WO2010050423A1 - オンダンセトロン含有外用医薬組成物 - Google Patents

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menthol
isopropanol
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誉子 小幡
有理子 足高
幸三 高山
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日本臓器製薬株式会社
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption-type external pharmaceutical composition containing ondansetron as an active ingredient.
  • Ondansetron [( ⁇ ) -2,3-dihydro-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl) methyl] carbazol-4 (1H) -one] is a product of GlaxoSmithKline, UK Is a 5-HT (5-hydroxytryptamine, serotonin) 3 receptor antagonist antiemetic developed by In other words, this drug exhibits selective and strong antagonism against 5-HT 3 receptors in the afferent vagus nerve and the chemoreceptor trigger zone (CTZ) of the last area. Because of its suppression, it is already widely used in more than 100 countries around the world as a preventive and therapeutic drug for nausea and vomiting in cancer chemotherapy.
  • CTZ chemoreceptor trigger zone
  • the drug is transdermally administered in a way that reduces the number of administrations by maintaining the effective blood concentration and avoiding side effects by lowering the maximum blood concentration, compared to the administration of injections and oral agents.
  • Various problems such as elimination of pain during injection and infusion administration, possibility of home treatment, avoidance of first-pass effect in oral administration, improvement of patient compliance and quality of life (QOL) can be solved.
  • QOL quality of life
  • some types of drugs are difficult to be absorbed through the skin and are often difficult to formulate into external preparations.
  • Patent Document 1 discloses an antiemetic composition for transdermal administration containing a hydrophilic organic solvent, a skin permeation enhancer such as a terpene compound, water and ondansetron.
  • Examples 11 and 12 describe a composition for ondansetron transdermal administration containing ethanol, propylene glycol, propylene glycol monolaurate, l-menthol and the like.
  • Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition for ondansetron percutaneous absorption using unsaturated fatty acids as an absorption accelerator, and examples include an ondansetron external solution containing unsaturated fatty acids and isopropanol. Is described.
  • An object of the present invention is to provide a novel external pharmaceutical composition for enhancing the skin permeability of ondansetron as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof and exerting an excellent pharmacological effect. It is in.
  • the inventors of the present invention conducted intensive research on ondansetron external preparations with an emphasis on improving transdermal absorbability, and examined formulations for exerting excellent pharmacological effects as external preparations. As a result, when menthol, isopropanol, and pyrrolidones were blended with ondansetron, it was found that the transdermal absorbability of ondansetron was enhanced and the present invention was completed.
  • the pharmaceutical composition for external use of the present invention contains ondansetron, which is widely used clinically as a preventive / therapeutic agent for nausea / vomiting in cancer chemotherapy, as an active ingredient, and is excellent in effect and used safely over a long period of time. It is highly useful as a possible transdermal absorption antiemetic.
  • FIG. 1 shows the cumulative skin permeation amount of OND of Formula 1 with l-menthol added, Comparative Formula 1 without l-menthol added, and Comparative Formula 2 with l-menthol changed to Span 80 in an in vitro skin permeability test. It is the graph which showed the result over time.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of the cumulative skin permeation amount of OND in Formula 2 with addition of isopropanol and Comparative Formula 3 without addition of isopropanol over time in an in vitro skin permeability test.
  • FIG. 3 shows the results of cumulative skin permeation over time for OND in Formula 3 with N-methyl-2-pyrrolidone added and Comparative Formula 4 without N-methyl-2-pyrrolidone added in the in vitro skin permeability test. It is the shown graph.
  • FIG. 4 shows the results of changes in food intake in a hydrogel application group (formulation 1) to which l-menthol was added and a hydrogel application group to which l-menthol was not added (comparative formulation 1) in an in vivo food intake comparison test.
  • the present invention relates to a novel external pharmaceutical composition
  • a novel external pharmaceutical composition comprising ondansetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing menthol, isopropanol and pyrrolidones.
  • ondansetron which is an active ingredient, includes salts thereof, and any pharmaceutically acceptable acid addition salt can be used without particular limitation.
  • hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate Inorganic acid salts such as salts, hydrofluoric acid salts, hydrobromide salts, acetic acid, tartrate, lactate, citrate, fumarate, maleate, mesylate, succinate, methanesulfonic acid
  • organic acid salts such as salts, benzene sulfonate, toluene sulfonate, naphthalene sulfonate, and camphor sulfonate.
  • the ondansetron in the present invention includes hydrates and solvates of ondansetron salts. Preferred examples include ondansetron hydrochloride hydrate that is already commercially available and widely used clinically.
  • the present inventors conducted an in vitro skin permeability test in the same manner as in the following examples based on the experimental design method, and determined the optimum formulation of the composition of the present invention. That is, ondansetron (hydrochloride) in hydrogel, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, which are gel bases, are fixed, and 1-menthol (0 wt%, 1 wt%, 2 wt%), isopropanol ( 0%, 10%, 20%) and N-methyl-2-pyrrolidone (0%, 5%, 10%) will be allocated to the Box-Behnken plan in three stages. A total of 15 formulations were tested for skin permeability.
  • steady-state flux the slope of the regression line obtained by linear regression of the cumulative permeation-time curve plot
  • lag time the cumulative permeation curve shows a constant tilt angle
  • the weight% of ondansetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained as an active ingredient in the external pharmaceutical composition of the present invention can be 0.2 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight.
  • Menthol used in the pharmaceutical composition for external use of the present invention includes l-menthol and dl-menthol which are optical isomers thereof. Mentha oil and mint water containing menthol as a main component are also included in the menthol of the present invention.
  • the amount of menthol used varies depending on the dosage form described below, but can be 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 2.5% by weight.
  • the amount of isopropanol used in the pharmaceutical composition for external use of the present invention varies depending on the dosage form described below, but can be 10 to 30% by weight, preferably 15 to 25% by weight.
  • the pyrrolidones used in the pharmaceutical composition for external use of the present invention include 2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidone, 5-methyl-2-pyrrolidone, 1,5-dimethyl-2-pyrrolidone, 1-ethyl-2 -Pyrrolidone, 1-dodecyl-2-pyrrolidone 2-pyrrolidone and the like are mentioned, and N-methyl-2-pyrrolidone is particularly preferred.
  • the amount of pyrrolidone used varies depending on the dosage form described below, but is 2 to 20% by weight, preferably 5 to 15% by weight, based on the total weight of the composition.
  • additives and bases suitable for each dosage form can be used as appropriate, and the pharmaceutical composition can be produced according to the usual methods described in the general rules of formulation of the Japanese Pharmacopoeia. In prescription, it is good also as a compounding agent with another pharmaceutical active ingredient with ondansetron.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably a hydrogel that can be used for external preparations such as patches and gels.
  • Hydrogels can be made by using a conventional method using a thickening agent such as hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, etc. and swollen with water as a base, In order to uniformly mix dansetron and the above-mentioned absorption enhancer in the preparation, it can be formulated using isopropanol and, if necessary, an appropriate solvent.
  • Example 1 Preparation of Hydrogel Hydrogels of the present invention formulation and comparative formulation shown in Table 1 were prepared by the following method. Water was added to hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and ondansetron hydrochloride hydrate (hereinafter referred to as OND) and left overnight to swell the base. Separately, other ingredients (l-menthol, isopropanol, N-methyl-2-pyrrolidone, Span80 [sorbitan fatty acid ester]) in the formulations shown in Table 1 and Table 2 are mixed as necessary, and used as a base. A homogeneous hydrogel was prepared by gradually adding. In addition, the amount of water used was adjusted according to the increase / decrease of the amount of OND and other components, so that the total amount was 100% by weight.
  • OND hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and ondansetron hydrochloride hydrate
  • Span80 sorbitan fatty acid ester
  • Example 2 In vitro skin permeability test Cut out the abdominal excised skin of male hairless mice (7 weeks old) with full thickness, Franz type diffusion cell, effective diffusion area: 2.0 cm 2 , receiver cell volume 16.0 mL Mounted). 1.0 g of the hydrogel prepared in Example 1 above was applied in the donor cell and the receiver cell was filled with phosphate buffered saline at pH 7.4. A 0.1 mL solution was taken from the receiver cell every predetermined time, and the amount of permeation OND was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • FIG. 1 is a graph of a cumulative permeation amount-time curve representing cumulative skin permeation amount of OND per unit area measured over time for the present invention formulation and the comparative formulation shown in Table 1 over time. It shows in FIG.2 and FIG.3.
  • Example 3 In vivo food intake comparison test Each ddy male mouse is housed in a cage, and the food intake in the state where no drug is administered is measured for 3 days for habituation. The diet was changed every day, and the difference between the mass of the initially fed food and the mass of the uneaten food was defined as the 24-hour food intake, and the average value over 3 days was calculated as the food intake of the individual. On the 4th day, the glass cell was adhered to the hair removal part of the back of the mouse, and then the hydrogel (1 g) of Formula 1 and Comparative Formula 1 was applied into the cell, and at the same time, cisplatin (6 mg / kg) was subcutaneously administered. The amount of food intake for 24 hours after drug administration was measured, and the rate of change in food intake relative to before drug administration was calculated. Each test was performed 5 times, and an average value ⁇ standard error was obtained.
  • Cisplatin an antineoplastic agent
  • cisplatin administration induces a decrease in appetite.
  • FIG. 4 in Formula 1 containing l-menthol, compared to Comparative Formula 1 not containing l-menthol, An effect of significantly suppressing the decrease in the amount of food was observed (p ⁇ 0.05). From this, it became clear that OND delivered to the body via the skin migrates into the brain, thereby suppressing the loss of appetite induced by cisplatin.
  • the pharmaceutical composition for external use of the present invention is very useful as an antiemetic having excellent percutaneous absorbability containing ondansetron as an active ingredient, which is widely used clinically as a preventive / therapeutic agent for nausea and vomiting in cancer chemotherapy. It is highly probable.

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Abstract

本発明の目的は、オンダンセトロンの皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるための、新規な外用医薬組成物を提供することにある。 本発明は、オンダンセトロンを有効成分とし、メントール、イソプロパノール及びピロリドン類を含有する新規な外用医薬組成物に関する。本発明組成物は、癌化学療法における悪心・嘔吐に対する予防・治療薬として広く臨床で使用されているオンダンセトロンを有効成分として含有する効果に優れた経皮吸収型の制吐薬として非常に有用性が高いものである。

Description

オンダンセトロン含有外用医薬組成物
　本発明はオンダンセトロンを有効成分として含有する経皮吸収型の外用医薬組成物に関する。
　オンダンセトロン〔(±)-2,3-ジヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル］カルバゾール-4(1H)-オン〕は、英国グラクソ・スミスクライン社が開発した5-HT（5-ヒドロキシトリプトアミン、セロトニン）3受容体拮抗型制吐剤である。すなわち、本剤は求心性迷走神経や最後野の化学受容体引金帯（chemoreceptor trigger zone：CTZ）にある5-HT3受容体に対して選択的かつ強力な拮抗作用を示すことにより嘔吐を抑制することから、癌化学療法における悪心・嘔吐に対する予防・治療薬として、既に世界100ヶ国以上で広く使用されている。日本においては、錠剤が1994年から「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）」を適応症とする医療用医薬品として販売され、1996年からは注射剤も販売されるなど、臨床で広く使用されている薬剤である。
　一般に、薬剤を経皮吸収させて投与する方法は、注射剤や経口剤の投与と比較して、有効血中濃度の持続化による投与回数の減少化、最高血中濃度の低下による副作用の回避、注射や点滴投与時の苦痛の除去、在宅治療への可能性、経口投与における初回通過効果の回避、患者のコンプライアンスおよびクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善等、様々な問題を解決できる。しかし、薬剤の種類によっては経皮吸収され難いものもあり、外用剤への製剤化が困難な場合も多い。
ところで、制吐薬の場合、悪心（咽頭から上腹部にかけて起こる、不快で吐きたいという、嘔吐に先行して生じることの多い異常感覚）や嘔吐（横隔膜や腹筋の急激な収縮によって、胃内容物が食道、口腔を経て、口から排出される現象）に対する治療を必要とする患者への投与ということになり、当然、そのような患者には経口による薬剤の服用は困難なあるいはできれば避けたいことである。従って、悪心・嘔吐症状を呈す患者にも無理なく簡便に投与することができる経皮吸収型の制吐薬が医療の現場で求められている。しかしながら、オンダンセトロンに関しては、これまで製品として販売されているのは錠剤等の経口剤及び注射剤のみであって、経皮吸収剤等の外用剤はまだ存在しない。
　オンダンセトロンの経皮吸収剤に関しては、特許文献１において、親水性有機溶媒、テルペン化合物等の皮膚透過促進剤、水及びオンダンセトロンを含有する経皮投与用抗嘔吐剤組成物が開示され、実施例１１及び１２には、エタノール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ｌ-メントール等を含むオンダンセトロン経皮投与用組成物が記載されている。また、特許文献２には、不飽和脂肪酸類を吸収促進剤として用いたオンダンセトロン経皮吸収用医薬組成物が開示され、実施例には不飽和脂肪酸とイソプロパノールを含有するオンダンセトロン外用液剤が記載されている。しかしながら、いずれの特許文献においても、本発明組成物の構成成分であるオンダンセトロン、メントール、イソプロパノール及びピロリドン類の全てを含む組成物の開示はない。特に、本発明オンダンセトロン外用剤では、経皮吸収促進剤としてメントールは必須成分の一つであるが、特許文献１の実施例９と１１の皮膚透過速度（μg/cm2/hr）を比較すると明らかなように（〔００５０〕表２参照）、メントールの有無で皮膚透過性の程度にほとんど差が見られない。また、特許文献２においては、メントールは全く記載されていない。これらのことから、本願発明と両特許文献に記載の発明は、オンダンセトロンを有効成分とする外用組成物についての発明であっても、その構成がまったく異なるものである。
特表２００２－５３６４１２号公報 特開２００３－１６０４８９号公報
　本発明の目的は、有効成分であるオンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるための、新規な外用医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは、オンダンセトロンの外用剤について、経皮吸収性の向上を重点に鋭意研究を行い、外用剤として優れた薬理効果を発揮させるための製剤検討を行った。その結果、オンダンセトロンにメントール、イソプロパノール及びピロリドン類を配合したところ、オンダンセトロンの経皮吸収性が亢進されることを見出し本発明を完成した。
　本発明外用医薬組成物は、癌化学療法における悪心・嘔吐に対する予防・治療薬として広く臨床で使用されているオンダンセトロンを有効成分として含有するものであり、効果に優れ、安全に長期間使用可能な経皮吸収型の制吐薬として有用性が高いものである。
図１は、インビトロ皮膚透過性試験において、l－メントールを添加した処方1、l－メントールを添加しない比較処方1、及びl－メントールをSpan80に変えた比較処方2のONDの累積皮膚透過量の結果を経時的に示したグラフである。 図２は、インビトロ皮膚透過性試験において、イソプロパノールを添加した処方２及びイソプロパノールを添加しない比較処方3のONDの累積皮膚透過量の結果を経時的に示したグラフである。 図３は、インビトロ皮膚透過性試験において、N－メチル－2－ピロリドンを添加した処方3及びN－メチル－2－ピロリドンを添加しない比較処方4のONDの累積皮膚透過量の結果を経時的に示したグラフである。 図４は、インビボ摂食量比較試験において、l－メントールを添加したヒドロゲル適用群（処方1）及びl－メントールを添加しないヒドロゲル適用群（比較処方1）の摂食量の変化を示す結果である。
　本発明は、オンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントール、イソプロパノール及びピロリドン類を含有する新規な外用医薬組成物に関する。
　本発明においては、有効成分であるオンダンセトロンにはその塩が包含され、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。また、本発明におけるオンダンセトロンには、オンダンセトロンの塩の水和物や溶媒和物も包含される。なお、好ましくは、すでに市販され広く臨床的に用いられているオンダンセトロン塩酸塩水和物が挙げられる。
また、本発明者らは、実験計画法に基づき、下記実施例と同様にインビトロ（in vitro）皮膚透過性試験を行って、本発明組成物の最適処方を求めた。すなわち、ヒドロゲル中のオンダンセトロン（塩酸塩）、ゲル基剤であるヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの添加量は固定し、ｌ－メントール（0重量％、1重量％、2重量％）、イソプロパノール（0重量％、10重量％、20重量％）、N-メチル-2-ピロリドン（0重量％、5重量％、10重量％）の3因子の添加量を3段階にBox-Behnken計画に割りつけた合計15処方について皮膚透過性試験を行った。次に、得られた結果より、定常状態のフラックス（累積透過量－時間曲線のプロットを直線回帰して得られた回帰直線の傾き）及びラグタイム（累積透過量曲線が一定の傾斜角度を示し始める点から、その傾斜角度を時間軸に外挿した点の時間）を求めて、マルチスプライン補間により応答曲面を作成した。
ｌ－メントール、イソプロパノール、N-メチル-2-ピロリドンを各々中間値に固定して得られた応答曲面より、いずれも他の2成分の添加量が多い処方において、フラックスが大きく、ラグタイムが小さい透過性に優れた領域が得られることが示唆され、また、3因子のうちで、イソプロパノールの添加量がフラックスの予測に最も寄与が大きいことが明らかになった。これは、イソプロパノールが処方中のオンダンセトロンの溶解度を増大させると同時に、皮膚表面近傍で角層の障壁能を一時的に低減し、またオンダンセトロンの皮膚表面への分配を増大させることによりオンダンセトロンの皮膚透過に対して促進効果を示すｌ－メントールの溶解度に影響を与え、皮膚に直接作用できるｌ－メントール量を変化させることから結果的に透過性への寄与が大きくなったものと考えられる。以上より求めた最適処方の推定値は、ｌ－メントール 1.9％、イソプロパノール 17.0％、N-メチル-2-ピロリドン 9.2％であり、その変動係数は各々10.1％、16.8％、21.1％であった。尚、ｌ－メントールの最適解の信頼性はイソプロパノール、N-メチル-2-ピロリドンに比べて高かった。上述の応答曲面法を利用した多目的同時最適化法により求めた最適処方に基づき、下記に各成分の好ましい含有量を示す。
　本発明外用医薬組成物において有効成分として含有されるオンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩の重量％は、0.2乃至10重量％、好ましくは0.5乃至5重量％とすることができる。
　本発明外用医薬組成物で使用されるメントールは、その光学異性体であるl－メントール、dl－メントールを包含する。また、メントールを主成分とするハッカ油やハッカ水も本発明のメントールに包含される。使用されるメントールの量は、後述する剤形などによって異なるが、0.1乃至5重量％、好ましくは0.5乃至2.5重量％とすることができる。
本発明外用医薬組成物で使用されるイソプロパノールの量は、後述する剤形などによって異なるが、10乃至30重量％、好ましくは15乃至25重量％とすることができる。
本発明外用医薬組成物で使用されるピロリドン類としては、2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-2-ピロリドン、1-ドデシル-2-ピロリドン２－ピロリドン等が挙げられ、N-メチル-2-ピロリドンが特に好ましい。使用されるピロリドン類の量は、後述する剤形などによって異なるが、組成物の全重量に対して、2乃至20重量％であり、好ましくは、5乃至15重量％である。
　本発明外用医薬組成物の製剤化に際しては、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方の製剤総則などに記載される通常の方法に従って製造することができる。処方にあたっては、オンダンセトロンと共に他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
　本発明外用医薬組成物は、貼付剤やゲル剤等の外用剤に利用可能なヒドロゲルとするのが好ましい。ヒドロゲルの作成は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の粘稠剤を用い、水で膨潤させて基剤とする通常行われている方法を利用でき、主薬であるオンダンセトロンや上記吸収促進剤を製剤中に均一に混合させるために、イソプロパノール及び必要に応じ適当な溶剤を用いて製剤化することができる。
　以下に、実施例及び比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１．ヒドロゲルの調製
　表1に示す本発明処方及び比較対照処方のヒドロゲルを以下の方法で作成した。ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びオンダンセトロン塩酸塩水和物（以下、OND）に水を添加して一晩放置し基剤を膨潤させた。これとは別に、表１及び表2に示す処方のその他の成分（l－メントール、イソプロパノール、N－メチル－2－ピロリドン、Span80〔ソルビタン脂肪酸エステル〕）を必要に応じて混合し、基剤に徐々に加え均質なヒドロゲルを調製した。なお、ONDとその他の成分の配合量の増減に伴って使用する水の量を加減し、総量が100重量％となるようにした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例２．インビトロ（in vitro）皮膚透過性試験
　雄性ヘアレスマウス（７週令）の腹部摘出皮膚を全厚で切り出し、フランツ型拡散セル（Franz type diffusion cell、有効拡散面積：2.0 cm2、レシーバセル体積16.0 mL）にマウントした。上記実施例１で調製したヒドロゲル1.0gをドナーセル内に適用し、レシーバセルをpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩液で満たした。レシーバセルから所定時間毎に0.1mLの溶液を採取して、透過OND量を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で定量した。HPLCは、移動相〔アセトニトリル：酢酸（0.05％）＝25：75〕、カラム〔ODS（150 mm×4.6 mm）〕、波長〔305 nm〕、流速〔0.5 mL/分〕、カラム温度〔室温〕という条件にて実施した。尚、試験は各々3回行い、平均値±標準偏差を求めた。
上記試験結果の一例として、表1に示す本発明処方及び比較処方について、上記に従って経時的に測定した単位面積当たりのONDの累積皮膚透過量を表す累積透過量－時間曲線のグラフを図1、図２及び図３に示す。
図１のグラフから明らかなように、l－メントールを添加した処方1では、時間の経過と共にONDの皮膚透過性が促進されたが、l－メントールを添加しない比較処方1では、ONDはほとんど皮膚透過を示さなかった。また、Span80は水溶液の界面張力を低下させることによる浸透作用のほかに, 乳化作用, 分散作用、再付着防止作用を有し、外用剤に繁用される界面活性剤であるが、処方1中のl－メントールをSpan80に変えて添加した比較処方2の場合も、ONDはほとんど皮膚透過を示さなかった。
図２のグラフから明らかなように、イソプロパノールを添加した処方2では、時間の経過と共にONDの皮膚透過性が促進されたが、イソプロパノールを添加しない比較処方3では、ONDはほとんど皮膚透過を示さなかった。
図３のグラフから明らかなように、N-メチル-2-ピロリドンを添加した処方3では、時間の経過と共にONDの皮膚透過性が促進された。これに対し、N-メチル-2-ピロリドンを添加しない比較処方3では、若干のOND皮膚透過を示すものの、12時間後で処方３のOND皮膚透過量の1／4程度にすぎなかった。
以上の結果より、オンダンセトロンを含有するヒドロゲルに、l－メントール、イソプロパノール及びN-メチル-2-ピロリドンの3成分を添加した場合、非常に高いオンダンセトロンの皮膚透過性が認められ、経皮吸収型の外用医薬組成物として優れていることが示された。
実施例３．インビボ（in vivo）摂食量比較試験
　ddy雄性マウスは1匹1ケージで飼育を行い、薬物を投与していない状態での摂食量を馴化のため3日間測定する。餌は毎日取り替え、最初に与えた餌の質量と食べ残した餌の質量の差を24時間の摂食量とし、3日間の平均値を算出して、その個体の摂食量とした。4日目にマウスの背部除毛部へガラスセルを接着した後、処方1及び比較処方1のヒドロゲル（1g）を各々セル内へ適用すると同時に、シスプラチン(6mg/kg)を皮下投与した。薬物投与後の24時間の摂食量を測定し、薬物投与前に対する摂食量変化率を算出した。尚、試験は各々5回行い、平均値±標準誤差を求めた。
上記試験結果の一例を図４に示す。抗悪性腫瘍薬であるシスプラチンは、高い腫瘍縮小効果を持つものの、激しい副作用を発現し、悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状を呈する。上記試験においても、シスプラチンの投与により食欲の減退が誘発されるが、図４に示されるように、l－メントールを含有する処方1では、l－メントールを含有しない比較処方1に比べて、摂食量の低下を有意に抑制する効果が認められた（ｐ<0.05）。このことより、皮膚を経由して体内へと送達されたONDは脳内へ移行することによって、シスプラチンに誘発された食欲減退を抑制することが明らかになった。
　上記薬理試験の結果から明らかなように、メントール、イソプロパノール及びピロリドン類を含有させることにより、オンダンセトロンの経皮吸収を促進し、顕著な薬理効果を発現することのできる優れた医薬製剤とすることが可能となった。本発明外用医薬組成物は、癌化学療法における悪心・嘔吐に対する予防・治療薬として広く臨床で使用されているオンダンセトロンを有効成分として含有する経皮吸収性に優れた制吐薬として非常に有用性が高いものである。

Claims (8)

  1. オンダンセトロンを有効成分とし、メントール、イソプロパノール及びピロリドン類を含有する外用医薬組成物。
  2. オンダンセトロンを0.2乃至10重量％、メントールを0.1乃至5重量％、イソプロパノールを10乃至30重量％及びピロリドン類を2乃至20重量％含有する請求項１記載の外用医薬組成物。
  3. オンダンセトロンを0.5乃至5重量％、メントールを0.5乃至2.5重量％、イソプロパノールを15乃至25重量％及びピロリドン類を5乃至15重量％含有する請求項２記載の外用医薬組成物。
  4. 有効成分がオンダンセトロン塩酸塩又はその水和物である請求項１乃至３のいずれか一項記載の外用医薬組成物。
  5. ピロリドン類がN－メチル－2－ピロリドンである請求項１乃至４のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
  6. メントールがl－メントールである請求項１乃至５のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
  7. ヒドロゲルの形態である請求項１乃至６のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
  8. 制吐薬である請求項１乃至７のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
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