NO315931B1 - Vandig suspensjon av 9-hydroksyrisperidon-fettsyre estere - Google Patents

Vandig suspensjon av 9-hydroksyrisperidon-fettsyre estere Download PDF

Info

Publication number
NO315931B1
NO315931B1 NO19981984A NO981984A NO315931B1 NO 315931 B1 NO315931 B1 NO 315931B1 NO 19981984 A NO19981984 A NO 19981984A NO 981984 A NO981984 A NO 981984A NO 315931 B1 NO315931 B1 NO 315931B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
composition according
active ingredient
mixture
agent
stirring
Prior art date
Application number
NO19981984A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981984L (no
NO981984D0 (no
Inventor
Marc Karel Jozef Francois
Roger Carolus August Embrechts
Herman Karel Borghijs
Johan Monbaliu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO315931(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO981984D0 publication Critical patent/NO981984D0/no
Publication of NO981984L publication Critical patent/NO981984L/no
Publication of NO315931B1 publication Critical patent/NO315931B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning i form av en depotformulering for administrasjon ved intramuskulær eller subkutan injeksjon, omfattende: (1) som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en 9-hydroksyrisperidon-fettsyreester eller et salt, eller en stereoisomer eller en stereoisomerblanding derav og (2) et farmasøytisk akseptabelt bærestoff; hvor det farma-søytiske akseptable bærestoffet er vann og den aktive ingrediensen er suspendert deri;
og en fremgangsmåte ved fremstilling av en slik sammensetning. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av en slik farmasøytisk sammensetning for fremstilling av et medikament for å behandle schizofreni, ikke-schizofren psykoser, adferdsforstyrrelser forbundet med nevrodegenerative forstyrrelser, f.eks. i demens, adferdsforstyrrelser ved mental retardasjon og autisme, bipolar mani, depresjon, angst.
Risperidon er generisk for 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisok-sazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Fremstillingen og den farmakologiske aktiviteten derav er beskrevet i EP-0,196,132 (som tilsvarer US-4,804,663). Forskjellige kon-vensjonelle farmasøytiske doseringsformer, inklusive tabletter, kapsler, dråper, stikkpiller, orale løsninger og injiserbare løsninger er eksemplifisert deri. I praksis administreres risperidon normalt som basen i en tablett eller i en bufferet, oral eller intramuskulær løsning. Spesielle løsninger for oral eller intramuskulær administrasjon er beskrevet i WO-96/01652.
Risperidon er et svært potent legemiddel som har en relativt smal terapeutisk indeks. Det kan fremkalle uønskede bieffekter ved overdosering, mest merkbart ekstra pyramidalt syndrom (EPS) og i en mindre grad hypotensjon (på grunn av perifer alfa-adrenergisk aktivitet). I den hensikt å frembringe en antipsykotisk effekt hos en pasient strekker den totale daglige dosen av risperidon seg fra ca. 2 til ca. 8 mg; for lindringen av adferdsforstyrrelser forbundet med nevrodegenerative forstyrrelser er vanligvis den totale daglige dosen mindre og typisk i området fra ca. 0,5 til ca. 2 mg. Interindividuelle forskjeller og komedisinering kan nødvendiggjøre dosetitrering hos pasienter.
Av en rekke årsaker er det ønskelig å administrere risperidon i en vedvarende eller forsinket frigjørelse (depot) formulering hvilken er effektiv over en utvidet tidsperiode, fortrinnsvis ca. 3 uker eller mer.
WO-94/25460 (tilsvarer EP-0,697,019) vedrører den første slike depotformuleringen og angår risperidon-pamoatsaltet, en dårlig vannløselig saltform av risperidon, hvilke kan suspenderes i et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, slik som vann eller olje, og kan administreres subkutant eller intramuskulært. Dette saltet har imidlertid farmakokinetiske egenskaper som er suboptimale. Frigivelsen av den aktive ingrediensen fra formuleringene synes å være for rask, hvilket resulterer i relativt høye initielle plasmanivåer og en utilstrekkelig gjennomsnittlig virknings-varighet, begge karakteristika burde forbedres i en virkelig effektiv depotformulering.
WO-95/13814 angår vedvarende frigivelsesformuleringer for parenteral administrasjon hvor risperidon er mikroinnkap-sulert i et biokompatibelt, biodegraderbart veggdannende materiale (f.eks. en polymer slik som dl-(polylaktid-ko-glykolid)). De mikroinnkapsulerte formuleringene har egnede farmakokinetiske egenskaper, men krever sofistikerte fremstillingsprosesser i et hensiktsmessig bygget anlegg. Følgelig er det fremdeles et behov for en effektiv og enkelt tilgjengelig depotformulering av risperidon eller en risperidonlignende forbindelse.
Det er kjent at risperidon metaboliseres til 9-hydroksy-risperidon som har en farmakologisk profil og potens sammenlignbar med den til moderdrogen risperidon, men som har en lengere eliminasjonshalveringstid. Risperidon distribueres til og elimineres fra hjernevevene raskere enn sin meta-bolitt 9-hydroksyrisperidon. 9-hydroksyrisperidon, dens enantiomere former og C2-20 alkansyreestere derav er beskrevet i EP-0,368,388 (tilsvarende US-5,158,952 og US-5,254,556). Esterene er ansett å være potensielt verdifulle prodroger av den aktive metabolitten av risperidon for anvendelse i depotformuleringene.
I tillegg kan problemene forbundet med den genetiske poly-morfologien i metabolismen av risperidon til dens aktive metabolitt 9-hydroksyrisperidon muligens bli unngått ved administrasjon av metabolitten eller en langtidsvirkende prodroge derav istedenfor risperidon selv.
I metabolismen av risperidon spiller virkelig debrisoquin-type genetisk polymorfi en særlig rolle. Følgelig kan mennesker fenotypiseres som dårlige, mellomliggende eller ekstensive metaboliserere på basis av deres metabolske ratio. Den metabolske rationen defineres som ratioen av uringjenvinning av debrisoquin til 4-hydroksymetabolitten av debrisoquin over en periode på 8 timer etter et oralt inntak av 10 mg debrisoquin. Hos orientalske mennesker kan mer enn 99% av populasjonen fenotypiseres som ekstensive metaboliserere og dårlige metaboliserere er heller sjel-dent. Hos den kaukasiske rasen kan imidlertid bare ca. 90% av populasjonen fenotypiseres som enten ekstensive eller mellomliggende metaboliserere. Ca. 10% av populasjonen er dårlige metaboliserere og har utilstrekkelige mengder med debrisoquin-hydroksylaseensymet.
Varigheten av virkningen og toppplasmanivåene av de aktive midlene (risperidon og 9-hydroksyrisperidon) er avhengig av den debrisoguinmetabolske rationen til mennesket behandlet med risperidon. Mer spesielt er høye transiente toppnivåer med risperidon sannsynlig hos dårlige metaboliserere når den totale daglige mengden administreres i en enkel dose. Dette kan føre til uønskede bieffekter slik som ekstra pyramidalt syndrom (EPS) og hypotensjon.
Ytterligere interindividuelle forskjeller blant mennesker, hva angår metabolismen av risperidon, skyldes det faktum at i klinisk praksis vil individene som skal behandles med risperidon vanligvis motta tilleggsmedisiner, f.eks. tran-guilizeres slik som fenotiaziner, nevroleptika slik som haloperidol, antidepressiva etc, som alle kan konkurrere med risperidon om debrisoquin-hydroksylaseensymet. Disse legemiddelintraksjonene kan påvirke metabolismen av risperidon alvorlig, spesielt i ekstensive metaboliserere, og kan resultere i forekomsten av bieffekter hos pasienter som mottar slik tilleggsmedisinering.
Den foreliggende oppfinnelsen er et resultat av under-søkelsene i utviklingen av en effektiv, vel tolerert, vedvarende eller forsinket frigivelse (depot)-formulering av en 9-hydroksyrisperidon-alkansyreester hvilken er terapeutisk effektiv i minst 3 uker eller mer. Med uttrykket "effektiv i minst 3 uker eller mer", menes det at plasmanivåene av den aktive ingrediensen, 9-hydroksy-risperidon (fri alkohol frigitt ved hydrolyse fra alkansyreester), bør være over ca. 10 ng/ml. På den annen, side bør plasmanivåene hele tiden forbli under en grenseverdi på ca. 100 ng/ml for å kunne kalle formuleringen "effektiv". Terskelverdien er det gjennomsnittlige plasmanivået i løpet av en betydelig tidsperiode, f.eks. mer enn 15 min., over hvilken pasienter kan oppleve uønskede bieffekter, eller omvendt, verdien av plasmanivået under hvilken den systemiske toleransen av formuleringen det gjelder fremdeles er akseptabel. Terskelverdien gjelder ikke for transient, høye plasmanivåer i løpet av en kort tidsperiode, f.eks. mindre enn 15 min., hvilket skyldes f.eks. uventet utbruddfrigivelse av den aktive ingrediensen.
Begge de foregående trekkene - plasmanivåer over en minimal terapeutisk konsentrasjon, men under en bieffektfrem-kallende terskelverdi - er betraktet å være basiskrav som en nåværende depotformulering bør oppfylle for å være akseptabel for de tiltenkte pasientene. Begrensning av antall legemiddeladministrasjoner og forekomstene av uønskede bieffekter etter hver administrasjon vil utvilsomt forbedre pasientenes overensstemmelse med terapien. Utover disse basiskravene kan imidlertid en rekke tilleggs-savn identifiseres hvilke ytterligere ville forbedre pasientenes overstemmelse; de to mest betydningsfulle er god lokal toleranse og enkel administrasjon.
God lokal toleranse betyr minimal irritasjon og inflam-masjon på injeksjonsstedet; enkel administrasjon refererer til nålstørrelsen og tidslengden krevet for å administrere en dose av en spesiell legemiddelformulering. I tillegg bør depotformuleringer være stabile og ha en holdbarhet på minst 2 år under normale betingelser.
Undersøkelsene i utviklingen av en effektiv, veltolerert, vedvarende eller forsinket frigivelse (depot)-formulering av en 9-hydroksyrisperidon-alkansyreester som oppfyller de ovennevnte kravene, førte til funnet at en farmasøytisk sammensetning i form av en depotformulering for administrasjon ved intramuskulær- eller subkutan injeksjon burde omfatte: (1) som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en 9-hydroksyrisperidon-fettsyreester som har formelen eller et salt, eller en stereoisomer eller en stereo-isomerblandlng derav, hvor R representerer et rett C9-i9al-kyl - radikal; og (2) et farmasøytisk akeptabelt bærestoff; hvor det farma-søytisk akseptable bærestoffet er vann og den aktive ingrediensen er suspendert deri.
Overraskende synes det som om vandige suspensjoner av 9-hydroksyrisperidon-Cio-2oalkansyreestere (hvor R representerer et rett C9-i9alkylradikal) er sammenlignbare og i noen henseender langt bedre depotformuleringer enn tilsvarende suspensjoner i ikke-vandige, oljesuspensjoner. Dette er ganske uventet fordi det er en slags læresetning i faget at depotformuleringer må omfatte lipofile legemidler løst eller suspendert i et lipofilt medium. Hittil har 9-hydroksyris-peridon Ci0-2oalkansyreestere derfor vært formu-lert i oljer egnet for intramuskulær administrasjon, spesielt i sesam-olje. Ci0-2oalkansyrer velges fra gruppen bestående av dekan- (kapron), undekan-, dodekan- (laurin), tridekan-, tetradekan- (myristin), pentadekan-, heksadekan-(palmitin), heptadekan-, oktadekan- (stearin), nonadekan-og eicosansyre. På grunn av deres begrensede vandige løse-lighet ble det generelt antatt at esterne måtte suspenderes i oljer. Esteren som har en Ci5 (pentadekyl)-kjede og den tilsvarende aktive ingrediensen, som er 9-hydroksyrisperidon-palmitatesteren, ble funnet og være den overlegende esteren fra et farmakokinetisk, samt fra et toleransesyns-punkt.
For å forbedre toleransen ytterligere, ble flere suspensjoner med forskjellige partikkelstørrelser av 9-hydroksy-risperidon-palmitatester i sesamolje, eventuelt i nærvær av aluminiummonostearat deretter betraktet. Ingen signifikant forskjell mellom små eller store prodrogepartikler kunne etableres. Nærværet av aluminiummonostearat påvirket bare formuleringens viskositet og dens administrasjonsletthet.
I enda et eksperimentsett ble det funnet at ved å senke prodrogekonsentrasjonen i depotformuleringen ble toleransen for den administrerte formuleringen ytterligere forbedret. Fordi oljesuspensjoner viser seg vanskelig å ta opp i en sprøyte ble eksperimenter med mindre viskøse bærestoffer initiert, spesielt med et mediumkjede triglyserid (Miglyol™) og i motsetning til hva læresetningen sier, med vann som et bærestoff. Miglyol™ formuleringene utøvet vesentlig mindre systemisk og lokal toleranse enn de sesamolje-baserte formuleringene. Til vår store over-raskelse utklasset imidlertid de vandige suspensjonene av 9-hydroksy-risperidon-palmitatester de sesamolje-baserte formuleringene. De har ikke bare en passende virkningens varighet, men også akseptabel systemisk og lokal toleranse, og en slående begrenset interindividuell variasjon i farmakokinetiske egenskaper.
De farmakokinetiske egenskapene til de vandige suspensjonene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan videre avhenge av, til en begrenset grad, de fysikokjemiske egenskapene til den faste 9-hydroksyrisperidon-palmitatesteren, slik som partikkelstørrelse og krystall-form.
Vandig sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelsen omfatter beleilig ytterligere et suspensjonsmiddel og et fuktemiddel, og valgfritt én eller flere konserveringsmidler, en buffer og et isotoniseringsmiddel. Spesielle ingredienser kan virke som to eller flere av disse midlene samtidig, f.eks. oppføre seg som et konser-verings- middel og en buffer, eller oppføre seg som en buffer og et isotoniseringsmiddel.
Egnede suspensjonsmidler for anvendelse i de vandige suspensjonene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er cellulosederivater, f.eks. metylcellulose, natriumkarboks-metylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon, alginater, kitosan, dekstraner, gelatin, poly-etylenglykoler, polyoksyetylen- og polyoksypropylenetere. Fortrinnsvis anvendes natriumkarboksymetylcellulose i en konsentrasjon på 0,5 til 2%, mer foretrukket 1% (vekt/- volum). Egnede fuktemidler for anvendelse i de vandige suspensjoner i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er polyoksyetylenderivater av sorbitanestere, f.eks. polysorbat 20 og polysorbat 80, lecitin, polyoksyetylen- og polyoksypropylenestere, natriumdeoksykolat. Fortrinnsvis an-vendes polysorbat 20 i en konsentrasjon på 0,05 til 0,3%, mer foretrukket 0,05 til 0,2%, mest foretrukket 0,1%
(vekt/volum).
Konserveringsmidler er antimikrobielle midler og anti-oksidanter hvilke kan velges fra gruppen bestående av benzosyre, benzylalkohol, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, klorbutol, en gallussyre, et hydroksybenzoat, EDTA, fenol, klorkresol, metakresol, benzetoniumklorid, myristyl-y-pikkolinklorid, fenylkvikk-sølvacetat og timerosal. Spesielt er det benzylalkohol som kan anvendes i en konsentrasjon opp til 2% (vekt/volum), fortrinnsvis opp til 1,5% (vekt/ volum). Isotoniseringsmidler er, f.eks. natriumklorid, dekstrose, mannitol, sorbitol, laktose, natriumsulfat. Suspensjonene omfatter beleilig fra 1 til 10% (vekt/volum) isotoniseringsmiddel. Fortrinnsvis anvendes mannitol i en konsentrasjon fra 2 til 7%, mer foretrukket ca. 5%. Mest foretrukket anvendes imidlertid fra ca. 1 til ca. 3% (vekt/volum), spesielt fra ca. 1,5 til ca. 2% (vekt/volum) av én eller flere elektrolytter for å gjøre suspensjonen isoton, tilsynelatende fordi ioner hjelper til å forhindre flokkulering av den suspenderte esteren. I tillegg har spesielle elektrolytter den ytterligere fordelen at de buffrer den vandige suspensjonen. Spesielt foretrukket er anvendelsen av en blanding av dinatriumhydrogenfosfat (vannfri) (typisk ca. 0,9%
(vekt/volum)) og natriumdihydrogenfosfat-monohydrat (typisk ca. 0,6% (vekt/volum)) for å gjøre løsningen isoton, nøytral og mindre tilbøyelig for flokkulering av den suspenderte esteren deri.
Et spesielt ønskelig trekk for en injiserbar depotformulering vedrører lettheten den kan administreres med. Spesielt bør en slik injeksjon være mulig ved å bruke en nål så fin som mulig i et tidsrom som er så kort som mulig. Dette kan oppnås med de vandige suspensjonene av den foreliggende oppfinnelsen ved å holde viskositeten under ca. 75 mPa.s, fortrinnsvis under 60 mPa.s. Vandige suspensjoner med slik viskositet eller lavere kan både lett tas opp i en sprøyte (f.eks. fra en flaske), og injiseres gjennom en fin nål (f.eks. en 21 G 1 H, 22 G 2 eller Gl* nål).
Ideelt vil vandige suspensjoner i henhold til den foreliggende oppfinnelsen omfatte så mye prodroge som kan tolereres for å holde injeksjonsvolumet på et minimum, og så lite av de andre ingrediensene som mulig. Spesielt vil en slik sammensetning omfatte basert på vekt av det totale volumet av sammensetningen: (a) fra 3 til 20% (vekt/volum) av den aktive ingrediens; (b) fra 0,05 til 0,2% (vekt/volum) av et fuktemiddel; (c) fra 0,5 til 2% (vekt/volum) av et suspensjonsmiddel; (d) opp til 2% (vekt/volum) av konserveringsmidler; (e) valgfritt én eller flere isotoniseringsmidler tilstrek-kelig til å gjøre sammensetningen isoton med serium; og
(f) vann q. s. til 100%.
De vandige suspensjonene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved å følge kjente fremgangs-måter for å fremstille suspensjoner karakterisert ved å blande tett den aktive ingrediensen med bærestoffet.
En slik fremgangsmåte kan omfatte trinnene:
(a) å røre fuktemiddelet med vannet; (b) å tilsette konserveringsmiddelet til blandingen under røring; (c) å dispergere suspensjonsmiddelet i blandingen under røring; (d) valgfritt å løse isotoniseringsmiddelet i blandingen under røring; (e) å dispergere den aktive ingrediensen i blandingen under røring, etterfulgt av homogenisering av blandingen.
I tillegg vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelsen av en sammensetning som beskrevet tidligere for fremstillingen av et medikament for å behandle schizofreni, ikke-schizofrene psykoser, adferdsforstyrrelser forbundet med nevrodegenerative forstyrrelser, f.eks. i demens, adferdsforstyrrelser ved mental retardasjon og autisme, bipolar mani, depresjon, angst.
Sammensetningene av oppfinnelsen kan benyttes for å behandle varmblodige dyr, spesielt mennesker som lider av schizofreni, ikke-schizofrene psykoser, adferdsforstyrrelser forbundet med nevrodegenerative forstyrrelser, f.eks. i demens, adferdsforstyrrelser ved mental retardasjon og autisme, bipolar mani, depresjon, angst, ved administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en vandig suspensjon som beskrevet tidligere. Typisk vil formuleringen administreres omtrent hver 3. uke eller til og med lengere intervaller der det er mulig. Doseringen bør strekke seg fra ca. 2 til 4 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksemplene er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelsen.
Eksperimentell del
A. Fremstillin<g> av 9- hydroksyrisperidon- palmitatester.
tf,tf'-disykloheksylkarbodiimid (1,39 g; 6,8 mmol) ble tilsatt en løsning av heksadekansyre (1,54 g; 6 mmol) i di-klormetan (140 ml) og rørt ved romtemperatur i 10 min. 9-hydroksyris-peridon(2,13 g; 5 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 4-pyrrolidinopyridin (93 mg; 0,63 mmol). Blandingen ble rørt i tre dager ved romtemperatur. Vann (200 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og dette ble ekstrahert tre ganger med kloroform (100 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Blandingen ble triturert i diisopropyleter (100 ml), filtrert og omkrystallisert i isopropanol (60 ml). Krystallene ble filtrert fra og tørket, og gav 9-hydroksyrisperidon-palmitat-ester (2,67 g; 80,4%).
B. Sammensetninqseksempler.
Hver av formuleringene herunder ble fremstilt i henhold til den følgende generelle oppskriften: Fuktemidler ble rørt med vannet ved romtemperatur og konserveringsmidler ble tilsatt dertil. Under røring ble suspenssjonsmiddelet dispergert i blandingen, og isotoniseringsmiddelet - hvis noe - ble tilsatt. Deretter ble den aktive ingrediensen dispersert inn i den rørte blandingen hvilken deretter ble homogenisert og filtrert på sterile beholdere. Alle ingrediensene og apparatene anvendt i løpet av fremstillingen av de vandige suspensjonene var sterile. I tabellene under er alle konsentrasjoner uttrykket som % vekt av volum av den totale formuleringen [%(vekt/volum)]. Formulering 1 ( Fl ) Fysisk-kjemiske egenskaper av Fl Formulering 2a. 2b oa 2c ( F2a . F2b . F2c ) #Esteren ble malt og siktet i tre fraksjoner: F2a(partikkelstørrelse< 10 nm) viskositet = 19 mPa.s F2b(10 \ un< partikkelstørrelse<30 \ im) viskosotet = 29 mPa.s F2c(partikkelstørrelse>30 (im) viskositet = 32 mPa.s pH = 6,86
osmolalitet = ± 280 mOsm/kg
Formulering 3a . 3b og 3c ( F3a . F3b . F3c )
#Esteren ble malt og siktet i tre fraksjoner: Formulering 4 ( F4 )
#Esteren ble malt og siktet ved å bruke passende nominelle standard testsikter, som gir aktiv ingrediens som har en partikkelstørrelsesdistribusjon som følger:
90% av partiklene (ved volum)>0,5um
50% av partiklené (ved volum)>5um
10% av partiklene (ved volum)>15^m
Esteren ble sterilisert ved bestråling med 25 kGy <90>Y og blandet med løsemiddelet (filtrert gjennom et 0,22 um membranfilter og autoklavert i 30 min. ved 121°C) under sterile betingelser.
pH=7
viskositet = ±10 mPa.s
osmolalitet= ±450 mOsm/kg
sprøyteevnen gjennom en 22G IX nål skapte ingen problem.
Formulering 5a. 5b og 5c ( F5a. F5b. F5c)
C. Farmakologiske eksempler
Cl. Farmakologisk testing av Fl og analoge oljeformu-leringer
Fl ble administrert intramuskulært med 2,5 mg/kg kroppsvekt i 4 beagle hunder ved å bruke en 21 G nål. I det samme eksperimentet ble en tilsvarende formulering basert på Miglyol™(Fa) og en basert på sesamolje (F|3) anvendt, samt en suspensjon omfattende 9-hydroksyrisperidon-dekanoat i sesamolje (Fy) . Miglyol™-formuleringen ble altså administrert ved å bruke en 21 G nål, men begge de sesamoljeba-serte formuleringene måtte administreres ved å bruke en 19 G nål. De følgende farmakokinetiske parametrene ble beregnet fra eksperimentdataene:

Claims (10)

1. Farmasøytisk sammensetning i form av en depotformulering for administrasjon ved intramuskulær eller subkutan injeksjon, omfattende: (1) som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av én 9-hydroksyrisperidon-fettsyreester som har formelen
eller et salt, eller en stereoisomer eller en stereo-iso-merblanding derav, hvor R representerer et rett C9-i9alkyl-radikal; og (2) et farmasøytisk akseptabelt bærestoff;
hvor det farmasøytisk akseptable bærestoffet er vann og den aktive ingrediensen er suspendert deri.
2. Sammensetning ifølge krav 1, hvor R representerer en rett Cis (pentadecyl)-kjede og den aktive ingrediensen er 9-hydroksyrisperidon-palmitatester.
3. Sammensetning ifølge krav 1, hvor sammensetningen ytterligere omfatter et suspensjonsmiddel og et fuktemiddel, og valgfritt én eller flere av et konserveringsmiddel, en buffer og et isotoniseringsmiddel.
4. Sammensetning ifølge krav 3, hvor suspensjonsmiddelet er natriumkarboksymetylcellulose og fuktemiddelet er polysorbat 20.
5. Sammensetning ifølge krav 4, hvor konserveringsmiddelet er benzylalkohol og isotoniseringsmiddelet er mannitol eller en fosfatbuffer.
6. Sammensetning ifølge krav 1, som har viskositet lavere enn 75 mPa.s.
7. Sammensetning ifølge til krav 1, omfattende basert på vekt av totalt volum av sammensetningen: (a) fra 3 til 20% (vekt/volum) av den aktive ingrediens; (b) fra 0,05 til 0,2% (vekt/volum) av et fuktemiddel; (c) fra 0,5 til 2% (vekt/volum) av et suspensjonsmiddel; (d) opp til 2% (vekt/volum) konserveringsmidler; (e) valgfritt én eller flere isotoniseringsmidler tilstrek-kelige til å gjøre sammensetningen isoton med serum; og (f) vann q. s. til 100%.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,
karakterisert ved å blande tett den aktive ingrediensen med bærestoffet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) å røre fuktemiddelet med vannet; (b) å tilsette konserveringsmiddelet til blandingen under røring; (c) å dispergere suspensjonsmiddelet i blandingen under røring; (d) valgfritt å løse isotoniseringsmiddelet i blandingen under røring; (e) å dispergere den aktive ingrediensen i blandingen under røring, etterfulgt av å homogenisere blandingen.
10. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstillingen av et medikament for å behandle schizofreni, ikke-schizofrene psykoser, adferdsforstyrrelser forbundet med nevrodegenerative forstyrrelser, f.eks. i demens, adferdsforstyrrelser ved mental retardasjon og autisme, bipolar mani, depresjon, angst.
NO19981984A 1996-05-20 1998-04-30 Vandig suspensjon av 9-hydroksyrisperidon-fettsyre estere NO315931B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20
PCT/EP1997/002504 WO1997044039A1 (en) 1996-05-20 1997-05-12 Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981984D0 NO981984D0 (no) 1998-04-30
NO981984L NO981984L (no) 1998-11-19
NO315931B1 true NO315931B1 (no) 2003-11-17

Family

ID=8224016

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981984A NO315931B1 (no) 1996-05-20 1998-04-30 Vandig suspensjon av 9-hydroksyrisperidon-fettsyre estere
NO2011015C NO2011015I2 (no) 1996-05-20 2011-08-29 Paliperidon palmitatester

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2011015C NO2011015I2 (no) 1996-05-20 2011-08-29 Paliperidon palmitatester

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6077843A (no)
EP (1) EP0904081B1 (no)
JP (1) JP3274687B2 (no)
KR (1) KR100358373B1 (no)
CN (1) CN1093762C (no)
AR (1) AR007194A1 (no)
AT (1) ATE208619T1 (no)
AU (1) AU715572B2 (no)
BG (1) BG62684B1 (no)
BR (1) BR9706824B8 (no)
CA (1) CA2236691C (no)
CY (2) CY2270B1 (no)
CZ (1) CZ291284B6 (no)
DE (2) DE69708284T2 (no)
DK (1) DK0904081T3 (no)
EA (1) EA000536B1 (no)
EE (1) EE03594B1 (no)
ES (1) ES2167745T3 (no)
FR (1) FR11C0035I2 (no)
HK (1) HK1017852A1 (no)
HR (1) HRP970276B1 (no)
HU (2) HU224025B1 (no)
ID (1) ID16927A (no)
IL (1) IL124551A (no)
LU (1) LU91842I2 (no)
MX (1) MX9804816A (no)
MY (1) MY126302A (no)
NO (2) NO315931B1 (no)
NZ (1) NZ330369A (no)
PL (1) PL188309B1 (no)
PT (1) PT904081E (no)
SI (1) SI0904081T1 (no)
SK (1) SK284013B6 (no)
TR (1) TR199800923T2 (no)
TW (1) TW487572B (no)
UA (1) UA61898C2 (no)
WO (1) WO1997044039A1 (no)
ZA (1) ZA974331B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
EP1056443B1 (en) * 1998-02-25 2004-05-06 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
AU5489299A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Sepracor, Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
CA2371940C (en) 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
WO2002014286A1 (en) * 2000-08-14 2002-02-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US20040092534A1 (en) * 2002-07-29 2004-05-13 Yam Nyomi V. Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
CN1870980B (zh) 2003-10-23 2010-06-23 大冢制药株式会社 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP1711124A4 (en) * 2004-01-12 2011-06-01 Univ Pennsylvania LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
US8314110B2 (en) * 2007-04-19 2012-11-20 Youxin Li Compounds for treating mental disorders, and preparation and uses thereof
PT2157967E (pt) 2007-04-23 2013-04-03 Intarcia Therapeutics Inc Formulações de suspensões de péptidos insulinotrópicos e suas utilizações
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
SI2234617T1 (sl) * 2007-12-19 2021-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Režim odmerjanja v zvezi z dolgodelujočimi paliperidonijevimi estri za injiciranje
US20090209757A1 (en) * 2008-01-10 2009-08-20 Santiago Ini Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
CN104248623B (zh) 2008-09-04 2020-04-03 安米林药品有限责任公司 使用非水性载体的持续释放制剂
KR102148624B1 (ko) 2009-09-28 2020-08-26 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
WO2011053829A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutical Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
WO2011074017A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alkem Laboratories Ltd. A novel process for the preparation of paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
US9469630B2 (en) 2010-10-18 2016-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Sustained-release formulation for injection
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
ES2587527T3 (es) 2011-05-31 2016-10-25 RAMAMOHAN RAO, Davuluri Preparación de 3-[2-[4-((6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-l-piperidinil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2 a]-primidin-4-ona (paliperidona) y palmitato de paliperidona
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
BR112017021383A2 (pt) 2015-04-07 2018-07-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. regime de dosagem para doses omitidas de ésteres de paliperidona injetáveis de longa ação
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
CN109310743A (zh) 2016-05-16 2019-02-05 因塔西亚制药公司 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법
PT4025188T (pt) 2020-11-30 2024-02-29 Janssen Pharmaceutica Nv Regimes de administração associados a formulações injetáveis de paliperidona de libertação prolongada
TW202222317A (zh) 2020-11-30 2022-06-16 比利時商健生藥品公司 與延釋帕利哌酮可注射配製物相關之投藥方案（一）
IL303254A (en) 2020-11-30 2023-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations
US11324751B1 (en) 2020-11-30 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
IL310909A (en) 2021-08-20 2024-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with delayed-release injectable formulations of paliperidone

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
EP1649850A1 (en) * 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
JP3645906B2 (ja) * 1993-11-19 2005-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
AU697953B2 (en) * 1995-06-06 1998-10-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000513718A (ja) 2000-10-17
MX9804816A (es) 1998-10-31
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
EE03594B1 (et) 2002-02-15
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
EE9800136A (et) 1998-10-15
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
HRP970276A2 (en) 1998-04-30
PL327995A1 (en) 1999-01-04
NO981984L (no) 1998-11-19
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
FR11C0035I1 (no) 2011-07-10
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
CY2270B1 (en) 2003-07-04
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
CA2236691C (en) 2007-01-02
CN1206347A (zh) 1999-01-27
CZ291284B6 (cs) 2003-01-15
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
AU715572B2 (en) 2000-02-03
IL124551A0 (en) 1998-12-06
SK62098A3 (en) 2000-04-10
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
EA000536B1 (ru) 1999-10-28
CN1093762C (zh) 2002-11-06
ZA974331B (en) 1998-11-19
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30
SK284013B6 (sk) 2004-08-03
AR007194A1 (es) 1999-10-13
BG102443A (en) 1999-06-30
BR9706824A (pt) 1999-03-23
UA61898C2 (en) 2003-12-15
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
TW487572B (en) 2002-05-21
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
NO981984D0 (no) 1998-04-30
NZ330369A (en) 2000-04-28
PT904081E (pt) 2002-04-29
ES2167745T3 (es) 2002-05-16
AU2955997A (en) 1997-12-09
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
US6077843A (en) 2000-06-20
CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
PL188309B1 (pl) 2005-01-31
ID16927A (id) 1997-11-20
BG62684B1 (bg) 2000-05-31
IL124551A (en) 2001-08-26
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
MY126302A (en) 2006-09-29
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
HRP970276B1 (en) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315931B1 (no) Vandig suspensjon av 9-hydroksyrisperidon-fettsyre estere
US10736842B2 (en) Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
EP1575585B1 (en) Pharmaceutical liquid composition containing pyridone derivative
NO339802B1 (no) Formulering for nasal anvendelse omfattende neurotransmittere
US20100041624A1 (en) Buprenorphine formulations for intranasal delivery
CN1129400A (zh) 维生素e生育酚衍生物在眼科组合物中的应用
NO320384B1 (no) Farmasoytisk sammensetning egnet som depot-formulering omfattende en dispersjon av mikropartikkelformede 9-hydroksyrisperidon-fettsyreestere samt deres anvendelse
EP1754491A1 (en) Ophthalmic percutaneously absorbed preparation containing muscarinic receptor agonist
AU2001291775B2 (en) Testosterone ester formulation for human use
WO2006132342A1 (ja) ロフルミラスト点眼液
KR20040018380A (ko) 피렌제핀 안약 겔제
WO2006018997A1 (ja) 外用剤
WO2019171260A1 (en) Pharmaceutical composition of lifitegrast
TWI707684B (zh) 點眼用懸濁製劑
US11400048B2 (en) Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
EP3760206A1 (en) Aqueous suspension-type pharmaceutical preparation having controlled dissolution
WO2024062443A1 (en) Pharmaceutical compositions
WO2010050423A1 (ja) オンダンセトロン含有外用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: XEPLION; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/11/672/001/NO 20110304; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/11/672/001-006 20110304

Spc suppl protection certif: 2011015

Filing date: 20110829

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: XEPLION; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/11/672/001/NO 20110304; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/11/672/001-006 20110304

Spc suppl protection certif: 2011015

Filing date: 20110829

Extension date: 20220512

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2011015