KR20120116401A - 장기-작용성의 주사가능한 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투약 요법 - Google Patents

Abstract

본 출원은 정신과 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 환자는 팔리페리돈 팔미테이트의 매월 유지 요법의 안정화된 용량을 거른다. 본 출원은 또한 지속 방출 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭 치료를 필요로 하는 정신과 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

장기-작용성의 주사가능한 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투약 요법{DOSING REGIMEN ASSOCIATED WITH LONG-ACTING INJECTABLE PALIPERIDONE ESTERS}

본 발명은 다른 항정신병약으로부터 장기-작용성의 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 제형으로의 스위칭 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

항정신병 의약은 정신분열증, 분열정동형 장애, 및 정신분열형 장애의 치료의 주축이 된다. 종래의 항정신병약은 1950년대 중반에 도입되었다. 이들 전형적인 또는 1세대 약물은 보통 정신분열증의 양성 증상을 조절함에 있어서 효과적이지만, 당해 질환과 관련된 인지 손상 또는 음성 증상을 완화시키는 데는 덜 효과적이다. 리스페리돈 및 올란자핀에 의해 전형화되는, 이례적인 항정신병약 또는 2세대 약물이 1990년대에 개발되었으며, 일반적으로 정신분열증과 관련된 양성 및 음성 증상 둘 모두에 대한 유효성을 특징으로 한다.

팔리페리돈 팔미테이트는 팔리페리돈(9-하이드록시-리스페리돈)의 팔미테이트 에스테르이며, 2세대의, 이례적 항정신병약의 특징적인 도파민 D2 및 세로토닌 (5-하이드록시트립타민 유형 2A) 길항작용을 나타내는 모노아민성 길항제이다. 팔리페리돈은 리스페리돈의 주요 활성 대사산물이다. 정제 제형으로서, 서방성(ER) 삼투 제어 방출 경구 전달 (OROS) 팔리페리돈이 정신분열증의 치료 및 효과의 유지를 위해 미국에서 시판된다.

팔리페리돈 팔미테이트는 정신분열증 및 항정신병 의약으로 보통 치료되는 다른 질환의 치료를 위하여 장기 작용성의, 근육내(i.m.), 주사가능한 수성 나노현탁액으로서 개발되고 있다. 매우 낮은 수용해성 때문에, 팔리페리돈 팔미테이트와 같은 팔리페리돈 에스테르는 근육내 주사 후 천천히 용해된 후에 팔리페리돈으로 가수분해되어 전신 순환계에서 이용가능해진다.

정신 질환을 갖는 다수의 환자는 이용가능한 경구용 항정신병 의약을 이용하여 증상 안정성을 달성하지만, 최대 75%는 매일 경구 투여 요법을 고수하는데 어려움을 가지며, 즉, 순응성 문제를 갖는 것으로 추정된다. 고수의 문제는 종종 증상의 악화, 최적에 못 미치는 치료 응답, 빈번한 재발 및 재입원, 및 재활 및 사회심리적 치료로부터 이득을 얻지 못함을 야기한다. 팔리페리돈 팔미테이트 주사제는 한 달에 한번 투여될 때 팔리페리돈의 지속적인 혈장 농도를 제공하기 위해 개발되었으며, 이것은 투여에서의 순응성을 크게 향상시킬 수 있다. 수성 나노현탁액으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트는 미국 특허 제6,577,545호, 및 미국 특허 제6,555,544호에 개시된다. 또한, 환자를 치료하기 위한 팔리페리돈 팔미테이트의 투약 요법은 미국 특허 출원 공개 제20090163519호에 개시된다.

팔리페리돈 팔미테이트는 주사에 의해 투여되는 비전형적인 항정신병약이다. 팔리페리돈 팔미테이트는 둔근 또는 삼각근을 비롯한 유연한 주사 부위에서 투여될 수 있다. 이전의 오일계 항정신병 제제는 둔근 주사를 위해 권고되고, 주사 시에 통증과 관련될 수 있으며, 이는 주사 공포증 및 지각되는 주사 통증의 바람직하지 못한 효과를 야기할 수 있다. 이것은 이들 의약에 대한 환자의 수용성을 감소시키며 이들 환자의 임상적 관리에 대한 부정적 영향을 야기한다. 유연한 주사 부위에서의 팔리페리돈 팔미테이트의 투여는 환자의 수용성 및 정신병 치료에 대한 순응성을 개선할 수 있다.

또한, 팔리페리돈 팔미테이트는 유의한 농도 변화없이 혈장에서의 지속된 용량 방출, 규칙적인 모니터, 감소된 부작용 및 증가된 치료 효능의 이득을 제공한다. 팔리페리돈 팔미테이트의 투여는 정신병 치료의 효과를 개선할 수 있다.

따라서, 경구용 또는 주사가능한 항정신병약으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 이를 필요로 하는 환자의 치료를 스위칭하고자 하는 요구가 증가할 수 있다. 또한, 그들의 유지 또는 안정화된 용량을 거르는 환자를 위해 투약 요법을 재개시하는 것이 필요하다. 따라서, 본 출원의 목적은 다른 항정신병 제제로부터 팔리페리돈 팔미테이트로의 치료 스위칭을 필요로 하는 환자를 위해 팔리페리돈 팔미테이트의 투약 요법을 제공하는 것이다. 본 출원의 다른 목적은 팔리페리돈 팔미테이트의 매월 유지 또는 안정화된 투약 요법을 거른 환자를 위한 팔리페리돈 팔미테이트의 투약 요법을 제공하는 것이다.

본 출원의 일 실시 형태에서, 정신과 치료를 필요로 하는 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하는 투약 요법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 약 4주 초과 내지 약 6주 미만 동안 안정화된 매월 유지 용량을 거르며, 상기 요법은 치료의 제1일에 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈의 제1 재개시 로딩 용량을 삼각근 내에 근육내 투여하는 단계, 및 상기 치료의 제1일 후 23일째 내지 약 37일째 또는 약 30 ± 7일 사이에 지속 방출 제형 내의 팔리페리돈 에스테르로서 팔리페리돈의 재개시 유지 용량을 둔근 내에 근육내 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 실시 형태에서, 정신과 치료를 필요로 하는 환자에게 팔리페리돈 에스테르를 투여하는 투약 요법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 약 6주 초과 동안 안정화된 매월 유지 용량을 거르며, 상기 요법은 치료의 제1일에 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈의 제1 재개시 로딩 용량을 삼각근 내에 근육내 투여하는 단계, 상기 치료의 제1일에 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈의 제2 재개시 로딩 용량을 삼각근 내에 근육내 투여하는 단계, 상기 치료의 제1일 후 약 23일째 내지 약 37일째 또는 약 30 ± 7일 사이에 지속 방출 제형 내의 팔리페리돈 에스테르로서 팔리페리돈의 재개시 유지 용량을 둔근 내에 근육내 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원에 따라, 제1 재개시 용량 및 제2 재개시 용량은 안정화된 매월 유지 용량과 동일한 투약량일 수 있다. 또한, 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈의 제1 재개시 용량, 제2 재개시 용량 및 재개시 유지 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎ 범위일 수 있다.

본 출원의 또 다른 실시 형태에서, 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하는 투약 요법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 팔리페리돈 팔미테이트 이외의 주사가능한 항정신병약이 주어졌으며, 상기 요법은 치료의 제1일에 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈의 제1 로딩 용량을 상기 환자의 삼각근 내에 근육내 투여하는 단계, 및 상기 치료의 제1일 후 약 23일째 내지 약 37일째 또는 약 30 ± 7일 사이에 지속 방출 제형 내의 팔리페리돈 팔미테이트의 유지 용량을 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 근육내 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 추가의 실시 형태에서, 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하는 투약 요법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 팔리페리돈 팔미테이트 이외의 주사가능한 항정신병약이 주어졌으며, 상기 요법은 치료의 제1일에 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈의 제1 로딩 용량을 상기 환자의 삼각근 내에 근육내 투여하는 단계, 상기 치료의 제1일 후 약 23일째 내지 약 37일째 또는 약 30 ± 7일 사이에 지속 방출 제형 내의 팔리페리돈 팔미테이트의 유지 용량을 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 근육내 투여하는 단계, 및 그 후 매월 지속 방출 제형 내의 팔리페리돈 팔미테이트의 상기 유지 용량을 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원에 따라, 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 스위칭 치료를 위한 팔리페리돈의 제1 용량 및 유지 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎ 범위일 수 있다.

또한 본 출원에 따라, 지속 방출 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 스위칭 치료를 위한 팔리페리돈의 제1 용량 및 유지 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎ 범위일 수 있다.

본 발명의 이 목적 및 기타 목적과 이점은 본 출원의 검토로부터 이해될 수 있다.

<도 1>
도 1. 팔리페리돈 팔미테이트를 위한 최종 모델의 다이어그램.
<도 2>
도 2. 4주 용량을 거른 환자를 1일에서의 단일 유지 용량으로 약 5주, 6주, 7주 및 8주에 재개시 치료하는 것에 대한 시뮬레이션.
<도 3>
도 3. 4주 용량을 거른 환자를 1일/8일에서의 두번의 유지 용량으로 약 5주, 6주, 7주 및 8주에 재개시 치료하는 것에 대한 시뮬레이션.
<도 4>
도 4. 다양한 용량의 팔리페리돈 팔미테이트를 이용한, 약 6개월 초과의 치료 경과 후 안정 상태(steady-state) 팔리페리돈 팔미테이트의 혈장 농도 프로파일.
<도 5>
도 5. 경구용 팔리페리돈 ER로부터 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭 치료. 분홍색 음영 영역은 경구용 ER 팔리페리돈에서 안정화되고 경구 요법을 계속 중인 환자를 나타낸다. (a) 빗금 영역은 1일/8일 개시를 이용하여 1일에 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭된 환자를 나타낸다. (b) 빗금 영역은 단일 개시 용량만을 이용하여 1일에 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭된 환자를 나타낸다. 선 & 음영/빗금 영역은 중앙값 및 약 90% 예측 구간을 나타내며; 화살표는 투약 시간을 나타낸다.
<도 6>
도 6. 리스페르달(RISPERDAL)(등록상표) 콘스타(CONSTA)(등록상표)로부터 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭. 상부 패널은 저 용량을 나타내며 하부 패널은 고 용량을 나타낸다. 중간 용량에 대한 시뮬레이션은 도시되지 않으며 그 이유는 그 결과가 두 패널 사이에서 간단히 내삽될 수 있기 때문이다. 선 및 음영 영역(보라색 영역)은 중앙값 및 약 90% 예측 구간을 나타낸다.

본 출원은 치료의 제1일에 초기 투약량을 투여하는 단계, 치료의 제1일 후 30 ± 7일 사이에 유지 투약량을 투여하는 단계를 포함하는, 팔리페리돈 팔미테이트를 위한 투약 요법을 제공한다.

팔리페리돈 팔미테이트는 장기 작용성의 근육내 주사가능한 비전형적 항정신병약 부류 중 최초이다. 팔리페리돈 팔미테이트는 정신분열증을 가진 환자의 급성 및 유지 치료를 위해 미국, 유럽 및 다른 나라들에서 승인된 팔리페리돈의 에스테르이다. 근육내 주사 후, 팔리페리돈은 연장된 기간에 걸쳐 전신 순환계 내로 방출되어, 경구 보충의 필요없이 매월 한번 투약을 가능하게 한다.

미국 특허 출원 제20090163519호는 지속 방출 제형 내의 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르로서의 팔리페리돈을 이용하여 정신과 환자를 치료하기 위한 투약 요법을 개시하였다. 팔리페리돈의 치료적 혈장 수준을 획득하기 위하여, 환자에게 치료 1일에 팔리페리돈 팔미테이트의 제1 용량이 주어지고, 이어서 치료 6일 내지 10일 사이에 제2 용량이 주어진 후, 치료 34일 내지 38일 사이에 제3 용량이 주어지도록 투여된다. 환자에게 1일에 제1 용량, 제1 용량 후 8일에 제2 용량 그리고 제1 용량 후 36일에 제3 용량이 투여되는 것이 바람직하다. 처음 두 용량은 삼각근에 주사될 수 있다. 그 후, 팔리페리돈 팔미테이트는 대략 한달에 한번(예를 들어, 4주에 한번) 주사에 의해 투여될 수 있다. 팔리페리돈의 잠재적인 치료적 혈장 수준이 획득됨을 확실히 하기 위하여, 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르로서 팔리페리돈 약 150 ㎎-eq의 적어도 제1 로딩 용량이 치료의 1일에 투여될 수 있다. 환자에 의해 팔리페리돈의 잠재적인 치료적 혈장 수준이 획득됨을 추가로 확실히 하기 위하여, 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르로서 팔리페리돈 약 100 ㎎-eq. 내지 약 150 ㎎-eq. 범위의 제1 로딩 용량 및 제2 로딩 용량이 투여될 수 있다. 혈장에서 치료적 수준을 유지하기 위하여, 매월 약 25 ㎎-eq. 내지 150 ㎎-eq. 범위의 이후의 후속 용량 또는 유지 용량이 투여될 수 있다. 유지 용량은 삼각근 또는 둔근 내로 근육내 투여될 수 있으며, 둔근이 바람직하다. 당업자는 유지 용량이 의약에 대한 응답 및 신장 기능과 같은 환자 상태를 고려하여 상향 또는 하향 조절될 수 있음을 이해할 것이다.

팔리페리돈 팔미테이트의 개선된 약물 효능, 장기 작용성 지속 방출 제형, 및 감소된 부작용으로 인하여, 이전의 항정신병약으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 환자를 스위칭할 임상적 필요 및 증가하는 요구가 있을 수 있다.

본 명세서에 개시된 대로, 팔리페리돈 팔미테이트를 위한 스위칭 치료 및 재개시 치료를 비롯한 다양한 투약 요법은 임상 데이터에 대한 종합적인 약물동태학 모델 또는 시뮬레이션으로부터 생성된다. 이러한 모델 또는 시뮬레이션은 유용하고 효율적이며 비용 효과적인 치료를 제공하며 그 이유는 다른 항정신병약으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 정신분열증 환자를 스위칭하는 것 또는 다른 항정신병약과의 동반 투여(concomitant administration)에 관한 것을 구체적으로 다루기 위하여 체계적으로 수집된 임상 데이터가 없기 때문이다. 정신분열증 환자에서의 I상, II상 및 III상 임상 시험의 방대한 분석에 기초하여, 약물동태학 모델은 다른 항정신병약으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로의 환자의 스위칭 치료 및 팔리페리돈 팔미테이트의 그들의 안정화된 용량을 거른 환자의 재개시 치료를 위한 최적의 효과적인 요법을 제공한다.

모델은 제2 로딩 용량의 지속기간 및 유지 투약 요법의 유지 용량에서 유연성이 있을 수 있음을 나타냈다. 예를 들어, 제2 로딩 용량은 제1 로딩 용량의 투여 후 약 8일 ± 2일째의 지속기간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 제2 로딩 용량은 제1 로딩 용량의 초기 투약 후 약 6일째 내지 약 10일째에 투여될 수 있다. 유사하게, 유지 용량은 제1 로딩 용량의 투여 후 약 30일째 ± 7일의 지속기간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 유지 용량은 초기 투약의 제1 로딩 용량의 투여 후 약 23일째 내지 약 37일째에 투여될 수 있다. 유연한 투여 시기는 더 이른 투여를 요구하거나, 짧은 범위 내에서, 예정된 치료의 그들의 용량을 거른 환자에 대해, 치료 효과에 영향을 주지 않고 추가의 치료 효과를 제공한다.

모델 또는 시뮬레이션은 또한 팔리페리돈 팔미테이트가 삼각근 또는 둔근 내로 근육내 주사에 의해 투여될 수 있음을 나타낸다. 개시 요법의 제1 및 제2 로딩 용량은 삼각근 내로 투여될 수 있으며 유지 요법의 유지 용량은 삼각근 또는 둔근 내로 투여될 수 있다. 삼각근 내로의 주사는 환자의 체중을 기준으로 2.54 ㎝ (1 인치) 23- 게이지 (G) 또는 3.81 ㎝ (1.5 인치) 22-G 바늘에 의해 전달될 수 있다. 체중이 약 90 kg 또는 200 lb 미만인 환자의 경우, 2.54 ㎝ (1 인치) 23-G 바늘이 투여를 위해 사용될 수 있으며, 체중이 약 90 kg 또는 200 lb 이상인 환자의 경우, 3.81 ㎝ (1.5 인치) 22-G 바늘이 투여를 위해 사용될 수 있다. 둔근 내로의 주사는 모든 체중에 대해 3.81 ㎝ (1.5 인치) 22-G 바늘에 의해 전달될 수 있다.

본 출원의 일 태양은 이전의 주사가능한 또는 경구용 항정신병약으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭하는 환자를 치료하기 위한 방법 또는 투약 요법을 제공한다. 이전의 주사가능한 항정신병약은 클로펜틱솔 데카노에이트(clopenthixol decanoate), 페르페나진 에난테이트, 피포티아진 팔미테이트(pipothiazine palmitate), 할로페리돌 데카노에이트, 플루스피릴렌(fluspirilene), 주클로펜틱솔 데카노에이트(zuclopenthixol decanoate), 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 리스페리돈 미소구체, 올란자핀 파모에이트 등을 포함하지만 이로 제한되지 않을 수 있다. 이전의 경구용 항정신병약은 경구용 전형적 항정신병약, 예를 들어, 클로르프로마진, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈(molindone), 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 티오리다진, 티오틱센, 트라이플루오페라진 등; 및 경구용 비전형적 항정신병약, 예를 들어, 아미설프라이드, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈 활성 부분, 세르틴돌, 지프라시돈(ziprasidone) 등을 포함할 수 있다.

이전에 주사가능한 항정신병약이 주어졌던 환자의 경우, 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭 치료는 개시 투약 요법과 유지 투약 요법을 포함할 수 있다. 스위칭 치료는 다음의 예정된 주사 대신 개시될 수 있다. 팔리페리돈 팔미테이트의 한번의 투약이 초기 투약 요법 동안 팔리페리돈의 원하는 약물 수준 또는 혈장 농도를 획득하는 데 충분할 수 있음이 본 명세서에서 밝혀진다. 따라서, 다른 주사가능한 항정신병약으로부터 환자를 스위칭하기 위한 개시 투약 요법은 팔리페리돈 팔미테이트의 제1 로딩 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 그 후, 환자는 매월의 스케줄로 팔리페리돈 팔미테이트의 유지 투약 요법으로 투여될 수 있다. 유지 투약 요법은 제1 로딩 용량 후 23일 내지 37일 사이에 팔리페리돈 팔미테이트의 유지 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

이전의 주사가능한 항정신병약으로부터의 스위칭 치료의 용량은 환자의 상태 및/또는 질환의 심각도에 기초하여 결정될 수 있다. 바람직한 제1 로딩 용량은 약 156 ㎎ 내지 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 234 ㎎일 수 있다. 바람직한 매월 유지 용량은 약 39 내지 약 234 ㎎ 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 117 ㎎일 수 있다. 환자 내약성(tolerability) 및/또는 약물 효능에 기초하여, 유지 용량은 최적의 치료 효과를 얻도록 매월 추가로 조정될 수 있다.

예로서, 다른 주사가능한 항정신병약으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 환자를 스위칭하기 위한 투약 요법이 제공되며, 이 요법은 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 제1 로딩 용량을 포함하는 초기 투약 요법을 삼각근 내로 투여하는 단계, 및 제1 로딩 용량의 투여 후 약 23일 내지 약 37일째에 약 39 내지 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 매월 유지 용량을 포함하는 유지 요법을 삼각근 또는 둔근 내로 투여하는 단계를 포함한다.

이전에 경구용 항정신병약이 주어졌던 환자의 경우, 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭 치료는 초기 투약 요법과 매월 투약 요법을 포함할 수 있다. 초기 투약 요법은 팔리페리돈 팔미테이트의 제1 로딩 용량을 투여하는 단계 및 팔리페리돈 팔미테이트의 제2 로딩 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 유지 투약 요법은 팔리페리돈 팔미테이트의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이전의 경구용 항정신병약은 스위칭 치료의 개시 시에 또는 팔리페리돈 팔미테이트의 제1 로딩 용량의 투여 시에 중단될 수 있다.

경구용 항정신병약으로부터의 스위칭 치료를 개시하기 위하여, 팔리페리돈 팔미테이트는 치료 1일에 제1 로딩 용량으로 개시되고 제2 로딩 용량은 1주일 후, 그리고 매월의 스케줄로 유지 용량으로 유지될 수 있다. 용량은 환자의 상태 및/또는 질환의 심각도에 기초하여 결정될 수 있다. 바람직한 제1 로딩 용량은 약 156 ㎎ 내지 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 234 ㎎일 수 있다. 바람직한 제2 로딩 용량은 약 78 ㎎ 내지 약 156 ㎎ 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 156 ㎎일 수 있다. 바람직한 매월 유지 용량은 약 39 내지 약 234 ㎎ 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 117 ㎎일 수 있다. 이어서, 환자 내약성 및/또는 약물 효능에 기초하여, 유지 용량은 최적의 치료 효과를 얻도록 매월 추가로 조정될 수 있다. 팔리페리돈 팔미테이트의 연장 방출 특징 때문에 용량 조정의 완전한 효과를 보장하기 위하여 환자를 몇개월 동안 모니터링할 수 있다.

약물동태학 시뮬레이션에 기초하여, 경구용 정제의 팔리페리돈에서 이전에 안정화된 환자는 매월 팔리페리돈 팔미테이트 근육내 주사를 이용한 유지 치료 동안 유사한 팔리페리돈 안정 상태 노출을 획득할 수 있다. 예를 들어, 약 3 ㎎의 경구용 팔리페리돈에서 안정화된 환자는 약 39 ㎎ 내지 약 78 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 근육내 주사로 유사한 팔리페리돈 안정 상태 노출을 획득할 수 있다. 유사하게, 약 6 ㎎ 및 약 9 ㎎의 경구용 팔리페리돈에서 안정화된 환자는 각각 약 117 ㎎ 및 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 근육내 주사로 유사한 팔리페리돈 안정 상태 노출을 획득할 수 있다. 따라서, 유지 요법 동안, 경구용 정제의 팔리페리돈에서 이전에 안정화된 환자는 경구용 팔리페리돈의 안정화된 용량에 상응하는 주사가능한 제형의 팔리페리돈 팔미테이트의 적절한 용량으로 투여될 수 있다.

본 출원의 다른 태양은 안정화된 투약 요법을 거른 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 의학 분야에서 일반적으로 권고되는 대로, 치료 요법 동안 거른 용량은 피해야만 한다. 상기에 논의된 바와 같이 개시 투약 요법 및 유지 투약 요법의 지속기간에 있어서의 유연성 때문에, 초기 요법의 제2 로딩 용량은 제1 로딩 용량의 투여 후 약 8일째 ± 2일에 투여될 수 있다. 유사하게, 유지 요법의 유지 용량은 제1 로딩 용량의 투여 후 약 30일째 ± 7일에 투여될 수 있다. 이것은 치료 동안 팔리페리돈 팔미테이트의 거른 용량의 빈도를 피하거나 감소시킬 수 있다.

약물동태학 모델 또는 시뮬레이션을 이용하여, 약 4주 초과만큼 매월 유지 용량을 거른 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하기 위한 재개시 요법을 위한 투약 요법이 제공된다. 재개시 요법은 팔리페리돈 팔미테이트의 마지막 주사 이후로 경과된 지속기간에 의존할 수 있다. 예로서, 약 4주 초과 내지 약 6주 미만 동안, 약 6주 초과 내지 약 6개월 미만 동안, 그리고 약 6개월 초과 동안 용량을 거른 환자를 치료하기 위한 재개시 요법이 제공될 수 있다.

환자가 팔리페리돈 팔미테이트의 마지막 투약을 받은 이후로 약 4주 초과 내지 약 6주 미만이 경과한 경우, 재개시 요법은 제1 로딩 용량과 유지 용량을 포함할 수 있다. 제1 용량은 가능한한 곧 투여될 수 있으며 유지 용량은 제1 로딩 용량 후 매월 간격으로 투여될 수 있다. 유지 용량의 지속기간은 유연할 수 있으며, 예를 들어, 유지 용량은 제1 로딩 용량 후 30일 ± 7일 또는 23일째 내지 37일째에 투여될 수 있다. 치료 1일에 팔리페리돈 팔미테이트의 단일 용량의 투여가 팔리페리돈의 충분한 약물 수준 또는 혈장 농도를 제공함이 본 명세서에서 밝혀진다. 따라서, 8일에서의 제2 로딩 용량은 안정화된 용량을 약 6주 미만 동안 거른 환자를 치료하기 위해서는 필요하지 않았다.

제1 용량 및 유지 용량은, 거른 용량 이전의 유지 요법의 이전에 안정화된 용량과 동일한 투약 양일 수 있다. 약 6주 미만을 위한 재개시 요법의 제1 용량 및 유지 용량 각각은 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 범위일 수 있다. 부가적으로, 약 6주 미만을 위한 재개시 요법의 유지 용량은 삼각근 또는 둔근 내로 주사될 수 있다.

일 실시 형태에서, 약 4주 초과 내지 약 6주 미만 동안 용량을 거른 환자를 치료하기 위한 재개시 요법의 방법이 제공되며, 이 방법은 삼각근 내로 제1 로딩 용량을 투여하는 단계 및 제1 로딩 용량 후 약 23일째 내지 약 37일째에 유지 용량을 삼각근 또는 둔근 내로 투여하는 단계를 포함한다. 그 후, 매월의 스케줄로 유지 용량이 삼각근 또는 둔근 내로 투여될 수 있다.

환자가 팔리페리돈 팔미테이트의 마지막 투약을 받은 이후로 약 6주 초과 내지 약 6개월 미만이 경과한 경우, 재개시 요법은 제1 로딩 용량, 제2 로딩 용량, 및 유지 용량을 포함할 수 있다. 제1 용량은 가능한한 곧 투여될 수 있으며, 제2 용량은 제1 로딩 용량 후 약 8일째에 투여될 수 있으며, 유지 용량은 제1 로딩 용량 후 약 30일째에 투여될 수 있다. 그 후, 유지 용량이 매월 간격으로 투여될 수 있다. 제2 로딩 용량과 유지 용량의 지속기간은 유연할 수 있다. 예를 들어, 제2 로딩 용량은 제1 로딩 용량 후 7일 ± 2일 또는 6일째 내지 10일째에 투여될 수 있으며 유지 용량은 제1 로딩 용량 후 30일 ± 7일 또는 23일째 내지 37일째에 투여될 수 있다. 약 6주 초과 내지 6개월 미만을 위한 재개시 요법의 제1 용량과 제2 용량은 삼각근 내로 주사되어 팔리페리돈의 원하는 약물 수준 또는 혈장 농도를 빨리 획득하게 할 수 있다. 제1 용량과 제2 용량은 거른 용량 이전의 안정화된 용량에 의존할 수 있다. 예로서, 거른 용량 이전의 안정화된 용량이 약 234 ㎎ 미만의 팔리페리돈 팔미테이트일 경우, 제1 로딩 용량과 제2 로딩 용량은 거른 용량 이전의 안정화된 용량과 동일한 투약 양일 수 있다. 예를 들어, 제1 로딩 용량과 제2 로딩 용량 각각은 약 39 ㎎ 내지 약 156 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 범위일 수 있다. 다른 예로서, 거른 용량 이전의 안정화된 용량이 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트인 경우, 제1 로딩 용량은 약 156 ㎎으로 투여될 수 있으며 제2 로딩 용량은 약 156 ㎎으로 투여될 수 있다. 그 후, 유지 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 범위일 수 있으며 삼각근 또는 둔근 내로 주사될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 약 6주 초과 내지 6개월 미만 동안 용량을 거른 환자를 치료하기 위한 재개시 요법의 방법이 제공되며, 이 방법은 제1 로딩 용량을 삼각근 내로 투여하는 단계, 제1 로딩 용량 후 약 6일째 내지 10일째에 제2 로딩 용량을 삼각근 내로 투여하는 단계, 제1 로딩 용량 후 약 23일째 내지 37일째에 유지 용량을 삼각근 또는 둔근 내로 투여하는 단계를 포함한다. 그 후, 유지 용량이 매월 간격으로 투여될 수 있다.

환자가 팔리페리돈 팔미테이트의 마지막 투약을 받은 이후로 약 6개월 초과가 경과한 경우, 재개시 요법은 제1 로딩 용량, 제2 로딩 용량, 및 유지 용량을 포함할 수 있다. 제1 용량은 가능한한 곧 투여될 수 있으며, 제2 용량은 제1 로딩 용량 후 약 8일째에 투여될 수 있으며, 유지 용량은 제1 로딩 용량 후 약 30일째에 투여될 수 있다. 재개시 요법의 제2 로딩 용량과 유지 용량의 지속기간은 유연할 수 있다. 예를 들어, 제2 로딩 용량은 제1 로딩 용량 후 7일 ± 2일 또는 6일째 내지 10일째에 투여될 수 있으며 유지 용량은 제1 로딩 용량 후 30일 ± 7일 또는 23일째 내지 37일째에 투여될 수 있다.

약 6개월 초과를 위한 재개시 요법의 용량은 환자의 상태 및/또는 질환의 심각도에 기초하여 결정될 수 있다. 바람직한 제1 로딩 용량은 약 156 ㎎ 내지 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 234 ㎎일 수 있다. 바람직한 제2 로딩 용량은 약 78 mg 내지 약 156 mg의 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 156 mg일 수 있다. 바람직한 매월 유지 용량은 약 39 내지 약 234 ㎎ 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 117 ㎎일 수 있다. 이어서, 환자 내약성 및/또는 약물 효능에 기초하여, 유지 용량은 최적의 치료 효과를 얻도록 매월 추가로 조정될 수 있다. 팔리페리돈 팔미테이트의 연장 방출 특징 때문에 용량 조정의 완전한 효과를 보장하기 위하여 환자를 몇개월 동안 모니터링할 수 있다. 또한, 약 6개월 초과 동안 용량을 거른 환자를 위한 재개시 요법의 제1 용량과 제2 용량은 삼각근 내로 주사될 수 있다. 약 6주 초과 동안 용량을 거른 환자를 위한 재개시 요법의 유지 용량은 삼각근 또는 둔근 내로 주사될 수 있다.

또 다른 실시 형태에서, 약 6개월 초과 동안 용량을 거른 환자를 치료하기 위한 재개시 요법의 방법이 제공되며, 이 방법은 제1 로딩 용량을 삼각근 내로 투여하는 단계, 제1 로딩 용량의 투여 후 약 6일째 내지 10일째에 제2 로딩 용량을 삼각근 내로 투여하는 단계, 약 23일째 내지 37일째에 유지 용량을 삼각근 또는 둔근 내로 투여하는 단계를 포함한다. 그 후, 유지 용량이 매월 간격으로 투여될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화된 용량"은 확립된 투약 요법에 따라 투여될 용량을 말한다. 바람직하게는, 안정화된 용량은 거른 용량 이전의 매월 유지 투약 요법의 유지 용량일 수 있다.

또한 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재개시 요법의 제1 로딩 용량", "재개시 요법의 제1 용량", "제1 재개시 용량" 또는 그 변형은 환자가 치료로 돌아갈 때 1일에 투여되는 용량을 말한다. 유사하게, 용어 "재개시 요법의 제2 로딩 용량", "재개시 요법의 제2 용량", "제2 재개시 용량" 또는 그 변형은 치료 1일 후 1주일 후에 투여되는 용량을 말하며; 용어 "재개시 요법의 유지 용량", "재개시 유지 용량" 또는 그 변형은 치료 1일 후 매월 투여되는 용량을 말한다.

팔리페리돈 에스테르는 벤즈이속사졸 유도체의 화학적 부류에 속하는 정신병 약제이며, 이것은 (+)- 및 (-)- 팔리페리돈의 라세미 혼합물을 함유하며, 미국 특허 제5,254,556호 (참고로 본 명세서에 포함됨)에 개시된다. 팔리페리돈 팔미테이트의 화학명은 (±)-3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4-옥소-4//-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일 헥사데카노에이트이다. 구조식은 하기와 같다:

팔리페리돈 에스테르는 둘 모두 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,254,556호 및 제6,077,843호에 개시된 바처럼 주사가능한 투여 형태로 약학적 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 주사가능한 제형은 수성 담체에서 제형화될 수 있다.

적합한 수성 데포(depot) 제형은 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,077,843호에 개시된다. 수성 제형은 바람직하게는 나노 입자 현탁액일 것이며 여기서 나노 입자는 평균 크기가 약 2,000 ㎚ 미만 내지 약 100 ㎚일 것이다. 바람직하게는 나노 입자는 약 1,600 ㎚ 내지 약 400 ㎚ 그리고 가장 바람직하게는 약 1,400 ㎚ 내지 약 900 ㎚의 평균 입자 크기 (d50)를 가질 것이다. 바람직하게는 d90은 약 5,000 ㎚ 미만일 것이며 더욱 바람직하게는 약 4,400 ㎚ 미만일 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약 2,000 ㎚ 미만의 유효 평균 입자 크기 (d50)는 입자의 적어도 50%가 침강 장 유동 분획화(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법 또는 디스크 원심분리와 같은 공지의 종래 기술에 의해 측정할 때 약 2,000 ㎚ 미만의 직경을 가짐을 의미한다. 유효 평균 입자 크기를 언급한 경우, 적어도 약 90%가 예를 들어, 약 5,000 ㎚인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 입자의 약 90%가 약 4,400 ㎚ 미만의 크기를 갖는다.

적합한 수성 나노 입자 데포 제형은 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,555,544호에 개시된다. 본 발명의 일 실시 형태에서 제형은 나노입자, 계면활성제, 현탁제, 및 선택적으로 방부제, 완충제 및 등장화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분을 포함할 것이다.

유용한 표면 개질제는 활성제의 표면에 물리적으로 부착하지만 그에 화학적으로 결합하지는 않는 것들을 포함하는 것으로 여겨진다. 적합한 표면 개질제는 바람직하게는 공지의 유기 및 무기 약학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 부형제의 대표적인 예는 젤라틴, 카제인, 레시틴(포스파티드), 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어, 마크로골 에테르, 예를 들어, 세토마크로골 1000, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 구매가능한 트윈스(TWEENS)™, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 소듐 도데실설페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미네이트 실리케이트, 트라이에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴록사머, 티록사폴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 이들 부형제의 대부분은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986]에 상세히 개시된다. 표면 개질제는 구매가능하고/하거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 둘 이상의 표면 개질제가 조합되어 사용될 수 있다.

특히 바람직한 표면 개질제는 폴리비닐피롤리돈; 티록사폴; 폴록사머, 예를 들어, 플루로닉(PLURONIC)™ F68, F108 및 F127 - 바스프(BASF)로부터 입수가능한, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체임 - ; 폴록사민, 예를 들어, 테트로닉(TETRONIC)™ 908 (T908) - 바스프로부터 입수가능한, 에틸렌다이아민에의 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 순차적 첨가로부터 유도된 4작용성 블록 공중합체임 -; 덱스트란; 레시틴; 에어로졸(Aerosol) OT™ (AOT) - 사이텍 인더스트리즈(Cytec Industries)로부터 입수가능한 소듐 설포석신산의 다이옥틸 에스테르임-; 듀폰올(DUPONOL)™ P - 듀폰(DuPont)으로부터 입수가능한 소듐 라우릴 설페이트임- ; 트리톤(TRITON)™ X-200 - 롬 앤드 하스(Rohm and Haas)로부터 입수가능한 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트임 - ; 트윈™ 20, 40, 60 및 80 - 아이씨아이 스페셜티 케미칼스(ICI Speciality Chemicals)로부터 입수가능한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르임 -; 스팬(SPAN)™ 20, 40, 60 및 80 - 지방산의 소르비탄 에스테르임 -; 아르라셀(ARLACEL)™ 20, 40, 60 및 80 - 허큘레스, 인크.(Hercules, Inc.)로부터 입수가능한 지방산의 소르비탄 에스테르임-; 카르보왁스(CARBOWAX)™ 3550 및 934 - 유니온 카바이드(Union Carbide)로부터 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜임 -; 크로데스타(CRODESTA)™ FllO - 크로다 인크.(Croda Inc.)로부터 입수가능한, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 다이스테아레이트의 혼합물임- ; 크로데스타™ SL-40 - 크로다, 인크.로부터 입수가능함 - ; 헥실데실 트라이메틸 암모늄 클로라이드 (CTAC); 소 혈청 알부민 및 SA90HCO - C₁₈h₁₇Ch₂(Con(Ch3)CH₂(CHOH)₄CH₂OH)₂임 -을 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 표면 개질제는 티록사폴 및 폴록사머, 바람직하게는 플루로닉™ F108 및 플루로닉™ F68을 포함한다.

플루로닉™ F108은 폴록사머 338에 해당하며 일반적으로 화학식 H0[CH₂CH₂0]_x[CH(CH₃)CH₂0]_y[CH₂CH₂0]_zH(여기서 x, y 및 z의 평균값은 각각 128, 54 및 128임)에 부합하는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이다. 폴록사머 338의 다른 시판명은 호닥(Hodag)으로부터 입수가능한 호닥 논이오닉(NONIONIC)™ 1108-F, 및 아이씨아이 아메리카스(ICI Americas)로부터 입수가능한 신페로닉(SYNPERONIC)™ PE/F108이다.

팔리페리돈 팔미테이트 및 표면 개질제의 적절한 상대적 양은 다양한 파라미터에 의존한다. 표면 개질제의 적절한 양은 예를 들어, 선택된 구체적인 표면 개질제, 표면 개질제가 미셀을 형성한다면 표면 개질제의 임계 미셀 농도, 항정신병제의 표면적 등에 의존할 수 있다. 구체적인 표면 개질제는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 ㎎/팔리페리돈 팔미테이트의 표면적 제곱미터의 양으로 존재한다. 팔리페리돈 팔미테이트 (9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트)의 경우에는 표면 개질제로서 플루로닉™ F108을 사용하는 것이 바람직하며, 두 성분의 상대적 양 (w/w)은 대략 6:1이 바람직하다.

본 발명의 입자는 액체 분산 매질에 팔리페리돈 팔미테이트를 분산시키는 단계 및 분쇄 매체의 존재 하에서 기계적 수단을 인가하여 항정신병제의 입자 크기를 약 2,000 ㎚ 미만의 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 입자는 표면 개질제의 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 대안적으로, 입자는 마쇄 후 표면 개질제와 접촉될 수 있다.

본 발명의 입자를 제조하기 위한 일반적 절차는 (a) 미분화된 형태의 팔리페리돈 팔미테이트를 얻는 단계; (b) 미분화된 팔리페리돈 팔미테이트를 액체 매질에 첨가하여 프리믹스를 형성하는 단계; 및 (c) 분쇄 매체의 존재 하에서 프리믹스를 기계적 수단에 처하게 하여 유효 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함한다.

마이크로미터 크기 형태의 팔리페리돈 팔미테이트는 당업계에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 마이크로미터 크기의 팔리페리돈 팔미테이트의 입자 크기는 체 분석에 의해 결정할 때 약 100 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 마이크로미터 크기의 팔리페리돈 팔미테이트의 입자 크기가 약 100 ㎛보다 크면, 팔리페리돈 팔미테이트의 입자는 100 ㎛ 미만의 크기로 감소되는 것이 바람직하다.

마이크로미터 크기의 팔리페리돈 팔미테이트는 이어서 본질적으로 불용성인 액체 매질에 첨가되어 프리믹스를 형성할 수 있다. 액체 매질 내의 팔리페리돈 팔미테이트의 농도(중량 기준 중량 백분율)는 넓게 변할 수 있으며 선택된 항정신병제, 선택된 표면 개질제 및 다른 인자에 의존한다. 조성물 중 팔리페리돈 팔미테이트의 적합한 농도는 약 0.1% 내지 약 60%에서 변하며, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 30%이며, 더욱 바람직하게는 대략 7% (w/v)이다. 약 100㎎ eq의 팔리페리돈/㎖ 또는 약 156 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트/㎖의 농도를 사용하는 것이 현재 바람직하다.

더욱 바람직한 절차는 유효 평균 입자 크기를 감소시키기 위하여 기계적 수단에 처하기 전에 프리믹스에 표면 개질제를 첨가하는 것을 포함한다. 표면 개질제의 농도(중량 기준 중량 백분율)는 약 0.1% 내지 약 90%에서 변할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 80%에서 변할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 대략 7% (w/v)이다.

프리믹스는 분산물 내의 유효 평균 입자 크기를 약 2,000 ㎚ 미만으로 감소시키기 위하여 기계적 수단에 처함으로써 직접 사용될 수 있다. 프리믹스는 볼 밀이 마쇄를 위해 사용될 경우 직접 사용되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 항정신병제 및, 선택적으로 표면 개질제는 적합한 교반, 예를 들어, 롤러 밀, 또는 카울스형(Cowles type) 믹서를 이용하여, 균질한 분산물이 얻어질 때까지 액체 매질에서 분산될 수 있다.

항정신병제의 유효 평균 입자 크기를 감소시키기 위하여 인가되는 기계적 수단은 편리하게는 분산 밀 형태를 취할 수 있다. 적합한 분산 밀은 볼 밀, 마쇄 밀, 진동 밀, 유성 밀, 매체 밀, 예를 들어, 샌드 밀 및 비드 밀을 포함한다. 매체 밀은 입자 크기의 원하는 감소를 제공하기 위해 필요한 상대적으로 짧은 밀링 시간으로 인해 바람직하다. 매체 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 0.1 Pa*s 내지 약 1 Pa*s 사이이다. 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 ㎫*s 내지 약 100 ㎫*s 사이이다.

입자 크기 감소 단계를 위한 분쇄 매체는 약 3 ㎜ 미만의 평균 크기, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎜ 미만의 평균 크기를 가진 바람직하게는 구형 또는 미립자 형태의 강성 매체로부터 선택될 수 있다. 그러한 매체는 바람직하게는 짧은 처리 시간을 이용하여 본 발명의 입자를 제공할 수 있으며 밀링 장비에 적은 마모를 부여한다. 분쇄 매체를 위한 재료의 선택은 중요하지 않은 것으로 생각된다. 그러나, 마그네시아로 안정화된 약 95% ZrO, 규산지르코늄 및 유리 분쇄 매체가 약학 조성물의 제조를 위해 허용가능한 입자를 제공한다. 추가로, 다른 매체, 예를 들어, 중합체성 비드, 스테인레스강, 티타니아, 알루미나, 및 이트륨으로 안정화된 약 95% ZrO가 유용하다. 바람직한 분쇄 매체는 약 2.5 g/㎤ 초과의 밀도를 가지며 마그네시아로 안정화된 약 95% ZrO 및 중합체성 비드를 포함한다.

마쇄 시간은 넓게 변할 수 있으며 구체적인 기계적 수단 및 선택된 처리 조건에 주로 의존한다. 롤링 밀의 경우, 최대 2일 이상의 처리 시간이 필요할 수 있다.

입자는 항정신병제를 유의하게 열화시키지 않는 온도에서 크기가 감소되어야 한다. 약 30℃ 내지 약 40℃ 미만의 처리 온도가 보통 바람직하다. 원한다면, 처리 장비는 종래의 냉각 장비로 냉각될 수 있다. 본 방법은 주위 온도의 조건 하에서 그리고 밀링 공정을 위해 안전하고 효과적인 처리 압력에서 편리하게 실시된다.

프리믹스에 존재하지 않으면, 표면 개질제는 상기 프리믹스를 위해 개시한 양으로 마쇄 후 분산물에 첨가되어야 한다. 그 후, 분산물은 예를 들어, 격렬하게 진탕시켜 혼합될 수 있다. 선택적으로, 분산물은 예를 들어, 초음파 전원 장치를 이용하여 초음파처리 단계에 처할 수 있다.

본 발명에 따른 수성 조성물은 편리하게는 추가로 현탁제 및 완충제, 그리고 선택적으로 방부제 및 등장화제 중 하나 이상을 포함한다. 특정 성분은 이들 제제 중 둘 이상으로서 동시에 기능할 수 있으며, 예를 들어, 방부제와 완충제처럼 거동하거나, 또는 완충제와 등장화제처럼 거동할 수 있다.

본 발명에 따라 수성 현탁액에 사용하기 적합한 현탁제는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알지네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시-프로필렌 에테르이다. 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스가 약 0.5 내지 약 2%, 가장 바람직하게는 약 1%(w/v)의 농도로 사용된다. 본 발명에 따른 수성 현탁액에 사용하기 적합한 습윤제는 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 레시틴, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르, 소듐 데옥시콜레이트이다. 바람직하게는 폴리소르베이트 20은 약 0.5% 내지 약 3%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%, 가장 바람직하게는 약 1.1% (w/v)의 농도로 사용된다.

적합한 완충제는 약산의 염이며 분산물을 중성 내지 매우 약간 염기성(최대 약 8.5의 pH 값)이 되도록, 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5의 pH 범위가 되도록 하기에 충분한 양으로 사용되어야 한다. 특히 바람직한 것은 인산수소이나트륨 (무수성)(전형적으로 약 0.9% (w/v))와 인산이수소나트륨 일수화물(전형적으로 약 0.6% (w/v))의 혼합물을 사용하는 것이다. 이 완충제는 또한 분산물을 등장성으로 만들며, 그리고 또한 그 안에 현탁된 에스테르의 응집이 덜 일어나게 한다.

방부제는 항미생물제 및 산화방지제이며 벤조산, 벤질 알코올, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA, 페놀, 클로로크레졸, 메타크레졸, 벤즈에토늄 클로라이드, 미리스틸-감마-피콜리늄 클로라이드, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티메로살로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 최대 약 2% (w/v), 바람직하게는 최대 약 1.5% (w/v)의 농도로 사용될 수 있는 벤질 알코올이다.

등장화제는 예를 들어, 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 황산나트륨이다. 현탁액은 편리하게는 약 0% 내지 약 10% (w/v)의 등장화제를 포함한다. 만니톨은 약 0% 내지 약 7%의 농도로 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 그러나, 약 1% 내지 약 3% (w/v), 특히 약 1.5 % 내지 약 2% (w/v)의 하나 이상의 전해질이 현탁액을 등장성으로 만들기 위해 사용되며, 명백하게 이온은 현탁된 에스테르의 응집을 방지하는 것을 돕기 때문이다. 특히, 완충제의 전해질은 등장화제로 작용한다.

주사가능 데포 제형을 위한 특히 바람직한 특징은 투여의 용이성에 관련된다. 구체적으로 그러한 주사는 가능한 짧은 시간 범위 내에 가능한 미세한 바늘을 이용하여 가능해야 한다. 이것은 점도를 약 75 ㎫*s 미만, 바람직하게는 약 60 ㎫*s 미만으로 유지함으로써 본 발명의 수성 현탁액으로 성취될 수 있다. 그러한 점도 이하의 수성 현탁액은 쉽게 시린지(예를 들어, 바이알로부터) 내로 빨아들여지고, 미세한 바늘(예를 들어, 21G 3.81 ㎝ (1 ½ 인치), 22G 5.08 ㎝ (2 인치), 22G 3.18 ㎝ (1 ¼ 인치) 또는 23G 2.54 ㎝ (1 인치) 바늘)을 통해 쉽게 주사될 수 있다. 주사를 위한 바람직한 바늘은 22G 22G 3.81 ㎝ (1 ½ 인치) 정규 월(wall) 및 23G 2.54 ㎝ (1 인치) 정규 월 바늘이다.

이상적으로, 본 발명에 따른 수성 현탁액은 주사되는 부피를 최소로 유지하고 가능한 다른 성분을 적게 하기 위하여 용인될 수 있는 한 많은 전구약물을 포함할 것이다. 구체적으로, 그러한 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 중량에 의해, (a) 약 3% 내지 20% (w/v)의 전구약물; (b) 약 0.5% 내지 2% (w/v)의 습윤제; (c) 조성물을 중성 내지 매우 약간 염기성(pH 8.5)이 되도록 하기에 충분한 하나 이상의 완충제; (d) 약 0.5% 내지 약 2% (w/v)의 현탁제; (e) 최대 약 2% (w/v)의 방부제 및 (f) 100%가 되도록 하기에 충분한 물을 포함할 것이다. 바람직하게는 수성 현탁액은 살균 조건 하에서 제조될 것이며 방부제가 사용되지 않을 것이다. 무균적으로 팔리페리돈 팔미테이트를 제조하기 위한 적절한 방법은 본 명세서에 참고로 포함되는 국제특허 공개 WO 2006/114384호에 개시된다.

바람직한 수성 투여 형태는 폴리소르베이트 20, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨 무수물, 인산이수소나트륨 일수화물, 수산화나트륨, 및 주사용 물인 비활성 성분을 함유한다. 그러한 투여 형태로 환자에게 전달되는 화합물의 ㎎은 약 25 내지 약 150 ㎎ (예를 들어, 25 ㎎, 50 ㎎, 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎)의 주사가능한 투여 형태일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용량 또는 투약량은 팔리페리돈 팔미테이트의 밀리그램(㎎)으로 표현된다. 팔리페리돈 팔미테이트 투약량은 또한 팔리페리돈의 ㎎ 당량(㎎ eq.)으로서 표현될 수 있으며 약 39, 78, 117, 156, 및 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트는 각각 약 25, 50, 75, 100 및 150 ㎎ eq.의 팔리페리돈에 해당한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "항정신병약" 또는 "항정신병약 의약" 은 정신병적 장애를 가진 환자에서 정신병 증상을 감소시키거나 완화시키기 위해 사용되는 임의의 의약을 의미하며, 다음 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 아세토페나진 말레에이트(Acetophenazine Maleate); 알렌테몰 하이드로브로마이드(Alentemol Hydrobromide); 알페르틴(Alpertine); 아자페론(Azaperone); 바텔라핀 말레에이트(Batelapine Maleate); 벤페리돌(Benperidol); 벤진도피린 하이드로클로라이드(Benzindopyrine Hydrochloride); 브로폭신(Brofoxine); 브롬페리돌(Bromperidol); 브롬페리돌 데카노에이트; 부타클라몰 하이드로클로라이드(Butaclamol Hydrochloride); 부타페라진(Butaperazine); 부타페라진 말레에이트; 카르페나진 말레에이트(Carphenazine Maleate); 카르보트롤린 하이드로클로라이드(Carvotroline Hydrochloride); 클로르프로마진; 클로르프로마진 하이드로클로라이드; 클로르프로틱센(Chlorprothixene); 신페렌(Cinperene); 신트리아미드(Cintriamide); 클로마크란 포스페이트(Clomacran Phosphate); 클로펜틱솔(Clopenthixol); 클로피모지드(Clopimozide); 클로피파잔 메실레이트(Clopipazan Mesylate); 클로로페론 하이드로클로라이드(Cloroperone Hydrochloride); 클로티아핀(Clothiapine); 클로틱사미드 말레에이트(Clothixamide Maleate); 클로자핀(Clozapine); 사이클로페나진 하이드로클로라이드(Cyclophenazine Hydrochloride); 드로페리돌(Droperidol); 에타졸레이트 하이드로클로라이드(Etazolate Hydrochloride); 페니미드(Fenimide); 플루신돌(Flucindole); 플루메자핀(Flumezapine); 플루페나진 데카노에이트(Fluphenazine Decanoate); 플루페나진 에난테이트; 플루페나진 하이드로클로라이드; 플루스피페론(Fluspiperone); 플루스피릴렌(Fluspirilene); 플루트롤린(Flutroline); 제보트롤린 하이드로클로라이드(Gevotroline Hydrochloride); 할로페미드(Halopemide); 할로페리돌; 할로페리돌 데카노에이트; 일로페리돈(Iloperidone); 이미돌린 하이드로클로라이드(Imidoline Hydrochloride); 렌페론(Lenperone); 마자페르틴 석시네이트(Mazapertine Succinate); 메소리다진(Mesoridazine); 메소리다진 베실레이트; 메티아핀(Metiapine); 미렌페론(Milenperone); 미리페르틴(Milipertine); 몰린돈 하이드로클로라이드; 나라놀 하이드로클로라이드(Naranol Hydrochloride); 네플루모지드 하이드로클로라이드(Neflumozide Hydrochloride); 오카페리돈(Ocaperidone); 올란자핀; 옥시페로미드(Oxiperomide); 펜플루리돌(Penfluridol); 펜티아핀 말레에이트(Pentiapine Maleate); 페르페나진; 피모지드; 피녹세핀 하이드로클로라이드(Pinoxepin Hydrochloride); 피팜페론(Pipamperone); 피페라세타진(Piperacetazine); 피포티아진 팔미테이트(Pipotiazine Palmitate); 피퀸돈 하이드로클로라이드(Piquindone Hydrochloride); 프로클로르페라진 에디실레이트(Prochlorperazine Edisylate); 프로클로르페라진 말레에이트; 프로마진 하이드로클로라이드(Promazine Hydrochloride); 쿠에티아핀; 레목시프리드(Remoxipride); 레목시프리드 하이드로클로라이드; 리스페리돈; 림카졸 하이드로클로라이드(Rimcazole Hydrochloride); 세페리돌 하이드로클로라이드(Seperidol Hydrochloride); 세르틴돌(Sertindole); 세토페론(Setoperone); 스피페론(Spiperone); 티오리다진(Thioridazine); 티오리다진 하이드로클로라이드; 티오틱센; 티오틱센 하이드로클로라이드; 티오페리돈 하이드로클로라이드(Tioperidone Hydrochloride); 티오스피론 하이드로클로라이드(Tiospirone Hydrochloride); 트리플루오페라진 하이드로클로라이드(Trifluoperazine Hydrochloride); 트리플루페리돌(Trifluperidol); 트리플루프로마진(Triflupromazine); 트리플루프로마진 하이드로클로라이드; 및 지프라시돈 하이드로클로라이드(Ziprasidone Hydrochloride).

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "정신과 환자"는 "정신 장애"를 위한 치료 또는 실험의 대상이었던 사람을 지칭하며, "정신 질병"은 문헌[Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV), American Psychological Association (APA)]에 제공된 것들을 지칭한다. 본 기술 분야의 숙련자는 팔리페리돈 에스테르 (예를 들어, 팔리페리돈 팔미테이트)가 리스페리돈의 모든 공지의 용도를 위해 정신과 환자에게 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 이들 정신 장애는 정신분열증; 양극성 장애 또는 정신병, 공격적 행동, 불안 또는 우울증이 나타나는 다른 질환 상태를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 정신분열증은 카테고리 295.xx와 같이 DSM-IV-TR에서, 정신분열증, 분열정동형 장애 및 정신분열형 장애를 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 양극성 장애는 양극성 장애 I형 및 양극성 장애 II형을 비롯한 카테고리 296.xx와 같은 DSM-IV-TR 내의 양극성 장애를 특징으로 하는 상태를 지칭한다. DSM-IV-TR은 미국 정신화협회의 명칭 및 통계학에 대한 대책위원회에 의해 준비되었으며, 진단 기준의 명확한 설명을 제공한다. 정신병이거나 정신병 특징과 관련될 수 있는 병리학적 심리학적 상태는 문헌[DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3rd Ed. (1994)]에서 특성화된 하기 장애를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 당업자는 병리학적 심리학적 상태를 위한 대안적인 명명법, 질병분류학, 및 분류 시스템이 있으며 이들 시스템은 의학적 과학적 진행에 따라 발전함을 이해할 것이다. 치료될 수 있는 병리학적 심리학적 상태의 예는, 경도 정신지체(Mild Mental Retardation) (317), 중등도(Moderate) 정신지체 (318.0), 중도(Severe) 정신지체 (318.1), 최중도(Profound) 정신지체 (318.2), 정도를 세분할 수 없는 정신지체(Mental Retardation Severity Unspecified) (319), 자폐증(Autistic Disorder) (299.00), 레트 장애(Rett's Disorder) (299.80), 아동기 붕괴성 장애(Childhood Disintegrative Disorders) (299.10),아스퍼거 장애(Asperger's Disorder) (299.80), 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(Pervasive Developmental DisorderNot Otherwise Specified) (299.80), 주의력결핍/과잉행동 장애 혼합형(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Combined Type) (314.01), 주의력결핍/과잉행동 장애 주의력결핍 우세형(Predominately Inattentive Type) (314.00), 주의력결핍/과잉행동 장애 과잉행동-충동 우세형(Predominately Hyperactive-Impulsive Type) (314.01), 달리 특정되지 않는 주의력결핍/과잉행동 장애(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder NOS) (314.9), 품행 장애(Conduct Disorder) (소아기 발병 및 청소년기 유형(Childhood- Onset and Adolescent Type) 312.8), 반항 장애(Oppositional Defiant Disorder) (313.81), 달리 특정되지 않는 파괴성 행동 장애(Disruptive Behavior DisorderNot Otherwise Specified) (312.9), 고립성 공격형(Solitary Aggressive Type) (312.00), 품행 장애, 미분화형(Conduct Disorder, Undifferentiated Type) (312.90), 뚜렛 장애(Tourette's Disorder) (307.23), 만성 운동 또는 음성 틱장애(Chronic Motor Or Vocal Tic Disorder) (307.22), 일과성 틱장애(Transient Tic Disorder) (307.21), 달리 특정되지 않는 틱장애(307.20), 알코올 중독 섬망(Alcohol Intoxication Delirium) (291.0), 알코올 금단 섬망(Alcohol Withdrawal Delirium) (291.0), 알코올-유발 지속성 치매(Alcohol-Induced Persisting Dementia) (291.2), 망상을 동반한 알코올-유발 정신질환(Alcohol- Induced Psychotic Disorderwith Delusions) (291.5), 환각을 동반한 알코올-유발 정신질환(Alcohol-Induced Psychotic Disorder with Hallucinations) (291.3), 암페타민 또는 유사 작용성 교감신경흥분제 중독(Amphetamine or Similarly Acting Sympathomimetic Intoxication) (292.89), 암페타민 또는 유사 작용성 교감신경흥분제 섬망(292.81), 망상을 동반한, 암페타민 또는 유사 작용성 교감신경흥분제 유발 정신병 (292.11), 환각을 동반한, 암페타민 또는 유사 작용성 교감신경흥분제 유발 정신병 (292.12), 망상을 동반한, 대마초-유발 정신이상(Cannabis-Induced Psychotic Disorder with Delusions) (292.11), 환각을 동반한, 대마초-유발 정신 이상 (292.12), 코카인 중독(Cocaine Intoxication) (292.89), 코카인 중독 섬망 (292.81), 망상을 동반한, 코카인-유발 정신 이상 (292.11), 환각을 동반한 코카인-유발 정신 이상 (292.12), 환각제 중독(Hallucinogen Intoxication) (292.89), 환각제 중독 섬망 (292.81), 망상을 동반한 환각제-유발 정신 이상 (292.11), 망상을 동반한 환각제-유발 정신 이상 (292.12), 환각제-유발 기분 장애(Hallucinogen-Induced Mood Disorder) (292.84), 환각제-유발 불안 장애(Hallucinogen-Induced Anxiety Disorder) (292.89), 달리 특정되지 않는 환각제-관련 장애 (292.9), 흡입제 중독(Inhalant Intoxication) (292.89), 흡입제 중독 섬망 (292.81), 흡입제-유발 지속성 치매 (292.82), 망상을 동반한, 흡입제-유발 정신 이상(292.11), 환각을 동반한, 흡입제-유발 정신병 (292.12), 흡입제-유발 기분 장애 (292.89), 흡입제-유발 불안 장애 (292.89), 달리 특정되지 않는 흡입제-관련 장애 (292.9), 오피오이드 중독 섬망(Opioid Intoxication Delirium) (292.81), 망상을 동반한 오피오이드-유발 정신 이상 (292.11), 오피오이드 중독 섬망(Opioid Intoxication Delirium) (292.81), 환각을 동반한 오피오이드-유발 정신 이상 (292.12), 오피오이드-유발 기분 장애 (292.84), 펜사이클리딘(Phencyclidine) (PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민 중독 (292.89), 펜사이클리딘 (PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민 중독 섬망 (292.81), 망상을 동반한 펜사이클리딘 (PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민 유발 정신 이상 (292.11), 환각을 동반한, 펜사이클리딘 (PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민 유발 정신 이상 (292.12), 펜사이클리딘 (PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민 기분 장애 (292.84), 펜사이클리딘 (PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민 유발 불안 장애 (292.89), 달리 특정되지 않는 펜사이클리딘 (PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민 관련 장애 (292.9), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 중독(Sedative, Hypnotic or Anxiolytic Intoxication) (292.89), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 중독 섬망 (292.81), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망 (292.81), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 유발 지속성 치매 (292.82), 망상을 동반한, 진정제, 수면제 또는 불안완화제-유발 정신 이상 (292.11), 환각을 동반한 진정제, 수면제 또는 불안완화제-유발 정신 이상 (292.12), 진정제, 수면제 또는 불안완화제-유발 기분 장애 (292.84), 진정제, 수면제 또는 불안완화제-유발 불안 장애 (292.89), 기타(또는 미지의) 물질 중독 (292.89), 기타(또는 미지의) 물질-유발 섬망 (292.81), 기타(또는 미지의) 물질-유발 지속성 치매 (292.82), 망상을 동반한 기타(또는 미지의) 물질-유발 정신 이상 (292.11), 환각을 동반한 기타(또는 미지의) 물질-유발 정신 이상(292.12), 기타(또는 미지의) 물질-유발 기분 장애 (292.84), 기타(또는 미지의) 물질-유발 불안 장애(292.89), 달리 특정되지 않는 기타(또는 미지의) 물질 장애 (292.9), 강박 장애(Obsessive Compulsive Disorder) (300.3), 외상후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder) (309.81), 범불안 장애(Generalized Anxiety Disorder) (300.02), 달리 특정되지 않는 불안 장애 (300.00), 신체 이형 장애(Body Dysmorphic Disorder) (300.7), 건강염려증(Hypochondriasis) (또는 건강염려 신경증(Hypochondriacal Neurosis)) (300.7), 신체화 장애(Somatization Disorder) (300.81), 미분화 신체형 장애(Undifferentiated Somatoform Disorder) (300.81), 달리 특정되지 않는 신체형 장애 (300.81), 간헐적 폭발성 장애(Intermittent Explosive Disorder) (312.34), 병적 도벽(Kleptomania) (312.32), 병적 도박(Pathological Gambling) (312.31), 방화벽(Pyromania) (312.33), 발모벽(Trichotillomania) (312.39), 및 달리 특정되지 않는 충동조절 장애(Impulse Control DisorderNOS) (312.30), 망상형(Paranoid Type) 정신분열증 (295.30), 혼란형(Disorganized) 정신분열증 (295.10), 긴장형(Catatonic Type) 정신분열증 (295.20), 미분화형(Undifferentiated Type) 정신분열증 (295.90), 잔재형(Residual Type) 정신분열증(295.60), 정신분열형 장애(Schizophreniform Disorder) (295.40), 분열정동형 장애(Schizoaffective Disorder) (295.70), 망상 장애(Delusional Disorder) (297.1), 단기 정신 장애(Brief Psychotic Disorder) (298.8), 공유 정신 장애(Shared Psychotic Disorder) (297.3), 망상을 동반한 일반적인 의학적 상태로 인한 정신 장애(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition with Delusions) (293.81), 환각을 동반한 일반적 의학적 상태로 인한 정신 장애 (293.82), 달리 특정되지 않는 정신 장애 (298.9), 주우울증(Major Depression), 단일 에피소드, 심각함, 정신병적 특징이 없음 (296.23), 주우울증, 재발성, 심각함, 정신병적 특징이 없음 (296.33), 양극성 장애, 혼합형, 심각함, 정신병적 특징이 없음 (296.63), 양극성 장애, 혼합형, 심각함, 정신병적 특징이 있음 (296.64), 양극성 장애, 조증, 심각함, 정신병적 특징이 없음 (296.43), 양극성 장애, 조증, 심각함, 정신병적 특징이 있음 (296.44), 양극성 장애, 우울증, 심각함, 정신병적 특징이 없음 (296.53), 양극성 장애, 우울증, 심각함, 정신병적 특징이 있음 (296.54), 양극성 장애 II형(Bipolar II Disorder) (296.89), 달리 특정되지 않는 양극성 장애 (296.80), 인격 장애, 편집증 (301.0), 인격 장애, 정신분열성 (301.20), 인격 장애, 분열형 (301.22), 인격 장애, 반사회적 (301.7), 및 인격 장애, 경계선 (301.83)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 괄호안의 숫자는 DSM-IV-TR 카테고리를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.

질환 치료의 당업자는 상기에 열거한 질환의 치료를 위해 투여할 팔리페리돈의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 예로서, 정신 장애의 치료를 위한 팔리페리돈의 유효량은 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 2 ㎎/kg 체중일 것이다. 본 발명의 경우, 환자에게 약 25 ㎎- eq. 내지 약 150 ㎎ eq.의 팔리페리돈 또는 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트를 투약하는 것이 바람직하다. 팔리페리돈 팔미테이트의 양은 팔미트산 부분이 에스테르로부터 제거된 후 팔리페리돈의 등가의 용량을 제공하기에 충분한 양으로 제공된다 (예를 들어 156 ㎎은 팔리페리돈 100 ㎎에 해당함). 본 발명의 일 실시 형태에서 팔리페리돈 팔미테이트는 한달에 한번씩 근육내 주사에 의해 투여되는 것이 바람직하다.

질의했을 때, 13주 연구 중인 환자의 대략 절반이 둔근 주사 보다 삼각근 주사를 선호한다고 말했으며, 이러한 선호의 가장 일반적인 이유는 삼각근 주사가 둔근에서의 주사보다 더 용이하며, 덜 난처하고, 더 빠르다는 것이었다. 또한, 편집증 및 기타 정신과적 증상으로 인해 삼각근 주사만을 선호하는 환자에게 유익할 수 있다. 투약 빈도, 수계 제형, 및 환자의 선호도를 수용한 주사 부위의 유연성을 조합하여 고려할 때, 팔리페리돈 팔미테이트는 이전의 항정신병 의약에 비하여 개선된 편의성과 수용가능성의 이점을 제공할 수 있다. 팔리페리돈 팔미테이트의 이용가능성으로, 임상의는 다른 항정신병약으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 치료를 스위칭하는 환자를 관리하는 것이 필요할 수 있다.

하기의 비제한적인 실시예가 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 제공된다.

실시예 1. 방법

집단 약물동태학 모델

정신분열증을 가진 대상의 이전 연구로부터의 데이터에 기초하여 팔리페리돈 팔미테이트를 위한 종합적인 집단 약물동태학 (PK) 모델을 개발하였다. 요약하면, 1차 제거(first-order elimination)를 갖는 1-구획 모델이 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르의 근육내 투여 후 팔리페리돈의 PK를 가장 잘 설명하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 모델의 흡수 성분은 지속기간 D2를 갖는 0차 프로세스를 통해 용량의 분획(F2)이 상대적으로 빨리 중앙 구획으로 들어가도록 하였다. 소정의 지연 시간(lag-time) 후, 나머지 분획 (1-F2)이, 주사 후 혈장 농도-시간 곡선의 모양을 결정하는 1차 프로세스(KA)를 통해 전신 순환계로 들어갔다. NM-TRAN 버젼 III으로 실시되는 논멤(NONMEM)(등록상표) 버젼 V (미국 미들랜드주 엘리콧 시티 소재의 아이콘 디벨로프먼트 솔루션즈(Icon Development Solutions))를 이용하여 모든 집단 PK 분석 및 시뮬레이션을 논멤 사용자 가이드 (미국 미드랜드주 엘리콧 시티 소재의 아이콘 디벨로프먼트 솔루션즈)에 따라 실시하였다. 논멤은 윈도우즈를 위한 인텔 포트란(FORTRAN) 9.0 컴파일러를 이용하는 J&JPRD 컴퓨터 그리드를 이용하여 실시하였다. 논멤 시뮬레이션을 위한 데이터 세트의 생성 및 결과의 가시화는 S 플러스(Plus)(등록상표) 6.0 프로페셔널 릴리즈 2 소프트웨어 (미국 워싱턴주 시애틀 소재의 인사이트풀 코포레이션(Insightful Corporation))를 이용하여 실시하였다. 모델 구축은 6개의 I상 연구 및 5개의 2상 및 3상 연구로부터의 약 1,795명의 대상으로부터 풀링된 데이터를 포함하였다. 유효한 농도 시점 (valid concentration time-point)을 갖는 총 18,530개 PK 샘플이 집단 PK 데이터베이스의 일부였다. 모든 유의한 대상 공변량을 포함하는 이력 집단 PK 분석으로부터의 최종 모델 [(Pop PK 리포트 팔리페리돈 팔미테이트)]을, 거른 용량 치료 및 스위칭 치료를 비롯한 팔리페리돈 팔미테이트를 위한 다양한 투약 요법을 평가하기 위한 시뮬레이션 기구로서 이용하였다.

부가적으로, 종합적인 집단 PK 모델을 팔리페리돈의 서방성 경구 제형 즉 인베가(INVEGA)에 대해 개발하였다. 인베가 약물 개발의 모든 상으로부터의 약 21,183가지 팔리페리돈 농도를 이용한 약 1,368명의 대상으로부터 풀링된 데이터를 이용하여 모델을 구성하였다. 혈장 내의 팔리페리돈의 PK는 중앙 구획으로부터의 선형 제거를 갖는 개방 2-구획 배치 모델을 이용하여 가장 잘 포착되었다. 흡수는 데포 구획 내로의 순차적인 0차 입력 및 데포로부터 중앙 구획으로의 지연 시간을 갖는 1차 흡수를 이용하여 모델링하였다. 경구 경로로부터의 팔리페리돈의 상대적으로 더 빠른 흡수는, 표변하는(flip-flopped) 팔리페리돈 팔미테이트 PK 데이터에서는 구별가능하지 않은 분배적(distributive) 주변 구획의 확인을 가능하게 하였다. 모든 유의한 대상 공변량을 포함하는, 이러한 이력 분석으로부터의 최종 팔리페리돈 모델을 이용하여 다양한 용량 수준에서 경구용 팔리페리돈으로부터의 PK 노출을 시뮬레이션하였다.

약 5,000명의 대상에 대한 PK 프로파일을 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 (인베가(등록상표) 서스테나(SUSTENNA)™) 및 경구용 팔리페리돈(인베가(등록상표))을 받은 대상에 대해 시뮬레이션하였다. 각 데이터 세트에 대하여, 관심 공변량은 팔리페리돈 팔미테이트에 대한 대상 PK 데이터베이스에서 이용가능한 대상 공변량으로부터 재샘플링 (재샘플링 단위는 대상이었음)에 의해 얻었으며 대상-특이적 특징의 결합 분포를 유지하였다. 시뮬레이션 결과를 평가하기 위하여, 시뮬레이션된 혈장 농도 대 시간 프로파일의 집단 중앙값 및 약 90% 예측 구간을 함께 그렸다.

리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)를 위한 구획 모델을 또한 개발하였으며 이것은 청소율(clearance)과 분포 부피, 및 3가지 평행 흡수 경로 - 비캡슐화된 리스페리돈의 흡수를 설명하는 즉시 경로, 및 빠른 및 느린 지속 방출 경로 - 에 의해 특징지워지는 1-구획 배치 서브모델을 포함하였다. 모델 구축을 위해, III상 시험에서 사용된 오직 최종 20-kg 제조 규모로부터 기원한 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표) 및 "시판될" 제형에 대한 데이터를 소스 정보로 이용하였다. 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표) PK 모델링을 위해서 2단계 접근법을 채택해야 했으며 그 이유는 리스페리돈 데포 미소구체 제형의 근육내 투여 후 활성 부분 프로파일이 극히 복잡했기 때문이다 (소량의 비캡슐화된 리스페리돈의 즉시 방출에 뒤이은, 방출 개시의 가변적 지연과 함께 방출 속도가 상이한 2가지 지속 방출 프로세스). 모델을 활성 부분의 개별 농도-시간 프로파일에 피팅시켰다. 그러나, 파라미터에서 개체간 가변성을 포함하는 모델의 혼합 효과 버젼은 논멤 소프트웨어에서의 수치 문제로 인해 피팅할 수 없었다. 따라서, 제1 단계에서, 활성 부분(리스페리돈 + 팔리페리돈) PK 파라미터의 개별 추정치는 약 56명의 대상에서 집중적인 혈액 샘플링이 이루어진 임상 연구를 이용하여 얻어졌다. 이들 추정치를 비-파라미터 접근법에서 제2 단계의 일부로서 이용하여 집단 시뮬레이션을 실행하였다. 시뮬레이션 데이터 세트에 대해, 관심 파라미터는 재샘플링 단위가 대상인 개별 추정치(n=5,000명 대상)를 재샘플링하여 얻었다. 이 방법은 대상-특이적 파라미터의 결합 분포를 보유할 수 있었다. 이 방법을 이용하여 계산된 대상간 가변성의 서술은 이 모델을 구축하는 데 사용된 작은 크기로 인해 과소평가될 것임이 또한 주목되었다. 따라서, 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표) 시뮬레이션에 대한 예측 구간은 주의해서 해석되어야 한다. 시뮬레이션 결과를 평가하기 위하여, 시뮬레이션된 혈장 농도 대 시간 프로파일의 집단 중앙값 및 약 90% 예측 구간을 함께 그렸다. 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표) 요법의 처음 몇주 동안 사용된 경구 보충제는 이러한 복잡한 활동을 단순화하기 위해 이 모델링에서 무시된다.

개시 요법을 위한 시뮬레이션 활동에 신빙성을 더하기 위하여, 모델에 기반한 예상을 임상 연구로부터의 제한된 및/또는 드문 관찰 데이터와 비교하였다.

실시예 2. 거른 용량

치료 용량을 거른 환자를 관리하기 위하여, 시뮬레이션을 이용하여, 팔리페리돈 팔미테이트의 4주 용량을 거르고 5주, 6주, 7주 또는 8주에 치료로 돌아온 환자에서의 재개시 치료를 평가하였다. 또한 시뮬레이션을 이용하여, 약 6개월 초과로 장기간 경과된 환자에서의 재개시 치료를 평가하였다. 환자에게 정확하게 4주째에 투여되었어야 할 유지 용량을 이용하여 1일에 단일 용량을 투여하거나, 또는 유지 용량과 동일한 용량을 이용하여 1일/8일에 두 번의 용량을 투여할 수 있다. 약 39, 78, 117, 156, 및 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 용량을 이용하는 약 5주, 6주, 7주 및 8주 시나리오에 대해 두 가지 가능성 모두를 조사하였다. 두 번의 용량을 이용한 재개시가 적절할 수 있는 시점은 시뮬레이션된 곡선의 시각적 검사에 기초하여 판단하였다. 거른 용량 후 프로파일을 실험적으로 평가하였으며 안정 상태 수준에의 근접성이 이들 투약 계획의 유용성을 판단하기 위한 기준이었다.

도 2 내지 도 4의 이들 결과는 환자가 그들의 4주 유지 용량 또는 안정화 용량을 거른 후 재개시 치료 시, 재개시는 마지막 주사 이후의 시간 경과에 의존하였음을 나타냈다. 예를 들어, 그들의 4주 유지 용량을 거르고 5주 또는 6주에 재개시로 돌아온 환자(즉, 마지막 주사 이후의 시간 경과가 약 4주 초과 내지 약 6주 미만임)는 이전에 안정화된 용량으로 단일 재개시 용량으로 투여된 후 매월 주사될 수 있다(도 2 및 도 3). 용량은 약 90 kg 미만의 체중의 환자를 위해서는 2.54 ㎝ (1.0 인치) 23-G 바늘을 이용하여 또는 약 90 kg 이상의 체중의 환자를 위해서는 3.81 ㎝ (1.5 인치) 22-G를 이용하여 삼각근 내에 투여될 수 있거나, 또는 모든 체중에 대해 3.81 ㎝ (1.5 인치) 22-G 바늘을 이용하여 둔근 내에 투여될 수 있다. 부가적으로, [도 6, 패널 a 및 b] 이는 모델이 1일/8일에 두 번의 용량을 이용한 재개시가 원하는 혈장 농도보다 높은 농도를 야기하였음(도 3)을 나타냈기 때문에 권고된다.

시뮬레이션은 또한 그들의 4주 유지 용량을 거르고 7주 또는 8주에 재개시로 돌아온 환자 (즉, 마지막 주사 이후의 시간 경과가 약 6주 초과 내지 약 6개월 미만임)는 이전에 안정화된 용량으로 두 번의 재개시 용량으로 투여된 후 매월 주사될 수 있음을 나타내었다. 1일/8일에서의 두 번의 용량은 안정 상태 혈장 농도의 빠른 재획득을 허용한다(도 3). 부가적으로, 두 번의 재개시 용량을 약 90 kg 미만의 체중의 환자를 위해서는 2.54 ㎝ (1.0 인치) 23-G 바늘을 이용하여 또는 약 90 kg 이상의 체중의 환자를 위해서는 3.81 ㎝ (1.5 인치) 22-G 바늘을 이용하여 삼각근 내로 주사하였다. 두 번의 재개시 용량의 각각은 환자가 약 234 ㎎의 용량에서 안정화된 경우를 제외하고는, 이전에 안정화된 용량이었다. 약 234 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 용량에서 안정화된 환자의 경우, 모델은 약 156 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트의 각각의 처음 두 용량을 권고하였다.

추가로, 시뮬레이션은 그들의 4주 유지 용량을 거르고 약 6개월 초과 후에 돌아온 환자에게는 치료를 새로이 재개시하는 것이 요구됨을 권고하였다 (도 4). 즉, 환자에게 1일에 약 234 ㎎ 및 8일에 약 156 ㎎의 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하였다. 각 용량을 상기에 논의된 바와 같이 환자 체중에 기초해 바늘을 선택하여 삼각근 내로 투여하였다. 재개시 용량에 이어서, 상기에 논의된 바와 같은 유지 용량 권고사항을 이용하여 매월 팔리페리돈 팔미테이트 주사가 이어졌다. 마지막으로, 시뮬레이션 모델은, 필요하다면, 제2 용량의 투여를 위한 ±2일 투약 윈도우가 있으며 매월 유지 용량의 투여를 위한 ±7일 투약 윈도우가 있음을 나타냈다 (데이터는 나타내지 않음).

실시예 3. 경구용 항정신병약으로부터의 스위칭 치료

환자가 서방성(ER) 경구용 팔리페리돈으로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭되는 경우의 약물 수준을 검사하기 위하여 약물동태학 모델 또는 시뮬레이션을 개발하였다. 이 모델은 또한 팔리페리돈 ER과 같은 이전의 경구용 항정신병약이 팔리페리돈 팔미테이트를 이용한 치료의 개시 시점에 중단될 수 있는지 여부를 결정하였다.

이 모델은, 약 6 ㎎의 팔리페리돈 ER의 매일 투약으로 치료되고 팔리페리돈 ER의 마지막 경구 용량 후 제1일에 팔리페리돈 팔미테이트로 개시된 환자를 검사하였다. 그의 팔미테이트 에스테르로부터의 팔리페리돈의 시뮬레이션된 농도를 중첩 원리를 이용하여 팔리페리돈 ER로부터의 약물 수준에 추가하였다. 시뮬레이션 모델은 두 가지 시나리오를 분석하였다: (A) 환자를 약 6 ㎎의 팔리페리돈 ER의 용량으로부터, 치료 1일에 삼각근 내에 약 150 ㎎-eq. 및 1주일 후 삼각근 내에 약 100 ㎎-eq.의 두 번의 개시 용량을 이용하는 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭하였음; 및 (B) 환자를 약 6 ㎎ 팔리페리돈 ER의 용량으로부터, 약 150 ㎎-eq. 용량의 1일의 1회 주사를 이용하는 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭하였음. 시뮬레이션의 결과가 도 5에 요약되었다.

도 5a에 나타난 대로, 약 6 ㎎의 팔리페리돈 ER로부터 팔리페리돈 팔미테이트의 1일/8일 개시 요법으로의 스위칭 치료의 첫째 주 동안 원하는 팔리페리돈 혈장 수준이 유지되었다. 팔리페리돈 혈장 수준이 경구 치료로부터 급속히 감소함에도 불구하고, 혈장 수준 또는 농도는 1일에 팔리페리돈 팔미테이트의 근육내 투여로 인해 증가하였다. 그 후, 8일에 약 100 ㎎-eq. 용량의 두 번째 용량의 투여는 원하는 치료 범위로 약물 수준을 유지하였다.

반대로, 도 5b의 결과는 8일의 주사를 건너뛰었을 경우, 팔리페리돈 혈장 수준이 감소하기 시작하여 1일의 주사 후 약 2주에 원하는 치료 범위 보다 낮아졌음을 보여주었다. 따라서, 팔리페리돈 팔미테이트의 1일/8일의 개시 요법은 경구용 항정신병약으로부터 환자를 스위칭하기 위한 효과적인 치료를 제공하였다.

시뮬레이션 기반 분석에 더하여, 문헌 조사를 실시하여 다른 경구용 항정신병약의 약물동태학 특징을 평가하였다. 전형적 및 비전형적 항정신병약에 대한 문헌 조사 결과를 각각 표 1과 표 2에 요약하였다.

표에 나타난 대로, 모든 경구용 항정신병약은 약 3일 미만의 반감기를 갖는다. 경구용 항정신병약의 짧은 반감기를 고려할 때, 이전의 경구용 항정신병약의 약물 수준은 팔리페리돈 팔미테이트를 이용한 개시의 첫째 주 동안 급속히 감소할 것이다. 부가적으로, 경구 요법으로부터의 약물의 약 75% 초과가 첫째 주 이내에 전신 순환계로부터 씻겨나갈 것이다. 이러한 결과는 치료 1일 후 7일 후에, 또는 치료 1일 후 8일째에 팔리페리돈 팔미테이트의 제2 로딩 용량이 원하는 치료 범위 내의 팔리페리돈 농도를 획득할 것이라는 시뮬레이션을 추가로 뒷받침하였다.

실시예 4. 다른 장기 작용성의 주사가능한 항정신병약으로부터의 스위칭 치료

환자가 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)로부터 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭되는 경우의 약물 수준을 검사하기 위하여 약물동태학 모델 또는 시뮬레이션을 또한 개발하였다. 모델링은 또한 팔리페리돈 팔미테이트를 이용한 치료가 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)와 같은 다른 주사가능한 항정신병약의 다음의 예정된 주사에서 개시될 수 있는지 여부를 결정하였다.

모델은, 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)의 2주마다의 투여 스케줄로 치료되었으며 그들의 마지막 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표) 주사 후 약 2주 동안 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭된 환자를 검사하였다. 그의 팔미테이트 에스테르로부터의 팔리페리돈의 시뮬레이션된 농도를 중첩 원리를 이용하여 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)로부터의 활성 부분 프로파일에 추가하였으며, 그 이유는 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)가 팔리페리돈 팔미테이트와 동일한 활성 부분을 갖기 때문이다.

마지막 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표) 주사 후 약 2주에 팔리페리돈 팔미테이트를 주사한 후, 팔리페리돈 팔미테이트를 매월 주사하여 혈장 농도를 시뮬레이션하였다. 시뮬레이션 모델은 두 가지 시나리오를 분석하였다: (A) 환자를 약 25 ㎎ 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)로부터 약 50 ㎎-eq. 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭한 후 매월 약 50 ㎎-eq. 팔리페리돈 팔미테이트를 주사하는 저용량 시나리오; 및 (B) 환자를 약 50 ㎎ 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)로부터 약 100 ㎎-eq. 팔리페리돈 팔미테이트로 스위칭한 후 매월 약 100 ㎎-eq. 팔리페리돈 팔미테이트를 주사하는 고용량 시나리오. 이들 결과는 도 6에 요약하였다.

도 6은 저용량 및 고용량 경우 둘 모두에 대해, 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)로부터 팔리페리돈 팔미테이트로의 스위칭 직후 약물 수준이 안정 상태 농도에 가깝게 유지되었음을 보여주었다. 부가적으로, 리스페르달(등록상표) 콘스타(등록상표)의 마지막 주사 후, 안정 상태 농도는 약 4 내지 5 주 동안 유지되었으며 그 후에 약 4 내지 6일의 평균 혈장 반감기로 감소하였다. 따라서, 스위칭 치료 시에, 팔리페리돈 팔미테이트의 1회 주사만으로도 충분하였다. 이러한 시뮬레이션은 환자를 다른 장기 작용성의 주사가능한 항정신병약의 이전 치료로부터 스위칭할 때, 팔리페리돈 팔미테이트 요법이 다음의 예정된 주사 대신 개시되고 매월 간격으로 계속될 수 있음을 나타냈다. 또한, 시뮬레이션은 다른 장기 작용성의 주사가능한 항정신병약으로부터 스위칭할 때, 개시 투약 요법의 제2 용량과 경구용 보충제가 요구되지 않았음을 나타냈다.

시뮬레이션 기반 분석에 더하여, 문헌 조사를 수행하여 다른 장기 작용성의 주사가능한 항정신병약의 약물동태학 특징을 평가하였다. 결과를 표 3에 요약하였다.

표 3의 결과는, 모든 데포 항정신병약에 대해, 투여 간격이 각 제품에 대한 약 1 내지 2 반감기의 범위였음을 나타내었다. 간단한 1차 제거 약물동태학 원리에 기초하면, 전신 순환계로부터 그러한 약물이 제거되는 데 약 4 내지 5 반감기가 걸릴 수 있다. 따라서, 팔리페리돈 팔미테이트가 이전의 항정신병약의 다음의 예정된 주사 대신 투여될 때, 지속된 치료 수준의 이전 약물이 전신 순환계에 있을 것이다. 유의한 수준의 이전 항정신병약이 전신 순환계에 존재함을 고려할 때, 8일에 팔리페리돈 팔미테이트의 두 번째 개시 용량을 이용할 필요가 없을 것이다.

Claims (26)

1. 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포(depot)로 치료하였고 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 다음의 예정된 유지 용량을 거르고 있는, 정신과 치료를 필요로 하는 환자에게 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포를 투여하는 투약 요법으로서,
   (1) 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 제1 재개시 로딩 용량을 상기 환자의 삼각근 내에 근육내 투여하는 단계; 및
   (2) 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 재개시 유지 용량을 상기 제1 재개시 로딩 용량을 투여한 후 약 23일째 내지 약 37일째에 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 근육내 투여하는 단계를 포함하는 요법.
2. 제1항에 있어서, 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 상기 재개시 유지 용량을 매월 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 환자는 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 다음의 예정된 유지 용량을 약 4주 초과 및 약 6주 미만 동안 거르는 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 환자는 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 다음의 예정된 유지 용량을 약 6주 초과 및 약 6개월 미만 동안 거르는 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 환자는 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 다음의 예정된 유지 용량을 약 6개월 초과 동안 거르는 방법.
6. 제3항에 있어서, 상기 제1 재개시 로딩 용량은 상기 예정된 유지 용량과 동일한 양인 방법.
7. 제3항에 있어서, 상기 제1 재개시 로딩 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎인 방법.
8. 제3항에 있어서, 상기 재개시 유지 로딩 용량은 약 39 내지 약 234 ㎎인 방법.
9. 제3항에 있어서, 상기 환자는 정신병의 치료를 필요로 하는 방법.
10. 제3항에 있어서, 상기 환자는 정신분열증의 치료를 필요로 하는 방법.
11. 제3항에 있어서, 상기 환자는 양극성 장애의 치료를 필요로 하는 방법.
12. 제4항에 있어서, 상기 제1 재개시 로딩 용량을 투여한 후 약 6일째 내지 약 10일째에 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 제2 재개시 로딩 용량을 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 근육내 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 상기 재개시 유지 용량을 매월 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
14. 제12항에 있어서, 상기 제1 재개시 로딩 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 117 ㎎인 방법.
15. 제12항에 있어서, 상기 제2 재개시 로딩 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 117 ㎎인 방법.
16. 제5항에 있어서, 상기 제1 재개시 로딩 용량을 투여한 후 약 6일째 내지 약 10일째에 매월 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 제2 재개시 로딩 용량을 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 근육내 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 상기 재개시 유지 용량을 매월 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
18. 제16항에 있어서, 상기 제1 재개시 로딩 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 117 ㎎인 방법.
19. 제16항에 있어서, 상기 제2 재개시 로딩 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 117 ㎎인 방법.
20. 팔리페리돈 팔미테이트 이외의 주사가능한 항정신병약으로 치료하였고 상기 주사가능한 항정신병약으로부터 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포로 스위칭되는, 정신과 치료를 필요로 하는 환자에게 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포를 투여하는 투약 요법으로서,
    (1) 상기 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 제1 로딩 용량을 상기 환자의 삼각근 내에 근육내 투여하는 단계; 및
    (2) 상기 제1 재개시 로딩 용량을 투여한 후 약 23일째 내지 약 37일째에 상기 주사가능한 팔리페리돈 팔미테이트 데포의 유지 용량을 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 근육내 투여하는 단계를 포함하는 요법.
21. 제20항에 있어서, 상기 환자의 삼각근 또는 둔근 내에 상기 유지 용량을 매월 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
22. 제20항에 있어서, 상기 제1 로딩 용량은 약 78 ㎎ 내지 약 234 ㎎인 방법.
23. 제20항에 있어서, 상기 유지 용량은 약 39 ㎎ 내지 약 234 ㎎인 방법.
24. 제20항에 있어서, 상기 환자는 정신병의 치료를 필요로 하는 방법.
25. 제20항에 있어서, 상기 환자는 정신분열증의 치료를 필요로 하는 방법.
26. 제20항에 있어서, 상기 환자는 양극성 장애의 치료를 필요로 하는 방법.

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