CZ291284B6 - Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin - Google Patents

Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ291284B6
CZ291284B6 CZ19981401A CZ140198A CZ291284B6 CZ 291284 B6 CZ291284 B6 CZ 291284B6 CZ 19981401 A CZ19981401 A CZ 19981401A CZ 140198 A CZ140198 A CZ 140198A CZ 291284 B6 CZ291284 B6 CZ 291284B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
agent
composition
mixture
hydroxyrisperidone
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ19981401A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ140198A3 (cs
Inventor
Marc Karel Jozef François
Roger Carolus Augusta Embrechts
Herman Karel Borghijs
Johan Monbaliu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291284(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ140198A3 publication Critical patent/CZ140198A3/cs
Publication of CZ291284B6 publication Critical patent/CZ291284B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Toto °e en se t²k farmaceutick kompozice vhodn jako depotn formulace k intramuskul rn nebo subkut nn injek n aplikaci, kter zahrnuje: (1) jako aktivn slo ku terapeuticky · inn mno stv 9-hydroxyrisperidon esteru mastn kyseliny, nebo soli, nebo stereoizomeru nebo sm si stereoizomer a (2) farmaceuticky p°ijateln² nosi ; kde farmaceuticky p°ijateln²m nosi em je voda a aktivn slo ka je v n suspendov na. D le se °e en t²k postupu p° pravy t to kompozice a jej ho pou it jako l iva p°i l en schizofrenie, neschizofrenn ch psych z, du evn ch poruch spojen²ch s degenerativn mi poruchami, nap°. p°i demenci, p°i du evn ch poruch ch t²kaj c ch se ment ln retardace a autismu, p°i bipol rn m nii, depresi, p°i ·zkosti.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutické kompozice vhodné jako depotní formulace k intramuskulární nebo subkutánní injekční aplikaci, kterou tvoří:
(1) jako aktivní složka terapeuticky účinné množství 9-hydroxyrisperidon esteru mastné kyseliny nebo soli, nebo stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů a (2) farmaceuticky přijatelný nosič; kde farmaceuticky přijatelným nosičem je voda a aktivní složkaje v ní suspendována;
a postupu přípravy této kompozice. Vynález dále zahrnuje tuto farmaceutickou kompozici pro použití jako léčivo při léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch, které jsou spojeny s neurodegenerativními poruchami, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolámí mánii, depresi a při úzkosti.
Dosavadní stav techniky
Risperidon je genericky 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyMH-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on. Přípravu a farmaceutickou účinnost risperidonu popisuje EP 0 196 132 (odpovídá US 4 804 663). Zde se na příkladech dokládají různé farmaceutické formy k aplikaci léčiva, které tvoří tablety, kapsle, kapky, čípky, orální roztoky a injekční roztoky. V praxi se risperidon obyčejně aplikuje jako základní součást tablet nebo jako součást tlumicího, orálního nebo intramuskulámího roztoku. Ve WO 96/01 652 se popisují zvlášť roztoky pro orální nebo intramuskulámí aplikaci risperidonu.
Risperidon je vysoce silné a účinné léčivo s relativně úzkým terapeutickým indexem. To může způsobit nežádoucí průvodní jevy při předávkování, v největší míře výskyt extrapyramidálních vedlejších účinků (EPS) a v menším rozsahu hypotenzi (způsobenou periferní alfa-adrenergickou aktivitou). Se záměrem vytvářet antipsychotický účinek u pacienta se celková denní dávka risperidonu pohybuje od asi 2 do asi 8 mg; pro zmírnění duševních poruch spojených s neurodegenerativními poruchami je celková denní dávka obvykle nižší a typicky v rozsahu od asi 0,5 do asi 2 mg. Individuální rozdíly mezi pacienty a kombinace léčiv může vést k potřebě stanovení individuální dávky pro pacienta.
Existuje množství důvodů, kde je žádoucí, aby se risperidon aplikoval ve formulaci zajišťující trvalé nebo prodloužené uvolňování, které je účinné po dost dlouhou dobu časového období, výhodně po dobu asi 3 týdny nebo více.
Ve WO 94/25 460 (odpovídající EP 0 697 019) je nejprve popsána tato depotní formulace a dále se týká soli risperidonu s kyselinou pamoovou, což je ve vodě nesnadno rozpustná forma soli risperidonu, kterou je možno suspendovat s farmaceuticky přijatelným nosičem jako je voda nebo olej, a poté může být aplikována subkutánně nebo intramuskulámě. Tato sůl má však farmakokinetické vlastnosti, které dosud nejsou zcela optimální. Uvolňování aktivních složek z formulací se ukazuje příliš rychlé, vznikají tak relativně vysoké počáteční koncentrace aktivních složek v plazmě a jejich neadekvátní průměrná doba působení, přičemž obě charakteristiky by měly být zlepšeny podle účinnosti konkrétní depotní formulace.
WO 95/13 814 se týká formulací s trvalým uvolňováním aktivní složky risperidonu pro parenterální aplikaci, kde je risperidon uzavřen v mikrokapslích z biologicky vhodného, biologicky odbouratelného obalového materiálu (např. polymerem je dl-(polyaktid-co-glykolid). Formulace
-1 CZ 291284 B6 uzavřené v mikrokapslích mají vhodné farmakologické vlastnosti, avšak pro využití na provozním zařízení se zde při přípravě vyžadují příliš náročné postup} .
Dále je zde ještě potřeba najít účinnou a opravdu dostupnou depotní formulaci risperidonu nebo 5 podobnou sloučeninu jako je risperidon.
Je známo, že risperidon je metabolizován na 9-hydroxyrisperidon, jenž má farmakologický profil a účinnost srovnatelnou s výchozím léčivem risperidonem. u něhož je však delší vylučovací poločas. Risperidon se rozděluje do mozkových tkání a vylučuje se z nich mnohem rychleji než 10 jeho metabolit 9-hydroxyrisperidon. 9-hydroxyrisperidon, jeho enantiomemí formy a jejich vzájemné estery C2-20 alkanových kyselin popisuje EPO368388 (odpovídající US 5 158 952 a US 5 254 556). Uvedené estery se považují za potenciálně hodnotná proléčiva aktivního metabolitu risperidonu pro použití v depotních formulacích.
Mimoto, problémům spojeným s genetickým polymorfizmem v metabolizmu risperidonu na jeho aktivní metabolit 9-hydroxyrisperidon je možné se vyhnout aplikací tohoto metabolitů nebo jeho déle působícím proléčivem, kromě risperidonu samotného.
Vskutku, v genetickém polymorfizmu metabolizmu risperidonu hraje rozhodnou úlohu typ 20 debrisoquin. Následkem toho může být lidstvo z hlediska fenotypů rozděleno na metabolizátory slabé, průměrné nebo silné, vztaženo na základ jejich metabolického poměru. Uvedený metabolický poměr se definuje jako poměr zachyceného množství debrisoquinu v moči k množství 4hydroxymetabolitu debrisoquinu po orálním příjmu 10 mg debrisoquinu za 8 hod. U obyvatel orientu může být z hlediska fenotypu zařazeno více jak 99 % populace do skupiny silných 25 metabolizátorů, přičemž slabé metabolizátory se zde vyskytují velice zřídka. U bělošské rasy je však pouze asi 90 % populace z hlediska fenotypů na metabolizátory buď silná nebo průměrná. Přibližně 10 % této populace je na metabolizátory slabé a má nedostačující množství enzymu debrisoquin-hydroxylázy.
Doba, kdy účinkuje aktivní činidlo a maximum koncentrace aktivních činidel (risperidonu a 9hydroxyrisperidonu) v plazmě závisejí na debrisoquin-metabolickém poměru konkrétního jedince, jenž je léčen risperidonem. Zvláště u lidí se slabými metabolizátory je pravděpodobné dosažení vysokých přechodných maxim koncentrací risperidonu, je-li celková denní dávka podávaného léku aplikována jako jednorázová. To může být příčinou zvýšení nežádoucích vedlejších jevů, 35 jako je např. zvláštní pyramidální syndrom (EPS) a hypotenze.
Další vzájemné individuální rozdíly mezi lidmi pokud se týká metabolizmu risperidonu jsou způsobeny faktem, že při klinické praxi léčených pacientů pomocí risperidonu lze užít dodatečné medikace např. pomocí sedativ, např. fenothiazinů, neuroleptik, např. haloperidolu, antidepresiv 40 atd., tedy všech složek, jež mohou soutěžit s risperidonem o enzym debrisoquin - hydroxylázou.
Toto vzájemné působení léčiv může vážně postihnout metabolizmus risperidonu obzvláště u rozsáhlých metabolizátorů, čehož výsledkem pak může být výskyt nepříznivých účinků u pacientů, u nichž došlo k příjmu dodatečné medikace.
Podstata vynálezu
Tento vynález je výsledkem výzkumů ve vývoji účinného, dobře snášenlivého s trvalým nebo se zpožďujícím účinkem (depotní) formulace 9-hydroxyrisperidon esteru alkanové kyseliny, který 50 je terapeuticky účinný po dobu alespoň 3 týdny nebo delší. Výrazem „účinný po dobu alespoň týdnů nebo delší“ se myslí, že hladiny plazmy aktivní složky, 9-hydroxyrisperidonu (volný alkohol uvolněný hydrolýzou z esteru alkanové kyseliny), by měly být vyšší než přibližně 10 ng/ml. Na druhé straně, uvedené hladiny plazmy by měly zůstat po celou dobu pod prahovou hodnotou přibližně 100 ng/ml, aby pro každého jedince byl splněn požadavek „účinosti“ formu55 láce. Prahovou hodnotou se míní hladina plazmy během uvažovaného časového úseku, např. po
-2CZ 291284 B6 dobu delší jak 15 min, po jehož uplynutí mohou pacienti poznat nežádoucí vedlejší vlivy, nebo obráceně, jde o hodnotu hladiny plazmy při níž je ještě pro dotyčnou osobu přijatelná systémová snášenlivost formulace. Prahová hodnota neplatí pro přechodné, vysoké hladiny plazmy během krátkého časového úseku, např. po dobu 15 min, jež jsou způsobeny např. neočekávaným prask5 nutím a následným uvolněním aktivní složky.
Oba dříve uváděné znaky - koncentrace aktivní složky v plazmě převyšující minimální terapeutickou koncentraci, ale která je zároveň pod prahovou hodnotou vytvářející vedlejší účinek formulace-jsou považovány za základní požadavky kladené na současnou depotní formulaci, 10 které by měly být splněny, aby formulace byla přijatelná pro zamýšlené pacienty. Co možná nejnižší počet léčebných aplikací a stejně tak i krajní mezi výskytu nežádoucích vedlejších účinků po každé aplikaci léčiva, bude nepochybně zvyšovat pacientům souhlas s léčbou. Avšak mimo tyto základní požadavky, je potřeba rozpoznat množství dalších požadavků, jež pak mohou zvýšit ochotu pacienta k léčení; dva nejdůležitější požadavky k léčbě je požadavek na dobrou 15 místní snášenlivost léčiva a snadná aplikace léčiva.
Dobrou místní snášenlivostí léčiva se míní minimální dráždění a minimální zápal na straně injekčního podání; ke snadnosti aplikace se přiřazuje velikost injekční jehly a potřená doba k aplikaci dávky určité formulace léčiva. Mimoto depotní formulace by měly být stabilní ajejich 20 skladovací doba by za normálních podmínek měla být minimálně 2 roky.
Výzkumy ve vývoji účinné, dobře snášenlivé, trvale nebo se zpožďujícím účinkem se uvolňující (depotní) formulace 9-hydroxyrisperidon esteru alkanové kyseliny, která splňuje výše uvedené požadavky, vedou ke zjištění, že farmaceutická kompozice vhodná jako depotní formulace pro 25 intramuskulámí nebo subkutánní aplikaci by měla zahrnovat:
(1) jako aktivní složku terapeuticky účinné množství 9-hydroxyrisperidon esteru mastné kyseliny, se vzorcem nebo sůl, nebo stereoizomer nebo směs stereoizomerů, kde R představuje přímý C^alkylový radikál; a (2) farmaceuticky přijatelný nosič;
kde farmaceuticky přijatelným nosičem je voda a aktivní složka je v ní suspendována.
Překvapivě bylo zjištěno, že vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů C10-20 alkanových kyselin (kde R představuje přímý C9_i9 alkylový radikál) jsou srovnatelné a v některých ohledech daleko lepší depotní formulace než odpovídající nevodné nebo olejové suspenze. Od doby, co je 40 principem uvedeným ve stavu techniky, že depotní formulace tvořená lipofílickým léčivem musí být rozpuštěna nebo suspendována v lipofílickém médiu, je toto zcela neočekávané. Až do
-3CZ 291284 B6 dneška byly proto 9-hydroxyrisperidon estery C10-20 alkanových kyselin formulovány a podávány v olejích, které jsou vhodné pro intramuskulámí aplikaci, zvláště pak v sezamovém oleji. C10.20 alkanové kyseliny jsou vy brány ze skupiny sestávající z děkanové (kaprinové), undekanové (laurové), tridekanové, tetradekanové (myristové), pentadekanové, hexadekanové (palmitové), 5 heptadekanové, oktadekanové (stearové), nonadekanové a ikosanové kyseliny. Způsobuje to jejich omezená rozpustnost ve vodě a všeobecně se věřilo, že uvedené estery musí být suspendovány v olejích. Byl zjištěn ester s lepšími vlastnostmi z hlediska farmakokinetického, a stejně tak i z hlediska jeho tolerance organizmem, přičemž ester má délku řetězce C]5 (pentadecyl) a aktivní složka odpovídá zde 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové.
Aby došlo k dalšímu zlepšení tolerance esteru organizmem, bylo následně bráno do úvahy několik suspenzí s rozdílnou granulometrií částic 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové v sezamovém oleji, volitelně v přítomnosti monostearátu hlinitého. Žádný významný rozdíl mezi malými nebo velkými částicemi proléčiva nebyl zjištěn. Přítomnost monostearátu hlinitého pouze 15 ovlivňuje viskozitu formulace a snadnost její aplikace. Na základě následně prováděných pokusů bylo zjištěno, že při snižující se koncentraci proléčiva v depotní formulaci, se tolerance organizmu k aplikované formulaci ještě dále zlepší. Jelikož se olejové suspenze obtížně nabírají do injekční stříkačky, bylo přikročeno k pokusům s nosiči o nižší viskozitě, zvláště s triglyceridem o středně dlouhém řetězci (Miglyol™) a v rozporu s uznávanými principy byla jako nosič použita 20 voda. Formulace s Miglyolem™ ukazovaly podstatně menší systémovou a lokální toleranci, než formulace suspendované na základě sezamového oleje. K velkému překvapení však vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové vykazovaly lepší výsledky než formulace suspendované na základě sezamového oleje. Nejenže jsou vhodné z hlediska délky doby účinnosti, ale jsou také přijatelné z hlediska systémové a lokální tolerance a neobyčejně 25 limitují individuální variabilitu farmakokinetických vlastností mezi sebou.
Farmakokinetické vlastnosti vodných suspenzí podle tohoto vynálezu mohou dále záviset na limitujících fyzikálně-chemických vlastnostech 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové jako pevné látky, např. na velikosti částic a krystalické formě této látky.
Vodné suspenze podle předkládaného vynálezu vhodně dále tvoří suspendační činidlo a smáčecí činidlo, a volitelně jeden nebo více stabilizačních činidel, pufrů a izotonických činidel. Z těchto složek mohou dvě nebo více činidel působit simultánně, např. chovat se jako stabilizační činidlo a jako pufr, nebo se chovat jako pufr a izotonické činidlo.
Vhodnými suspenzačními činidly k použití pro vodné suspenze podle vynálezu jsou deriváty celulózy, např. methylcelulóza, natrium karboxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, algináty, chitosan, dextrany, želatina, polyethylenglykoly, ethery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu. Výhodně lze použít natrium karboxymethylcelulózy o koncentraci 40 od 0,5 do 2 %, výhodněji o koncentraci 1 % (hmotn./obj.). Vhodnými smáčecími činidly k použití ve vodných suspenzích podle tohoto vynálezu jsou deriváty polyoxyethylenu esterů kyseliny sorbové, např. polysorbát 20 a polysorbát 80, lecitin, ethery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, deoxycholát sodný. Výhodně lze použít polysorbát 20 o koncentraci 0,05 do 0,3 %, nejvýhodněji v koncentraci 0,1 % (hmotn./obj.).
Stabilizačními prostředky jsou antimikrobiální prostředky a antioxidanty, které je možné vybrat ze skupiny zahrnující kyselinu benzoovou, benzylalkohol, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, chlorbutol, galát, hydroxybenzoát, EDTA, fenol, chlorkrezol, metakrezol, benzethoniumchlorid, myristyl-x-pikoliniumchlorid, fenylacetát rtuťnatý a thimerosal. Zejména 50 lze použít benzylalkoholu s koncentrací až 2 % (hmotn./obj.), výhodně až 1,5 % (hmotn./obj.).
Izotonická činidla jsou např. chlorid sodný, dextróza, mannitol, sorbitol, laktóza, síran sodný. Suspenze vhodně tvoří od 1 do 10 % (hmotn./obj.) izotonického činidla. Výhodně lze použít mannitol s koncentrací od 2 do 7 %, výhodněji asi 5 %. Nejvýhodnější je však koncentrace od asi 1 do asi 3 % (hmotn./obj.), obzvláště od asi 1,5 do asi 2 % (hmotn./obj.) jednoho nebo více 55 elektrolytů k umožnění izotonizace suspenze, jelikož ionty elektrolytů očividně pomáhají flokula
-4CZ 291284 B6 ci suspendovaného esteru. Mimoto, zejména elektrolyty jsou dále výhodné při pufrování vodné suspenze. K utváření izotonického roztoku se zvláště upřednostňuje směs hydrogenfosforečnanu disodného (dehydratovaného) (ty picky asi 0,9 % (hmotn./obj.)) a monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (typicky asi 0,6 % (hmotn./obj.)), která je neutrální povahy a má menší sklon k flokulaci v něm suspendovaného esteru.
Zvláště žádoucí vlastností vztahující se k injekčně depotní formulaci je snadná aplikace podávaného léčiva. Touto injekční formulací uváděnou do těla by mohla být zvláště formulace k níž lze použít co možná nejjemnější jehly při co nejkratší době aplikace. Toho se může dosáhnout pomocí vodných suspenzí podle tohoto vynálezu, kdy se viskozita udržuje na hodnotě nižší než asi 75 mPa.s, výhodně na hodnotě nižší než 60 mPa.s. Vodné suspenze o této viskozitě nebo nižší lze snadno nabrat do injekční stříkačky (např. z lékovky), tak také lze léčivo vstříknout do těla pomocí jemné injekční jehly (např. jehly 21 G 1 1/2, 22 G 2 nebo 22 G 1/4).
V ideálním případě budou vodné suspenze podle tohoto vynálezu tvořit co nejvíce proléčiva, jenž může organizmus tolerovat, na druhé straně je potřeba udržet co možná nejnižší vstříknutý objem proléčiva, společně s co možná malým množstvím dalších složek. Zejména bude taková kompozice zahrnovat hmotnostně vztaženo na celkový objem této kompozice:
(a) od 3 do 20 % (hmotn./obj.) proléčiva;
(b) od 0,05 do 0,2 % (hmotn./obj.) smáčecího činidla;
(c) od 0,5 do 2 % (hmotn./obj.) suspenzačního činidla;
(d) až 2 % (hmotn./obj.) stabilizátorů;
(e) volitelně jedno nebo více izotonických činidel nezbytných k vytvoření izotonické kompozice se sérem; a (f) voda postačující kvality destilované vody do 100 %.
Vodné suspenze podle tohoto vynálezu lze připravit následnými postupy známými ze stavu techniky pro přípravu suspenzí, kdy se dokonale promísí aktivní složka s nosičem.
Tento postup může zahrnovat kroky:
(a) míchání smáčecího činidla s vodou;
(b) přidání stabilizátoru ke směsi za míchání;
(c) dispergace suspenzačního činidla ve směsi za míchání;
(d) volitelně rozpouštění izotonického činidla ve směsi za míchání;
(e) dispergaci aktivní složky za míchání, s následnou homogenizací.
Vzhledem k úspěšnosti při léčení množství poruch 9-hydroxyrisperidonem se tento vynález také týká farmaceutické kompozice popsané dříve, kterou lze použít jako léčivého přípravku k léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spojených s neurodegenerativními poruchami, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolámí mánii, depresi, při úzkosti.
Dále se tento vynález týká použití výše popsaných kompozic pro přípravu léčivého přípravku k léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spojených s neurodegenera
-5CZ 291284 B6 tivními poruchami, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolámí mánii, depresi, při úzkosti.
Tento vynález se dále týká způsobu léčení teplokrevných živočichů, zejména lidí, trpících schizofrenií, neschizofrenickými psychózami, duševními poruchami spojenými s neurodegenerativními potížemi, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolámí mánii, depresi, při úzkosti. Uvedený způsob zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství vodné suspenze, jak je popsáno výše. Formulace uvedená výše se bude typicky aplikovat přibližně každé tři týdny nebo dokonce, kde je to možné i po delších interva10 lech. Dávka léčiva se bude pohybovat od asi 2 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedení
Následuj ící příklady jsou zamýšleny k ilustraci předkládaného vynálezu.
Experimentální část
A. Příprava 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové
1,39 g -V./V^-dicyklohexylkarbodiimidu (6,8 mmol) se přidá k roztoku 1,54 g kyseliny hexadekanové (6 mmol) rozpuštěné ve 140 ml dichlormethanu a míchá se při pokojové teplotě po dobu 10 min K reakční směsi se přidá 2,13 g 9-hydroxyrisperidonu (5 mmol) a poté se přidá 25 93 mg 4-pyrrolidinopyridinu (0,63 mmol). Směs se míchá tři dny při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát ve 100 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), zfiltrují a odpařují. Směs se titruje ve 100 ml diizopropyletheru, filtruje se a rekrystalizuje v 60 ml izopropanolu. Krystaly se odfiltrují a suší a získá se 2,67 g (80,4 %) 9-hydroxyrisperídon esteru kyseliny palmitové.
B. Příklady kompozic
Každá z níže uvedených formulací se připravuje podle následné všeobecné receptury:
Smáčecí prostředek se při pokojové teplotě smísí s vodou a přidá se stabilizační prostředek. Zatímco se směs míchá, suspenzační činidlo se ve směsi disperguje a je-li nějaké, přidá se izotonické činidlo. Následně se do míchané směsi disperguje aktivní činidlo, přičemž směs se poté homogenizuje a plní do sterilních obalů. Všechny složky a zařízení používaná k přípravě 40 vodných suspenzí jsou udržovány ve sterilní čistotě. V tabulkách uvedených níže je koncentrace všech složek vyjádřena jako hmotnostní % složky vztažené na celkový objem formulace [% (hmotn./obj.)].
Formulace 1 (Fl)
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové * 15,6%
(10% 9-hydroxyrisperidon)
polysorbát 20 0,2 %
natriumkarboxymethylcelulóza 30 mPa.s 2%
benzylalkohol 1,5 %
voda postačující kvality deštil, vody 100%
* Ester se mele, ale neprosévá.
-6CZ 291284 B6
Fyzikálně-chemické vlastnosti FI pH = 6,52 viskozita = 20 mPa.s osmolalita = ±210 mOsm/kg
Formulace 2a, 2b, a 2c (F2a, F2b, F2c)
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové# (5% 9-hydroxyrisperidon) polysorbát 20 natrium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s benzylalkohol mannitol voda postačující kvality deštil, vody 7,8 % 0,1 % 2% 1,5% 2% 100 %
#Ester se mele a prosévá na 3 frakce:
F2a (velikost částice<10 pm) F2b (10 pm<velikost částice<30 pm) F2c (velikost částice>20 pm) viskozita =19 mPa.s viskozita = 29 mPa.s viskozita = 32 mPa.s
pH = 6,86 osmolalita = ± 280 mOsm/kg
Formulace 3a, 3b, a 3c (F3a, F3b, F3c)
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové# 15,6%
(10% 9-hydroxyrisperidon)
polysorbát 20 0,2 %
natrium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s 1 %
benzylalkohol 1,5%
mannitol 2%
voda postačující kvality deštil, vody 100%
Ester se mele a prosévá na tři frakce:
F3a (velikost částice<10 pm) viskozita = ±60 mPa.s
F3b (10 pm<velikost částice<30 pm) viskozita = ±60 mPa.s
F3c (velikost částice>30 pm) viskozita = ±60 mPa.s
pH = 6,74 osmolalita = ±280 mOsm/kg
i.
Formulace 4 (F4)
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové# 7,8 %
(5% 9-hydroxyrisperidon)
polysorbát 20 0,2 %
natrium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s 1 %
výchozí benzylalkohol 1,5%
hydrogenfosforečnan disodný bezvodý 0,9 %
dihydrogenfosforečnan sodný monohydrát 0,6 %
voda postačující kvality deštil, vody 100%
Ester se mele a prosévá na vhodných nominálních standardních zkušebních sítech a získá se aktivní složka s následným granulometrickým rozložením částic:
% částic (objemově) > 0,5 gm % částic (objemově) > 5 gm % částic (objemově) > 15 gm
Ester je podroben sterilizaci ozářením pomocí zářiče 25 kGy 9αΎ a poté se smísí s rozpouštědlem (filtrovaným přes filtrační membránu o velikosti 0,22 gm a zahřívaným v autoklávu po dobu 30 min při teplotě 121 °C) za sterilních podmínek.
pH = 7 viskozita = ±10 mPa.s osmolalita = ±450 mOsm/kg Vstříknutí esteru pomocí injekční jehly 22 G 1 1/4 je bezproblémové.
Formulace 5a, 5b a 5c (F5a, F5b, F5c)
9-hydroxyrisperidon ester kys. palmitové# polysorbát 20 natrium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s výchozí benzylalkohol hydrogenfosforečnan disodný bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný monohydrát voda postačující kvality deštil, vody
PH viskozita (mPa.s) osmolalita (mOsm/kg)
Vstříknutí inj. jehlou 22 G 1 1/4
F5a F5b F5c
15,6% 23,4 % 31,2%
0,2 % 0,2 % 0,3 %
1 % 1 % 0,5 %
1,5% 1,5 % 1,5 %
0,9 % 0,9 % 0,9 %
0,6 % 0,6 % 0,6 %
100% 100% 100 %
7 Ί 7
12 16 16
±450 ±450 ±450
bez potíží bez potíží bez potíží
C. Farmakologické příklady
C. 1. Farmakologické zkoušky F1 a analogických olejových formulací
Formulace F1 se aplikovala intramuskulámě s koncentrací 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti 4 psům rasy beagl pomocí injekční jehly 21 G. Jako součást stejného experimentu se aplikovala v zásadě shodná formulace na bázi Miglyolu™ (Fa) a jedna formulace na bázi sezamového oleje (Fp) a rovněž tak i formulace, kterou tvoří suspenze 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny děkanové
-8CZ 291284 B6 v sezamovém oleji (Fx). Formulace s obsahem Miglyolu™ se aplikovala také za použití injekční jehly 21 G, avšak pro obě formulace na bázi sezamového oleje musela být aplikace provedena za použití jehly 19 G. Z experimentálních dat byly vypočteny následující farmakokinetické parametry:
C (ng/ml) Tmax (h) AUCo_672h (ng,h/ml) c '-av (ng/ml) C672h (ng/ml)
F1 54,6 (±7,3) 276(±80) 18 210(±1350) 27,1 8,8 (±4,7)
Fa 86,5 (±33,2) 234(±82) 22 082 (±6319) 32,9 2,5 (<2,0-7,8)
F 21,0 (±9,4) 210(±84) 7054(±3489) 10,5 4,2 (<2,0-6,5)
Fx 33,1 (±18,2) 132(±42) 13 875(±6208) 20,6 12,0 (±5,6)
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutická kompozice vhodná jako depotní formulace pro intramuskulámí nebo subkutánní injekční aplikaci, zahrnující:

Claims (11)

1. Farmaceutická kompozice vhodná jako depotní formulace pro intramuskulámí nebo subkutánní injekční aplikaci, zahrnující:
(1) jako aktivní složku terapeuticky účinné množství 9-hydroxyrisperidon esteru mastné kyseliny se vzorcem nebo sůl, nebo stereoizomer nebo stereoizomerní směs, kde R představuje přímý Cg-igalkylový radikál; a (2) farmaceuticky přijatelný nosič;
vyznačující se tím, že přijatelným farmaceutickým nosičem je voda a aktivní složka je v ní suspendována.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že R představuje přímý C]5 (pentadecylový) řetězec a aktivní složkou je 9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice dále obsahuje suspenzační činidlo a smáčecí činidlo a volitelně jeden nebo více stabilizačních prostředků, pufrů a izotonických činidel.
-9CZ 291284 B6
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že suspenzačním činidlem je natrium karboxymethylcelulóza a smáčecím činidlem je polysorbát 20.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že stabilizačním prostředkem je 5 benzylalkohol a izotonickým činidlem je mannitol nebo fosforečnanový pufr.
6. Kompozice podle nároku 1 s viskozitou nižší než 75 mPa.s.
7. Kompozice podle nároku 1 zahrnující hmotnostně vztaženo na celkový objem kompozice:
(a) od 3 do 20 % (hmotn./obj.) proléčiva;
(b) od 0,05 do 0,2 % (hmotn./obj.) smáčecího činidla;
15 (c) od 0,5 do 2 % (hmotn./obj.) suspenzního činidla;
(d) až 2 % (hmotn./obj.) stabilizačních prostředků;
(e) volitelně jeden nebo více izotonických činidel nezbytných k utváření izotonické kompozice 20 se sérem; a (f) vodu postačující kvality deštil, vody 100 %.
8. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv nároku 1 až 7, vyznaču25 jící se t í m , že se aktivní složka intenzivněpromísí snosičem.
9. Způsob podle nároku 8 zahrnující kroky:
(a) míšení smáčecího činidla s vodou;
(b) přidání stabilizačního prostředku ke směsi za míchání;
(c) dispergaci suspenzačního činidla ve směsi za míchání;
35 (d) volitelně rozpouštění izotonického činidla ve směsi za míchání;
(e) dispergaci aktivního činidla ve směsi za míchání, s následnou homogenizací směsi.
10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčebný prost40 ředek při léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spojených s neurode- generativními potížemi, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolámí mánii, depresi, při úzkosti.
11. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 k přípravě léčebného prostředku pro 45 léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spojených s neurodegenerativ- ními potížemi, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolámí mánii, depresi, při úzkosti.
CZ19981401A 1996-05-20 1997-05-12 Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin CZ291284B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ140198A3 CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
CZ291284B6 true CZ291284B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=8224016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981401A CZ291284B6 (cs) 1996-05-20 1997-05-12 Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6077843A (cs)
EP (1) EP0904081B1 (cs)
JP (1) JP3274687B2 (cs)
KR (1) KR100358373B1 (cs)
CN (1) CN1093762C (cs)
AR (1) AR007194A1 (cs)
AT (1) ATE208619T1 (cs)
AU (1) AU715572B2 (cs)
BG (1) BG62684B1 (cs)
BR (1) BR9706824B8 (cs)
CA (1) CA2236691C (cs)
CY (2) CY2270B1 (cs)
CZ (1) CZ291284B6 (cs)
DE (2) DE122011100027I1 (cs)
DK (1) DK0904081T3 (cs)
EA (1) EA000536B1 (cs)
EE (1) EE03594B1 (cs)
ES (1) ES2167745T3 (cs)
FR (1) FR11C0035I2 (cs)
HK (1) HK1017852A1 (cs)
HR (1) HRP970276B1 (cs)
HU (2) HU224025B1 (cs)
ID (1) ID16927A (cs)
IL (1) IL124551A (cs)
LU (1) LU91842I2 (cs)
MX (1) MX9804816A (cs)
MY (1) MY126302A (cs)
NO (2) NO315931B1 (cs)
NZ (1) NZ330369A (cs)
PL (1) PL188309B1 (cs)
PT (1) PT904081E (cs)
SI (1) SI0904081T1 (cs)
SK (1) SK284013B6 (cs)
TR (1) TR199800923T2 (cs)
TW (1) TW487572B (cs)
UA (1) UA61898C2 (cs)
WO (1) WO1997044039A1 (cs)
ZA (1) ZA974331B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
ATE265846T1 (de) * 1998-02-25 2004-05-15 Abbott Lab Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung
US6342488B1 (en) 1998-08-18 2002-01-29 Sepracor, Inc. Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods
CA2371940C (en) 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
HUP0302874A2 (hu) * 2000-08-14 2003-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Eljárás risperidon előállítására
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
KR100699516B1 (ko) * 2002-07-29 2007-03-26 알자 코포레이션 팔리페리돈의 조절 전달을 위한 방법 및 복용 형태
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
CN1870980B (zh) 2003-10-23 2010-06-23 大冢制药株式会社 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP1711124A4 (en) * 2004-01-12 2011-06-01 Univ Pennsylvania LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
DK2154138T3 (en) * 2007-04-19 2015-11-02 Youxin Li Novel compounds for the treatment of psychotic disorders, methods of preparation and uses thereof
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
DK2234617T3 (da) * 2007-12-19 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Doseringsskema forbundet med langtidsvirkende injicerbare paliperidonestere
WO2009089076A2 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
EP3685837A1 (en) 2008-09-04 2020-07-29 Amylin Pharmaceuticals, LLC Sustained release formulations using non-aqueous carriers
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
JP2013509435A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 長時間作用型注入可能パリペリドンエステルに関連した投与レジメン
WO2011074017A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alkem Laboratories Ltd. A novel process for the preparation of paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
JP5893616B2 (ja) 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
PL2683717T3 (pl) 2011-05-31 2016-11-30 Wytwarzanie 3-[2-[4-((6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo)-6,7,8,9-tetrahydro-9- hydroksy-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (paliperydonu) i palmitynianu paliperydonu
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
LT3280416T (lt) 2015-04-07 2020-06-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Ilgo veikimo injekcinių paliperidono esterių praleistų dozių dozavimo režimai
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
IL267736B2 (en) 2017-01-03 2024-03-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
CN116507320A (zh) 2020-11-30 2023-07-28 詹森药业有限公司 与延长释放帕潘立酮可注射制剂相关的给药方案
JP2023552329A (ja) 2020-11-30 2023-12-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
JP2023551009A (ja) 2020-11-30 2023-12-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
JP2023551007A (ja) 2020-11-30 2023-12-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． パルミチン酸パリペリドン製剤の再懸濁を確実にする方法
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
US20230077039A1 (en) 2021-08-20 2023-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing Regimens Associated With Extended Release Paliperidone Injectable Formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
ES2172574T5 (es) * 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
ES2236700T3 (es) * 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
IL124551A0 (en) 1998-12-06
BG102443A (en) 1999-06-30
BR9706824A (pt) 1999-03-23
UA61898C2 (en) 2003-12-15
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
IL124551A (en) 2001-08-26
ZA974331B (en) 1998-11-19
FR11C0035I1 (cs) 2011-07-10
ID16927A (id) 1997-11-20
PT904081E (pt) 2002-04-29
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
CA2236691C (en) 2007-01-02
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
CN1093762C (zh) 2002-11-06
EA000536B1 (ru) 1999-10-28
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
HRP970276A2 (en) 1998-04-30
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
NO981984D0 (no) 1998-04-30
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
CY2270B1 (en) 2003-07-04
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
TW487572B (en) 2002-05-21
AU2955997A (en) 1997-12-09
AR007194A1 (es) 1999-10-13
AU715572B2 (en) 2000-02-03
NZ330369A (en) 2000-04-28
US6077843A (en) 2000-06-20
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
HRP970276B1 (en) 2002-04-30
MX9804816A (es) 1998-10-31
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
ES2167745T3 (es) 2002-05-16
NO981984L (no) 1998-11-19
EE03594B1 (et) 2002-02-15
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
SK62098A3 (en) 2000-04-10
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
EE9800136A (et) 1998-10-15
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
SK284013B6 (sk) 2004-08-03
PL188309B1 (pl) 2005-01-31
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
MY126302A (en) 2006-09-29
PL327995A1 (en) 1999-01-04
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
BG62684B1 (bg) 2000-05-31
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
CN1206347A (zh) 1999-01-27
NO315931B1 (no) 2003-11-17
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
JP2000513718A (ja) 2000-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291284B6 (cs) Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin
US8614232B2 (en) Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone
CA2309629C (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
EP2827866B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
EP2897592B1 (en) Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP2827868B1 (en) Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
CN101163467A (zh) 反式氯米芬给药方案
KR20190043865A (ko) 엔테카비어 지방산 에스테르 유도체를 포함하는 주사 투여용 데포 제제
WO2024040154A2 (en) Inhalable compositions of cdk9 inhibitors
TW201302755A (zh) 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170512

MK4A Patent expired

Effective date: 20220512