % (т/о) и натриев дихидрогенфосфат монохидрат (обикновено около 0,6 % (т/о), за да се направи разтворът изотоничен, неутрален и по-малко склонен към флокулация на суспендирания в него естер.
Особено желателна характеристика на депоформата за инжектиране се отнася до лекотата, с която може да се прилага. По-специално такава инжекция трябва да бъде осъществима, като се използва възможно найтънка игла за възможно най-кратък период от време. Това може да се осъществи с водните суспензии съгласно изобретението, като се поддържа вискозитетът по-ниско от около 75 mPa.s. Водни суспензии с такъв вискозитет или понисък могат и лесно да се изтеглят със спринцовка (напр. от флакон) и да се инжектират през тънка игла (напр. игли 21 G 1|/2, 22 G 2 или 22 G 11/4)·
В идеалния случай водните суспензии съгласно изобретението съдържат пролекарството толкова, колкото е поносимо, така че да се намали до минимум инжектирания обем и колкото е възможно по-малко други съставки. По специално такъв състав съдържа тегловно на база общия обем на състава:
(a) от 3 до 30 % (т/о) от пролекарството, (b) от 0,05 до 0,2 % (т/о) омокрящо средство, (c) от 0,5 до 2 % (т/о) суспендиращо средство, (d) до 2 % (т/о) консерванти, (e) по избор едно или повече изотонични средства достатъчно да направят състава изотоничен със серума и (f) вода колкото е необходимо до 100 %. Водните суспензии съгласно изобретението могат да бъдат приготвяни съгласно известните в областта технологични методи за приготвяне на суспензии, характеризиращи се с интимно смесване на активната съставка с носителя.
Такъв метод може да обхваща етапи на: а) разбъркване на мокрещото средство с вода,
b) прибавяне на консерванта към сместа по време на разбъркването,
c) диспергиране на суспендиращото средство в сместа по време на разбъркването.
d) евентуално разтваряне на изотоничното средство в сместа по време на разбъркването,
e) диспергиране на активните компоненти в сместа по време на разбъркването с последващо хомогенизиране на сместа.
Предвид полезността на 9-хидроксирисперидона за лечение на редица смущения изобретението се отнася също до фармацевтичен състав, както е описан по-горе, за използване като лекарствено средство за лечение на шизофрения, нешизофренни психози, смущения в поведението, свързани с невродегенеративни разстройства, напр. деменция, смущения в поведението при умствена изостаналост и аутизъм, биполна мания, депресия, безпокойство.
Изобретението се отнася до използването на състава, както е описан по-горе, за приготвяне на лекарство за лечение на шизофрения, нешизофренни психози, смущения в поведението, свързани с невродегенеративни разстройства, напр. при деменция, смущения в поведението при умствена изостаналост и аутизъм, биполна мания, депресия, безпокойство.
Изобретението се отнася освен това до метод за лечение на топлокръвни същества, поспециално хора, страдащи от шизофрения, нешизофренни психози, смущения в поведението, свързани с невродегенеративни разстройства, напр. при деменция, смущения в поведението при умствена изостаналост и аутизъм, биполна мания, депресия, безпокойство, като този метод се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от водна суспензия, както е описана тук по-горе. Обикновено споменатата форма се прилага приблизително всеки три седмици или дори на по-дълги интервали, когато е възможно. Дозировката е в обхвата от около 2 до 4 mg/kg телесно тегло.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери са предназначени да илюстрират изобретението.
А. Получаване на 9-хидроксиринсперидонпалмитат
Ν,Ν’-дициклохексилкарбодии.мид (1,39 g, 6,8 mmol) се прибавя към разтвор на хексаде канова киселина (1,54 g, 6 mmol) в дихлорометан (140 ml) и се разбърква 10 min при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя 9-хидроксирисперидон (2,13 g, 5 mmol) и след това 4-пиролидинопиридин (93 mg, 0,63 mmol). Сместа се разбърква три дни при стайна теьшература. Към реакционната смес се прибавя зода (200 ml) и сместа се екстрахира три пъти с хлороформ (100 ml). Сместа се разбърква с диизопропилов етер (100 ml), филтрира се и се прекристализира из изопропанол (60 ml). Кристалите се филтрират и сушат, като се получава 9-хидроксирисперидонпалмитат (2,67 g, 80,4 %).
В. Примери за състава
Всяка от формите тук по-долу се приготвя съгласно следната обща рецепта:
Омокрящото средство се разбърква с вода при стайна температура и към нея се прибавя консервантът. Докато се разбърква, в сместа се диспергира суспендиращото средство и изотоничното средство (ако има такова). След тоза в разбъркваната смес се диспергира актизният компонент и след това сместа се хомогенизира и напълва в стерилни контейнери. Всички компоненти и апарати, използвани през време на приготвянето на водната суспензия, са стерилни. В таблиците тук по-долу всички концентрации са изразени като % тегло към обем от цялата форма [% (т/о)].
Форма 1 (F1)
9-хидроксирисперидонпалмитат* 15,6 % (10 % 9-
полисорбат хидроксирисперидон) 0,2 %
натриева карбоксиметилцелулоза 30 mPa.s 2 %
бензилов алкохол 1,5 %
вода q.s. до 100 %
♦Естерът се смила, но не се пресява. Физикохимични свойства на F1 pH = 6,52 вискозитет = 20 mPa.s осмоларност = ± 210 mOsm/kg Форми 2а, 2Ь и 2с (F2a, F2b, F2c) 9-хидроксирисперидонпалмитат # 7,8 % (5 % 9хидроксирисперидон) полисорбат 20 0,1 % натриева карбоксиметилцелулоза mPa.s 2 % бензилов алкохол 1,5 % манитол 2 % вода q.s. до 100 % 5 # Естерът се смила и се пресява на три фракции:
F2a (размер на частиците < 10 pm вискозитет = 19 mPa.s
F2b (10 pm < размер на частиците < 30 pm) 10 вискозитет = 29 mPa.s
F2c (размер на частиците > 30 pm ) вискозитет = 32 mPa.s pH = 6,86 осмоларност = 280 mOsm/kg 15
Форми За, ЗЬ и Зс (F3a, F3b, F3c) 9-хидроксирисперидонпалмитат #
15,6 % (5 % 9-хидроксирисперидон)
полисорбат 20 0,2 %
натриева карбоксиме- 20
тилцелулоза
30 mPa.s 1 %
бензилалкохол 1,5 %
манитол 2 %
вода q.s. до 100 % 25
# Естерът се смила и пресява на три
фракции:
F3a (размер на частиците < 10 pm) вискозитет = ± 60 mPa.s
F3b (10 pm < размер на частиците < 30 pm) 30 вискозитет = ± 60 mPa.s
F3c (размер на частиците > 30 pm) вискозитет = ± 60 mPa.s pH = 6,74 осмоларност = ± 280 mOsm/kg 35
Форма 4 (F4)
9-хидроксирисперидонпалмитат# 7,8 % (5 % 9-хидроксирисперидон)
полисорбат 20 0,2 %
натриева карбоксиме- 40
тилцелулоза
30 mPa.s 1 %
бензилов алкохол
(парентерален) 1,5 %
безводен динатриевхид- 45
рогенфосфат 0,9 %
вода q.s. до 100 %
# Естерът се смила и пресява при из-
ползване на подходящи стандартни сита, от което следва, че активният компонент има раз- 50 пределение на размерите на частиците както следва:
% от частиците (по обем) > 0,5 pm % от частиците (по обем) > 5 pm % от частиците (по обем) > 15 pm
Естерът се стерилизира чрез облъчване с 25 <Gy90Y и се смесва с разтворителя (филтриран през 0,22 pm мембранен филтър и автоклазиран в продължение на 30 min при 1210С при стерилни условия.
pH = 7 вискозитет = ± 10 mPa.s осмоларност = ± 450 mOsm/kg
Способността да преминава през спринцовка с игла 22 Gll/4 не създава никакъв проб-лем.
Форми 5а, 5Ь и 5с (F5a, F5b, F5c)
F5a F5b F5c
9-хидроксирисперидонпалмитат # полисорбат 20 натриева карбоксиметил целулоза 30 mPa.s бензилалкохол (парантерален) динатриев хидрогенфосфат безводен
15,6% 23,4% 31,2%
0,2% 0,2% 0,3%
1% 1% 0,5%
1,5% 1,5% 1,5%
0,9% 0,9% 0,9% натриев дихидрогенфосфат монохидрат 0,6% 0,6% 0,6% вода q.s. до 100% 100% 100% pH вискозитет
16 16 осмоларност (mOsm/kg) ±450 ±450 ±450
Преминаване през спринцовка с игла 22Gll/4 ОК
ОК ОК
С. Фармакологични примери
С.1. Фармакологично изпитване на F1 и аналогични маслени форми
F1 се прилага мускулно по 2,5 mg/kg телесно тегло на четири кучета-зайчари, като се използват игли 21G. В същия опит се из ползва подобна форма на база Miglyol™ (F а) и една на база сусамово масло (F β), както и суспензия, съдържаща 9-хидроксирисперидондеханоат в сусамово масло (F γ). Miglyol™ формата се прилага също с игла 21 G, но двете форми на база сусамово масло трябва да бъдат приложени, като се използват игли 19 G. От експерименталните данни са изчислени следните фармакокинетични параметри.
Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-672h (ng.h/ml) Cav (ng/ ml Ce72h (ng/ml)
F1 54,6(+7,3) 267(+80) 18210(+1350) 27.1 8.8(14,7)
Fa 86,5(+33,2) 234(+82) 22082(+6319) 32,9 2.5(<2,0-7,8)
FP 21,9(19,4) 210(184) 7054(+3489) 10,5 4,2(<2,0-6,5)
Fy 33,1(+18,2) 132(+42) 13875(+6208) 20,6 12,0(15,6)
Патентни претенции

Claims (11)

1. Фармацевтичен състав, подходящ като депоформа за прилагане чрез мускулно или 15 подкожно инжектиране, съдържащ:
(1) като активен компонент терапевтично ефективно количество от рисперидонов естер на мастна киселина с формула или сол, или стереоизомер или смес от 30 стереоизомери на същия, в която R представлява радикал с права С9,9-алкилова верига и (2) фармацевтично приемлив носител, характеризираща се с това, че фармацевтично приемливият носител е вода и активният ком- 35 понент е суспендиран в нея.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R означава права С (пентадецилова) верига и активният компонент е 9-хидроксирисперидонов естер на палмитино- 40 вата киселина.
3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът съдържа още суспендиращо средство и омокрящо средство и по избор един или повече консерванти, буфер 45 и изотонично средство.
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че суспендиращото средство е натриева карбоксиметилцелулоза и омокрящо- то средство е полисорбат 20. 50
5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че консервантът е бензилов алкохол и изотоничното средство е манитол или фосфатен буфер.
6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че има вискозитет по-малък от 75 mPa.s.
7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа тегловно, на база общия обем на състава:
(a) от 3 до 20 % (т/о) пролекарство.
(b) от 0,05 до 0,2 % (т/о) омокрящо средство, (c) от 0,5 до 2 % (т/о) суспендиращо средство, (d) до 2 % (т/о) консерванти, (e) по избор едно или повече изотонични средства, достатъчни да направят състава изотоничен със серума и (f) вода q.s. (колкото е необходимо) до 100 %.
8. Метод за приготвяне на фармацевтичен състав съгласно някоя от претенциите 1 до 7, характеризиращ се с това, че активният компонент се смесва интимно с носителя.
9. Метод съгласно претенция 8, който обхваща етапи на:
(a) разбъркване на омокрящото средство с вода, (b) прибавяне на консерванта към сместа по време на разбъркването, (c) диспергиране на суспендиращото средство в сместа по време на разбъркването, (d) в даден случай разтваряне на изотоничното средство в сместа по време на разбъркването, (e) диспергиране на активния компонент в сместа по време на разбъркването, последвано от хомогенизиране на сместа.
10. Фармацевтичен състав съгласно някоя от претенциите 1 до 7 за използване като лекарствено средство за лечение на шизофрения, нешизофренни психози, смущения в пове8 дението, свързани с невродегенеративни разстройства, напр. при деменция, смущения в поведението при умствена изостаналост и аутизъм, биполна мания, депресия, безпокойство.
11. Използване на състав съгласно някоя 5 от претенциите 1 до 7 за приготвяне на лекар- ствено средство за лечение на шизофрения, нешизофренни психози, смущения в поведението, свързани с невродегенеративни разстройстза, напр. при деменция, смущения в поведението при умствена изостаналост и аутизъм, биполна мания, депресия, безпокойство.
Издание на Патентното ведомство на Република България
1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
BG102443A 1996-05-20 1998-05-12 Водни суспензии на 9-хидроксирисперидонови естери на мастни киселини BG62684B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20
PCT/EP1997/002504 WO1997044039A1 (en) 1996-05-20 1997-05-12 Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102443A BG102443A (bg) 1999-06-30
BG62684B1 true BG62684B1 (bg) 2000-05-31

Family

ID=8224016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102443A BG62684B1 (bg) 1996-05-20 1998-05-12 Водни суспензии на 9-хидроксирисперидонови естери на мастни киселини

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6077843A (bg)
EP (1) EP0904081B1 (bg)
JP (1) JP3274687B2 (bg)
KR (1) KR100358373B1 (bg)
CN (1) CN1093762C (bg)
AR (1) AR007194A1 (bg)
AT (1) ATE208619T1 (bg)
AU (1) AU715572B2 (bg)
BG (1) BG62684B1 (bg)
BR (1) BR9706824B8 (bg)
CA (1) CA2236691C (bg)
CY (2) CY2270B1 (bg)
CZ (1) CZ291284B6 (bg)
DE (2) DE122011100027I1 (bg)
DK (1) DK0904081T3 (bg)
EA (1) EA000536B1 (bg)
EE (1) EE03594B1 (bg)
ES (1) ES2167745T3 (bg)
FR (1) FR11C0035I2 (bg)
HK (1) HK1017852A1 (bg)
HR (1) HRP970276B1 (bg)
HU (2) HU224025B1 (bg)
ID (1) ID16927A (bg)
IL (1) IL124551A (bg)
LU (1) LU91842I2 (bg)
MX (1) MX9804816A (bg)
MY (1) MY126302A (bg)
NO (2) NO315931B1 (bg)
NZ (1) NZ330369A (bg)
PL (1) PL188309B1 (bg)
PT (1) PT904081E (bg)
SI (1) SI0904081T1 (bg)
SK (1) SK284013B6 (bg)
TR (1) TR199800923T2 (bg)
TW (1) TW487572B (bg)
UA (1) UA61898C2 (bg)
WO (1) WO1997044039A1 (bg)
ZA (1) ZA974331B (bg)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
ATE265846T1 (de) * 1998-02-25 2004-05-15 Abbott Lab Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung
US6342488B1 (en) 1998-08-18 2002-01-29 Sepracor, Inc. Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods
CA2371940C (en) 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
HUP0302874A2 (hu) * 2000-08-14 2003-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Eljárás risperidon előállítására
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
KR100699516B1 (ko) * 2002-07-29 2007-03-26 알자 코포레이션 팔리페리돈의 조절 전달을 위한 방법 및 복용 형태
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
CN1870980B (zh) 2003-10-23 2010-06-23 大冢制药株式会社 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP1711124A4 (en) * 2004-01-12 2011-06-01 Univ Pennsylvania LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
DK2154138T3 (en) * 2007-04-19 2015-11-02 Youxin Li Novel compounds for the treatment of psychotic disorders, methods of preparation and uses thereof
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
DK2234617T3 (da) * 2007-12-19 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Doseringsskema forbundet med langtidsvirkende injicerbare paliperidonestere
WO2009089076A2 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
EP3685837A1 (en) 2008-09-04 2020-07-29 Amylin Pharmaceuticals, LLC Sustained release formulations using non-aqueous carriers
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
JP2013509435A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 長時間作用型注入可能パリペリドンエステルに関連した投与レジメン
WO2011074017A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alkem Laboratories Ltd. A novel process for the preparation of paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
JP5893616B2 (ja) 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
PL2683717T3 (pl) 2011-05-31 2016-11-30 Wytwarzanie 3-[2-[4-((6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo)-6,7,8,9-tetrahydro-9- hydroksy-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (paliperydonu) i palmitynianu paliperydonu
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
LT3280416T (lt) 2015-04-07 2020-06-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Ilgo veikimo injekcinių paliperidono esterių praleistų dozių dozavimo režimai
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
IL267736B2 (en) 2017-01-03 2024-03-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
CN116507320A (zh) 2020-11-30 2023-07-28 詹森药业有限公司 与延长释放帕潘立酮可注射制剂相关的给药方案
JP2023552329A (ja) 2020-11-30 2023-12-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
JP2023551009A (ja) 2020-11-30 2023-12-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
JP2023551007A (ja) 2020-11-30 2023-12-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． パルミチン酸パリペリドン製剤の再懸濁を確実にする方法
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
US20230077039A1 (en) 2021-08-20 2023-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing Regimens Associated With Extended Release Paliperidone Injectable Formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
ES2172574T5 (es) * 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
ES2236700T3 (es) * 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
IL124551A0 (en) 1998-12-06
BG102443A (bg) 1999-06-30
BR9706824A (pt) 1999-03-23
UA61898C2 (en) 2003-12-15
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
IL124551A (en) 2001-08-26
ZA974331B (en) 1998-11-19
FR11C0035I1 (bg) 2011-07-10
ID16927A (id) 1997-11-20
PT904081E (pt) 2002-04-29
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
CA2236691C (en) 2007-01-02
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
CN1093762C (zh) 2002-11-06
EA000536B1 (ru) 1999-10-28
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
HRP970276A2 (en) 1998-04-30
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
NO981984D0 (no) 1998-04-30
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
CY2270B1 (en) 2003-07-04
CZ291284B6 (cs) 2003-01-15
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
TW487572B (en) 2002-05-21
AU2955997A (en) 1997-12-09
AR007194A1 (es) 1999-10-13
AU715572B2 (en) 2000-02-03
NZ330369A (en) 2000-04-28
US6077843A (en) 2000-06-20
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
HRP970276B1 (en) 2002-04-30
MX9804816A (es) 1998-10-31
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
ES2167745T3 (es) 2002-05-16
NO981984L (no) 1998-11-19
EE03594B1 (et) 2002-02-15
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
SK62098A3 (en) 2000-04-10
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
EE9800136A (et) 1998-10-15
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
SK284013B6 (sk) 2004-08-03
PL188309B1 (pl) 2005-01-31
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
MY126302A (en) 2006-09-29
PL327995A1 (en) 1999-01-04
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
CN1206347A (zh) 1999-01-27
NO315931B1 (no) 2003-11-17
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
JP2000513718A (ja) 2000-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62684B1 (bg) Водни суспензии на 9-хидроксирисперидонови естери на мастни киселини
EP2827866B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
BG64747B1 (bg) Фармацевтичен състав на 9-хидроксирисперидон мастнокиселинен естер
AU2013235519B9 (en) Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
AU2001291775B2 (en) Testosterone ester formulation for human use
JP2012162577A (ja) がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤
AU2001291775A1 (en) Testosterone ester formulation for human use
CZ240297A3 (cs) Transdermální přípravek
US20230248732A1 (en) Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension
CN115531307A (zh) 氟维司群混悬液及其制备方法和应用
SK847488A3 (en) Process for producing of cyclosporine a