KR20240049580A - 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법 - Google Patents

서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법 Download PDF

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스리하리 고팔
루스 밀즈
스티븐 왕
딘 나자리안
판나 산가
존 루이
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얀센 파마슈티카 엔브이
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Abstract

본 발명은 지속성 주사용 팔리페리돈 팔미테이트 제형으로 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 혈중 지질 수준의 하나 이상의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자의 혈중 지질 수준에서 하나 이상의 유해한 변화를 완화시키는 방법을 포함하며, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 치료받았던 상기 환자를 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함한다.

Description

서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 8월 20일자 출원된 미국 임시출원 제63/235,331호를 우선권 주장하며, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 인용된다.
기술분야
본 발명은 지속성(long acting) 주사용 팔리페리돈 팔미테이트(paliperidone palmitate) 제형으로 치료를 필요로 하는 정신과 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 상기 환자의 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화를 완화시키는 방법을 포함한다.
항정신병 약물은 조현병, 조현정동 장애 및 조현형 장애의 치료에 있어 주류를 이루고 있다. 항정신병제는 1950년대 중반에 처음 도입되었다. 이러한 전형적인 또는 1세대 약물은 통상적으로 조현병의 양성 증상을 조절하는 데에는 효과적이지만, 음성 증상 또는 해당 질환과 관련된 인지 장애를 완화시키는 데에는 덜 효과적이다. 리스페리돈(risperidone)과 올란자핀(olanzapine)으로 대표되는 비정형 항정신병제 또는 2세대 약물은 1990년대에 개발되었으며, 일반적으로 조현병과 관련된 양성 및 음성 증상 모두에 대해 효과가 있는 것이 특징이다.
팔리페리돈 팔미테이트는 2세대 비정형 항정신병 약물의 특징적인 도파민 D2 및 세로토닌(5-히드록시트립타민 2A형) 길항작용을 나타내는 모노아민자극성 길항제인 팔리페리돈(9-히드록시리스페리돈)의 팔미테이트 에스테르이다. 팔리페리돈(9-OH 리스페리돈)은 리스페리돈의 주요 활성 대사산물이다. 서방형(extended release, ER) 삼투압 제어 방출 경구 전달용(OROS) 팔리페리돈은, 정제 제형으로, 조현병의 치료와 효과 유지를 위해 미국(U.S.)에서 시판되고 있다.
팔리페리돈 팔미테이트는 통상적으로 항정신병 약물로 치료되는 조현병과 기타 관련 질환의 치료를 위한 지속성, 근육내(i.m.), 주사용 수성 나노현탁액으로 개발되어 왔다. 극도로 낮은 수용해도로 인해, 팔리페리돈 팔미테이트와 같은 팔리페리돈 에스테르는 근육내 주사된 후 팔리페리돈으로 가수분해되어 전신 순환에서 이용 가능해지기 전에 서서히 용해된다.
다수의 정신 질환 환자가 경구용 항정신병 약물을 이용하여 증상의 안정성을 달성하지만, 최대 75%는 일일 경구 치료 요법을 준수하는 데 있어서의 어려움, 즉, 충실도(adherence) 문제가 있는 것으로 추정된다. 충실도 문제는 종종 증상의 악화, 최적이 아닌 치료 반응, 빈번한 재발과 재입원, 및 재활 및 심리사회적 치료의 혜택을 받을 수 없는 결과를 초래한다. 월 1회 팔리페리돈 팔미테이트 주사는 팔리페리돈의 지속적인 혈장 농도를 제공하여 투약 순응도(compliance)를 크게 향상시킬 수 있도록 개발되었다. 수성 나노현탁액으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트는 미국 특허 제6,077,843호와 제6,555,544호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 본원에 참조로 인용된다. 또한, 환자를 치료하기 위한 팔리페리돈 팔미테이트의 투약 요법은 미국 특허 제9,439,906호와 제10,143,693호에 개시되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 본원에 참조로 인용된다.
팔리페리돈 팔미테이트는 근육내 주사로 투여되는 비정형 항정신병 약물이다. 팔리페리돈 팔미테이트의 원래 제형은 월 1회 투여되는 항정신병제였으며, 다수의 국가에서 성인 조현병의 치료용으로 승인되었다. 월 1회 투여되는 팔리페리돈 팔미테이트의 급성 및 지속적인 효능 및 내약성 프로파일이 총 3800명이 넘는 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 입증되었다. 초기에 증상의 급성 악화에 대해 반응을 나타낸 환자에서 월 1회 투여되는 팔리페리돈 팔미테이트로 치료를 계속한 결과, 위약으로 무작위 배정된 환자에 비해 재발 위험이 거의 4배 감소하였다. 이후에 개발된 3개월마다 1회 투여되는 제형은 실질적으로 더 긴 투약 간격을 제공한다: 주사가 3개월마다 한 번씩 투여됨. 이와 같이 연장된 투약 간격은 이전에 이용 가능한 지속성 주사용 제형보다 불충실 가능성이 적기 때문에, 조현병 환자에서 효과미달(subtherapeutic) 혈장 농도 및 이와 관련된 부정적인 결과로 인한 재발 위험을 감소시킨다.
팔리페리돈은 현재 3가지 제형으로 치료용으로 입수 가능하다: 경구용 서방형 제형(INVEGA® 서방형[ER] 정제; INVEGA® 연장 방출형[PR] 정제라고도 함), 및 2가지 지속성 주사용(LAI) 제형(팔리페리돈 팔미테이트 1개월 주사제[INVEGA SUSTENNA® 또는 XEPLION®]와 팔리페리돈 팔미테이트 3개월 주사제[INVEGA TRINZA® 또는 TREVICTA®]). 본원에 개시된 바와 같이, 충실도와 편의성을 추가로 개선하기 위해, 6개월마다 1회 투여하도록 의도된 또 다른 팔리페리돈 팔미테이트 제품(팔리페리돈 팔미테이트 6개월 주사제)이 개발되고 있다.
약물을 정기적으로 투여받지 않은 환자는 여러가지 결과를 겪을 수 있으며, 특히 조현병이 재발할 수 있다. 경구용 항정신병제의 경우, 하루 정도의 짧은 투약 공백도 재입원 위험을 두 배로 높일 수 있다. 이는 전형적으로 정신과적 동반이환의 악화, 실직, 교육 중단 및 가족 관계 손상을 초래한다. 생물학적 결과에는, 특히 전두엽에서 뉴런의 시냅스 가소성 손실이 포함된다. 기능적으로, 조현병 재발은 시냅스 뉴런 접합부 수준의 가지치기(pruning)와 관련이 있다. 전반적으로, 이는 뇌실의 확장과 함께 뇌 회백질의 광범위한 수축으로 나타나 방사선학적으로 측정될 수 있다. 이러한 변화는 뇌의 CT/MRI 스캔을 통해 확인 가능하다. 연속해서 재발함에 따라, 전형적으로 뇌에 대한 추가의 점진적인 변화가 관찰된다. 현재 조현병에 대한 알려진 치료법은 존재하지 않으며, 질환을 치료하는 유일하게 입증된 방법은 사회적 및 행동적 개입과 함께 항정신병 약물을 장기간 투여하는 것이다. 조현병 재발의 가장 강력한 예측 인자는 항정신병 약물에 대한 충실도이다.
6개월마다 1회 제공되도록 의도된 팔리페리돈 팔미테이트 제품은 환자가 정확히 6개월 시점에 치료를 받으러 오는 것을 기억해야 한다는 점에서 어려움이 있다. 이는 한 달의 길이가 28일 내지 31일 사이로 다양하는 사실로 인해 더욱 복잡해진다. 주사는 자가 투여가 아니라 의료 전문가가 투여하도록 의도되기 때문에, 환자가 유연하게 진료소 방문 일정을 계획하고 주사를 맞을 수 있도록 하는 것이 중요한 고려 사항이다. 대부분의 다른 항정신병 요법(경구 및 LAI)은 전형적으로 1개월 주기로 제공되며, 환자는 처방전을 다시 조제 받거나 주사를 맞기 위해 진료소를 다시 방문한다. 6개월 투약 간격은 순응도를 보장하기 위한 고유한 과제를 제시한다.
환자는 또한 때때로 약물 복용을 누락하게 된다. 결과적으로, 정기적으로 예정된 약물 투여를 누락한 환자의 경우 투약 요법을 다시 시작해야 한다.
나아가, 대사성 부작용(혈중 지질 변화 포함)은 항정신병 약물을 필요로 하는 환자의 치료에서 흔히 발생하는 문제이다. 조현병, 조현정동 또는 기타 정신병적 장애가 있는 환자를 항정신병 약물로 장기간 치료하는 동안, 이러한 심혈관 위험 요인이 증가하며, 환자의 장기 이환율 및 심지어 사망률에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 하지만, 의학적 관점에서만 중요한 것은 아니다. 중증 정신 장애가 있는 환자는 장기간 약물 치료와 장기간 대사 부작용에 직면해 있으며, 약물-약물 상호작용의 위험뿐 아니라, 삶의 질 저하 및 심지어 낙인이 찍힐 수도 있는 위험에 직면해 있다. 특히, 질환의 초기 단계에 있고 앞으로 수 년간 치료를 받아야 하는 젊은 환자의 경우, 장기적인 의학적 결과를 개선하기 위한 예방적 접근 방식은 사회 생활을 유지하고, 낙인을 감소시키며, 삶의 질 향상을 돕는 것이 중요하다. 혈중 지질 수준의 악화를 회피할 수 있는 가능성은 장기적인 증상 보호가 필요한 리스페리돈 또는 팔리페리돈으로 치료받은 환자에게 이점이 될 것이다.
본 개시내용은 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자의 혈중 지질 프로파일에서 유해한 변화를 완화시키는 방법으로서, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 치료받았던 상기 환자를 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 전환은 전형적으로 환자에게 PP1M 또는 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다.
도 1은, 팔리페리돈 팔미테이트 6개월 제형의 이중맹검, 무작위 배정, 활성 대조군, 병행군 연구의 흐름도를 도시한 것이다.
도 2는, 12개월차까지의 이중맹검 단계 동안 재발까지의 시간에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯을 도시한 것이다.
도 3은, 12개월차에 재발 없이 유지된 대상의 추정 백분율(95% CI)에 대한 포레스트(Forest) 플롯을 도시한 것이다.
도 4는, 이중맹검 연구에서 PP3M(350 mg eq. 또는 525 mg eq.)과 PP6M(700 mg eq. 또는 1000 mg eq.)의 투여 후 팔리페리돈 혈장 농도 중앙값-시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 5는, 팔리페리돈 제형에 따른 PK 혈장 농도와 임상 효능(재발까지의 시간 중앙값)의 비교를 도시한 것이다.
도 6은, 마지막 정상 상태 1000 mg eq. PP6M 주사 후 6개월 3주 초과 내지 최대 8개월이 경과한 경우(마지막 PP6M을 투여하고 7개월 및 7.5개월 후)에 대한 투여 누락(missed dose) 시뮬레이션을 도시한 것이다.
도 7은, 마지막 1000 mg eq. PP6M 주사 후 8개월 내지 최대 11개월(11개월 포함)이 경과한 경우(마지막 PP6M을 투여하고 8개월, 10개월 및 11개월 후)에 대한 투여 누락 시뮬레이션을 도시한 것이다.
도 8은, 마지막 1000 mg eq. PP6M 주사 후 11개월 넘게 경과한 경우(마지막 PP6M을 투여하고 12개월, 15개월 및 18개월 후)에 대한 투여 누락 시뮬레이션을 도시한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 주제는 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부된 실시예와 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/되거나 제시된 특정 제형, 방법 또는 매개변수에 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 특정 실시형태를 단지 예로서 설명하기 위한 것으로 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
값이 "약" 또는 "실질적으로"라는 기술어의 사용에 의해 근사치로 표현되는 경우, 특정 값은 또 다른 실시형태를 형성함을 이해해야 한다. 일반적으로, "약" 또는 "실질적으로"라는 용어의 사용은 개시된 주제에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치를 나타내며, 그것이 사용되는 특정 상황에서 기능에 따라 해석되어야 한다.
명확성을 위해, 별개의 실시형태와 관련하여 본원에 기재된 본 발명의 특정한 특징들이 조합되어 단일 실시형태로 제공될 수도 있음을 이해해야 한다. 즉, 명백하게 양립 불가능하거나 배제되지 않는 한, 각각의 개별 실시형태는 임의의 다른 실시형태와 조합 가능한 것으로 간주되며, 이러한 조합은 또 다른 실시형태가 되는 것으로 여겨진다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시형태로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
존재하는 경우, 모든 범위는 포괄적이며 조합 가능하다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 언급되는 경우, 언급된 범위는 "1 내지 4", "1 내지 3", "1 내지 2", "1 내지 2와 4 내지 5", "1 내지 3 및 5" 등의 범위를 선택적으로 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 대안 목록이 긍정적으로 제공되는 경우, 이러한 목록은 임의의 대안이 배제될 수 있는 실시형태도 포함할 수 있다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 기재되는 경우, 이러한 기재는 1, 2, 3, 4 또는 5 중 임의의 것이 배제되는 상황을 시사할 수 있으며, 이에 따라, "1 내지 5"의 언급은 "1 및 3 내지 5이지만, 2는 아님", 또는 단순히 "2가 포함되지 않는 경우"를 시사할 수 있다.
본원에 사용된 "PP1M"은, 약 1개월의 투약 간격에 적합한 팔리페리돈 팔미테이트의 양을 갖는 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액 또는 다른 유형의 제형을 나타낸다. 예를 들어, PP1M은 약 1개월의 투약 간격에 적합한 팔리페리돈 팔미테이트의 양을 갖는 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액을 나타낼 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 예에는, INVEGA SUSTENNA® 또는 XEPLION®이 포함된다. 또한, 미국 특허 제9,439,906호 참조(본원에 참조로 인용됨). 하나의 실시형태에서, PP1M은 근육내 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP1M은 삼각근 또는 둔부근에 근육내 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP1M은 삼각근에 근육내 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP1M은 둔부근에 근육내 주사로 투여된다.
본원에 사용된 "PP3M"은, 약 3개월의 투약 간격에 적합한 팔리페리돈 팔미테이트의 양을 갖는 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액 또는 다른 유형의 제형을 나타낸다. 예를 들어, PP3M은 약 3개월의 투약 간격에 적합한 팔리페리돈 팔미테이트의 양을 갖는 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액을 나타낼 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 예에는, INVEGA TRINZA® 또는 TREVICTA®가 포함된다. 또한, 미국 특허 제10,143,693호 참조(본원에 참조로 인용됨). 하나의 실시형태에서, PP3M은 근육내 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP3M은 삼각근 또는 둔부근에 근육내 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP3M은 삼각근에 근육내 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP3M은 둔부근에 근육내 주사로 투여된다.
본원에 사용된 "PP6M"은, 약 6개월의 투약 간격에 적합한 팔리페리돈 팔미테이트의 양을 갖는 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액 또는 다른 유형의 제형을 나타낸다. 예를 들어, PP6M은 약 6개월의 투약 간격에 적합한 팔리페리돈 팔미테이트의 양을 갖는 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액을 나타낼 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 예에는, INVEGA HAFYERA™ 또는 BYANNLI®가 포함된다.
팔리페리돈은 정신병의 치료에 효과적이며, 조현병과 조현정동 장애를 치료하는 데 사용되어 왔다. 따라서, PP6M은, 비제한적으로, 조현병 및/또는 조현정동 장애 또는 양극성 장애를 포함하는 정신병적 장애의 치료에 적합하다.
PP6M은 전형적으로 몇 개월 동안, 특정 실시형태에서, 적어도 4개월 동안, 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg 또는 약 234 mg의 PP1M 용량으로 PP1M(예를 들어, INVEGA SUSTENNA®)을 이용하여 적절하게 치료받은 환자에게 투여된다. PP6M을 시작하기 전 PP1M의 마지막 2회 용량이 동일한 투여량 강도(dosage strength)가 되도록 하는 것이 더욱 바람직하다. 대안적으로, PP6M은 적어도 1회 3개월 주기 동안, 팔리페리돈 팔미테이트 약 546 mg 또는 약 819 mg의 PP3M 용량으로 PP3M(예를 들어, INVEGA TRINZA®)을 이용하여 적절하게 치료받은 환자에게 투여된다.
PP6M은 전형적으로 6개월의 투약 간격에 걸쳐 팔리페리돈의 지속적인 치료 농도를 제공하기 위해, 팔리페리돈 팔미테이트 약 1000 mg 내지 약 1600 mg 범위 용량으로 제공될 것이다. 바람직하게는, PP6M은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 또는 약 1560 mg의 용량 강도로 제공된다. 약물 제품(drug product)은 활성 모이어티인 팔리페리돈으로 가수분해되어, 각각, 팔리페리돈 약 700 mg eq. 또는 1000 mg eq.의 용량 강도를 생성한다.
PP6M은 바람직하게는 플런저 스토퍼(plunger stopper), 플런저 로드(plunger rod), 팁 캡(tip cap)(브로모부틸 고무), 백스톱(backstop) 및 바늘(바람직하게는 얇은 벽 20게이지(G), 1½인치 안전 바늘)이 장착되어 있고, 팔리페리돈 700 mg eq.(3.5 mL) 또는 1000 mg eq.(5.0 mL)(각각, 팔리페리돈 팔미테이트 1092 mg 또는 1560 mg)이 사전충전되어 있는 사전충전형(prefilled) 주사기(고리형 올레핀 공중합체)에 제공된다.
PP6M은 근육내 사용을 위한 것이다. 임의의 다른 경로로 투여하는 것은 권장되지 않는다. 부주의하게 혈관에 주입되지 않도록 주의해야 한다. 용량은 바람직하게는 단회 주사로 투여되며, 예를 들어, 분할 주사로 인해 방출 프로파일이 변경될 수 있다. 다르게는, 주사가 환자의 근육, 특히 삼각근 또는 둔부근 내로 깊숙하게 서서히 투여되는 것이 바람직하다. 전형적으로, PP6M은 주사량에 따라 둔부근에 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP6M은 근육내 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에서, PP6M은 둔부근에 근육내 주사로 투여된다.
하나 이상의 화합물 또는 이의 제형(예를 들어, 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액)을 사용하는 치료 방법(예를 들어, 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자의 혈중 지질 프로파일에서 유해한 변화를 완화시키는 방법)에 대한 본원의 언급은 또한 다음을 언급하는 것으로 해석되어야 함을 이해해야 한다:
- 치료 방법(혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자의 혈중 지질 프로파일에서 유해한 변화를 완화시키는 방법)에 사용하기 위한 하나 이상의 화합물 또는 이의 제형(예를 들어, 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액); 및/또는
- 병리학적 상태(예를 들어, 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자의 혈중 지질 프로파일에서 유해한 변화)를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 하나 이상의 화합물 또는 이의 제형(예를 들어, 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액)의 용도.
근육내 주사
전형적으로, 환자의 체중에 관계없이, PP6M은 얇은 벽 주사기(예를 들어, 20게이지(G), 1½인치 바늘)를 사용하여 삼각근 또는 둔부근에 근육내로 투여된다. 삼각근에 투여되는 정도까지, 팔리페리돈 팔미테이트는 전형적으로 삼각근의 중심에, 바람직하게는 각각 단회 주사로 두 삼각근에 번갈아 투여된다(즉, 다음 예정된 투약 간격에는 반대쪽 삼각근이 사용됨). PP6M의 경우, 둔부 근육내 투여가 바람직하다. 예를 들어, PP6M은 둔부근의 상외측 사분면에 투여될 수 있다. 또한, 둔부근 주사는 각각 단회 주사로 두 둔부근에 번갈아 이루어지는 것이 바람직하다(즉, 다음 예정된 투약 간격에는 반대쪽 둔부근이 사용됨).
불완전 투여
PP6M은 전형적으로 고농축 제품이다. 따라서, 중요한 고려 사항은 투여 전에 제품의 완전한 현탁/재현탁을 보장하는 것이다. 불완전한 투여를 회피하기 위해, 주사기를 흔들고/거나 기계적으로 교반하여 현탁액의 균일한 분산을 달성한다. 예를 들어, 주사기를 바람직하게는 주사기 팁 캡이 위를 향하게 하여 적어도 15초 동안 빠르게 흔든다. 잠시 휴식을 취한 후, 주사기를 다시 15초 더 흔들 수 있으며, 이것이 바람직하다. 이어서, 재현탁을 보장하고 주사 중에 바늘이 막히지 않도록, 즉시 또는 마지막 흔들기 5분 이내에 주사하는 것이 바람직하다.
PP6M의 느린 방출 특성으로 인해, 이러한 제품은 경구 요법에서 LAI 항정신병 요법으로 즉시 전환하는 환자에게 사용되도록 의도되지 않는다. 오히려, PP6M은 PP6M의 개시 시점에 PP1M 또는 PP3M으로 적절하게 치료받은 환자에서 사용되도록 의도된다. 적절하게 치료받았는지에 대한 결정은 전형적으로 처방 임상의의 판단에 달려 있다. 전형적으로, PP6M 투여는, A) 적어도 4개월 동안 PP1M(예를 들어, INVEGA SUSTENNA®)으로 적절하게 치료받은지 1개월 후; 또는 B) PP3M(예를 들어, INVEGA TRINZA®) 투여가 적절한 치료로서 확립된지 3개월 후에 개시된다. PP6M은 마지막 PP1M 주사 1개월(±7일) 후 또는 마지막 PP3M 주사 3개월(±14일) 후에 투여될 수 있다.
초기 PP6M 주사 후, PP6M은 6개월마다 투여되어야 한다. 필요한 경우, 개별 환자의 내약성 및/또는 효능에 기반하여 팔리페리돈 팔미테이트 1092 mg 내지 1560 mg 범위 내에서 6개월마다 증분으로 용량 조정이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 투여량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 또는 약 1560 mg으로 조정된다. PP6M의 지속적 작용 특성으로 인해, 조정된 용량에 대한 환자의 반응이 몇 개월 동안 뚜렷하지 않을 수 있다.
투약 범위(Dosing Window)
본원에 언급된 바와 같이, 불충실(nonadherence)은 정신과 환자, 특히 의사나 간병인과 상의하지 않고 종종 갑자기 약물을 중단하는 조현병 환자의 치료에서 주요 문제이다. 충실도의 결여는 재발의 가장 강력한 예측 인자로 확인되었으며, 이는 전형적으로 정신과적 동반이환의 악화, 실직, 교육 중단 및 가족 관계 손상을 초래한다. 경구용 항정신병제의 경우, 하루 정도의 짧은 투약 공백도 재입원 위험을 두 배로 높일 수 있다. 지속성 주사용(LAI) 항정신병제는 이러한 문제를 해결하고, 불충실 환자의 재발과 입원을 방지하는 적시 개입을 보장하기 위해 개발되었다.
하지만, 임상 실습에서 흔히 직면하는 어려움은, 대상이 이전에 LAI 항정신병제의 유지 주사를 맞은 후 특정 날짜에 진료소를 다시 방문해야 한다는 점이다. 주사를 맞을 수 있는 시간 범위가 있다면 처방자, 환자 및 간병인에게 더 큰 유연성을 제공할 것이다. 이러한 범위는 종종 의료 전문가에 의해 처방되고/되거나 규제 기관에 의해 설정될 것이다.
이전에, PP1M에 대해 목표 주사 날짜(투약 간격에 따라 예정된 주사 날짜) 전후로 ±1주의 투약 범위가 확립되었다. PP3M의 경우, 이러한 범위는 목표 주사 날짜 전후로 ±2주까지 확장되었다. 현재, PP6M에 대한 목표 주사 날짜로부터 최대 2주 일찍 내지 최대 3주 후까지의 투약 범위를 사용하면 추가적인 투약 유연성을 제공할 수 있는 것으로 확인되었다.
투약 권장사항은 역사적으로 7.5 ng/mL의 역치를 초과하는 팔리페리돈 혈장 농도를 목표로 하였다. 이러한 역치는 60%의 중추 도파민 2형(D2) 수용체 점유율과 관련이 있지만, 만족스러운 항정신병 반응을 위해서는 60% 내지 80% 범위의 수용체 점유율이 필요한 것으로 여겨진다. 실시예 섹션(실시예 7 참조)에 반영된 바와 같이, 재발까지의 시간 중앙값과 팔리페리돈 농도 중앙값이 7.5 ng/mL 미만으로 떨어지는 시점 사이의 관계를 평가하기 위해 시뮬레이션을 수행하였다. 혈장 팔리페리돈 농도 중앙값이 7.5 ng/mL로 감소한 시점과 재발까지의 시간 중앙값, 즉, 대상의 절반은 재발을 경험하였지만 대상의 나머지 절반은 이후에 재발하였거나 연구 중에 재발하지 않은 시점 사이에서 몇 주 내지 몇 개월 동안 지속되는 명백한 지연이 관찰되었다. 따라서, 7.5 ng/mL 역치를 기준으로 한 예상 효과보다 치료 효과가 더 오래 지속되고, 재발 방지 범위가 양의 방향으로 더 멀리 확장될 수 있는 것으로 보인다.
하나의 실시형태에서, PP6M의 목표 주사 날짜(즉, 예정된 6개월 시점)로부터 최대 2주 일찍 내지 최대 3주 후까지의 투약 범위가 사용된다. 따라서, 본 개시내용은 팔리페리돈 팔미테이트의 투여를 필요로 하는 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하는 방법을 포함하며, 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액의 1차 용량을 투여받았던 상기 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액의 2차 용량을, 1차 용량과 2차 용량 사이에 팔리페리돈 팔미테이트의 중간 용량 없이, 1차 용량 투여 후 6개월이 되는 시점으로부터 최대 2주 전 또는 3주 후까지 환자의 삼각근 또는 둔부근, 바람직하게는 둔부근에 투여하는 단계를 포포함한다. 1차 용량과 2차 용량은 기재된 방법의 순서에 따른 용량이지만, 반드시 환자에게 투여되는 제일 첫 번째(초기) 또는 두 번째 용량을 나타내는 것이 아님을 이해해야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 "개월"은 그레고리력 월(Gregorian calendar month)을 나타내며, 최소 28일(예를 들어, 2월) 내지 31일(예를 들어, 10월)까지, 예를 들어 28일, 29일, 30일 또는 31일로 다양할 수 있다. 6개월 시점은 연속적인 6역월(calendar month)을 반영한다. 본원에 나타난 바와 같이, 시뮬레이션을 포함하여 실시예에 반영된 특정 시험은 30일을 1개월로 사용하는 것을 기반으로 한다. "주"는 7일을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 다른 투약 범위가 고려될 수 있다. 예를 들어, PP6M에 대한 목표 주사 날짜로부터 최대 1주 일찍 내지 최대 2주 후까지, 또는 최대 1주 일찍 내지 최대 3주 후까지, 또는 최대 2주 일찍 내지 최대 2주 후까지의 투약 범위. 또 다른 실시형태에서, 2차 용량은 투약 범위의 일부로서 1차 용량의 투여 후 6개월이 되는 시점에서 최대 4주 또는 최대 5주 후에 투여된다. 1차 용량의 투여 후 6개월이 되는 시점 전후의 이러한 기간의 임의의 조합이 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 투약 범위는 정상 상태 팔리페리돈 혈장 농도에 도달한 환자에 적용된다.
1차 용량과 2차 용량은, 독립적으로, 전형적으로 팔리페리돈 팔미테이트 약 1000 mg 내지 약 1600 mg이다. 특히, 1차 용량과 2차 용량은, 독립적으로, 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 또는 약 1560 mg이다. 다른 실시형태에서, 1차 용량과 2차 용량은 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg이다. 다른 실시형태에서, 1차 용량과 2차 용량은 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg이다.
전형적으로, 환자의 팔리페리돈 혈장 농도는 2차 투여 시점에 약 5 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 또는 2차 투여 시점에 약 10 ng/mL 내지 약 40 ng/mL이다. 예를 들어, 1차 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 1092 mg인 경우, 환자의 팔리페리돈 혈장 농도는 2차 투여 시점에 약 5 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 또는 약 10 ng/mL 내지 약 25 ng/mL이다. 1차 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 1560 mg인 경우, 환자의 팔리페리돈 혈장 농도는 2차 투여 시점에 약 9 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 또는 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL이다. 이와 관련하여, "2차 투여 시점에"는 전형적으로 Ctrough 값을 나타내는, 2차 투여 직전의 농도 수준을 나타낸다.
다른 양태에서, 환자의 팔리페리돈 혈장 농도는 2차 용량의 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 또는 2차 용량의 투여 후 약 35 ng/mL 내지 약 125 ng/mL의 최고치(peak)를 달성한다. 예를 들어, 1차 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 1092 mg인 경우, 환자의 팔리페리돈 혈장 농도는 2차 용량의 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 125 ng/mL, 또는 약 50 ng/mL 내지 약 90 ng/mL의 최고치를 달성한다. 1차 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 1560 mg인 경우, 환자의 팔리페리돈 혈장 농도는 2차 용량의 투여 후 약 35 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 또는 약 70 ng/mL 내지 약 110 ng/mL의 최고치를 달성한다.
특정 실시형태에서, PP3M과 PP6M은 동일한 제형을 가질 수 있다. 이러한 실시형태에서, PP6M의 약동학적 특성은 PP3M과 유사할 것이지만, 이러한 PP6M은 더 많은 양의 약물과 더 긴 투여 빈도를 고려할 때 더 높은 최고치와 더 낮은 최저치를 나타낼 것으로 예상될 것이다. 실시예 6에 제시된 바와 같이, 절대 약물 혈장 농도는 목표 간격에서의 PP3M에 비해 목표 간격에서의 PP6M의 경우에 더 낮았다. PP3M이 목표 주사 날짜 전후로 ±2주의 투약 범위를 확립했다는 점을 고려할 때, 목표 간격 시점에서 약물 혈장 농도가 더 낮은 제형에 대해 양의 방향으로 투약 범위를 확장하는 것은 제안되지 않았을 것이다. 하지만, 본원에 반영된 바와 같이, 약동학적 데이터에 기반한 예상 효과보다 치료 효과가 더 오래 지속되기 때문에, 투약 범위가 양의 방향으로 더 멀리 확장될 수 있다고 확인되었다.
투여 누락
LAI 항정신병제를 투여받는 환자는 약물 주사를 맞기 위해 정기적으로 의료 제공자를 다시 방문한다. 투여 시기는 전형적으로 신중하게 처방된다. 본원에 언급된 바와 같이, 임의의 소정의 항정신병제에 대해, 임의의 뜻밖의 부작용이나 효능 손실 없이 약물을 투여받을 수 있는 투약 범위(±)와 함께 최적의 투약 주기가 권장된다. 본 개시내용에서, PP6M의 초기 투여 후, PP6M은 6개월마다 투여되어야 한다. PP6M의 투여 누락은 회피되어야 하지만, 처방된 투약 범위 내에 제공된 주사는 투여 누락으로 간주되지 않을 것이다. 필요한 경우, 개별 환자의 내약성 및/또는 효능에 기반하여 팔리페리돈 팔미테이트 1092 mg 내지 1560 mg의 용량 수준 사이에서 6개월마다 용량 조정이 이루어질 수 있다.
하지만, 그럼에도 불구하고, 조현병 환자가 병을 앓고 있는 동안 특정 시점에 순응하지 않게 되는 경우가 빈번하게 발생한다. 따라서, 집단 약동학적 시뮬레이션에 기반하여, 투약 범위를 지나 PP6M의 투여를 누락한 경우에 대한 지침이 제공된다.
본 개시내용은 환자가 완전히 또는 부분적으로 불충실하게 되는 경우에 PP6M으로 치료를 재개할 수 있는 메커니즘을 제공한다. PP6M의 투약은 먼저 PP1M/PP3M으로 안정화된 환자에 따라 달라지기 때문에, 이는 환자가 처음부터 새롭게(de-novo) 시작해야 할 필요성을 감소시킬 수 있다. 또한, 약동학적 데이터에 기반한 예상 효과보다 치료 효과가 더 오래 지속되는 것으로 확인되었기 때문에, PP6M 주사를 적어도 1회 투여받은 환자는 더 오랜 기간 동안 재발하지 않을 것으로 예상된다. 이는 불충실 상황에서도 재발 방지에 대한 PP6M의 긍정적인 효과를 제공한다.
본 개시내용은 정기적으로 예정된 약물의 투여를 누락한, 즉, 처방된 투약 범위를 벗어난 환자를 위한 재개시 투약 요법을 제공하며, 여기서 요법은 환자의 최종 투여로부터 경과된 시간에 따라 달라진다. 일부 실시형태에서, 투여 누락은 마지막 주사 후 6개월 3주 초과가 경과했지만, 7개월 내지 9개월 미만, 예를 들어 8개월 미만이 경과한 경우이다.
예를 들어, 투약 범위가 목표 주사 날짜로부터 최대 2주 일찍 내지 최대 3주 후까지인 경우, 본 개시내용은 팔리페리돈 팔미테이트의 투여를 필요로 하는 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하는 방법을 제공하며, 제1 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(제1 현탁액)의 1차 용량을 투여받았던 상기 환자에게 제1 현탁액의 1차 용량의 투여 후 6개월 3주 초과가 경과했지만 제1 현탁액의 상기 1차 용량의 투여 후 7개월 내지 9개월 미만, 예를 들어 8개월 미만이 경과한 시점에 환자의 삼각근에 제2 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(제2 현탁액)의 재개시 로딩 용량을 투여하는 단계와, 제2 현탁액의 재개시 로딩 용량의 투여 후 약 1개월(±7일)이 경과한 시점에 환자의 삼각근 또는 둔부근에 제1 현탁액의 유지 용량을 투여한다. 하나의 실시형태에서, 제2 현탁액의 재개시 로딩 용량과 제1 현탁액의 유지 용량은 하기 표 1에 제시된 바와 같은 제1 현탁액의 1차 용량에 기반하여 선택되며, 여기서 제1 현탁액의 투여는 바람직하게는 환자의 둔부근에 이루어진다:
[표 1]
상이한 투약 범위가 처방되는 경우, 상기 언급된 바와 동일한 재개시 투약 요법이 구현될 수 있지만, 외부 투약 범위 매개변수에 기반하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 투약 범위가 목표 주사 날짜로부터 최대 1주 일찍 내지 최대 2주 후까지인 경우, 제2 현탁액의 재개시 로딩 용량은 제1 현탁액의 1차 용량의 투여 후 6개월 2주 초과가 경과했지만 제1 현탁액의 상기 1차 용량의 투여 후 7개월 내지 9개월 미만, 예를 들어 8개월 미만이 경과한 시점에 투여될 것이다.
다른 재개시 요법은 마지막 주사 후 7개월 내지 9개월, 및 최대 10개월 내지 14개월(10개월과 14개월 포함)이 경과한 시점까지 투여를 누락한 경우를 기반으로 한다. 예를 들어, 본 개시내용은 팔리페리돈 팔미테이트의 투여를 필요로 하는 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하는 단계로서, 제1 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(제1 현탁액)의 1차 용량을 투여받았던 상기 환자에게 제1 현탁액의 1차 용량의 투여 후 7개월 내지 9개월, 예를 들어 8개월부터 최대 10개월 내지 14개월(10개월과 14개월 포함), 예를 들어 최대 11개월(11개월 포함)이 경과한 시점에 환자의 삼각근에 제2 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(제2 현탁액)의 1차 재개시 로딩 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 156 mg을 투여하는 단계; 제2 현탁액의 1차 재개시 로딩 용량의 투여 후 약 8일차(±4일)에 환자의 삼각근에 제2 현탁액의 2차 재개시 로딩 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 156 mg을 투여하는 단계; 및 제2 현탁액의 2차 재개시 로딩 용량의 투여 후 약 1개월차(±7일)에 환자의 삼각근 또는 둔부근에 제1 현탁액의 유지 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 내지 약 1560 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 제1 현탁액의 1차 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg이고, 제1 현탁액의 유지 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg이다. 다른 실시형태에서, 제1 현탁액의 1차 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg이고, 제1 현탁액의 유지 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg이다. 바람직한 실시형태에서, 제1 현탁액의 투여는 환자의 둔부근에 이루어진다.
다른 재개시 요법은 마지막 주사 후 10개월 내지 14개월 초과가 경과한 시점까지 투여를 누락한 경우를 기반으로 한다. 예를 들어, 본 개시내용은 팔리페리돈 팔미테이트의 투여를 필요로 하는 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하는 단계로서, 제1 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(제1 현탁액)의 1차 용량을 투여받았던 상기 환자에게 (1) 제1 현탁액의 1차 용량의 투여 후 10개월 내지 14개월 초과, 예를 들어 11개월 초과가 경과한 시점에 환자의 삼각근에 제2 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(제2 현탁액)의 1차 재개시 로딩 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 234 mg을 투여하는 단계; (2) 제2 현탁액의 1차 재개시 로딩 용량의 투여 후 약 8일차(±4일)에 환자의 삼각근에 제2 현탁액의 2차 재개시 로딩 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 156 mg을 투여하는 단계; (3) 2차 재개시 로딩 용량의 투여 후 약 1개월차(±7일)에 환자의 삼각근 또는 둔부근에 제2 현탁액의 1차 재개시 유지 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 39 mg 내지 약 234 mg을 투여하는 단계; (4) 제2 현탁액의 1차 재개시 유지 용량의 투여 후 약 1개월차(±7일)에 환자의 삼각근 또는 둔부근에 제2 현탁액의 2차 재개시 유지 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 약 39 mg 내지 약 234 mg을 투여하는 단계; (5) 제2 현탁액의 2차 재개시 유지 용량의 투여 후 약 1개월차(±7일)에 환자의 삼각근 또는 둔부근에 제2 현탁액의 3차 재개시 유지 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 약 39 mg 내지 약 234 mg을 투여하는 단계; 및 (6) 제2 현탁액의 3차 재개시 유지 용량의 투여 후 약 1개월차(±7일)에 환자의 삼각근 또는 둔부근에 제1 현탁액의 유지 용량인 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 내지 약 1560 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 제1 현탁액은 둔부근에 투여된다. 하나의 실시형태에서, 제1 현탁액의 1차 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg이고, 제1 현탁액의 유지 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg이다. 다른 실시형태에서, 제1 현탁액의 1차 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg이고, 제1 현탁액의 유지 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg이다. 다른 실시형태에서, 제2 현탁액의 2차 재개시 유지 용량과 3차 재개시 유지 용량은 동일하다. 추가의 재개시 유지 용량(예를 들어, 4차 재개시 유지 용량, 5차 재개시 유지 용량 등)이 제1 현탁액의 유지 용량 전에 1개월(±7일) 간격으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 팔리페리돈 팔미테이트의 재개시 유지 용량은 약 156 mg 내지 약 234 mg이다. 임의의 재개시 요법과 관련하여, 제1 현탁액의 유지 용량 후, 제1 현탁액은 전형적으로 본원에 언급된 바와 같이 6개월 간격으로 투여된다.
특정 실시형태에서, 제1 현탁액은 PP6M이고, 제2 현탁액은 PP1M이다. PP1M과 PP6M에 기반한 예시적인 재개시 요법이 실시예 8에 추가로 개시되어 있다. 재개시 요법의 목표는 적용된 재개시 요법으로 인한 오버슈트(overshoot)를 생성하지 않으면서, 투여 누락 전과 같은 팔리페리돈 혈장 농도로의 신속한 복귀를 달성하는 것이다. 이러한 방법은 본원에 기재된 투약 누락 요법의 열거된 용량들 사이, 예를 들어 1차 용량과 재개시 로딩 용량 사이에 팔리페리돈 팔미테이트의 중간 용량을 고려하지 않는다는 점을 인식해야 한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 대부분의 치료가 혈중 지질 수준의 증가 또는 감소를 포함하는 심혈관 위험 요인의 증가를 유발하는 환자 집단에서, 혈중 지질 수준, 특히 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL), 공복 시 트리글리세리드, 공복 시 총 콜레스테롤 또는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 이들의 조합을 개선하기 위한 지속성 팔리페리돈 팔미테이트 치료에 대해 관찰된 효과이다. 특히, PP1M 또는 PP3M으로 적절하게 치료받은 환자를 PP6M으로 전환하면, 양호한 약리학적 효능을 유지하고 재발 방지를 유지하면서, 관련 혈중 지질의 유해한 변화를 완화(즉, 감소, 중단 또는 잠재적으로 부분적으로 역전)시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 일부 실시형태에서, 유해한 지질 수준은 팔리페리돈에 의해 유발되지만, 체중 증가와 같은 간접적인 메커니즘으로 인해 발생할 수도 있다. 하나의 실시형태에서, 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화는 팔리페리돈에 의해 유발된다.
결과적으로, 본 개시내용은 장기적인 증상 보호(이에 따른 항정신병 치료)를 필요로 하지만, 지속적인 장기간 치료로 인해 이환율과 사망률이 높아지는(예를 들어, 심혈관 질환으로 인한) 위험 요인을 증가시키는 대사 효과가 나타나는 지질 이상 환자에 대한 충족되지 않은 요구를 충족시킨다. 본원에 개시된 PP6M 제형과 요법은, 다른 팔리페리돈 또는 팔리페리돈 팔미테이트 제형(예를 들어, PP1M 또는 PP3M)과 비교하여 동일한 효능을 제공하면서, 혈중 지질 수준, 특히 공복 시 LDL, 공복 시 트리글리세리드, 공복 시 총 콜레스테롤 또는 공복 시 HDL, 또는 이들의 조합에 있어서의 개선을 가능하게 한다.
하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 혈중 지질 수준의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자에서 혈중 지질 수준의 유해한 변화를 완화시키는 방법을 제공하며, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 치료받았던 상기 환자를 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함한다. 전환은 전형적으로 환자에게 PP1M 또는 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP1M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 보다 특정한 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 특정 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월, 적어도 5개월 또는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 5개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 다른 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격, 적어도 2회의 3개월 간격 또는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 2회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 조현병 및/또는 조현정동 장애 또는 양극성 장애에서 선택적으로 선택되는 정신병적 장애에 대한 치료를 필요로 한다. 하나의 실시형태에서, 환자는 조현병에 대한 치료를 필요로 한다.
하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 혈중 지질 수준의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자에서 정신병적 장애의 치료 동안 혈중 지질 수준의 유해한 변화를 완화시키는 방법을 제공하며, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 치료받았던 상기 환자를 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함한다. 전환은 전형적으로 환자에게 PP1M 또는 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP1M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 특정 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월, 적어도 5개월 또는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 5개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 다른 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격, 적어도 2회의 3개월 간격 또는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 2회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 정신병적 장애는 조현병 및/또는 조현정동 장애 또는 양극성 장애에서 선택된다. 하나의 실시형태에서, 정신병적 장애는 조현병이다.
환자가 PP1M으로 치료받은 실시형태에서, PP6M의 초기 용량은 PP1M의 최종 용량이 투여되고 약 1개월(±7일) 후에 투여된다. 전형적으로, PP1M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg인 경우, PP6M의 초기 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg이다. 다른 실시형태에서, PP1M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 234 mg인 경우, PP6M의 초기 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg이다.
환자가 PP3M으로 치료받은 실시형태에서, PP6M의 초기 용량은 PP1M의 최종 용량이 투여되고 약 3개월(±14일) 후에 투여된다. 전형적으로, PP3M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 546 mg인 경우, PP6M의 초기 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg이다. 다른 실시형태에서, PP3M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 819 mg인 경우, PP6M의 초기 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg이다.
PP6M의 초기 투여 후, PP6M은 본원에 언급된 바와 같이 6개월 간격으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 PP6M의 초기 용량을 투여한 후 6개월이 되는 시점의 최대 2주 전 또는 3주 후까지 PP6M의 후속 용량을 적어도 1회 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
나아가, 상기 방법은 PP6M으로의 전환 전 대사 증후군을 겪는 환자와 특히 관련이 있다. 하나의 실시형태에서, 환자는 PP6M으로의 전환 전 하나 이상의 대사 증후군을 겪는 환자이다. 이러한 대사 증후군은, 예를 들어 비만, 고혈압 또는 인슐린 내성, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 대사 증후군은 비만, 고혈압 또는 인슐린 내성, 또는 이들의 조합이다. 하나의 실시형태에서, 대사 증후군은 비만이다. 하나의 실시형태에서, 대사 증후군은 고혈압이다. 하나의 실시형태에서, 대사 증후군은 인슐린 내성이다.
높은 수준의 혈중 트리글리세리드와 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤은 상기 언급된 요인과 함께 대사 증후군을 유발할 수 있다. 대사 증후군은 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환의 위험이 높고, 이에 취약한 집단의 사망률이 장기적으로 증가하는 것과 관련이 있다. 지속성 팔리페리돈 팔미테이트 제형의 유익한 효과는 잠재적으로 이러한 부정적인 장기 심혈관 결과를 예방하는 데 도움이 되며, 항정신병 약물 치료의 과정에서 흔한 심혈관 위험 요인에 긍정적인 영향을 미쳐 환자의 장기적으로 건강한 의학적 상태, 기능성 및 삶의 질을 유지하는 데 도움이 될 수 있다.
특정 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만; 25 내지 30 미만; 또는 30 이상이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이다.
달리 언급되지 않는 한, "혈중 지질 수준의 유해한 변화를 완화시키는 것"이라는 용어는, 환자의 지질 수준이 환자를 PP6M으로 전환하지 않는 경우의 수준에 비해 악화되는 것을 방지하는 것을 나타낸다. 즉, 상기 방법은 PP1M 또는 PP3M 치료를 유지할 때 환자가 경험할 수 있는 혈중 지질 수준의 증가 또는 감소의 악화를 회피한다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 PP1M 또는 PP3M 치료, 및 특히 PP3M 치료를 유지할 때 환자가 경험할 수 있는 팔리페리돈으로 인한 혈중 지질 수준의 증가 또는 감소의 악화를 회피한다.
전형적으로, 상기 방법의 이점은 PP1M 또는 PP3M 치료를 유지할 때 환자가 경험할 수 있는 LDL, 공복 시 트리글리세리드 또는 공복 시 총 콜레스테롤의 증가, 또는 HDL의 감소, 또는 이들의 조합과 비교된다. 콜레스테롤, LDL 및 트리글리세리드의 경우에는 수치의 증가가 악화로 간주되지만, HDL의 경우에는 수치의 감소가 악화로 간주된다. 따라서, 콜레스테롤, LDL 및 트리글리세리드의 경우, 악화를 회피한다는 것은 PP6M으로 전환하지 않은 경우에 환자가 경험할 수 있는 수준과 비교하여 증가를 회피하거나 더 적은 증가를 경험하게 하는 것을 포함한다. 이는 또한, PP6M으로 전환하지 않은 경우에 환자가 경험할 수 있는 수준보다 낮은 수준으로 이러한 수치를 유지하는 것을 포함할 수 있다. 유사하게, HDL과 같이 감소가 악화로 간주되는 지질 수치의 경우, 악화를 회피한다는 것은 PP6M으로 전환하지 않은 경우의 환자의 지질 수준과 비교하여 감소를 회피하거나 더 적은 감소를 경험하게 하는 것을 포함한다. 이는 또한, 전환하지 않은 환자가 경험하는 수준보다 높은 수준으로 HDL을 유지하는 것을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL), 공복 시 트리글리세리드, 공복 시 총 콜레스테롤 또는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 이들의 조합에 있어서의 유해한 변화이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 총 콜레스테롤의 유해한 변화이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화이다.
하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가, 공복 시 트리글리세리드의 증가, 공복 시 총 콜레스테롤의 증가 또는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소, 또는 이들의 조합이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 총 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP1M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 25 내지 30 미만이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL)의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 트리글리세리드의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 트리글리세리드의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 콜레스테롤의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 콜레스테롤의 증가이다. 하나의 실시형태에서, PP3M의 최종 투여 시점에, 환자의 체질량 지수(BMI)는 30 이상이며, 유해한 변화는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 유해한 변화, 예를 들어 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL)의 감소이다.
환자가 지질 위험의 측면에 있어 하나의 범주에서 또 다른 범주로 이동하는지에 대해 이해하는 것도 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 전형적인 범주에는 하기가 포함된다: 공복 시 콜레스테롤(mg/dL): <200 mg/dL 내지 >= 240 mg/dL; 공복 시 HDL 콜레스테롤(mg/dL): >=40 mg/dL 내지 <40 mg/dL; 공복 시 LDL 콜레스테롤(mg/dL): <100 mg/dL 내지 >= 160 mg/dL; 및 공복 시 트리글리세리드(mg/dL): <150 mg/dL 내지 >= 200 mg/dL. 공복 시 콜레스테롤, LDL 및 공복 시 트리글리세리드의 경우에는 최적의 수치가 상기 언급된 범위의 시작보다 낮은 수치이지만, 공복 시 HDL의 경우에는 최적의 수치가 상기 범위 시작보다 높은 수치일 수 있다. 환자를 PP1M 또는 PP3M에서 PP6M으로 전환하는 방법은 환자가 기준선에서 더 높은 위험 범주로 이동하는 것을 회피하게 할 수 있다(기준선은 PP6M의 초기 투여 시 수치를 나타냄). 예를 들어, 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 환자를 본원에 기재된 바와 같이 PP1M 또는 PP3M에서 PP6M으로 전환하는 방식으로 환자가 기준선에서 더 높은 지질 위험 범주로 이동하는 것을 회피하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 환자를 본원에 기재된 바와 같이 PP3M에서 PP6M으로 전환하는 방식으로 환자가 기준선에서 더 높은 지질 위험 범주로 이동하는 것을 회피하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 환자를 본원에 기재된 바와 같이 PP1M에서 PP6M으로 전환하는 방식으로 환자가 기준선에서 더 높은 지질 위험 범주로 이동하는 것을 회피하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 지질 위험 범주의 전환은 공복 시 콜레스테롤 범주, 공복 시 LDL 콜레스테롤 범주, 공복 시 HDL 콜레스테롤 범주 또는 공복 시 트리글리세리드 범주의 전환이다. 하나의 실시형태에서, 지질 위험 범주의 전환은 공복 시 콜레스테롤 범주의 전환, 예를 들어 <200 mg/dL에서 >= 240 mg/dL로의 전환이다. 하나의 실시형태에서, 지질 위험 범주의 전환은 공복 시 LDL 콜레스테롤 범주의 전환, 예를 들어 <100 mg/dL에서 >= 160 mg/dL로의 전환이다. 하나의 실시형태에서, 지질 위험 범주의 전환은 공복 시 HDL 콜레스테롤 범주의 전환, 예를 들어 >=40 mg/dL에서 <40 mg/dL로의 전환이다. 하나의 실시형태에서, 지질 위험 범주의 전환은 공복 시 트리글리세리드 범주의 전환, 예를 들어 <150 mg/dL에서 >= 200 mg/dL로의 전환이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화를 완화시키는 방법과 관련하여 상기 기재된 모든 실시형태는 기준선에서 더 높은 지질 위험 범주로의 이동을 회피하는 방법과 관련된 실시형태에 동일하게 적용되며, 그 반대도 마찬가지이다.
다른 양태에서, 환자의 지질 수준은 PP1M 또는 PP3M을 이용한 치료 동안, PP1M 또는 PP3M의 최종 투여 시점에, PP6M의 초기 투여 시점에, PP6M으로의 전환 후 후속 시점에서, 또는 이들의 조합에서 평가되거나 결정된다. 다른 양태에서, 환자의 지질 수준은 PP1M을 이용한 치료 동안, PP1M의 최종 투여 시점에, PP6M의 초기 투여 시점에, PP6M으로의 전환 후 후속 시점에서, 또는 이들의 조합에서 평가되거나 결정된다. 다른 양태에서, 환자의 지질 수준은 PP3M을 이용한 치료 동안, PP3M의 최종 투여 시점에, PP6M의 초기 투여 시점에, PP6M으로의 전환 후 후속 시점에서, 또는 이들의 조합에서 평가되거나 결정된다. 이러한 평가와 시기는 환자 및/또는 의료 전문가가 치료를 최상으로 진행하는 방법 및/또는 결과를 최상으로 모니터링하는 방법을 결정하는 데 도움이 될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환 위험의 완화를 필요로 하는 환자에 있어 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환의 위험을 완화시키는 방법을 제공하며, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 치료받았던 상기 환자를 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함한다. 전환은 전형적으로 환자에게 PP1M 또는 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP1M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 특정 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월, 적어도 5개월 또는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 5개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 다른 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격, 적어도 2회의 3개월 간격 또는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 2회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 조현병 및/또는 조현정동 장애 또는 양극성 장애에서 선택되는 정신병적 장애에 대한 치료를 필요로 한다. 하나의 실시형태에서, 환자는 조현병에 대한 치료를 필요로 한다. 하나의 실시형태에서, 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환의 위험 완화는 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화에 기인한다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 당뇨병의 위험을 완화시키는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 뇌졸중의 위험을 완화시키는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 심장 질환의 위험을 완화시키는 방법이다.
하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환 위험의 완화를 필요로 하는 환자에서 조현병 및/또는 조현정동 장애 또는 양극성 장애에서 선택되는 정신병적 장애의 치료 동안 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환의 위험을 완화시키는 방법을 제공하며, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 치료받았던 상기 환자를 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 정신병적 장애는 조현병이다. 전환은 전형적으로 환자에게 PP1M 또는 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP1M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 하나의 실시형태에서, 전환은 환자에게 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여하는 방식으로 달성된다. 특정 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월, 적어도 5개월 또는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 4개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 5개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 6개월 동안 PP1M으로 치료를 받았다. 다른 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격, 적어도 2회의 3개월 간격 또는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 1회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 2회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 환자는 적어도 3회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았다. 하나의 실시형태에서, 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환의 위험 완화는 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화에 기인한다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 당뇨병의 위험을 완화시키는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 뇌졸중의 위험을 완화시키는 방법이다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 심장 질환의 위험을 완화시키는 방법이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화를 완화시키는 방법 및 기준선에서 더 높은 지질 위험 범주로의 이동을 회피하는 방법과 관련하여 상기 기재된 모든 실시형태는, 당뇨병, 뇌졸중 및/또는 심장 질환의 위험을 완화시키는 방법과 관련된 실시형태에 동일하게 적용되며, 그 반대도 마찬가지이다.
팔리페리돈 팔미테이트 제형
팔리페리돈 에스테르는 미국 특허 제5,254,556호(본원에 참조로 인용됨)에 기재된, (+)-팔리페리돈과 (-)-팔리페리돈의 라세미 혼합물을 함유하는 벤즈이속사졸 유도체의 화학적 부류에 속하는 항정신병제이다. 팔리페리돈 팔미테이트의 화학명은 (±)-3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-c]피리미딘-9-일 헥사데카노에이트이다. 구조식은 하기와 같다:
Figure pct00002
팔리페리돈 에스테르는 미국 특허 제5,254,556호와 제6,077,843호(상기 문헌들은 모두 본원에 참조로 인용됨)에 기재된 바와 같이, 주사 가능한 투여 형태로 약제학적 부형제를 이용하여 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 수성 담체 중에 제형화될 수 있다.
미국 특허 제9,439,906호(본원에 참조로 인용됨)에 기재된 바와 같이, 1개월 수성 제형은 나노 입자의 평균 크기가 약 2,000 nm 미만 내지 약 100 nm인 나노 입자 현탁액이다. 예를 들어, 나노 입자의 평균 입자 크기(d50)는 약 1,600 nm 내지 약 400 nm, 또는 약 1,400 nm 내지 약 900 nm이다. d90은 약 5,000 nm 미만 또는 약 4,400 nm 미만이다. d10은 약 300 nm 내지 약 600 nm이다. 본원에 사용된 d10은 직경이 이러한 값보다 더 작은 입자의 비율이 10%임을 나타내고; d50은 직경이 이러한 값보다 더 작은 입자의 비율이 50%임을 나타내고; d90은 직경이 이러한 값보다 더 작은 입자의 비율이 90%임을 나타내며, 이러한 값들은 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법 또는 디스크 원심분리법과 같은 업계에 알려진 통상적인 기술에 따라 측정된다.
특정 실시형태에서, 3개월(PP3M) 제형의 평균 입자 크기는 약 20 μm 미만 내지 약 1 μm이다. 다른 실시형태에서, 입자의는 평균 입자 크기(d50)는 약 5 μm 내지 약 15 μm; 약 3 μm 내지 약 10 μm; 또는 약 5 μm 내지 약 9 μm이다. d90은 약 50 μm; 약 10 μm 내지 약 30 μm; 또는 약 10 μm 내지 약 20 μm이다. d10은 약 1 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 5 μm이다.
특정 실시형태에서, 6개월(PP6M) 제형의 평균 입자 크기는 약 30 μm 미만 내지 약 1 μm; 또는 약 20 μm 내지 약 1 μm이다. 다른 실시형태에서, 입자의 평균 입자 크기(d50)는 약 3 μm 내지 약 25 μm; 약 5 μm 내지 약 15 μm; 약 3 μm 내지 약 10 μm; 또는 약 5 μm 내지 약 9 μm이다. d90은 60 μm; 또는 약 50 μm; 약 10 μm 내지 약 30 μm; 또는 약 10 μm 내지 약 20 μm이다. d10은 약 1 μm 내지 약 15 μm; 약 1 μm 내지 약 10 μm; 또는 약 1 μm 내지 약 5 μm이다.
적합한 수성 나노입자 제형은 미국 특허 제6,555,544호(본원에 참조로 인용됨)에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 미세입자, 계면활성제, 현탁화제, 및 선택적으로 보존제, 완충제 및 등장화제로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 포함한다.
팔리페리돈 팔미테이트 제형에 유용한 표면 개질제는 활성제의 표면에 물리적으로 부착하지만 화학적으로 결합하지는 않는 것을 포함하는 것으로 여겨진다. 적합한 표면 개질제는 바람직하게는 알려진 유기 및 무기 약제학적 부형제에서 선택될 수 있다. 이러한 부형제에는, 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제가 포함된다. 바람직한 표면 개질제에는, 비이온성 계면활성제와 음이온성 계면활성제가 포함된다. 부형제의 대표적인 예에는, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스파티드), 아카시아 검, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산, 염화벤잘코늄, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골(cetomacrogol) 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들어, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 상업적으로 입수 가능한 TWEENS™), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로오스, 마그네슘 알루미네이트 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴록사머, 틸록사폴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 포함된다. 이러한 부형제의 대부분은 미국 약학회(American Pharmaceutical Association)와 영국 약사회(Pharmaceutical Society of Great Britain)에서 공동 출판한 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, the Pharmaceutical Press, 1986]에 상세하게 기재되어 있다. 표면 개질제는 상업적으로 입수 가능하고/하거나 당업계에 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 2종 이상의 표면 개질제가 조합으로 사용될 수 있다.
특히 바람직한 표면 개질제에는, 폴리비닐피롤리돈; 틸록사폴; 폴록사머, 예컨대 BASF에서 입수 가능한 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 PLURONIC™ F68, F108 및 F127; 폴록사민, 예컨대 BASF에서 입수 가능한, 에틸렌디아민에 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드를 순차적으로 첨가하여 유도된 사관능성 블록 공중합체인 TETRONIC™ 908(T908); 덱스트란; 레시틴; Cytec Industries에서 입수 가능한 소듐 설포석신산의 디옥틸 에스테르인 Aerosol OT™(AOT); DuPont에서 입수 가능한 소듐 라우릴 설페이트인 DUPONOL™ P; Rohm and Haas에서 입수 가능한 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트인 TRITON™ X-200; ICI Speciality Chemicals에서 입수 가능한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 TWEEN™ 20, 40, 60 및 80; 지방산의 소르비탄 에스테르인 SPAN™ 20, 40, 60 및 80; Hercules, Inc.에서 입수 가능한 지방산의 소르비탄 에스테르인 ARLACEL™ 20, 40, 60 및 80; Union Carbide에서 입수 가능한 폴리에틸렌 글리콜인 CARBOWAX™ 3550 및 934; Croda Inc.에서 입수 가능한 수크로오스 스테아레이트와 수크로오스 디스테아레이트의 혼합물인 CRODESTA™ F110; Croda, Inc에서 입수 가능한 CRODESTA™ SL-40; 헥실데실 트리메틸 암모늄 클로라이드(CTAC); 소 혈청 알부민 및 C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2인 SA90HCO가 포함된다. 특히 유용한 것으로 확인된 표면 개질제에는, 틸록사폴과 폴록사머, 바람직하게는 Pluronic™ F108 및 Pluronic™ F68이 포함된다.
Pluronic™ F108은 폴록사머 338에 해당하며, 일반적으로 화학식 HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH(식 중, x, y 및 z의 평균값은, 각각, 128, 54 및 128임)에 따르는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이다. 폴록사머 338의 다른 상품명은 Hodag에서 입수 가능한 Hodag NONIONIC™ 1108-F와 ICI Americas에서 입수 가능한 SYNPERONIC™ PE/F108이다.
팔리페리돈 팔미테이트와 표면 개질제의 최적의 상대적인 양은 다양한 매개변수에 따라 달라진다. 표면 개질제의 최적량은, 예를 들어 선택된 특정 표면 개질제, 표면 개질제가 미셀을 형성하는 경우 표면 개질제의 임계 미셀 농도, 항정신병제의 표면적 등에 따라 달라질 수 있다. 특정 표면 개질제는 바람직하게는 팔리페리돈 팔미테이트의 표면적 1 제곱미터당 약 0.1 mg 내지 약 1 mg의 양으로 존재한다. PLURONIC™ F108을 표면 개질제로 사용하는 팔리페리돈 팔미테이트(9-히드록시리스페리돈 팔미테이트)의 경우, 두 가지 성분의 상대적인 양(w/w)이 대략 6:1인 것이 바람직하다.
본 발명의 입자는 팔리페리돈 팔미테이트를 액체 분산 매질에 분산시키는 단계와, 분쇄 매체의 존재 하에서 기계적 수단을 적용하여 항정신병제의 입자 크기를 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 입자는 표면 개질제의 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 대안적으로, 입자는 마쇄한 후 표면 개질제와 접촉시킬 수 있다.
본원에 기재된 입자를 제조하는 일반적인 절차는 (a) 팔리페리돈 팔미테이트를 얻는 단계; (b) 팔리페리돈 팔미테이트를 액체 매질에 첨가하여 프리믹스를 형성하는 단계; 및 (c) 프리믹스를 분쇄 매체의 존재 하에서 기계적 수단에 적용하여 유효 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함한다.
팔리페리돈 팔미테이트는 당업계에 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 팔리페리돈 팔미테이트의 입자 크기는 체 분석으로 측정 시 약 100 μm 미만인 것이 바람직하다. 팔리페리돈 팔미테이트의 입자 크기가 약 100 μm 초과인 경우, 팔리페리돈 팔미테이트의 입자 크기를 100 μm 미만으로 감소시키는 것이 바람직하다.
이어서, 팔리페리돈 팔미테이트가 본질적으로 불용성인 액체 매질에 팔리페리돈 팔미테이트를 첨가하여 프리믹스를 형성할 수 있다. 액체 매질 중 팔리페리돈 팔미테이트의 농도(중량 대 중량 백분율)는 광범위하게 달라질 수 있으며, 선택된 표면 개질제와 다른 요인에 따라 달라진다. 조성물 중 팔리페리돈 팔미테이트의 적합한 농도는 약 0.1% 내지 약 60%로 다양하며, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 30%이고, 더욱 바람직하게는 대략 7%(w/v)이다. PP1M의 경우, 1 mL당 팔리페리돈 약 100 mg eq. 또는 1 mL당 팔리페리돈 약 156 mg의 농도를 사용하는 것이 현재 바람직하다. PP3M의 경우, 1 mL당 팔리페리돈 약 200 mg eq. 또는 1 mL당 팔리페리돈 약 312 mg의 농도를 사용하는 것이 현재 바람직하다. PP6M의 경우, 1 mL당 팔리페리돈 약 200 mg eq. 또는 1 mL당 팔리페리돈 약 312 mg의 농도를 사용하는 것이 현재 바람직하다.
더욱 바람직한 절차는 기계적 수단에 적용하여 유효 평균 입자 크기를 감소시키기 전에 프리믹스에 표면 개질제를 첨가하는 것을 포함한다. 표면 개질제의 농도(중량 대 중량 백분율)는 약 0.1% 내지 약 90%로 다양할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 80%이고, 더욱 바람직하게는 대략 7%(w/v)이다.
프리믹스는 이를 기계적 수단에 적용하여 분산액 중 유효 평균 입자 크기를 목적하는 입자 크기로 감소시키는 방식으로 직접 사용될 수 있다. 마쇄를 위해 볼 밀(ball mill)이 사용되는 경우, 프리믹스를 직접 사용하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 항정신병제 및 선택적으로 표면 개질제를, 균질한 분산이 달성될 때까지, 예를 들어 롤러 밀 또는 Cowles 유형 혼합기와 같은 적합한 교반을 사용하여 액체 매질 중에 분산시킬 수 있다.
항정신병제의 유효 평균 입자 크기를 감소시키기 위해 적용되는 기계적 수단은 편리하게는 분산 밀 형태를 취할 수 있다. 적합한 분산 밀에는, 볼 밀, 마쇄 밀(attritor mill), 진동 밀, 유성 밀(planetary mill), 매질 밀(media mill), 예컨대 샌드 밀 및 비드 밀이 포함된다. 매질 밀은 목적하는 입자 크기의 감소를 제공하는 데 필요한 밀링 시간이 상대적으로 짧기 때문에 바람직하다. 일부 실시형태에서, 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 어디에서든 약 0.1 Pa·s 내지 약 1 Pa·s이다. 일부 실시형태에서, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 어디에서든 약 1 mPa 내지 약 100 mPa·s이다.
입자 크기 감소 단계를 위한 분쇄 매체는 평균 크기가 바람직하게는 약 3 mm 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 mm 미만인 구형 또는 미립자 형태의 강성 매체에서 선택될 수 있다. 이러한 매질은 바람직하게는 본 발명의 입자에 더 짧은 처리 시간을 제공하고, 밀링 장비에 더 적은 마모를 부여할 수 있다. 분쇄 매체를 위한 재료의 선택은 중요하지 않은 것으로 여겨진다. 하지만, 마그네시아(magnesia)로 안정화된 약 95% ZrO, 규산지르코늄 및 유리 분쇄 매체가 약제학적 조성물의 제조에 허용 가능한 입자를 제공한다. 나아가, 중합체 비드, 스테인리스 강, 티타니아, 알루미나, 및 이트륨으로 안정화된 약 95% ZrO와 같은 다른 매체가 유용하다. 바람직한 분쇄 매체는 밀도가 약 2.5 g/cm3 초과이며, 마그네시아로 안정화된 약 95% ZrO과 중합체 비드를 포함한다.
마쇄 시간은 광범위하게 달라질 수 있으며, 주로 선택된 특정 기계적 수단과 처리 조건에 따라 달라진다. 롤링 밀의 경우, 더 작은 크기의 입자에 대해 최대 2일 이상의 처리 시간이 필요할 수 있다.
입자는 전형적으로 항정신병제를 유의하게 분해하지 않는 온도에서 크기가 감소된다. 약 30℃ 내지 약 40℃ 미만의 처리 온도가 통상적으로 바람직하다. 목적하는 경우, 통상적인 냉각 장비를 이용하여 처리 장비를 냉각시킬 수 있다. 상기 방법은 밀링 공정에 안전하고 효과적인 처리 압력과 주위 온도 조건 하에서 편리하게 수행된다.
표면 개질제가 프리믹스에 존재하지 않는 경우, 표면 개질제는 전형적으로 마쇄 후 분산액에, 예를 들어 상기 프리믹스에 대해 기재된 바와 같은 양으로 첨가된다. 그 후, 분산액을, 예를 들어 격렬하게 진탕하는 방식으로 혼합할 수 있다. 선택적으로, 분산액은, 예를 들어 초음파 전원을 사용하여 초음파처리 단계에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 수성 조성물은 현탁화제와 완충제, 및 선택적으로 보존제와 등장화제 중 하나 이상을 편리하게 추가로 포함한다. 특정 성분은 동시에 두 가지 작용제 이상의 역할을 할 수 있으며, 예를 들어 보존제와 완충제처럼 거동하거나, 완충제와 등장화제처럼 거동할 수 있다.
본 발명에 따른 수성 현탁액에 사용하기에 적합한 현탁화제(물리적 안정화제로도 지칭됨)는 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시프로필렌 에테르이다. 바람직하게는, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스는 약 0.5% 내지 약 2%, 가장 바람직하게는 약 1%(w/v)의 농도로 사용된다.
본 발명에 따른 수성 현탁액에 사용하기 위한 열거된 계면활성제 중에서 바람직한 적합한 습윤제는, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체(예를 들어, 폴리소르베이트 20과 폴리소르베이트 80), 레시틴, 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시프로필렌 에테르, 소듐 데옥시콜레이트이다. 바람직하게는, 폴리소르베이트 20은 약 0.5% 내지 약 3%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%, 가장 바람직하게는 약 1.1%(w/v)의 농도로 사용된다.
적합한 완충제는 약산의 염이며, 분산액을 약 pH 6.0에서 염기성으로 만드는 데 충분한 양으로 사용되어야 한다. 바람직하게는, pH는 약 6.0 내지 약 9.0의 범위; 또는 약 6.0 내지 약 8.0의 범위; 또는 약 6.5 내지 약 7.5이다. 예를 들어, pH는 약 6.0 내지 약 6.5의 범위; 또는 약 6.5 내지 약 7.0; 또는 약 7.0 내지 약 7.5; 또는 약 7.5 내지 약 8.0; 또는 약 8.0 내지 약 8.5; 또는 약 8.5 내지 약 9.0이다. 인산수소이나트륨(무수)(전형적으로 약 0.9%(w/v))과 인산이수소나트륨 일수화물(전형적으로 약 0.6%(w/v))의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 완충제는 또한 분산액을 등장성으로 만들뿐 아니라, 그 안에 현탁된 에스테르의 응집이 덜 일어나도록 한다.
보존제는 벤조산, 벤질 알코올, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 히드록시벤조에이트, EDTA, 페놀, 클로로크레졸, 메타크레졸, 염화벤제토늄, 미리스틸-감마-피콜리늄 클로라이드, 아세트산페닐수은 및 티메로살로 이루어지는 군에서 선택될 수 있는 항균제와 항산화제이다. 특히, 이는 최대 약 2%(w/v), 바람직하게는 최대 약 1.5%(w/v)의 농도로 사용될 수 있는 벤질 알코올이다.
등장화제는, 예를 들어 염화나트륨, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 황산나트륨이다. 현탁액은 편리하게는 등장화제를 약 0% 내지 약 10%(w/v)로 포함한다. 만니톨은 약 0% 내지 약 7%의 농도로 사용될 수 있으나, 더욱 바람직하게는, 현탁된 에스테르의 응집을 방지하는 데 이온이 도움이 되는 것이 분명하기 때문에, 약 1%(w/v) 내지 약 3%(w/v), 특히 약 1.5%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 하나 이상의 전해질이 현탁액을 등장성으로 만드는 데 사용된다. 특히, 완충제의 전해질은 등장화제 역할을 한다.
주사용 제형에 특히 바람직한 특징은 그것이 투여될 수 있는 용이성과 관련이 있다. 특히, 이러한 주사는 가능한 짧은 시간 내에 가능한 가는 바늘을 사용하여 실현 가능해야 한다. 이는 (예를 들어, 바이알로부터) 주사기에 쉽게 취해지고 가는 바늘을 통해 주사될 수 있는 특정 점도를 유지하는 방식으로 본 발명의 수성 현탁액을 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, PP1M 점도는 실온에서 약 75 mPa·s 미만 또는 약 60 mPa·s 미만이며, 23G, 1인치 바늘 또는 22G, 1½인치 바늘이 전형적으로 사용된다.PP3M의 경우에는, 22G, 1½인치 바늘 또는 22G, 1인치 바늘이 전형적으로 사용된다. 그리고, PP6M의 경우에는, 20G, 1½인치 바늘이 전형적으로 사용된다.
이상적으로, 본 발명에 따른 수성 현탁액은 주사되는 부피를 최소로 유지하기 위해 허용될 수 있는 만큼의 팔리페리돈 팔미테이트를 포함할 것이며, 다른 성분은 가능한 적게 포함할 것이다.
특히, PP3M 또는 PP6M의 경우, 조성물은 (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 200 mg/mL 내지 약 500 mg/mL; (b) 습윤제 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; (c) 하나 이상의 완충제 약 2.5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL; (d) 현탁화제 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/mL; (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다. 전형적으로, PP3M 또는 PP6M 조성물의 pH는 약 6.0 내지 약 8.0, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.5이다.
다른 실시형태에서, PP3M 또는 PP6M의 경우, 조성물은 (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 250 mg/mL 내지 약 400 mg/mL; (b) 습윤제 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL; (c) 하나 이상의 완충제 약 5 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; (d) 현탁화제 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL; (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
다른 실시형태에서, PP3M 또는 PP6M의 경우, 조성물은 (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL; (b) 습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL; (c) 하나 이상의 완충제 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL; (d) 현탁화제 약 65 mg/mL 내지 약 85 mg/mL; (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
특정 실시형태에서, PP3M 또는 PP6M에서 활성 성분은 팔리페리돈 팔미테이트(약 312 mg/mL)이다. 특정 실시형태에서, PP3M 또는 PP6M에서 비활성(inactive) 성분은 폴리소르베이트 20(약 10 mg/mL), 폴리에틸렌 글리콜 4000(약 75 mg/mL), 시트르산 일수화물(약 7.5 mg/mL), 인산이수소나트륨 일수화물(약 6 mg/mL), 수산화나트륨(약 5.4 mg/mL) 및 주사용수이다. 예시된 PP3M은 실시예 2에 개시되어 있다. 예시된 PP6M은 실시예 3에 개시되어 있다.
특히, PP1M의 경우 조성물은, 조성물의 총 부피를 기준으로 한 중량으로, (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 1%(w/v) 내지 50%(w/v); (b) 습윤제 약 0.1%(w/v) 내지 5%(w/v); (c) 하나 이상의 완충제; (d) 현탁화제 약 0.1%(w/v) 내지 약 5%(w/v); (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다. 전형적으로, PP1M 조성물의 pH는 약 6.0 내지 약 8.0, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.5이다.
PP1M 조성물은 바람직하게는, 조성물의 총 부피를 기준으로 한 중량으로, (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 2%(w/v) 내지 40%(w/v); (b) 습윤제 약 0.25%(w/v) 내지 3%(w/v); (c) 하나 이상의 완충제; (d) 현탁화제 약 0.25%(w/v) 내지 약 3%(w/v); (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
PP1M의 조성물은 더욱 바람직하게는, 조성물의 총 부피를 기준으로 한 중량으로, (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 3%(w/v) 내지 20%(w/v); (b) 습윤제 약 0.5%(w/v) 내지 2%(w/v); (c) 하나 이상의 완충제; (d) 현탁화제 약 0.5%(w/v) 내지 약 2%(w/v); (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
특히, PP1M의 경우, 조성물은 (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL; (b) 습윤제 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; (c) 하나 이상의 완충제 약 2.5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL; (d) 현탁화제 약 5 mg/mL 내지 약 75 mg/mL; (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
다른 실시형태에서, PP1M의 경우, 조성물은 (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL; (b) 습윤제 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL; (c) 하나 이상의 완충제 약 5 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; (d) 현탁화제 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL; (e) 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
다른 실시형태에서, PP1M의 경우, 조성물은 (a) 팔리페리돈 팔미테이트 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL; (b) 습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 16 mg/mL; (c) 하나 이상의 완충제 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL; (d) 현탁화제 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL; (e) 선택적으로 보존제 최대 약 2%(w/v); 및 (f) 100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
가장 바람직하게는, PP1M에서 활성 성분은 팔리페리돈 팔미테이트(약 156 mg/mL)이다. 가장 바람직하게는, PP1M에서 비활성 성분은 폴리소르베이트 20(약 12 mg/mL), 폴리에틸렌 글리콜 4000(약 30 mg/mL), 시트르산 일수화물(약 5 mg/mL), 인산이수소나트륨 일수화물(약 2.5 mg/mL), 무수 인산수소이나트륨(약 5 mg/mL), 수산화나트륨(약 2.84 mg/mL) 및 주사용수이다. 예시된 PP1M은 실시예 1에 개시되어 있다.
바람직하게는, 수성 현탁액은 멸균 조건 하에서 제조될 것이며, 보존제가 사용되지 않을 것이다. 팔리페리돈 팔미테이트를 무균 상태로 제조하는 적절한 방법은 WO 2006/114384호(본원에 참조로 인용됨)에 기재되어 있다.
바람직한 수성 투여 형태는, 폴리소르베이트 20, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 시트르산 일수화물, 무수 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 수산화나트륨 및 주사용수인 비활성 성분을 함유한다.
용량 또는 투여량은 전형적으로 밀리그램(mg) 단위의 팔리페리돈 팔미테이트로 표시된다.
6개월 간격 투약과 관련하여, 팔리페리돈 팔미테이트 투약은 또한 mg 당량(mg eq.) 단위의 팔리페리돈으로 표시될 수 있으며, 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 및 1560 mg은, 각각, 팔리페리돈 약 700 mg eq. 및 1000 mg eq.과 동등하다. 6개월 투약의 경우, 환자에게 팔리페리돈 약 700 mg eq. 내지 약 1000 mg eq., 또는 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 내지 약 1560 mg을 투여하는 것이 바람직하다.
3개월 간격 투약과 관련하여, 팔리페리돈 팔미테이트 투약은 또한 mg 당량(mg eq.) 단위의 팔리페리돈으로 표시될 수 있으며, 팔리페리돈 팔미테이트 약 273 mg, 410 mg, 546 mg 및 819 mg은, 각각, 팔리페리돈 약 175 mg eq., 263 mg eq., 350 mg eq. 및 525 mg eq.과 동등하다. 3개월 투약의 경우, 환자에게 팔리페리돈 약 175 mg eq. 내지 약 525 mg eq., 또는 팔리페리돈 팔미테이트 약 273 mg 내지 약 819 mg을 투여하는 것이 바람직하다.
1개월 간격 투약과 관련하여, 팔리페리돈 팔미테이트 투약은 또한 mg 당량(mg eq.) 단위의 팔리페리돈으로 표시될 수 있으며, 팔리페리돈 팔미테이트 약 39 mg, 78 mg, 117 mg, 156 mg 및 234 mg은, 각각, 팔리페리돈 약 25 mg eq., 50 mg eq., 75 mg eq., 100 mg eq. 및 150 mg eq.과 동등하다. 1개월 투약의 경우, 환자에게 팔리페리돈 약 25 mg eq. 내지 약 150 mg eq., 또는 팔리페리돈 팔미테이트 약 39 mg 내지 약 234 mg; 또는 팔리페리돈 약 100 mg eq. 내지 약 150 mg eq., 또는 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg 내지 약 234 mg, 예컨대 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg 또는 팔리페리돈 팔미테이트 약 234 mg을 투여하는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 "항정신병제" 또는 "항정신병 약물"이라는 용어는, 정신병적 장애가 있는 사람에서 정신병의 증상을 감소시키거나 개선하는 데 사용되는 임의의 약물을 의미한다.
본원에 사용된 "정신과 환자"라는 용어는, "정신 장애"에 대한 치료 또는 실험의 대상이었던 인간을 나타내며, "정신 질환"은 문헌[Diagnostic and Statistical Manual Fifth Edition (DSM 5), American Psychiatric Association (APA)]에 제시되어 있는 것들을 나타낸다. 당업자는 팔리페리돈 에스테르(예를 들어, 팔리페리돈 팔미테이트)가 리스페리돈의 모든 알려진 용도에 대해 정신과 환자에게 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 정신 장애에는, 비제한적으로, 조현병; 양극성 장애, 또는 정신병, 공격적 행동, 불안 또는 우울증이 나타나는 다른 질환 상태가 포함된다. DSM-5에 제시된 바와 같이, 조현병은 조현병, 조현정동 장애 및 조현형 장애를 특징으로 하는 병태를 나타낸다. 양극성 장애는 I형 양극성 장애와 II형 양극성 장애를 포함하는 양극성 장애를 특징으로 하는 병태를 나타낸다. DSM은 미국 정신과 협회의 명명법 및 통계에 대한 태스크포스(Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association)에서 작성된 것으로, 진단 범주에 대한 명확한 설명을 제공한다. 정신병이거나 정신병적 특징과 관련이 있을 수 있는 병리학적 심리 상태에는, 비제한적으로, DSM에 특징분석된 하기 장애가 포함된다. 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 5th Ed. (2013)]. 당업자는, 병리학적 심리 상태에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 체계가 존재하며, 이러한 체계는 의과학적 진보에 따라 발전함을 인식할 것이다. 치료될 수 있는 병리학적 심리 상태의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 경도 지적 장애, 중등도 지적 장애, 중증 지적 장애, 최고도 지적 장애, 중증도 불특정 지적 장애, 자폐 장애, 레트 장애(Rett's Disorder), 아동기 붕괴성 장애, 아스퍼거 장애(Asperger's Disorder), 달리 특정되지 않은 전반적 발달 장애, 주의력 결핍/과잉 행동 장애-복합형, 주의력 결핍/과잉 행동 장애-주의력 결핍 우세형, 주의력 결핍/과잉 행동 장애-과잉 행동 충동 우세형, 주의력 결핍/과잉 행동 장애-NOS, 품행 장애(아동기 발병형 및 청소년형), 적대적 반항 장애, 달리 특정되지 않은 파괴적 행동 장애-고립 공격형, 품행 장애-감별불능형, 뚜렛 장애(Tourette's Disorder), 만성 운동 또는 음성 틱 장애, 일시적 틱 장애, 틱 장애-NOS, 알코올 중독 섬망, 알코올 금단 섬망, 알코올 유발 지속성 치매, 망상을 동반하는 알코올 유발 정신병적 장애, 환각을 동반하는 알코올 유발 정신병적 장애, 암페타민 또는 유사하게 작용하는 교감신경흥분제 중독, 암페타민 또는 유사하게 작용하는 교감신경흥분제 섬망, 망상을 동반하는 암페타민 또는 유사하게 작용하는 교감신경흥분제 유발 정신병, 환각을 동반하는 암페타민 또는 유사하게 작용하는 교감신경흥분제 유발 정신병, 망상을 동반하는 대마초 유발 정신병적 장애, 환각을 동반하는 대마초 유발 정신병적 장애, 코카인 중독, 코카인 중독 섬망, 망상을 동반하는 코카인 유발 정신병적 장애, 환각을 동반하는 코카인 유발 정신병적 장애, 환각제 중독, 환각제 중독 섬망, 망상을 동반하는 환각제 유발 정신병적 장애, 망상을 동반하는 환각제 유발 정신병적 장애, 환각제 유발 기분 장애, 환각제 유발 불안 장애, 달리 특정되지 않은 환각제 관련 장애, 흡입제 중독, 흡입제 중독 섬망, 흡입제 유발 지속성 치매, 망상을 동반하는 흡입제 유발 정신병적 장애, 환각을 동반하는 흡입제 유발 정신병, 흡입제 유발 기분 장애, 흡입제 유발 불안 장애, 달리 특정되지 않은 흡입제 관련 장애, 오피오이드 중독 섬망, 망상을 동반하는 오피오이드 유발 정신병적 장애, 오피오이드 중독 섬망, 환각을 동반하는 오피오이드 유발 정신병적 장애, 오피오이드 유발 기분 장애, 펜시클리딘(PCP) 또는 유사하게 작용하는 아릴시클로헥실아민 중독, 펜시클리딘(PCP) 또는 유사하게 작용하는 아릴시클로헥실아민 중독 섬망, 망상을 동반하는 펜시클리딘(PCP) 또는 유사하게 작용하는 아릴시클로헥실아민 유발 정신병적 장애, 환각을 동반하는 펜시클리딘(PCP) 또는 유사하게 작용하는 아릴시클로헥실아민 유발 정신병적 장애, 펜시클리딘(PCP) 또는 유사하게 작용하는 아릴시클로헥실아민 기분 장애, 펜시클리딘(PCP) 또는 유사하게 작용하는 아릴시클로헥실아민 유발 불안 장애, 달리 특정되지 않은 펜시클리딘(PCP) 또는 유사하게 작용하는 아릴시클로헥실아민 관련 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독, 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유발 지속성 치매, 망상을 동반하는 진정제, 수면제 또는 항불안제 유발 정신병적 장애, 환각을 동반하는 진정제, 수면제 또는 항불안제 유발 정신병적 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유발 기분 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유발 불안 장애, 기타(또는 상세불명) 물질 중독, 기타(또는 상세불명) 물질 유발 섬망, 기타(또는 상세불명) 물질 유발 지속성 치매, 망상을 동반하는 기타(또는 상세불명) 물질 유발 정신병적 장애, 환각을 동반하는 기타(또는 상세불명) 물질 유발 정신병적 장애, 기타(또는 상세불명) 물질 유발 기분 장애, 기타(또는 상세불명) 물질 유발 불안 장애, 달리 특정되지 않은 기타(또는 상세불명) 물질 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 달리 특정되지 않은 불안 장애, 신체 이형 장애, 건강염려증(또는 건강염려성 신경증), 신체화 장애, 감별불능 신체형 장애, 달리 특정되지 않은 신체형 장애, 간헐적 폭발성 장애, 병적 도벽, 병적 도박, 방화벽, 발모벽, 충동 조절 장애-NOS, 조현형 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상을 동반하는 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 환각을 동반하는 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 달리 특정되지 않은 정신병적 장애, 정신병적 특징이 없는 중증의 단일 에피소드의 주요 우울증, 정신병적 특징이 없는 중증의 재발성 주요 우울증, 정신병적 특징이 없는 중증의 혼합형 양극성 장애, 정신병적 특징이 있는 중증의 혼합형 양극성 장애, 정신병적 특징이 없는 중증의 조증성 양극성 장애, 정신병적 특징이 있는 중증의 조증성 양극성 장애, 정신병적 특징이 없는 중증의 우울증성 양극성 장애, 정신병적 특징이 있는 중증의 우울증성 양극성 장애, 양극성 장애 II형, 달리 특정되지 않은 양극성 장애, 편집성 인격 장애, 조현성 인격 장애, 조현형 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 및 경계성 인격 장애.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, 치료 중인 질환 또는 장애의 증상 완화를 포함하는, 연구자, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다.
질환 치료 분야의 당업자는 상기 열거된 질환의 치료를 위해 투여할 팔리페리돈의 유효량을 결정할 수 있다. 예로서, 정신 장애의 치료를 위한 팔리페리돈의 유효량은 일일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 2 mg일 것이다. 연 2회(semi-annual) 투약의 경우, 환자에게 팔리페리돈 약 700 mg eq. 내지 약 1000 mg eq., 또는 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 내지 약 1560 mg을 투여하는 것이 바람직하다. 팔리페리돈 팔미테이트의 양은 팔미트산 모이어티가 에스테르에서 제거된 후 팔리페리돈의 등가 용량을 제공하기에 충분한 양으로 제공된다(예를 들어, 1560 mg은 팔리페리돈 1000 mg에 상응함). 6개월 투약의 경우, 환자에게 팔리페리돈 약 700 mg eq. 내지 약 1000 mg eq., 또는 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg 내지 약 1560 mg을 투여하는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 개시내용에 기재된 개념들 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 특정 실시형태를 설명하는 것으로 여겨지지만, 본원에 기재된 더 일반적인 실시형태로 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 하기의 비제한적인 실시예는 본 개시내용을 추가로 뒷받침하기 위해 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 실시예 4 내지 실시예 9에서 PP1M, PP3M 및 PP6M에 대한 언급은 실시예 1(PP1M), 실시예 2(PP3M) 및 실시예 3(PP6M)에 기재된 제형을 나타낸다.
실시예 1: 1개월 서방형 제형(PP1M)
하기 표 2는 근육내(IM) 주사에 적합한 100 mg/mL eq. 팔리페리돈의 예시적인 1개월 서방형 제형(PP1M)을 포함한다.
[표 2]
PP1M은, 다양한 부피의 100 mg/mL eq. 벌크 현탁액을 주사기에 충전하여 얻은 25 mg eq. 내지 150 mg eq. 범위의 투여량 강도로, 사전충전형 주사기에 제공될 수 있다. 표 3은, 주사기 크기와 공칭 충전 부피를 포함하여 다양한 투여량 강도를 나타낸다.
[표 3]
표 4는, PP1M을 포장하는 데 사용되는 주사기 구성요소를 설명한다.
[표 4]
실시예 2: 3개월 서방형 제형(PP3M)
하기 표 5는 근육내(IM) 주사에 적합한 200 mg/mL eq. 팔리페리돈의 예시적인 3개월 서방형 제형(PP3M)을 포함한다.
[표 5]
PP3M은, 다양한 부피의 200 mg/mL eq. 벌크 현탁액을 주사기에 충전하여 얻은 175 mg eq. 내지 525 mg eq. 범위의 투여량 강도로, 사전충전형 주사기에 제공될 수 있다. 표 6은, 주사기 크기와 공칭 충전 부피를 포함하여 다양한 투여량 강도를 나타낸다.
[표 6]
표 7은, PP3M을 포장하는 데 사용되는 주사기 구성요소를 설명한다.
[표 7]
실시예 3: 6개월 서방형 제형(PP6M)
하기 표 8은 근육내(IM) 주사에 적합한 200 mg/mL eq. 팔리페리돈 팔미테이트의 예시적인 6개월 서방형 제형(PP6M)을 포함한다.
[표 8]
PP6M은, 다양한 부피의 200 mg/mL eq. 벌크 현탁액을 주사기에 충전하여 얻은 700 mg eq. 내지 1000 mg eq. 범위의 투여량 강도로, 사전충전형 주사기에 제공될 수 있다. 표 9는, 주사기 크기와 공칭 충전 부피를 포함하여 다양한 투여량 강도를 나타낸다.
[표 9]
표 10은, 6개월 서방형 제형을 포장하는 데 사용되는 주사기 구성요소를 설명한다.
[표 10]
실시예 4: 팔리페리돈 팔미테이트 6개월 제형의 이중맹검, 무작위 배정, 활성 대조군, 병행군 연구
연구 설계
무작위 배정, 이중맹검, 활성 대조군, 다기관, 중재, 병행군, 비열등성 연구. 연구 설계의 흐름도는 도 1에 도시되어 있다. 재발 없이 진행한 적격한 모든 대상은 스크리닝 단계(최대 28일), PP1M 또는 PP3M을 이용한 1회 주사 주기를 포함하는 유지 단계(따라서, 1개월 또는 3개월의 단계 기간이 생성됨), 및 이중맹검 단계(12개월)에 참여하였다. 이중맹검 단계는 PP3M(활성 대조군)의 4회 주사 주기, 또는 PP6M(위약을 번갈아 사용하는 임상시험 약물)의 2회 주사 주기를 포함하도록 설계되었다.
유지 단계 전, 일부 대상은, 경구용 항정신병제, 주사용 리스페리돈 또는 이전에 시작했지만 아직 안정화되지 않은 PP1M에 대한 연구에 참여한 경우, PP1M을 1회 내지 5회 주사하는 전환 단계에 참여하였다. 통합된 전환 단계와 유지 단계는 이하에서 개방표지(Open-Label) 단계로 지칭된다.
무작위 배정: 702명의 대상을 PP3M(n=224) 또는 PP6M(n=478) 치료군에 1:2 비로 무작위 배정하였다. 무작위 배정은 연구 센터에서 유지 용량 수준(중간 용량 또는 고용량)에 따라 계층화되었다. 국제적인 처방 패턴과 일치하게, 무작위 배정 전 52%는 고용량에서, 48%는 중간 용량에서 안정화되었다.
효능에 대한 1차 분석 집단: 적어도 1회 용량의 이중맹검 연구 약물을 투여받은 모든 무작위 배정된 대상으로 정의되는, 이중맹검 치료 의향(double-blind Intent-to-Treat, DB ITT) 분석 세트.
1차 효능 변수: 카플란-마이어 누적 생존 추정치에 기반하여 12개월 이중맹검 단계 종료 시 재발하지 않은 대상의 백분율.
효능에 대한 추가 분석 집단: 적어도 1회 용량의 이중맹검 연구 약물을 투여받았으며, 주요 프로토콜 위반, 즉, 의도된 연구 집단의 위반, 치료 할당 오류 또는 제외된 약물 사용과 같은 효능에 영향을 미칠 수 있는 주요 프로토콜 위반이 없는 모든 무작위 배정된 대상으로 정의되는, 프로토콜별(per-protocol) 분석 세트.
안전성에 대한 분석 집단: DB ITT와 동일함.
계획된 표본 크기: 연구의 이중맹검 단계에 대한 표본 크기는 1차 평가변수에 대해 최소 80% 검정력을 제공하기로 한 결정에 기반하여 549명의 무작위 배정된 대상이었다. 표본 크기 결정은 PP3M 군에서 예상 생존율(12개월차에 재발 없이 유지된 대상의 백분율)이 85%이고, 단측 유의성 수준이 2.5%가 되어야 한다는 가정을 포함한다. 이러한 가정을 고려할 때, 1:2 비(PP3M:PP6M)로 무작위 배정된 549명의 대상은, 12개월차에 재발 없이 유지된 대상의 백분율에 대해 10%의 비열등성 한계(noninferiority margin)로 PP6M이 PP3M보다 나쁘지 않다는 것을 80% 검정력으로 입증해야 했다.
1차 목적
1차 효능 목적은 PP1M(100 mg eq. 또는 150 mg eq.) 또는 PP3M(350 mg eq. 또는 525 mg eq.)의 상응하는 용량으로 이전에 안정화된 조현병 대상에서 재발을 방지하는 데 있어, PP6M(700 mg eq. 또는 1000 mg eq.)의 단회 투여로 이루어진 주사 주기가 PP3M(350 mg eq. 또는 525 mg eq.)을 2회 순차적으로 투여하는 주사보다 덜 효과적이지 않음을 입증하는 것이다.
대상 및 치료 정보
본 연구에는 20개국 126개 현장에서 841명의 대상이 등록하였다. 이들 중, 702명의 대상을 1:2 비(PP3M에 224명 및 PP6M에 478명)로 2개의 치료군 중 하나에 무작위 배정하였다. DB ITT 집단의 702명의 대상 중, 23명의 대상이 프로토콜별 집단에서 제외되었으며, 프로토콜별 분석 세트에 포함된 대상의 수는 PP3M 치료군과 PP6M 치료군에 대해, 각각, 217명과 462명이었다. DB ITT 분석 세트에서, 대상 중 521명(74.2%)은 백인이었고, 480명(68.4%)은 남성이었다. 평균(SD) 연령은 40.8(11.53)세였으며, 18세 내지 69세 범위였다.
702명의 무작위 배정된 대상 중, 571명(81.3%)의 대상은 재발 사례 없이 12개월 이중맹검 단계를 완료하였고, 47명(6.7%)의 대상은 재발 사례를 경험하며 이중맹검 단계를 완료하였다. 철회 사유는 '대상에 의한 철회(withdrawal by subject)'가 54명(7.7%)의 대상으로 가장 빈번하였다.
효능
1차 효능 평가변수는 카플란-마이어 12개월 누적 생존 추정치에 기반하여 12개월 이중맹검 단계 종료 시 재발하지 않은 대상의 백분율이었다. 통계학적 분석 시험을 양측 0.05 유의성 수준으로 수행하였다.
1차 효능 평가변수
DB ITT 집단에서, PP3M 군의 11명(4.9%)의 대상과 PP6M 군의 36명(7.5%)의 대상이 12개월 이중맹검 단계 동안 재발 사례를 경험하였다. 재발 없이 유지된 대상의 백분율에 있어서 치료군들(PP6M과 PP3M) 사이의 추정된 차이(95% CI)는 -2.9%(-6.8%, 1.1%)였다. 95% 신뢰구간의 하한은 사전 지정된 비열등성 한계인 -10%보다 크기 때문에, PP6M이 PP3M보다 열등하지 않은 것으로 선언될 수 있다(도 2).
프로토콜별 분석 집단에서, PP3M 군의 10명(4.6%)의 대상과 PP6M 군의 35명(7.6%)의 대상이 이중맹검 단계 동안 재발 사례를 경험하였다. 결과는 DB ITT 분석 집단에 대해 얻은 결과와 유사하며, 이는 PP6M이 PP3M보다 열등하지 않음을 추가로 확인시켜 주었다(도 3).
이중맹검 단계에서 철회한 대상에 대한 추적조사(follow-up) 단계 동안 수집된 데이터를 포함하여 1차 효능 분석을 위한 보충 분석을 수행하였다. 결과는 1차 효능 분석과 일치하였다.
DB ITT 분석 집단의 경우, 이중맹검 단계 동안 PP6M 치료군 대상에 대한 재발의 즉각적인 위험(위해) 대 이중맹검 단계에서 PP3M 대상에 대한 위험의 비율(95% CI)은, 치료가 유일한 인자인 Cox 비례 위험 모델에 기반하여 1.57(95% CI: 0.8, 3.08)이었다. 따라서, PP6M 대상의 위험률은 PP3M으로 치료받은 대상의 위험률의 1.57배였다.
안전성
전체적으로, PP6M 군에서 297명/478명(62.1%)의 대상과 PP3M 군에서 131명/224명(58.5%)의 대상이 이중맹검 단계 동안 적어도 1건의 TEAE를 경험하였다. 이중맹검 단계 동안 가장 흔한(≥5%) TEAE는, PP6M 군의 경우 체중 증가(8.4%), 주사 부위 통증(7.7%), 두통(6.7%), 상기도 감염(5.0%)이었고, PP3M 군의 경우에는 체중 증가(7.6%), 비인두염(5.8%), 두통(5.4%)이었다.
개방표지 단계(통합된 전환 단계와 유지 단계)와 이중맹검 단계에서, 각각, 1명과 3명의 사망이 있었다. 이중맹검 단계에서 사망한 3명 중, 1명(0.2%)은 PP6M 군이었고, 2명(0.9%)은 PP3M 군이었다.
39명의 대상(PP6M에서 24명[5.0%], PP3M에서 15명[6.7%])은 이중맹검 단계 동안 심각한 TEAE를 경험하였다.
이중맹검 단계 동안, 치료군 전체에서 다음과 같은 발생률의 유해사례로 인해 연구 약물이 영구적으로 중단되었다: PP6M 군에서 16명(3.3%)의 대상과 PP3M 군에서 6명(2.7%)의 대상.
약어
DB: 이중맹검.
OL: 개방표지.
MA: 유지.
PANSS: 조현병에 대한 양성 및 음성 증후군 척도.
PP: 프로토콜별.
KM: 카플란-마이어.
ITT: 치료 의향.
SD: 표준편차.
CI: 신뢰구간.
TEAE: 치료로 인한 유해사례(treatment-emergent adverse event).
실시예 5: 투약 전환
PP1M 또는 PP3M에서 PP6M 용량으로의 전환이 하기 표 11에 설명되어 있다.
[표 11]
PP1M(적어도 4개월 치료 후) 또는 PP3M(적어도 1회의 3개월 주사 주기)으로 적절하게 치료를 받고 용량 조정이 필요하지 않은 환자는 PP6M으로 전환할 수 있다. PP1M(±7일) 또는 PP3M(±14일)의 다음 예정된 용량 대신 PP6M을 개시해야 한다. PP6M의 용량은 상기 표 11에 제시된 바와 같이 PP3M 또는 PP1M의 이전 상응하는 용량을 기반으로 해야 한다. PP1M에서 PP6M으로 전환할 때, 일관된 유지 용량을 확립하기 위해, PP6M을 시작하기 전 PP1M의 마지막 2회 용량을 동일한 투여량 강도로 투여하는 것을 권장한다.
PP1M 또는 PP3M을 이용한 사전 치료 기간은, PP6M으로 전환하기 전 팔리페리돈 혈장 농도가 정상 상태이거나 정상 상태에 근접하도록 보장한다.
모델 기반 시뮬레이션은, PP1M(적어도 4개월 치료 후)에서 PP6M으로 바로 전환하는 대상이 PP3M(적어도 1회의 3개월 주사 주기 후)에서 PP6M으로 전환하는 대상과 비교할 때 팔리페리돈 노출 수준이 유사함을 시사한다. 결과적으로, 대상은 PP6M 투약을 시작하기 전 먼저 PP3M으로 전환하지 않고, PP1M에서 PP6M으로 바로 전환할 수 있다.
실시예 6 - PP1M 또는 PP3M에서 전환하는 대상에서의 PP6M의 약동학적 프로파일
목적
본 시험의 목적은, PP1M(100 mg eq. 또는 150 mg eq.) 또는 PP3M(350 mg eq. 또는 525 mg eq.)의 상응하는 용량에서 전환시킨 조현병이 있는 대상의 둔부근에 투여된 PP6M(700 mg eq. 또는 1000 mg eq.)의 약동학적(PK) 프로파일을 평가하는 것이었다.
대상 및 방법
본 임상 시험은 무작위 배정, 이중맹검, 활성 대조군, 다기관, 중재, 병행군 연구였다. 재발 없이 진행한 적격한 모든 대상은 스크리닝 단계(최대 28일), 팔리페리돈 팔미테이트 1개월(PP1M) 또는 팔리페리돈 팔미테이트 3개월(PP3M)을 이용한 1회 주사 주기를 포함하는 유지 단계(따라서, 1개월 또는 3개월의 단계 기간이 생성됨), 및 이중맹검 단계(12개월)에 참여하였다. 이중맹검 단계는 팔리페리돈 팔미테이트 6개월(PP6M)(위약을 번갈아 사용하는 임상시험 약물)의 2회 주사 주기, 또는 PP3M(활성 대조군)의 4회 주사 주기를 포함하도록 설계되었다. 시간 경과에 따른 팔리페리돈 혈장 농도를 결정하기 위해 시험의 이중맹검 단계(PP3M과 PP6M)뿐 아니라, 개방표지 단계(PP1M과 PP3M) 동안 다수의 약동학적 혈액 샘플을 수집하였다. PK 평가의 목적은 시간 경과에 따른 혈장 팔리페리돈 농도와, 최대 및 최소 혈장 농도 및 이들의 관련 시기와 같은 PK 매개변수를 특징분석하는 것이었다. 따라서, PP6M을 투여하고 대략 1개월 후에 예상되는 팔리페리돈 최고치 전후로 매주 3개의 PK 샘플을 계획하고, 6개월 투약 간격의 종료에 근접할 때 매주 6개의 PK 샘플을 계획하였다.
결과
PP1M과 PP3M의 투약 후 유지 단계에서 팔리페리돈의 약동학
유지 단계에서 PP1M을 투여한 후, 100 mg eq. 투여 후 tmax 중앙값은 8일이었고, 150 mg eq. 투여 후 tmax 중앙값은 7일로 비슷하였다. 350 mg eq. 또는 525 mg eq.(PP3M) 투여 후, tmax 중앙값은 비슷하였으며, 28일이었다. 육안 검사에 따르면, Ctrough, Cmax 및 AUC3M은 PP1M과 PP3M 모두에 대해 용량 비례적으로 증가하는 것으로 보였다. 용량 정규화된 평균 Ctrough, Cmax 및 AUC3M은 PP1M과 PP3M에 대해 비슷하였다. 최고치/최저치 비 또한 PP1M과 PP3M에 대해 비슷하였다.
PP6M과 PP3M의 투약 후 이중맹검 단계에서 팔리페리돈의 약동학.
용량 정규화된 평균 최저 농도는 1일차에 PP3M과 PP6M에 대해 비슷하였고(각각, 24.6 ng/mL과 25.0 ng/mL); 이후 시점에, PP6M을 투여받은 대상(183일차에 16.7 ng/mL와 365일차에 17.3 ng/mL)은 PP3M을 투여받은 대상(183일차에 22.2 ng/mL와 365일차에 24.1 ng/mL)과 비교하여 대략 25% 내지 28% 더 낮은 최저 농도를 나타냈다. 이중맹검 단계에서 350 mg eq. 또는 525 mg eq. PP3M, 또는 700 mg eq. 또는 1000 mg eq. PP6M의 첫 번째 투여 후, tmax 중앙값은 모든 치료에 대해 비슷하였다(즉, 대략 28일). 유사하게, 이중맹검 단계의 두 번째 6개월 동안 350 mg eq. 또는 525 mg eq. PP3M, 또는 700 mg eq. 또는 1000 mg eq. PP6M의 투여 후, tmax 중앙값은 비슷하였고, 29일 내지 32일의 범위였다. 육안 검사에 따르면, Ctrough, Cmax 및 AUC6M은 이중맹검 단계에서 1차 용량과 2차 용량을 각각 투여한 후 PP6M(700 mg eq. 또는 1000 mg eq.)에 대해 용량 비례적으로 증가하는 것으로 보였다. 유사하게, 이중맹검 단계에서 PP3M 용량(350 mg eq. 또는 525 mg eq.)의 1차 용량과 3차 용량 후, 팔리페리돈에 대한 PK 노출 매개변수(Ctrough, Cmax 및 AUC6M)는 용량에 비례하는 것으로 보였다. 용량 정규화된 평균 Cmax는 PP3M과 비교할 때 PP6M의 경우에 약간 더 높았다(1.4배 내지 1.5배). PP3M과 PP6M의 투약 후 이중맹검 단계에서 용량 정규화된 평균 총 팔리페리돈 노출(AUC6M)은 비슷하였다. 결과는 하기 표 12와 도 4에 요약되어 있다.
유지 단계와 이중맹검 단계에서 PP3M 투여 후 최고치-대-최저치 비 중앙값은, 유지 단계와 이중맹검 단계에서, 각각, 1.85 내지 1.92와 1.66 내지 2.11의 범위로 용량에 걸쳐 비슷하였다. PP6M을 6개월마다 1회 투여한 후 이중맹검 단계에서 최고치-대-최저치 비 중앙값은 2.71 내지 3.41의 범위였다.
이중맹검 단계에서 PP6M 투여 후 최고치-대-최저치 비 중앙값은 용량에 걸쳐 비슷하였고, 2차 투여(2.71 내지 3.20 범위)와 비교하여 1차 투여(3.32 내지 3.41 범위) 후에 약간 더 높았다.
여러 군에 대해 투여된 투여량, 유지 단계 제품, 유지 단계에서의 주사 부위, 성별, 연령 및 크레아티닌 청소율 범주별로 계층화한 결과, Cmax와 AUC6M에 대한 PP3M 하위군과 PP6M 하위군의 대상간 편차가 크기 때문에 범위가 중첩되어 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.
이중맹검 단계에서 PP6M 투여 후 용량 정규화된 평균 팔리페리돈 노출(Cmax, AUC6M)은 유지 단계에서 PP1M 또는 PP3M을 투여받은 대상의 하위군 간에 유사하였다.
[표 12]
실시예 7 - PP6M 유지 치료에 대한 투약 범위
집단 PK 시뮬레이션: C max 와 C trough 에 대한 투약 간격 연장 또는 단축 효과
정기적으로 예정된 6개월 유지 주사의 2주 전 내지 3주 후의 투약 범위 허용 가능성을 하기와 같이 평가하였다:
중간 PP6M 용량 강도(700 mg eq.)를 사용하여, 투약 간격 연장이 더 낮은 Ctrough를 초래하는 최악의 시나리오를 시뮬레이션하였다. 표 13에 제시된 바와 같이, 700 mg eq.에서 PP6M 정상 상태에 도달한 후 예정된 6개월 주사에 비해 1주, 2주 및 3주 지연된 주사의 경우, Ctrough 중앙값은 15.8 ng/mL에서, 각각, 15.3 ng/mL(-3.2%), 14.9 ng/mL(-5.6%) 및 14.4 ng/mL(-8.9%)로 감소하였다.
가장 높은 PP6M 용량 강도(1000 mg eq.)를 사용하여, 투약 간격 단축이 가장 높은 Cmax를 초래하는 최악의 시나리오를 시뮬레이션하였다. 하기 재현된 표 13에 제시된 바와 같이, 1000 mg eq.에서 PP6M 정상 상태에 도달한 후 예정된 6개월 주사에 비해 1주 일찍 및 2주 일찍 투여된 주사의 경우, Cmax 중앙값은 76.1 ng/mL에서, 각각, 76.3(+0.3%) 및 76.6(+0.7%)로 증가하였다.
[표 13]
재발 방지 연구에서 재발까지의 시간 중앙값에 기반한 임상 효과의 지속기간
도 5에 제시된 바와 같이, 이중맹검 단계 전 각 연구에서 마지막 정상 상태 용량(경구 팔리페리돈 ER 12 mg, PP1M 150 mg eq., PP3M 525 mg eq. 및 PP6M 1000 mg eq.)의 투여 후 재발까지의 시간 중앙값과 팔리페리돈 농도 중앙값이 7.5 ng/mL로 감소한 시점 사이의 관계를 평가하기 위해 PK 시뮬레이션을 수행하였다. 혈장 팔리페리돈 농도 중앙값이 7.5 ng/mL로 감소한 시점과 재발까지의 시간 중앙값, 즉, 대상의 절반은 재발을 경험하였지만 대상의 나머지 절반은 이후에 재발하였거나 연구 중에 재발하지 않은 시점 사이에서 몇 주 내지 몇 개월 동안 지속되는 명백한 지연이 관찰되었다. 따라서, 7.5 ng/mL 역치를 기준으로 한 예상 효과보다 치료 효과가 더 오래 지속되고, 재발 방지 범위가 양의 방향으로 더 멀리 확장되는 것으로 보인다.
도 5와 관련하여, 시뮬레이션은 대표적인 시나리오로서 각 제형에 대한 고용량 수준을 사용하여, 하기의 정상 상태 용량 투여를 중단한 후 팔리페리돈 혈장 농도 감소를 도시한 것이다: 1) 경구 팔리페리돈 ER 12 mg; 2) PP1M 150 mg eq.; 3) PP3M 525 mg eq.; 및 4) PP6M 1000 mg eq.. 최종 카플란-마이어 추정치에 기반하여 하기 연구의 위약군에서 재발까지의 시간 중앙값을 계산하였다: 경구 팔리페리돈 ER(R076477SCH301), PP1M(R092670PSY3001) 및 PP3M(R092670PSY3012).
따라서, PP6M을 이용한 유지 치료를 위한 목표 6개월 날짜보다 최대 2주 일찍 내지 최대 3주 늦은 투약 범위가 가능하며, 효능 손실이나 부작용 악화 없이 일정 유연성을 제공하고 치료 충실도를 향상시킨다.
실시예 8: 투약 누락
집단 약동학적 시뮬레이션에 따르면, 투약 범위를 지나 PP6M 투여를 누락한 경우 하기 지침이 제공된다: PP6M의 마지막 주사 후 6개월 3주 초과 내지 최대 8개월 미만이 경과한 경우, 다음과 같은 재개시 요법을 사용할 수 있다.
[표 14]
PP6M의 마지막 주사 후 8개월 내지 최대 11개월(11개월 포함)이 경과한 경우, 다음과 같은 재개시 요법을 사용할 수 있다.
[표 15]
PP6M의 마지막 주사 후 11개월 초과가 경과한 경우, PP1M 제품에 대한 처방 정보에 기재된 바와 같이 PP1M으로 치료를 재개시한다. 이어서, 환자가 적어도 4개월 동안 PP1M으로 적절하게 치료받은 후, PP6M을 재개할 수 있다. 일관된 유지 용량을 확립하기 위해, PP6M을 재시작하기 전 PP1M의 마지막 2회 용량을 동일한 투여량 강도로 투여하는 것을 권장한다.
투약 누락 후 재개시 요법과 PP6M 유지 요법의 지속 시기는 마지막 PP6M 투여 이후의 시간 간격에 따라 달라진다. 도 6 내지 도 8에 제시된 바와 같이, 이러한 권장사항은 PP6M을 이용한 치료로 안정화된 환자에서 투여 누락의 시나리오를 해결하기 위해 수행된 시뮬레이션을 기반으로 한다. 기준은 적용된 재개시 요법으로 인한 오버슈트를 생성하지 않으면서, 투여 누락 전과 같은 팔리페리돈 혈장 농도로의 신속한 복귀를 달성하는 것이었다.
도 6과 관련하여, 가운데 실선은 팔리페리돈 농도 중앙값을 나타내고, 아래쪽과 위쪽 점선 사이의 음영 영역은 90% 예측 대역을 나타낸다. 삼각근에서 표준 PP1M 4개월 치료(개시 용량 이후 유지 용량), 이어서 PP6M 투약. 마지막 PP6M 투여의 지연이 표시되어 있고, 고용량 수준에 대해 삼각근에 150 mg eq. PP1M의 1회 용량으로 수행되는 재개시가 표시되어 있다. 밝은 점묘 영역은 PP6M 투약 간격이 변경되기 전 최저 농도에서 최고 농도까지의 범위(90% 예측 대역으로 정의됨)를 나타낸다.
도 7과 관련하여, 가운데 실선은 팔리페리돈 농도 중앙값을 나타내고, 아래쪽과 위쪽 점선 사이의 음영 영역은 90% 예측 대역을 나타낸다. 삼각근에서 표준 PP1M 4개월 치료(개시 용량 이후 유지 용량), 이어서 PP6M 투약. 마지막 PP6M 투여의 지연이 표시되어 있고, 삼각근에 100 mg eq. PP1M의 2회 용량으로 수행되는 재개시가 표시되어 있다. 밝은 점묘 영역은 PP6M 투약 간격이 변경되기 전 최저 농도에서 최고 농도까지의 범위(90% 예측 대역으로 정의됨)를 나타낸다.
도 8과 관련하여, 가운데 실선은 팔리페리돈 농도 중앙값을 나타내고, 아래쪽과 위쪽 점선 사이의 음영 영역은 90% 예측 대역을 나타낸다. 삼각근에서 표준 PP1M 4개월 치료(개시 용량 이후 유지 용량), 이어서 PP6M 투약. 마지막 PP6M 투여의 지연이 표시되어 있고, 삼각근에 4개월 PP1M 치료로 재개시가 수행된다. 밝은 점묘 영역은 PP6M 투약 간격이 변경되기 전 최저 농도에서 최고 농도까지의 범위(90% 예측 대역으로 정의됨)를 나타낸다.
이러한 지침은 환자가 완전히 또는 부분적으로 불충실하게 되는 경우에 PP6M으로 치료를 재개할 수 있는 메커니즘을 제공하여 치료를 처음부터 다시 시작해야 할 필요성을 줄인다.
실시예 9 - PP6M 치료와 관련된 혈중 지질 안정화
실시예 4에 제시된 연구 결과에 따르면, 속효성 팔리페리돈 제형(PP1M, PP3M)에 대해 안정화된 조현병 환자를 지속성 제형(PP6M)으로 전환한 경우, 12개월 이중맹검 단계 동안 PP3M(활성 비교인자)으로 치료받은 환자와 비교하여 이중맹검 단계(12개월) 동안 혈중 지질에 있어 더 큰 유익한 효과가 나타났다.
혈액 샘플 채취 시기는 두 가지 치료 PP3M과 PP6M의 경우 모두 최저치(가장 낮은 PK 값)에서 였다. PP3M은 3개월마다 투여되기 때문에, 최저 수준은 다음 주사 전에 나타날 것으로 예상된다. 유사하게, PP6M 군의 경우, 최저치 수준은 6개월차에 나타날 것으로 예상된다. 두 가지 치료군 모두 지질 수치가 비슷할 것으로 예상되었다. 하지만, 최저치 시점에서도, 4가지 지질 매개변수 모두에 대해 PP6M 치료군이 수치적 이점이 있었다. 이중맹검 단계 동안 시간 경과에 따른 4가지 핵심 지질 매개변수에 대한 평균값은 하기에 제시되어 있다. 본 연구에서 환자는 밤새 공복(또는 적어도 8시간 공복) 후 채혈하도록 지시받았다. 콜레스테롤, LDL 및 트리글리세리드의 경우, 증가는 악화로 간주된다. HDL의 경우, 증가는 유익한 것으로 간주된다:
[표 16]
연구 데이터는, 혈중 지질에 대한 유익한 효과를 보여주면서, 치료 의향 분석 세트와 프로토콜별 분석 세트 모두에서 12개월 기간의 종료 시 재발까지의 시간의 1차 평가변수에 있어서 PP3M에 비해 PP6M의 효능이 열등하지 않음을 보여주었다. PP6M에 대해 관찰된 안전성 프로파일은 새로운 안전성 신호의 발생 없이, 팔리페리돈 팔미테이트 1개월(PP1M) 및 팔리페리돈 팔미테이트 3개월(PP3M) 제형의 이전 연구와 일치하였다.
임상 실습에서, 환자가 지질 위험의 측면에 있어 하나의 범주에서 또 다른 범주로 이동하는지에 대해 이해하는 것도 중요할 수 있다. 하기 표는 이중맹검 기간 동안 하나의 범주에서 또 다른 범주로 이동한 환자의 비율을 나타낸다:
[표 17]
상기 데이터를 BMI 범주(정상, 과체중 또는 비만)에 따라 추가로 세분하였다. 각 환자의 기준선 BMI는 이중맹검 기준선 시점에서 체중(kg)을 신장(m2)으로 나눈 값을 기준으로 계산하였다. BMI가 30 이상인 환자는 비만으로 간주하였고, BMI가 25 내지 30 미만인 환자는 과체중으로 간주하였고, BMI가 25 미만인 환자는 정상으로 간주하였다. 거의 모든 범주와 BMI 하위군에서, PP6M으로 치료받은 환자는 다음과 같은 수치적 이점을 나타냈다:
[표 18]
번호가 매겨진 실시형태
1. 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자의 혈중 지질 프로파일에서 유해한 변화를 완화시키는 방법으로서, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 치료받았던 상기 환자를 PP1M 또는 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 투여 용량을 투여함으로써, 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함하는 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 환자가 적어도 4개월 동안 PP1M으로 치료를 받았던, 방법.
3. 실시형태 1에 있어서, 환자가 적어도 1회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료를 받았던, 방법.
4. 실시형태 2에 있어서, PP6M의 초기 용량이, PP1M의 최종 용량이 투여되고 약 1개월(±7일) 후에 투여되는, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서,
PP1M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg을 포함하는, 방법.
6. 실시형태 4에 있어서,
PP1M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 234 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg을 포함하는, 방법.
7. 실시형태 3에 있어서, PP6M의 초기 용량이, PP3M의 최종 용량이 투여되고 약 3개월(±14일) 후에 투여되는, 방법.
8. 실시형태 7에 있어서,
PP3M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 546 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg을 포함하는, 방법.
9. 실시형태 7에 있어서,
PP3M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 819 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg을 포함하는, 방법.
10. 실시형태 1에 있어서, 유해한 변화가 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL), 공복 시 트리글리세리드, 공복 시 총 콜레스테롤 또는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 이들의 조합에 있어서의 유해한 변화인, 방법.
11. 실시형태 10에 있어서, 환자가 PP6M으로의 전환 전, 팔리페리돈에 의해 유발된 LDL, 공복 시 트리글리세리드 또는 공복 시 총 콜레스테롤의 증가, 또는 팔리페리돈에 의해 유발된 HDL의 감소, 또는 이들의 조합을 경험했던, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 환자가 PP6M으로의 전환 전 추가의 대사 증후군을 겪는, 방법.
13. 실시형태 12에 있어서, 대사 증후군이 비만, 고혈압, 인슐린 내성, 또는 이들의 조합인, 방법.
14. 실시형태 10에 있어서, 환자의 혈중 지질 프로파일이 PP6M의 초기 투여 시점에 평가되는, 방법.
15. 실시형태 7에 있어서, PP3M 또는 PP6M이
팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL;
습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL;
하나 이상의 완충제;
현탁화제 약 65 mg/mL 내지 약 85 mg/mL; 및
100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하는, 방법.
16. 실시형태 15에 있어서, PP3M 또는 PP6M이 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0인, 방법.
17. 실시형태 15에 있어서, 하나 이상의 완충제가 시트르산 일수화물, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소이나트륨 또는 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
18. 실시형태 15에 있어서, PP3M 또는 PP6M이
팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL;
폴리소르베이트 20 약 10 mg/mL; 및
폴리에틸렌 글리콜 4000 약 75 mg/mL를 포함하는, 방법.
19. 실시형태 4에 있어서, PP1M이
팔리페리돈 팔미테이트 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL;
습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 16 mg/mL;
하나 이상의 완충제;
현탁화제 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL; 및
100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하는, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, PP1M이 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0인, 방법.
21. 실시형태 19에 있어서, 하나 이상의 완충제가 시트르산 일수화물, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소이나트륨 또는 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
22. 실시형태 19에 있어서, PP1M이
팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg/mL;
폴리소르베이트 20 약 12 mg/mL; 및
폴리에틸렌 글리콜 4000 약 30 mg/mL를 포함하는, 방법.
23. 실시형태 19에 있어서, PP6M이
팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL;
습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL;
하나 이상의 완충제;
현탁화제 약 65 mg/mL 내지 약 85 mg/mL; 및
100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하는, 방법.
24. 실시형태 23에 있어서, PP6M이 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0인, 방법.
25. 실시형태 23에 있어서, 하나 이상의 완충제가 시트르산 일수화물, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소이나트륨 또는 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
26. 실시형태 23에 있어서, PP6M이
팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL;
폴리소르베이트 20 약 10 mg/mL; 및
폴리에틸렌 글리콜 4000 약 75 mg/mL를 포함하는, 방법.
27. 실시형태 8에 있어서, PP3M과 PP6M이 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL를 포함하는, 방법.
28. 실시형태 8에 있어서, PP3M과 PP6M이 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL를 포함하는, 방법.
29. 실시형태 9에 있어서, PP3M과 PP6M이 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL를 포함하는, 방법.
30. 실시형태 9에 있어서, PP3M과 PP6M이 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL를 포함하는, 방법.
31. 실시형태 5에 있어서, PP1M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL를 포함하고, PP6M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL를 포함하는, 방법.
32. 실시형태 5에 있어서, PP1M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg/mL를 포함하고, PP6M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL를 포함하는, 방법.
33. 실시형태 6에 있어서, PP1M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL를 포함하고, PP6M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL를 포함하는, 방법.
34. 실시형태 6에 있어서, PP1M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg/mL를 포함하고, PP6M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL를 포함하는, 방법.

Claims (30)

  1. 혈중 지질 프로파일의 유해한 변화의 완화를 필요로 하는 환자의 혈중 지질 프로파일에서 유해한 변화를 완화시키는 방법으로서, 1개월 간격(PP1M) 또는 3개월 간격(PP3M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(extended-release injectable suspension)으로 치료받았던 상기 환자에게 PP1M 또는 PP3M의 최종 용량을 투여한 다음 PP6M의 초기 용량을 투여함으로써 상기 환자를 6개월 투약 간격(PP6M)의 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액으로 전환하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자가 적어도 4개월 동안 PP1M으로 치료받았던, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자가 적어도 1회의 3개월 간격 동안 PP3M으로 치료받았던, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, PP6M의 초기 용량이, PP1M의 최종 용량이 투여되고 약 1개월(±7일) 후에 투여되는, 방법.
  5. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    PP1M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg을 포함하는, 방법.
  6. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    PP1M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 234 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, PP6M의 초기 용량이, PP3M의 최종 용량이 투여되고 약 3개월(±14일) 후에 투여되는, 방법.
  8. 제1항, 제3항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    PP3M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 546 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1092 mg을 포함하는, 방법.
  9. 제1항, 제3항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    PP3M의 최종 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 819 mg을 포함하는 경우, PP6M의 초기 용량이 팔리페리돈 팔미테이트 약 1560 mg을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유해한 변화가 공복 시 저밀도 지질단백질(LDL), 공복 시 트리글리세리드, 공복 시 총 콜레스테롤 또는 공복 시 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 이들의 조합에 있어서의 유해한 변화인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 PP6M으로의 전환 전, 팔리페리돈에 의해 유발된 LDL, 공복 시 트리글리세리드 또는 공복 시 총 콜레스테롤의 증가, 또는 팔리페리돈에 의해 유발된 HDL의 감소, 또는 이들의 조합을 경험했던, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 PP6M으로의 전환 전 추가의 대사 증후군을 겪는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 대사 증후군이 비만, 고혈압, 인슐린 내성, 또는 이들의 조합인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 혈중 지질 프로파일이 PP6M의 초기 투여 시점에 평가되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, PP3M 또는 PP6M이
    팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL;
    습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL;
    하나 이상의 완충제;
    현탁화제 약 65 mg/mL 내지 약 85 mg/mL; 및
    100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, PP3M 또는 PP6M이 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0인, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 하나 이상의 완충제가 시트르산 일수화물, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소이나트륨 또는 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PP3M 또는 PP6M이
    팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL;
    폴리소르베이트 20 약 10 mg/mL; 및
    폴리에틸렌 글리콜 4000 약 75 mg/mL를 포함하는, 방법.
  19. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 또는 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, PP1M이
    팔리페리돈 팔미테이트 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL;
    습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 16 mg/mL;
    하나 이상의 완충제;
    현탁화제 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL; 및
    100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하는, 방법.
  20. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제10항 내지 제14항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PP1M이 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0인, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 하나 이상의 완충제가 시트르산 일수화물, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소이나트륨 또는 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
  22. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제10항 내지 제14항, 또는 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PP1M이
    팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg/mL;
    폴리소르베이트 20 약 12 mg/mL; 및
    폴리에틸렌 글리콜 4000 약 30 mg/mL를 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, PP6M이
    팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL;
    습윤제 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL;
    하나 이상의 완충제;
    현탁화제 약 65 mg/mL 내지 약 85 mg/mL; 및
    100%가 되도록 하는 적당량의 물을 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PP6M이 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0인, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 하나 이상의 완충제가 시트르산 일수화물, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소이나트륨 또는 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, PP6M이
    팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL;
    폴리소르베이트 20 약 10 mg/mL; 및
    폴리에틸렌 글리콜 4000 약 75 mg/mL를 포함하는, 방법.
  27. 제1항, 제3항, 제7항 내지 제18항, 또는 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, PP3M과 PP6M이 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL를 포함하는, 방법.
  28. 제1항, 제3항, 제7항 내지 제18항, 또는 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, PP3M과 PP6M이 각각 팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL를 포함하는, 방법.
  29. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제10항 내지 제14항, 또는 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, PP1M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL를 포함하고, PP6M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 280 mg/mL 내지 약 350 mg/mL를 포함하는, 방법.
  30. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제10항 내지 제14항, 제19항 내지 제26항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, PP1M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 156 mg/mL를 포함하고, PP6M이 팔리페리돈 팔미테이트 약 312 mg/mL를 포함하는, 방법.
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