CN103561746B - 包含脱水山梨糖醇酯的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物,其包含对抗精神病药物的递送有用的羧酸脱水山梨糖醇酯。
Description
相关申请
本申请要求于2011年3月18日提交的美国临时申请No.61/454,008、代理人案No.513352、标题为“Formulations Having Improved Site Reactions”的优先权。贯穿本说明书所引用的任何专利、专利申请以及参考文献的内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种可注射的药物组合物,其包含对抗精神病药物的递送有用的羧酸脱水山梨糖醇酯。
发明背景
美国专利No.4,734,416和5,006,528公开了阿立哌唑7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮作为在精神分裂症、双相障碍、抑郁症和其它CNS疾病的治疗中有用的非典型抗精神病药物。阿立哌唑具有以下化学结构:
阿立哌唑以商品名Abilify出售。它充当多巴胺D2部分激动剂、血清素5-HT1A受体激动剂并且是血清素5-HT2A受体的拮抗剂。目前Abilify以Abilify(阿立哌唑)片、Abilify Discmelt(阿立哌唑)口腔崩解片以及Abilify(阿立哌唑)口服液以每日一次的给药方案进行口服施用。在一个实施方案中,用于肌肉内使用的Abilify注射剂是用于治疗与精神分裂症和双相障碍有关的激动的速效液产品。已报告了对精神病药物每日一次的给药方案较差的和可变的患者依从性。
已做出努力来提供可增加患者依从性的药物剂型,并且从而降低精神分裂症治疗中的复发率。美国专利No.7,807,680和美国公开号2005/0032811描述了长效阿立哌唑无菌可注射制剂。对阿立哌唑游离碱注射剂的研究显示延长的药代动力学曲线,但还报告了IM注射和SC注射之后不可接受的(中度至重度)组织刺激事件。
美国专利No.7,115,587公开了一种可注射的制剂,与含有未络合的阿立哌唑的可注射的混悬液相比,所述可注射的制剂将与取代的β-环糊精络合的阿立哌唑溶液以减少的刺激递送至肌肉部位。用于肌肉内使用的Abilify注射剂是由9.75mg/1.3ml阿立哌唑和150mg/ml磺丁基醚β-环糊精组成的单次剂量、即用的小瓶。已报告了由于载药量和在中性pH下阿立哌唑在β-环糊精中较差的溶解性而产生的配制挑战。
奥氮平(1,2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮平)是作为Zyprexa销售的第二代抗精神病药物。它对诸如精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁以及图雷特氏综合症的病症的治疗有用。该活性药物成分充当5-HT2血清素受体以及D1/D2多巴胺受体的拮抗剂,同时还展示出抗胆碱和抗毒蕈碱的特性。奥氮平属于苯二氮平家族且具有以下结构:
这种化合物公开在(例如)美国专利No.5,229,382和6,169,084中。含有水不溶性盐的奥氮平双羟萘酸一水合物的缓释肌肉内注射产品被批准用于精神分裂症。如同阿立哌唑,当注射到受试者内时奥氮平可导致不良的部位反应。
发明概述
存在对改进的阿立哌唑、奥氮平、其前药以及其它抗精神病剂的缓释使用的药物组合物的需要,从而改进患者依从性并优化活性剂的药理学特征。
本文提供了包含以下的药物组合物:(a)水不溶性抗精神病剂和(b)羧酸脱水山梨糖醇酯,其中所述羧酸包含8至14个碳原子。在一个具体的实施方案中,所述脱水山梨糖醇酯是脱水山梨糖醇月桂酸酯(SML)。在一个实施方案中,所述组合物可以是水性的、絮凝的、可注射的混悬液的形式。所述组合物可包含附加的组分,如羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物,其中所述羧酸包含8至14个碳原子(例如,聚山梨醇酯20)。所述药物组合物可以是可注射的。
这些药物组合物可采取各种各样的形式。这类形式包括但不限于完全分散的和絮凝的体系。
如下所述,本文所描述的药物组合物具有许多优势。例如,所述组合物可由使用者容易地再悬浮,例如通过在施用前的短时间内进行手摇。在另一个实施例中,所述药物组合物(例如絮凝的体系)可用于以缓释配方来改进抗精神病药物的局部组织反应。通过减轻与这些药物的注射有关的不利结果,药物依从性将极大地改善。
可用在本文所描述的药物组合物中的水不溶性抗精神病剂包括阿立哌唑和其前药,以及奥氮平和其前药。阿立哌唑的具体前药包括式(I)或式(II)的化合物,例如式(I′)的化合物,例如化合物A-4和A-7:
奥氮平的具体前药包括式(III)或式(IV)的化合物:
在另一个方面,本文提供了一种药物组合物,其包含:
(a)水不溶性抗精神病剂;
(b)羧酸脱水山梨糖醇酯,其中所述羧酸包含8至14个碳原子;
(c)羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物,其中所述羧酸包含8至14个碳原子;以及
(d)水性媒介物;
其中所述组合物形成水性的、絮凝的、可注射的混悬液。
包含组分(a)至(d)的所述组合物可具有处于变化比率的组分。例如,在包含组分(a)至(d)的所述组合物的一个实施方案中,所述组合物以产生包含组分(a)的絮凝物的比率包含组分(b)和组分(c),其中所述絮凝物沉降至预先确定的沉积床高度,以使得组分(a)、组分(b)以及组分(c)可再悬浮用于注射。在一个实施方案中,所述床高度包括在24小时的静置后与非絮凝的组合物相比沉积高度的至少20%至80%的增加,并且在另一个实施方案中,组分(a)、组分(b)以及组分(c)可在1至60秒的手摇内再悬浮用于注射。在另一个实施方案中,组分(b)与组分(c)的比率是使得所述组合物可使用20至25规格的针头进行注射。
在一个具体的实施方案中,组分(b)与组分(c)的比率是按重量计约5比2。
当组分(b)是脱水山梨糖醇月桂酸酯时,所述组合物可包含约0.2至1重量百分数、约0.4至0.7重量百分数或约0.5重量百分数的脱水山梨糖醇月桂酸酯。
当组分(c)是聚山梨醇酯20时,所述组合物可包含约0.05至0.8重量百分数的聚山梨醇酯20、约0.1至0.3重量百分数的聚山梨醇酯20或约0.2重量百分数的聚山梨醇酯20。
在一个实施方案中,药物组合物的絮凝物具有以下尺寸:Dv[10]:2μm至10μm,Dv[50]:10μm至30μm,以及Dv[90]:小于80μm(例如,约65μm)。在另一个实施方案中,所述絮凝物是Dv[10]:1μm至10μm,Dv[50]:5μm至30μm,以及Dv[90]:小于65μm。
所述组合物可具有在药物组合物中可变量的抗精神病剂。例如,所述组合物可包含15至35重量百分数(例如20至30重量百分数、20至26重量百分数)的阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物(鲁拉西酮)。
在另一个方面,本文提供了一种水性可注射混悬液,其包含:
(a)阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物,其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;
其中组分(a)处于约15%至35%的重量比;
(b)处于约0.2%至1%重量比的脱水山梨糖醇月桂酸酯;
(c)处于约0.05%至0.8%重量比的聚山梨醇酯20;以及
(d)水性载体。
在水性可注射混悬液的一个实施方案中,所述组分如下:
(a)处于约20%至26%重量比的阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物;
(b)处于约0.5%重量比的脱水山梨糖醇月桂酸酯;
(c)处于约0.2%重量比的聚山梨醇酯20;以及
(d)水性载体。
在一个实施方案中,所述药物组合物被配制以便用来将水不溶性抗精神病剂递送到宿主中。在一个优选实施方案中,所述宿主是人类。所述组合物可预期用于肠胃外(例如肌肉内、皮内或皮下)施用。在某些实施方案中,所述组合物被配制以便通过针头递送到宿主中。相应地,所述组合物可被配制以便经由配备有针头的注射器递送用于注射,其中最终使用者在使用前将所述组合物再悬浮。
在一个实施方案中,所述抗精神病剂(例如,阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物)可被配制用于调节与水不溶性抗精神病剂的递送有关的组织反应。具有减小的注射部位反应的所述药物组合物可包含(a)水溶性抗精神病剂和(b)羧酸脱水山梨糖醇酯,其中所述羧酸包含8至14个碳原子。在一个具体的实施方案中,所述脱水山梨糖醇酯是脱水山梨糖醇月桂酸酯。在一个实施方案中,所述用于注射部位调节的组合物可包含附加的组分,如羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物,其中所述羧酸包含8至14个碳原子(例如,聚山梨醇酯20)。
在另一个实施方案中,所述组织反应的调节是注射部位的刺激的减少。在另一个实施方案中,所述组织反应的调节是IM注射或SC注射之后刺激的减少。在某些实施方案中,所述组织反应减少了至少约20重量%。在其它实施方案中,所述组织反应减少了至少约10重量%。
在一个实施方案中,所述抗精神病剂选自由以下组成的组:阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物,其药理学活性的盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方案中,所述用于注射部位反应调节的药物组合物进一步包含缓冲液。所述缓冲液可选自磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乙酸盐缓冲液。在一个具体的实施方案中,所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。
在前述组合物的一个具体实施方案中,所述组合物包含水不溶性抗精神病剂、约0.1%至2%百分比的脱水山梨糖醇月桂酸酯、约0.05%至1%百分比的聚山梨醇酯20以及磷酸盐缓冲液。在一个具体的实施方案中,所述磷酸盐缓冲液包含pH5.0至7.5的含有5mM至50mM磷酸盐缓冲液的等渗盐水。
在另一个方面,本文提供了一种包含脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、磷酸盐缓冲液以及阿立哌唑、或其药理学活性的盐、水合物、溶剂化物或前药的可注射的组合物。
在又一个方面,本文提供了包含脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、磷酸盐缓冲液以及奥氮平、或其药理学活性的盐、水合物、溶剂化物或前药的可注射的组合物。
在又一个方面,本文提供了包含脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、磷酸盐缓冲液以及化合物A-7、或其药理学活性的盐、水合物、溶剂化物或前药的可注射的组合物。
本文还提供了一种用于治疗中枢神经系统病症的方法,其包括对需要这种治疗的个体施用有效量的任何前述组合物。
在一个实施方案中,所述病症是焦虑症或抑郁症。在另一个实施方案中,所述病症是双相障碍。在又一个实施方案中,所述病症是与自闭症有关的烦躁。在又一个实施方案中,所述病症是精神病病状。所述精神病病状可以是精神分裂症或精神分裂样疾病。可选地,所述精神病病状可以是急性躁狂症。
在又一个方面,本文提供了调节与将水不溶性抗精神病剂经由针头递送到宿主中有关的组织反应的方法,所述药剂包含水不溶性抗精神病剂和脱水山梨糖醇月桂酸酯。在所述方法的一个实施方案中,所述组合物经胃肠外施用。在某些实施方案中,所述组合物经皮内、皮下或肌肉内施用。在所述方法的另一个实施方案中,所述组织反应的调节是刺激的减少以及随后在注射部位肉芽肿的形成。在某个实施方案中,所述组织反应减少了至少约20%。在其它实施方案中,所述组织反应减少了至少约10%。在所述方法的又一个具体实施方案中,所述组合物包含水不溶性抗精神病剂、约0.1%至2%百分比的脱水山梨糖醇月桂酸酯、约0.05%至1%百分比的聚山梨醇酯20以及磷酸盐缓冲液。
附图简述
图1示出了在实验部分描述的沉降床高度的评估的结果。数据指示含有脱水山梨糖醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的药物组合物具有比不含脱水山梨糖醇月桂酸酯的组合物显著更高的沉降床高度。
图2示出了脱水山梨糖醇月桂酸酯对抗精神病药物的药物组合物中沉降床高度的正效应。
图3示出了示例照片,其描绘了在用于本文描述的药物组合物的小瓶上的沉积高度的测量结果。
图4示出了三种混悬液的显微镜图像,所述混悬液是用含有聚山梨醇酯20和逐步增加量的脱水山梨糖醇月桂酸酯的药物组合物制成的。清晰可见的是絮凝随着媒介物中SML含量的增加而发生。
图5示出了具有沉积高度计算结果的含有沉积后的药物组合物的小瓶。
图6示出了药物组合物再悬浮时间与药物粒度之间关系的图表。絮凝导致的较大的所测量的混悬液粒度比较小的所测量的混悬液粒度促进更快的再悬浮。
图7是示出充分润湿和再悬浮性所必需的聚山梨醇酯20和脱水山梨糖醇月桂酸酯的量的等高线图。
图8A和8B展现了当用脱水山梨糖醇月桂酸酯配制药物时与抗精神病药物有关的组织反应的减少。
图9展现了包含变化比率的活性剂、组分(b)以及组分(c)的溶解度研究的结果。
发明详述
药物组合物
本文提供了一种可注射的药物组合物,其包含抗精神病剂和羧酸脱水山梨糖醇酯,其中所述羧酸包含8至14(例如11至13)个碳原子。优选的脱水山梨糖醇酯是脱水山梨糖醇月桂酸酯。这种组合物对将水不溶性抗精神病剂配制为可注射的药物组合物特别有用。除羧酸脱水山梨糖醇酯之外,所述药物组合物可进一步包含羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物,其中所述羧酸包含8至14个碳原子。在一个实施方案中,所述聚氧乙烯衍生物是聚山梨醇酯20。所述药物组合物可进一步包含水性媒介物,如磷酸盐缓冲盐水,以及本文所描述的任何药物组分。
本文所描述的组合物拥有许多优势。例如,所述组合物提供了最小化的赋形剂水平,同时联合优化了再悬浮性和可接受的可注射性两者,并且维持了抗精神病剂的良好的理化属性。如实验部分所描述,这些特性是基于媒介物性能的比较而发现的,所述媒介物性能是基于沉降床高度和定性的再悬浮容易性。简要地说,所述药物组合物的再分散性是通过制备一定数量的不同制剂(具有各种赋形剂的抗精神病剂)并通过比较沉降床的相对高度而评估的。通常,较高的沉降床高度是指示絮凝的、或松散聚集的颗粒。这些混悬液起初沉降更快,但因为颗粒不能像完全分散的混悬液一样紧密地堆积,所以它们的松散聚集的状态允许更容易的再分散和更好的物理稳定性,从而导致使用(例如)手摇的减少的再悬浮时间。在一个实施方案中,所述药物组合物例如组分(a)和组分(b)的药物组合物、或组分(a)、组分(b)以及组分(c)的药物组合物可在1至60秒的手摇内再悬浮用于注射。
如本文所用,术语“絮凝”指通过大分子的物理吸附、化学相互作用中的桥接(沉淀)、或当较长范围的范德华引力超过较短范围的引力,离散颗粒以网络状结构保持在一起形成松散聚集。(见Pharmaceutical dosage forms:Disperse systems第二卷,HerbertA.Lieberman、Martin M.Rieger,以及Gilbert S.Banker编辑(1996),第18页)。所述“离散颗粒的松散聚集”可在本文中称为“絮凝物”。
如图1所示,含有组分(b)(例如脱水山梨糖醇月桂酸酯)和组分(c)(例如聚山梨醇酯20)的药物组合物具有比不含组分(b)的组合物显著更高的沉降床高度,而不管是否存在额外添加剂(例如聚合物)或盐(例如磷酸盐缓冲液、盐水)。此外,如与含有山梨糖醇酐单棕榈酸酯、多库酯钠或仅聚山梨醇酯20的组合物对比所表明,所述诱导的絮凝是组分(b)/组分(c)特有的。如下所述,所述絮凝现象是唯一地归因于组分(b)(例如脱水山梨糖醇月桂酸酯)的额外影响。
相应地,在一个实施方案中,本文提供了一种以产生絮凝物的比率包含组分(a)、组分(b)以及组分(c)的组合物,其中所述絮凝物沉降至比预先确定的沉积床高度更大,以使得组分(a)、组分(b)以及组分(c)可再悬浮用于注射。所述絮凝物可由组分(a),组分(a)和组分(b),或组分(a)、组分(b)以及组分(c)组成。预先确定的沉积床高度指高于无组分(b)、或无组分(b)和组分(c)的比较药物组合物的床高度的高度。在一个实施方案中,所述床高度包括在24小时的静置后与非絮凝的药物组合物相比至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%的沉积高度的增加。在另一个实施方案中,所述床高度包括在24小时的静置后与非絮凝的药物组合物相比至少20%至80%的沉积高度的增加。
所形成的絮凝物可以是任何数目的尺寸。尺寸的非限制的实例包括Dv[10]:2μm至10μm,Dv[50]:10μm至30μm,以及Dv[90]:小于80μm(例如,约65μm)。在另一个实施方案中,所述絮凝物是Dv[10]:1μm至10μm,Dv[50]:5μm至30μm,以及Dv[90]:小于65μm。
除上面所描述的再悬浮性和可注射性的优势之外,本文所描述的药物组合物产生减小的组织反应。通常,絮凝的药物混悬液具有增加的粘性和减小的流动特性,这影响将产品注射或施用到患者的能力。这转而可消极影响局部组织反应;因此令人惊讶的是是本文所描述的制剂产生改进的组织反应。
相应地,在一个实施方案中,本文提供了用于调节与将水不溶性抗精神病剂递送到宿主中有关的组织反应的方法,所述方法包含水不溶性抗精神病剂和组分(b)(例如脱水山梨糖醇月桂酸酯)。在另一个实施方案中,所述抗精神病剂/组分(b)的组合物经由针头递送到宿主中。
令人惊讶的是,已发现本文所提供的组合物导致减小的通常与抗精神病剂相关的组织反应,所述抗精神病剂如阿立哌唑、奥氮平、其衍生物、其前药以及其盐。如实验部分所展现,包含抗精神病剂和羧酸脱水山梨糖醇酯的可注射的组合物,其中所述羧酸包含8至14个碳原子(例如脱水山梨糖醇月桂酸酯),展现了与类似的包含在这个范围之外的羧酸脱水山梨糖醇酯的组合物(例如山梨糖醇酐单棕榈酸酯)相比的组织反应的意料之外的改进。不受理论所束缚,认为在羧酸脱水山梨糖醇酯(例如脱水山梨糖醇月桂酸酯)与抗精神病药物(例如阿立哌唑或奥氮平)之间有利的表面互相作用减少了组织反应。
此外,由于这些组分之间最大化的相互作用,本文所提供的可注射的组合物可以容易地配制和维持为混悬液。令人惊讶的是,发现与属于此范围之外的其它脱水山梨糖醇酯(例如山梨糖醇酐单棕榈酸酯)相比,使用羧酸脱水山梨糖醇酯更容易配制本文所描述的抗精神病药物,其中所述羧酸包含8至14个碳原子(例如脱水山梨糖醇月桂酸酯)。这也是未意料到的。不受理论所束缚,认为本文所提供的可注射组合物的脱水山梨糖醇酯组分通过各种组分的表面相互作用改进了药物的亲水性。另外要注意,含有脱水山梨糖醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的配剂媒介物形成了可见的乳液而无除任一表面活性剂之外的注油(oiling)。相反,即使利用第二非离子表面活性剂,含有山梨糖醇棕榈酸酯的制剂也未形成一致的溶液,其中在材料的底部有可见的不溶物。
如本文所用,术语“组织反应”(TR)指对药物产品(用于施用的活性剂和/或媒介物)的异物反应。例如,对药物产品的局部组织反应导致免疫细胞的流入、药物产品的随后包封以及通常充满流体的中央腔的形成。经常经由组织学检查观察到成纤维细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞以及巨核细胞的存在。术语“过度TR”或“不可接受的TR”指对患者来说不可接受的中度至重度的TR,并且因此不利地影响患者的舒适性和依从性。术语“减小的TR”通常指对患者来说可接受的最小至轻度的TR,并且因此不引起相关不良事件的产生,也未不利地影响患者的舒适性和依从性。照此,本文所提供的可注射组合物的特征在于在药物产品注射后降低的过度TR和更可接受的TR。如本文所用,“组织反应”还可被称为“注射部位反应”。
通过注射部位重量(包括药物贮库和周围组织)的减少描述了SC施用后组织反应的调节,所述减少提供了所述反应的严重程度的定量评价。通过药物的铺展性(spreadability)和所得到的贮库形态描述了IM施用后组织反应的调节;药物沿着肌肉筋膜的铺展是所希望的,而不是在小区域中形成集中药物块。
已描述了由阿立哌唑和阿立哌唑前药的IM注射产生的贮库形态。药物(包括阿立哌唑)的缓释制剂的注射通常导致“囊肿样结构”的形成,其特征在于大致上球形的血管化囊且包含各种细胞类型,其中带有或不带有中央浆液室。对缓释制剂的组织反应随着身体准备免疫反应而发生以便从注射部位清除所述物质,这个反应通常被称为异物反应。随着FBR在尺寸上增加而压缩神经纤维、刺激肌肉组织,并且随着促炎性细胞因子从所述部位释放,这些反应的球形性质可导致局部不适和疼痛。
在一个具体实施方案中,所述组织反应的调节是注射部位的组织反应的减少。在一个实施方案中,所述注射部位的反应被减小了具体的量,例如,约90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%等。
当所述抗精神病剂/脱水山梨糖醇酯组合物将要被用作可注射组合物(包括但不限于通过针头注射或无针头注射)时,可将它配制在常规的可注射载体中。合适的载体包括生物相容的且药学上可接受的溶液。
下面提供了用在本文所描述的药物组合物中的脱水山梨糖醇酯的代表性图。脱水山梨糖醇月桂酸酯还可被称为“脱水山梨糖醇单月桂酸酯”。
如上所述,包含组分(a)和组分(b)的所述药物组合物可进一步包含组分(c):羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物,其中所述羧酸包含8至14个碳原子。在一个具体实施方案中,组分(c)是以商品名出售的聚山梨醇酯20。可以减小药物产品的表面张力、或有助于药物产品的混悬稳定性的量来添加所述聚山梨醇酯。
下面提供了用在所述药物组合物中的羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物的代表性图。
对于包含组分(a)、组分(b)以及组分(c),或组分(a)、组分(b)、组分(c)以及组分(d)的组合物,组分(b)和组分(c)的比率可变化。在一个实施方案中,组分(b)与组分(c)的比率是按重量计约10比0.5,例如10比1,例如8比1,例如5:2。在另一个实施方案中,组分(b)与组分(c)的比率是按重量计约5比2。在又一个实施方案中,所述组合物包含组分(a)、脱水山梨糖醇月桂酸酯,以及聚山梨醇酯20,其中脱水山梨糖醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率是约按重量计5比2。在又一个实施方案中,所述组合物包含组分(a)、脱水山梨糖醇月桂酸酯,以及聚山梨醇酯20,其中脱水山梨糖醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率是约按重量计3比1。在另一个实施方案中,所述组合物包含组分(a)、脱水山梨糖醇月桂酸酯,以及聚山梨醇酯20,其中脱水山梨糖醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率是约按重量计2比1。在又一个实施方案中,所述组合物包含组分(a)、脱水山梨糖醇月桂酸酯,以及聚山梨醇酯20,其中脱水山梨糖醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率是约按重量计3至1-2比1。
如表3所述,脱水山梨糖醇月桂酸酯/聚山梨醇酯20的比率可为约0.625、1、1.25、2、2.5或5,从而呈现0.625至5的范围。
对于包含组分(a)和组分(b);组分(a)、组分(b)以及组分(c);或组分(a)、组分(b)、组分(c)以及组分(d)的组合物,组分(b)和组分(c)的重量百分数可变化。在一个实施方案中,所述组合物包含约0.2至1重量百分数的组分(b),例如脱水山梨糖醇月桂酸酯。在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.4至0.7重量百分数的组分(b),例如脱水山梨糖醇月桂酸酯。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.5重量百分数的组分(b),例如脱水山梨糖醇月桂酸酯。
在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.05至0.8重量百分数的组分(c),例如聚山梨醇酯20。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.1至0.3重量百分数的组分(c),例如聚山梨醇酯20。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.2重量百分数的聚山梨醇酯20。
在一个实施方案中,组分(b)与组分(c)的比率是使得所述组合物可使用20至25规格的针头注射。例如,所述针头可为20、21、或23.5规格针头。
本文所提供的组合物还可具有变化量的抗精神病剂。所述抗精神病剂可为阿立哌唑、或奥氮平、这些化合物的盐、这些化合物的水合物、和/或这些化合物的前药。在一个实施方案中,所述组合物包含约15至35重量百分数的阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物(鲁拉西酮),或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在另一个实施方案中,所述组合物包含约20至30重量百分数的阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在又一个实施方案中,所述组合物包含约20至26重量百分数的阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在另一个实施方案中,所述组合物包含约24至26重量百分数的阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本文所提供的药物组合物的水性媒介物可为缓冲液。所述缓冲液可选自磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乙酸盐缓冲液。在一个具体的实施方案中,所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。
本文所提供的药物组合物可进一步包含额外的组分。例如,在药物组合物中使用额外的润湿剂或表面活性剂可促进以下一项或多项:
(1)表面张力减小,这可有助于润湿,因为“更低的表面张力”液体比“高表面张力”液体将更容易润湿表面或颗粒。降低液体的表面张力还可降低泡沫的发生率。液体的表面张力将随着添加更多的表面活性剂而更低。
(2)形成胶束(即,具有溶解水不溶性组分的能力的在溶液中的球形或非球形的表面活性剂结构);和/或
(3)混悬液物理稳定性的增加。
所述药物组合物还可含有水性媒介物,其为稀释和混悬药物的媒介物。本文所关注的稀释液是药学上可接受的稀释液(对人类施用安全且无毒)并且对重组制剂的制备有用。示例性稀释液包括无菌水、无菌注射用水(WFI)、抑菌注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。所述缓冲液可为磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乙酸盐。在一个具体的实施方案中,所述稀释液是磷酸盐缓冲盐水,所述磷酸盐缓冲盐水是含有氯化钠或氯化钾,以及磷酸钠或磷酸钾的水基盐溶液。在一个实施方案中,所述磷酸盐缓冲液包含pH4.0至9.0(例如,5.0至8.0,例如5.0至7.5)的含有5mM至50mM磷酸盐缓冲液的等渗盐水。
所述药物组合物可进一步含有额外的表面活性剂,所述表面活性剂优选地吸附两个不融合相之间的界面,如水与有机聚合物溶液之间的界面、水/空气界面或有机溶剂/空气界面。适合的表面活性剂包括但不限于脂肪醇如聚乙二醇(PEG)和鲸蜡醇。
任选地,所述药物组合物可进一步包含分散剂,例如像羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙,以及低取代羟丙基纤维素镁铝硅酸盐,或它们的混合物。在一个具体的实施方案中,所述药物组合物包含羧甲基纤维素。
所述药物组合物还可任选地包含抗氧化剂,以便抑制成分的氧化。抗氧化剂的一些实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、2和3叔丁基-4-羟基茴香醚的混合物、丁基化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、二氢愈创木酸、山梨酸钾、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2,6-二叔丁基苯酚、α-生育酚,以及没食子酸丙酯。
所述药物组合物可进一步包括脂质,例如中性脂质。中性脂质包括在约4至9之间的pH下维持电中性的任何脂质。中性脂质包括但不限于胆固醇、其它甾醇类以及它们的衍生物;磷脂类及其组合;以及其它中性脂质。所述磷脂类包括任何一种磷脂或能够形成脂质体的磷脂的组合。它们包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂以及其级分、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂以及鞘磷脂。磷脂酰胆碱包括但不限于那些从卵、大豆或其它植物源获得的那些、或部分或整体合成的那些、或是变量脂质链长度的和不饱和的、POPC、OPPC、自然或氢化大豆PC、自然或氢化卵PC、DMPC、DPPC、DSPC、DOPC及其衍生物。在一个实施方案中,磷脂酰胆碱是POPC、非氢化大豆油PC和非氢化卵PC。磷脂酰乙醇胺包括但不限于DOPE、DMPE,以及DPPE以及其衍生物。磷脂酰甘油包括但不限于DMPG、DLPG、DPPG以及DSPG。磷脂酸包括但不限于DSPA、DMPA、DLPA以及DPPA。
所述药物组合物还可有利地采用密度增强剂,如糖(例如甘露醇、或山梨糖醇)和/或渗透压调节剂,如氯化钠或甘油。
可用于本文所提供的药物组合物的其它药物载体还包括水、水性甲基纤维素溶液、盐水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物油、植物油、或合成来源的油。所述药物载体还可含有防腐剂和本领域已知的缓冲液。
术语“药物组合物”、“制剂”、“可注射组合物”等贯穿本申请同义地使用。
本文所描述的药物组合物还可为乳液的形式。本说明书所使用的术语“乳液”指两相系统,其中一相精细地分散在另一相中。在药物组合物中可使用乳化剂以便形成乳液。本发明使用的术语“乳化剂”指在两相系统中可减少和/或消除表面和内界面张力的剂。这样的剂在乳化剂中拥有亲水和亲油基团。
本文所描述的药物组合物还可为分散液的形式。如本文所用,术语“分散液”应理解为其中一种物质(例如药物)的精细颗粒分散于另一种物质(例如液体)各处的混合物。分散液包括混悬液和胶体。
本发明的方法包括施用本文所描述的组合物,从而获得患者中延释(extended-release)曲线或缓释(sustained-release)曲线。“延释”或“缓释”包括这样的剂型,其药物释放的时间进程和/或位置的特征被选择为实现常规剂型如溶液或速释剂型未提供的治疗或便利目标。缓释曲线包括达到治疗上有效量的抗精神病剂(例如阿立哌唑,或奥氮平,或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物)的递送,所述递送在个体的血浆中存在至少约7天、优选至少约14天、或更优选至少约21天,可选地至少2周、3周、4周、6周或8周或多达三个月。
在一个实施方案中,所述药物组合物可作为单一或唯一(未分开的)剂量施用。然而,所述组合物还对要求持续的或慢性的治疗的那些个体(如那些接受反复剂量持续数小时、数天、数周、数月或更长时间的个体)是有用的。在这种给药方案下,本方法可包括第一缓释组合物的第一施用和第二缓释组合物的第二施用。所述第二组合物可与所述第一组合物相同、大致上相同或不同并可包括相同的活性剂或不同的活性剂。例如,第二组合物可在第一施用后约第7天或更长时间,如至少约14天、或至少约17天时施用,其中所述第一施用导致药剂的释放持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或更长的时间。
本文所描述的可注射药物组合物可以任何数量的方式注射到患者中。本文所用的术语“可注射”指适合以注射如用注射装置递送到个体的组合物,所述注射装置包括采用注射器或药盒的装置,所述药盒(例如)可被安置在手动注射装置或自动注射装置中。具体来说,所述可注射组合物适用于肠胃外施用。如本文所用,术语“肠胃外施用”指通过注射或输注施用。肠胃外施用包括但不限于静脉内施用、皮内施用、皮下施用或肌内施用。术语“静脉施用”意指施用到静脉中。“皮内施用”是注射到皮肤上层(即真皮),正好在表皮下方。“皮下施用”指正好在皮肤下方施用。“肌内施用”是直接注射到肌肉中。
抗精神病剂
如上所述,本文所提供的药物组合物对于对患者施用抗精神病药物有用。如本文所用,术语“抗精神病”指用来治疗精神病的所有药物。为其开抗精神病药物的常见症状包括精神分裂症、躁狂症以及妄想症,虽然抗精神病药物还可用于对抗与广泛范围的其它诊断相关的精神病。抗精神病药物还充当情绪稳定剂,从而使其适合用于双相障碍的治疗(即使当无精神病症状存在时)。本文所提供的药物组合物对将水不溶性抗精神病药配制为可注射组合物特别有用。
本文所描述的药物组合物对施用水不溶性抗精神病剂有用。如本文所用,水不溶性抗精神病剂是以小于100%的程度溶于一定量的水中的药剂。术语“水不溶性”不一定指完全或100%水不溶性。在某些实施方案中,所述水不溶性物质以小于50%的程度溶解。在其它实施方案中,所述水不溶性物质以小于10%的程度溶解。在一个具体的实施方案中,所述水不溶性物质以小于1%的程度溶解。术语“水不溶性”可指如美国药典(United StatesPharmacopoeia)中规定的溶解度。
在一个实施方案中,所述药物组合物的抗精神病药物是阿立哌唑。所述阿立哌唑药品可包含以下物质、基本上由其组成、或由其组成:阿立哌唑(为晶形、非晶形或无定形)、阿立哌唑盐、阿立哌唑溶剂化物(包括乙醇化物和水合物)、或其它阿立哌唑多晶型物。优选的盐包括那些不溶于水性媒介物的盐。如盐酸盐和各种药学上可接受的羧酸盐的药物盐是适合的。
所述阿立哌唑药品还可包括阿立哌唑前药。术语“前药”是本领域认可的并旨在涵盖在生理条件下转化为活性化合物的化合物,例如本文所描述的那些。用于制作前药的常见方法是选择在生理条件下水解或以别的方式裂解的部分来提供所需的化合物。在其它实施方案中,所述前药通过宿主动物的酶活性进行转化。
可用于所述药物组合物的优选的阿立哌唑前药包括在美国公开号2011/0003828所描述的前药,所述参考以引用的方式整体并入本文。
在一个具体的实施方案中,所述阿立哌唑前药是式(I)或式(II)的化合物:
其中
Ra不存在,且Rb是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1;
或
Rb不存在,且Ra是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1;
Rc是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1;
其中每个R1独立地选自由以下组成的组:氢、取代或未取代的脂肪族,以及取代或未取代的芳基;并且
其中每个R2独立地选自由以下组成的组:取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
其中是药学上可接受的抗衡离子;并且
其中表示单键或双键。
适合的抗衡离子包括例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、柠檬酸根、丙酸根、葡糖酸根、乳酸根、马来酸根、富马酸根、右旋樟脑磺酸根(camsylate)、葡庚糖酸根、甲磺酸根、萘磺酸根、双羟萘酸根、有机羧酸的共轭碱等。
在式(I)的一个实施方案中,所述阿立哌唑前药是式(I′)的化合物:
其中Ra是CH2OC(O)R1且其中R1选自取代或未取代的脂肪族。
在式(I′)的一个具体的实施方案中,R1是–CH2OC(O)-(CH2)4CH3(化合物A-4)。在式(I′)的另一个具体的实施方案中,R1是–CH2OC(O)-(CH2)10CH3(化合物A-7)。下面描绘了化合物A-4和化合物A-7:
在另一个实施方案中,所述药物组合物的抗精神病药物是奥氮平。所述奥氮平药品可包含以下物质、基本上由其组成、或由其组成:奥氮平(为晶形、非晶形或无定形)、奥氮平盐、奥氮平溶剂化物(例如包括乙醇化物和水合物)、或其它奥氮平多晶型物。优选的奥氮平盐是奥氮平双羟萘酸盐。所述抗精神病药物还可为奥氮平前药。
所述奥氮平药品还可包括式(III)或式(IV)的奥氮平药物:
其中
R3是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1;
R4是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1;
其中每个R1独立地选自由以下组成的组:氢、取代或未取代的脂肪族,以及取代或未取代的芳基;并且
其中是药学上可接受的抗衡离子。
适合的抗衡离子包括例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、柠檬酸根、丙酸根、葡糖酸根、乳酸根、马来酸根、富马酸根、右旋樟脑磺酸根、葡庚糖酸根、甲磺酸根、萘磺酸根、双羟萘酸根、有机羧酸的共轭碱等。
在另一个实施方案中,所述药物组合物的抗精神病药物是鲁拉西酮。鲁拉西酮是对治疗各种精神疾病(包括精神分裂症和双相障碍)有用的非典型抗精神病药物。这种化合物被描述在例如美国专利No.5,532,372中,所述专利以引用的方式并入本文。鲁拉西酮是化合物(3aR,4S,7R,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-苯异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]六氢-1H-4,7-甲烷异吲哚-1,3-二酮的通用名:
所述鲁拉西酮药品可包含鲁拉西酮游离碱(为晶形、非晶形或无定形)、鲁拉西酮盐、鲁拉西酮溶剂化物(例如包括乙醇化物和水合物)、或其它鲁拉西酮多晶型物、基本上由其组成、或由其组成。所述鲁拉西酮药品还可包括鲁拉西酮前药。
相应地,阿立哌唑或奥氮平或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物可称为“抗精神病剂”或“水不溶性抗精神病剂”。
“脂肪族基团”或“脂肪族”是可为饱和的(例如单键)或可含有一个或多个不饱和单元(例如双键和/或三键)的非芳香族部分。脂肪族基可为直链的、分支的或环状的,包含碳、氢或任选地一个或多个杂原子,并且可为取代的或未取代的。
当脂肪族基用作接头时,优选含有约1个与约24个之间的原子、更优选约4个与约24个之间的原子、更优选约4个与约12个之间的原子、通常更优选约4个与约8个之间的原子。当脂肪族基用作取代基时,优选含有约1个与约30个之间的原子、更优选约4个与约19个之间的原子。除了脂肪族烃基外,脂肪族基包括例如多烷氧基烷基(如聚亚烷基二醇)、多胺以及聚亚胺。这种脂肪族基可被进一步取代。应理解脂肪族基可包括本文所描述的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基。
在某些实施方案中,本发明的脂肪族基是含有5至11个碳原子的烷基链。在其它实施方案中,所述脂肪族基是含有15至19个碳原子的烷基链。
单独的或组合中的术语“烷基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族体系,其中这些环可被以侧悬的方式附接到一起或可为稠合的。术语“芳基”包含芳香族基如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚以及联苯。在一个实施方案中,烷基是未取代的或独立地用卤素、C1-6烷基或O-C1-6烷基一次或多次取代。
术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基。杂芳基的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和的3至6元杂环基,例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(1H-四唑基、2H-四唑基等)等;含有1至5个氮原子的不饱和的稠合的杂环基,例如吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1,5-b]哒嗪基等)等;含有氧原子的不饱和的3至6元杂环基,例如吡喃基、呋喃基等;含有硫原子的不饱和的3至6元杂环基,例如噻吩基等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至6元杂环基,例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的杂环基(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等);含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至6元杂环基,例如噻唑基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)等;含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合的杂环基(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。
术语“取代的”指将在给定结构中的一个或多个氢基替换为指定的取代基,其包括但不限于:卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰烷基、芳基磺酰烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳氨基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳基烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环基以及脂肪族基。应理解,所述取代基可被进一步取代。
为简单起见,从头至尾定义且称作的化学部分可为单价的化学部分(例如烷基、芳基等)或本领域技术人员清楚的在适当的构造环境下的多价部分。例如“烷基”部分可被称为单价基团(例如CH3-CH2-),或在其它情况下,二价连接部分可为“烷基”,在所述情况下本领域技术人员将理解烷基是二价基团(例如,-CH2-CH2-),其等同与术语“亚烷基”。类似地,在其中二价部分被要求且陈述为“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”、“烷硫基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族基”、或“环烷基”的情况下,本领域的技术人员将理解术语烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”、“烷硫基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族基”、或“环烷基”指对应的二价部分。
术语“化合物”在本文中定义为包括具有如本文所阐述的式的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体等等。
治疗方法
本文所提供的药物组合物可用于治疗有需要的受试者的各种病症。例如,所公开的组合物可用来治疗选自以下的病症:这些疾病如心脏搭桥手术和移植后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部外伤、围产期缺氧、心跳骤停、降糖神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱导的痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱导的帕金森氏病、肌肉痉挛和与肌肉痉挛有关的疾病(包括震颤、癫痫、抽搐)、长期癫痫持续状态继发的脑缺损、偏头痛(包括周期性偏头痛)、尿失禁、物质耐力,物质戒断(包括如鸦片、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮平类、可卡因、镇静剂,安眠药等物质)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD))、注意力缺陷症(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、情绪障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相障碍)、昼夜节律紊乱(包括时差和轮班工作)、三叉神经痛、听力减退、耳鸣、眼部黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、炎性痛,以及创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意力缺陷/多动障碍,以及品行障碍。
在另一个实施方案中,本发明提供了在有需要的患者中治疗心脏和心血管病症(如心绞痛、心律失常以及高血压)的方法。所述方法包括对受试者施用治疗上有效量的本发明的组合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及在有需要的患者中治疗发烧、糖尿病、过敏、哮喘、感染、炎症以及溃疡,所述治疗包括对受试者施用治疗上有效量的本发明的组合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及睡眠调节的治疗,其包括施用本发明的组合物。睡眠调节包括减少入睡时间、增加平均睡眠周期长度,以及增加最大睡眠周期长度。
在一个具体的实施方案中,本文所描述的药物组合物可用来治疗受试者的焦虑、抑郁症、双相障碍、自闭症相关烦躁症,以及精神病病状(包括急性躁狂症、精神分裂症以及精神分裂症样疾病)。
术语“治疗(treated)”、“治疗(“treating)”、或“治疗(treatment)”包括与精神病有关的至少一种症状或相关的CNS病症的减少或缓和。关于疾病或病状使用的术语“治疗(treated)”、“治疗(“treating)”、或“治疗(treatment)”将意指干预这种疾病或病状,以便防止或减缓所述疾病或病状的发展、防止或减缓其进展、停止其进展、或将其消除。
如本文所用,术语“调节(modulating)”或“调节(modulate)”指改变生物活性、尤其是与注射部位反应有关的生物活性的作用。
术语“受试者”旨在包括动物,其能够遭受或患有与精神病有关的痴呆或相关的CNS病症,包括但不限于精神病病状(包括急性躁狂症、精神分裂症以及精神分裂样病症)、双相障碍、焦虑以及抑郁症。受试者的实例包括动物,例如人类、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠以及转基因非人动物。在某些实施方案中,所述受试者是人类,例如遭受、有风险遭受、或潜在能够遭受本文所描述的任何疾病的人类。
术语“约”或“大约”通常意指给定的值或范围的20%内、更优选10%内、并且又最优选5%内。或者,特别是在生物系统中,术语“约”意指在给定值的约一个对数(即,一个数量级)内、优选2的系数内。
在一个实施方案中,使用本文所述的药物组合物将治疗上有效量的药剂提供给受试者。术语“治疗上有效量”进一步打算定义导致任何参数或临床症状的改善的量。实际剂量可随着每个患者而变化,并且不一定指示所有疾病症状的彻底消除。在抗精神病剂的情况下,精神病症状的恶化控制和缓解维持是治疗的主要目标,并且在特定的疾病中选择适当的药物和剂量以使这些目标与归因于药物的不良事件的最小化达到平衡。
用在本文所描述的治疗中的治疗上有效量的化合物可由主治医生(作为本领域的技术人员)通过使用常规技术以及通过观察在类似情况下获得的结果而容易地确定。在治疗上有效剂量的确定中,主治医生考虑了一定数量的因素,其包括但不限于:哺乳动物的种类;它的大小、年龄和总体健康状况;所涉及的特定疾病;所述疾病的程度、或参与或严重性;个体患者的反应;施用的具体化合物;施用方式;所施用的制剂的生物利用度特性;所选择的剂量方案;伴随用药的使用;及其它相关情况。
本文所描述的治疗使用的化合物的优选的合适的剂量是近似约1mg至约600mg总活性剂,优选约3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、90mg、95mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg至约600mg总活性剂。可调整给药计划表以便提供最佳的治疗反应。例如,施用可为每日一至三次持续一天至数天、数周、数月、且甚至数年的一段时间、且甚至可持续患者的终生。实际而言,可在各种给药计划表中施用在本文中所描述的治疗中所使用的任何给定的组合物的单位剂量,这取决于临床医生的判断、患者的需要等等。具体的给药计划表对于本领域的普通技术人员将是已知的,或可用常规的方法通过实验来确定。示例性给药计划表包括但不限于每日施用五次、每日施用四次、每日施用三次、每日两次、每日一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次等。本文所提供的单位剂量制剂可含有范围为约20mg至约900mg(例如60mg至约800mg)(阿立哌唑碱当量)的阿立哌唑、式I的化合物或式II的化合物。本文所提供的单位剂量制剂可含有范围为40mg至500mg(奥氮平碱当量)的奥氮平、式III的化合物、或式IV的化合物。本文所提供的单位剂量制剂可含有范围为160mg至1000mg(鲁拉西酮碱当量)的式V的化合物。
根据所选择的施用方式的优选量能够由本领域的技术人员确定。药物组合物可利用本领域中已知的技术进行制造。通常,所述治疗上有效的量的化合物将与药学上可接受的载体掺混。
实施例
将通过以下实施例进一步说明本发明。所述实施例不应理解为进一步的限制。
实施例I——抗精神病药物产品的配方优化
本研究描述了化合物A-7药物产品的配方开发以用于进一步的研究。开发集中在改进注射媒介物的润湿性和再分散性的特点,其中最终意图是增加混悬液的物理稳定性。优化实验识别了包含化合物A-7再结晶块药品(256mg/mL)的配方,所述化合物A-7再结晶块药品混悬在含有脱水山梨糖醇月桂酸酯(0.5重量%)、聚山梨醇酯20(0.2重量%),以及氯化钠(0.8重量%)的10mM磷酸盐缓冲液注射媒介物中。
虽然早期临床配方被视为对于短期研究可接受的,但是存在用于长期使用的改进药物产品混悬的物理特性的需要(即,容易制造且增加的载药量的再混悬性)。这些特性的优化还将改进预充式注射器的成功可能性,如果这样的系统成为所需的容器闭合构造。用于配方开发的策略由两个层次的方法构成,所述方法被设计来筛选各种各样的注射媒介物并识别有前景的候选者用于进一步的优化。第一轮的实验评价了各种媒介物对化合物A-7的润湿性特征、特别是浸润自由能和扩展系数。固体在液体中浸润(润湿)以固体-空气的界面更换为固体-液体界面而开始。这种固体/液体/空气系统的浸润自由能描述了这些界面的热力学上有利的(或不利)的交换是如何的。扩展系数预测了这种交换是否将自发地发生、或将需要额外的能量输入。因此,这些参数被选择用于研究,因为它们将是媒介物润湿抗精神病药品的有利性以及这样做的相对难度的良好的指标。筛选的赋形剂主要限于已用在具有可接受的安全特性的被批准药物产品中的材料(虽然不一定限于肠胃外施用途径)[Rowe,Raymond C.,Paul J.Sheskey,以及Paul J Weller.Handbook of PharmaceuticalExcipients,第4版.New York,Pharmaceutical Press.2003]。筛选的赋形剂在稳定混悬液的配制中呈现了若干功能,包括混悬剂、表面活性剂/润湿剂、粘度调节剂、共溶剂以及絮凝剂。然后,被发现对化合物A-7具有有利的润湿特征的注射媒介物前进到实验的第二层次。
所利用的赋形剂的说明
*在25℃,pH7.4,在200mL的去离子水中溶解的一个片剂产生0.01M磷酸盐缓冲液、0.0027M氯化钾以及0.137M氯化钠。
5.2方法
5.2.2注射媒介物配制
通过称量适当质量的赋形剂到计量体积的注射用水(WFI)以便给出按体积计所需的重量百分数而制成注射媒介物。由于赋形剂量通常较低(<1%),因添加所致的体积变化被认为可忽略不计。在其中添加多种表面活性剂的情况下,首先添加水溶性较大的表面活性剂来帮助较小溶解性的表面活性剂的分散。然后将所述媒介物配制物利用磁力搅拌盘进行搅拌,直到所有的固体溶解且媒介物目测看起来是均质的。
5.2.3化合物A-7药物产品混合
通过将再结晶的化合物A-7添加到配制的注射媒介物中并混合达到目标药物浓度来形成混悬液。在实验室规模上,这在逐小瓶的基础上完成。适当质量的化合物A-7被称到5mL的硅化玻璃小瓶中并且添加适当体积的媒介物以达到所需的混悬液浓度。然后将所述小瓶塞好/密封并通过在涡旋混合器与60秒超声浴之间交替而进行混合。这个程序通常重复7次(共7分钟)。在混合后,可目视确认没有聚集体或未合并的粉末。
5.2.5润湿性表征
开发了表面能的测量方法,其将允许以最小限度使用药品来容易地筛选候选配方。这些实验利用了注射媒介物的表面张力以及固体的表面能来预测液体与固体之间的浸润自由能和扩展系数。
5.2.6液体表面张力分析
使用带有铂威廉(Wilhelmy)板的力平衡张力计(Attension Sigma701)来测量所关注的媒介物的表面能(张力)。这使用30mL的所关注的媒介物的样品并且获取8个个别表面张力测量结果而完成。由于是非代表性的平衡条件,丢弃前3个测量结果,并且将剩余的测量结果求平均值以得到表面张力值。媒介物样品含有小(约10mm)搅拌棒,并且张力计中的磁力搅拌盘被调为最低设置以便允许混合而不会显著干扰测量结果。所有测量都在环境条件下进行。为了然后获得表面张力的极性和非极性(分散的)组分,将聚四氟乙烯(PTFE)接触角标准(Rame-Hart)附加到张力计上并测量动态接触角。由于所需的测量是静态接触角,所以使用了非常缓慢的测量速度(0.001m/min),其允许近似t→∞(无穷时间)的条件。这使用30mL的所关注的媒介物的样品并且获取3个个别接触角测量结果的平均值而完成。媒介物样品含有小(约10mm)搅拌棒,并且张力计中的磁力搅拌盘被调为最低设置以便允许混合而不会显著干扰测量结果。所有测量结果都在环境条件下进行。
用液体的总表面张力和液体在具有已知的表面能量属性的非极性表面上的接触角计算表面张力的极性和分散组分。
5.2.7固体表面能分析
使用了带有Washburn型粉末测量仪器(Kruss FL12)的力平衡张力计(KrussK100)来获得化合物A-7样品的极性和分散表面能组分。这通过使用具有精确表征的表面张力(二碘甲烷和乙二醇)的探针液体以及测量在其中所述探针液体通过毛细管作用而吸入所堆积的125mg粉末床时的速率而完成。根据Washburn方法在样品上进行接触角实验以便确定用于液体润湿多孔材料的接触角。二碘甲烷和乙二醇的接触角数据与Fowkes理论一同使用来获得表面能数据。
5.2.8再分散性/沉降床高度表征
通过创造低浓度的混悬液并比较沉降床的相对高度来评估药物产品的再分散性。较高的沉降床高度是指示絮凝的或松散聚集的颗粒。这些混悬液起初沉降更快,但它们的松散聚集状态允许更容易的再分散以及更佳的物理稳定性,因为颗粒不能像完全分散的混悬液一样紧密堆积。
实验使用在3mL所关注的媒介物中(73.3mg/mL)浓度为220±22mg的化合物A-7而完成。使用了更低的浓度以允许沉降床高度更容易的排序以及材料保存。关键的假定是这种排序将在全浓度时相同。将这种混悬液在5mL的小瓶中混合、使用18G针头吸入到3mL的BD塑料注射器中,加盖,竖直放置并允许沉降。早期实验显示混悬液在约10小时后全部沉降,并且后续的时间未造成任何可辨别量的进一步床堆积。照此,所测试的所有混悬液被允许在表征前沉降持续最少16h以及最多48h。
通过使用3mL注射器的刻度定性记录静置床的高度和液体的总高度来评估沉降床高度。还将在较低的浓度下的看起来有前景(最高的床高度)的配方在完全浓度下(3mL中810mg——相当于每mL媒介物270mg)筛选以定性评估再分散性。
6.0结果和讨论
表1:各种配方中化合物A-7的浸润自由能和扩展系数
如表1所示,发现比照所有的再结晶的化合物A-7,除了纯净水之外,所测试的所有配方的浸润自由能都是负的。浸润自由能描述了当以液体-固体界面置换空气-固体时获得的或损失的能量。如果符号为负,那么液体-固体界面(由润湿产生)是能量上更有利的,而如果符号为正,那么空气-固体界面是能量上更有利的。数据的检测显示了含有脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20以及聚山梨醇酯80的配方是最有利的(最负的浸润自由能值)。
虽然所测试的所有媒介物配制物都具有热动学上有利的浸润自由能,但表1的数据说明配制物的扩展系数不同。扩展系数的值指示空气-固体界面置换为液体-固体界面是否将自发地发生。结果显示含有多库酯钠和脱水山梨糖醇月桂酸酯/聚山梨醇酯20组合的媒介物配制物具有正扩展系数,这意味着它们将以固体-液体界面置换固体-空气界面而不用额外工作(即,扩展自发地发生)。正扩展系数是所期望的,因为在混悬混合期间粉末完全解聚/润湿的可能性增加,导致总体加工的容易性。
总之,虽然润湿数据的分析显示实际上所有的配制物被预测是润湿的,其中最有利的配制物含有表面活性剂如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、脱水山梨醇酯月桂酸酯或多库酯钠,但扩展系数数据的评述识别了自发润湿的配制物。后者具有便于加工和稳健的正面暗示。照此,这些材料被选择作为后续在章节6.4中讨论的再分散研究的聚焦范围。
6.4再分散性/沉降床高度
沉降床高度评估的结果呈现在图1中。所述数据指示含有脱水山梨糖醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的配制物比不含脱水山梨糖醇月桂酸酯的配制物具有显著更高的沉降床高度,而不管是否存在额外的聚合物(CMC、PEG3350)或盐(磷酸盐缓冲液、盐水)。此外,如与含有山梨糖醇酐单棕榈酸酯、多库酯钠或仅聚山梨醇酯20的配制物对比所表明的,所述诱导的絮凝是脱水山梨糖醇月桂酸酯/聚山梨醇酯20特有的。
还进行了实验来评估所诱导的絮凝是否独归因于脱水山梨糖醇月桂酸酯的存在或它是否是总表面活性剂负荷增加的结果。用与0.5%脱水山梨糖醇月桂酸酯/0.2%聚山梨醇酯20混悬液的总表面活性剂负荷相等惯性负荷的聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(1.3重量%)和相等摩尔含量负荷的聚山梨醇酯20(3.1重量%)来制成混悬液。发现具有增加了的聚山梨醇酯20的混悬液有类似于0.2重量%聚山梨醇酯配方的沉降床高度,从而显示出絮凝现象独归因于脱水山梨糖醇月桂酸酯的额外影响。
与其它配制物相比,脱水山梨糖醇月桂酸酯/聚山梨醇酯20配制物在润湿后更容易混悬,并且因此这些混悬液在21重量%的全浓度下制成。在全浓度下,不能测量沉降床高度,因为絮凝床充满了整个注射器容积。再分散性的定性评估显示沉降床容易被适度手摇小瓶而打乱。
在优化脱水山梨糖醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20之间的比率的努力下,以具有磷酸盐缓冲盐水的0.2%聚山梨醇酯20和在0.2%与0.6%之间变化的量的脱水山梨糖醇月桂酸酯(表示脱水山梨糖醇月桂酸酯:聚山梨醇酯20的比率是1:1至3:1)制成了混悬液。结果在图2中示出。沉降床高度在2:1的比率下增加至最大,在其后逐步增加的脱水山梨糖醇月桂酸酯浓度对床高度无进一步的影响。为了在稳健的配方空间选择一种配方,含有脱水山梨糖醇月桂酸酯(0.5重量%)、聚山梨醇酯20(0.2重量%),以及氯化钠(0.8重量%)的10mM聚山梨醇酯缓冲液注射媒介物被选择作为主要的候选者并进入进一步的研究中。
7.0实施例I结论
当与悬浮在含有羧甲基纤维素钠(2重量%)、聚山梨醇酯20(0.2重量%)以及氯化钠(0.7重量%)的5mM聚山梨醇酯缓冲液注射媒介物中的化合物A-7再结晶块药品(21重量%)相比时,发现悬浮在含有脱水山梨糖醇月桂酸酯(0.5重量%)、聚山梨醇酯20(0.2重量%),以及氯化钠(0.8重量%)的10mM聚山梨醇酯缓冲液注射媒介物中的优化的化合物A-7药物产品(化合物A-7再结晶块药品)满足所有目标标准并展示了改进的物理属性(再分散性、易润湿性)。当混合作为21重量%混悬液(约221mg/mL)且作为25.6重量%混悬液(约270mg/mL)时,优化的配方是物理和化学稳定的。
实施例II——含有变化量的脱水山梨糖醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的化合物A-7混悬液的性能的评估:赋形剂浓度和脱水山梨糖醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20比率的优化
这个研究的目的是评估含有变化量的脱水山梨糖醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的化合物A-7混悬液的性能以及与脱水山梨糖醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的比率,以试图为药物产品建立符合所有目标产品属性的稳健的区域。
评估了大量的媒介物配制物,并且识别了由化合物A-7再结晶块药品(25.6重量%)构成的主要的药物产品候选者,所述药品悬浮在10mM磷酸盐缓冲液注射媒介物中,所述注射媒介物含有脱水山梨糖醇月桂酸酯(0.5重量%)、聚山梨醇酯20(0.2重量%),以及氯化钠(0.8重量%)。
在形成期间,评估沉降床高度和定性的再悬浮容易性并用来识别主要配方。这些特性的增加与絮凝有关,所述絮凝是用来增加药物混悬液的物理稳定性的常见机制[Akers,M.,Fites,A.以及Robison,R.Formulation Design and Development ofParenteral Suspensions.Journal of Parenteral Science and Technology.第41卷,第3期,(第88-96页),1987;以及Lieberman,Herbert A.,Martin M.Reiger以及GilbertS.Banker.Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems第2卷.(第18-22页,第285-301页)第2版.New York:Marcel Dekker,1996]。絮凝指通过分子间的力保持在一起的松散聚集体的形成。絮凝的混悬液中的沉积层与可形成致密结块的非絮凝的配制物相比为松散堆积的并且更容易再分散。设计、执行并分析了进一步的实验,所述实验是使用含有变化量的脱水山梨糖醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的媒介物来量化絮凝和配制性能。这些后续实验在下面详述。
5.2方法
表2:所检测的媒介物的表面活性剂组分的量和比率
5.2.2化合物A-7药物产品混合
通过将3mL的表1列出的注射媒介物添加到5ml硅化玻璃小瓶中的1032mg的化合物A-7再结晶块药品中制备了化合物A-7混悬液(265mg/mL±10%)。每个小瓶用橡皮塞和铝密封件密封。将混悬液小瓶通过涡旋和轻拍大致混合以便促进固体的初始润湿。然后在浴超声发生器中对每个小瓶超声处理10分钟,其中每分钟约5秒涡旋。
5.2.4混悬液粒度测量
使用0.1%聚山梨醇酯20溶液作为测量介质在配备有流通样品池的Horiba LA910激光衍射粒度分析仪上测量所配制的混悬液的粒度分布。通过再悬浮含有药物产品的小瓶并且然后将0.1mL混悬液添加到10mL的0.1%聚山梨醇酯20溶液中来制备混悬液样品用于测量。然后将样品逐滴添加到Horiba流通样品池直到分散透过率下降到低于95%。所检测的粒度度量是体积直径,其中粒度分布的10%、50%以及90%小于这一直径(Dv[10]、Dv[50]以及Dv[90])。
5.2.5沉积高度测量
在允许小瓶静置持续至少24小时后测量沉积高度。使用数码相机拍摄所有小瓶共同的特写照片,其中照明使得在照片中可清楚地看到沉积层。从每张照片测量小瓶底部到液体层的表面的距离以及到沉积层的表面的距离。如图3所示,计算每个小瓶的线长的比率并报告为沉积高度百分比。100%沉积高度将指示无可见沉积层。
可注射性
执行可注射性来评估混悬液通过20G或更大的针头而无阻塞的能力,其中通过使用网筛施加最小的阻力。
5.2.7再悬浮时间
使用Burrel手动摇筛机测量再悬浮时间。将小瓶在手动摇筛机上在最大振幅下以倒置的方向(盖朝下)每隔5秒进行摇晃。当小瓶底部观察不到可见的团块或结块材料时记录再悬浮时间。
5.2.8显微镜检查
为了显微镜分析,将5μL混悬液放置在玻璃载片上并且然后用20μL制备混悬液所用的相同媒介物进行稀释。将样品用盖玻片覆盖并用Olympus BX60显微镜在10倍放大下检测。使用AxioCam MRc相机获取照片。
5.3实验设计
使用JMP9软件,以SML因数(0至1%w/v)和聚山梨醇酯20(0.1至0.8%w/v)浓度开始了中心混合设计实验(DOE)。先前的实验显示了充分润湿25.6重量%化合物A-7再结晶块药品的固体负荷至少需要0.1%聚山梨醇酯20,因此0.1%的下限被视为达到高度疏水的化合物A-7结晶的润湿所需的表面活性剂的最低可能水平。最终DOE因数概述在表3中。
表3:考察变化的SML和聚山梨醇酯20浓度的实验因素的设计
样品 | SML%聚山梨醇酯20 | SML/聚山梨醇酯20比率 |
1 | 00.8 | 0 |
2 | 00.5 | 0 |
3 | 10.8 | 1.25 |
4 | 00.2 | 0 |
5 | 0.50.5 | 1 |
6 | 0.50.5 | 1 |
7 | 0.50.2 | 2.5 |
8 | 0.50.5 | 1 |
9 | 10.5 | 2 |
10 | 0.50.8 | 0.625 |
11 | 10.2 | 5 |
12 | 0.50.1 | 5 |
13 | 00.1 | 0 |
所测量的反应是沉积高度、再悬浮时间、粒度分布(Dv[10]、Dv[50]以及Dv[90])以及可注射性。还在每个样品上进行了显微镜检查。
6.0结果和讨论
6.1显微镜检查和目视观察
用含有0.2%聚山梨醇酯20以及逐步增加量的SML的媒介物制成的三种混悬液的显微镜检查在图4中示出。清晰可见的是絮凝随着媒介物中SML含量的增加而发生。列在每个图画下面微米单位的所测量的混悬液PSD相对于PSD方法可变性(约2-3微米)随着增加的絮凝度而增加。这种观察支持使用混悬液粒度测量结果来量化絮凝作用,因为所述方法制备维持了由媒介物诱导的絮凝。通过这种预实验建立的方法论促进了DOE实验的开始。
6.2DOE反应
所需的化合物A-7药物产品配制属性包括最大再悬浮容易性和可注射性、通过20或更高规格的针头而不阻塞的悬浮能力,其中通过使用筛网施加了最小阻力。再悬浮时间、沉积高度以及混悬液粒度分布均是用来评估再悬浮的容易性的配制的混悬液的物理测量值。这些反应是相关的,因为混悬液的粒度可为絮凝的量度,而絮凝增加了沉积高度并减少了再悬浮时间。所测量的所有反应的概述列在表4中。
表4
6.3再悬浮时间、沉积高度以及粒度反应
图5示出了具有沉积高度计算结果的含有沉积后的混悬液的小瓶的照片。图6的两个图中绘制了对每种混悬液而言所观察的再悬浮时间与Dv[10]和Dv[50]值的关系图。所测量的再悬浮时间和粒度度量展示了对于较小的所测量的粒度的混悬液的反比关系(Dv[10]和Dv[50]分别低于11微米和32微米)。很可能由絮凝所导致的较大的所测量的混悬液粒度比较小的所测量的混悬液粒度促进更快地再悬浮。
对媒介物组合物的粒度(Dv[10]和Dv[50])的趋势进行模拟,从而产生曲面图(未示出)。随着SML的浓度增加且聚山梨醇酯20的浓度减小,由Dv[10]和Dv[50]反映的混悬液粒度随之增加。从含有聚山梨醇酯20而未添加SML的混悬液测量最小的Dv[10]和Dv[50]。对于含有0.1%聚山梨醇酯20的混悬液,Dv[10]和Dv[50]随着增加的SML快速增加。这些数据与这样的理解一致,即SML是药物产品的絮凝所需的,这导致表观混悬液粒度的增加并且因此导致再悬浮时间的减少。
6.5配方空间
所需的化合物A-7药物产品包含促进再悬浮的注射媒介物,所述注射媒介物具有最佳容易性而不会使所述混悬液的可注射性减小至不可接受的水平。所测量的混悬液粒度参数的增加与再悬浮的容易性正相关、但与可注射性负相关。因此,具有高SML重量%和低聚山梨醇酯20重量%的配制物将具有最短的再悬浮时间、但还将具有最差的可注射性。最佳媒介物组合物是其中再悬浮的容易性和可注射性达到平衡的一种组合物,所述平衡通过SML和聚山梨醇酯20的量和比率来达到。图6的曲线示出了当所测量的混悬液Dv[10]大于11μm或所测量的混悬液Dv[50]大于32微米时,达到了最佳的再悬浮时间。Dv[10]和[50]分别为11微米和32微米的值用来设定模拟数据内的界限,以便定义可接受的配方空间。
先前的实验显示充分润湿25.6重量%256mg/mL±10%浓度的化合物A-7再结晶块药品需要至少0.1%的聚山梨醇酯20。为了算上化合物A-7再结晶块药品表面积的小变化以及聚山梨醇酯20稳定性的潜在损失,对媒介物组合物建议至少0.2%的聚山梨醇酯20。在这种聚山梨醇酯20的浓度下,0.5%SML浓度使赋形剂水平最小化,同时仍最大化了再悬浮性,而具有可接受的可注射性。在图7中通过水平和垂直的线指示了这种表面活性剂组合。
7.0实施例II结论
评价了含有变化量和比率的SML和聚山梨醇酯20的化合物A-7混悬液的配制性能,并且建立了符合目标产品属性的药物产品的稳健区域。如来源于执行的DOE分析,在含有0.5%SML和0.2%聚山梨醇酯20的注射媒介物中配制的化合物A-7混悬液药物产品处于配方空间的稳健区域内。这种媒介物组合物使赋形剂水平最小化,同时联合优化了再悬浮性和可接受的可注射性。
实施例III——注射部位反应调节
皮下注射部位反应模型方案和数据
以下实验方案和数据涉及媒介物对ISR的影响,所述影响是由对大鼠皮下(SC)施用阿立哌唑(ARP)游离碱造成的。
实验设计描述:
实验设计概述:本研究中有7组(n=6),评估了在7种不同媒介物中配制的ARP造成的ISR;使用标准媒介物作为对照,将其它媒介物组合物与所述标准媒介物进行比较。所有组以在1mL剂量体积中的30mg剂量接受ARP单次SC注射。使用附接在1cc注射器上的21-规格的1英寸针头施用药物。注射ARP十天后,将动物通过CO2窒息安乐死,并且切除ISR并称重。将ISR的重量针对施用的剂量绘图。
材料和方法:
阿立哌唑(ARP)剂量30mg;
对照媒介物:0.1%聚山梨醇酯20(Tween20)/、3%CMC、0.9%NaCl水溶液
媒介物A:0.2%聚山梨醇酯20(Tween20)/0.5%脱水山梨糖醇月桂酸酯(Span20)的PBS缓冲液溶液(10mM,pH约7)
媒介物F:0.2%聚山梨醇酯40(Tween40)/0.5%脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span40)的PBS缓冲液溶液(10mM,pH约7)
CMC、甘露醇、聚山梨醇酯80、氢氧化钠和/或用于pH调整的盐酸,以及注射用水。
研究动物的数量:42;年龄:至少6至8周;身体重量范围:从供应商收到时300克至350克
实验说明、动物分配以及程序:
测验阶段程序:在第0天使动物服用ARP。在研究第10天,将所有的动物安乐死,并且通过手术回收注射部位反应组织/材料并立即称重。
图8A和8B展示了包含脱水山梨糖醇月桂酸酯的配方展示了与无脱水山梨糖醇月桂酸酯的配方相比显著的注射部位反应的减少。图8A示出用阿立哌唑(游离碱)的实验结果,并且图8B示出用双羟萘酸奥氮平的实验结果。
实施例IV——含有变化量的山梨糖醇单月桂酸酯的媒介物中的化合物A-7的溶解度
样品制备:
a.制备了包含大约10mM磷酸盐缓冲液、0.2%聚山梨醇酯20、盐水以及各种量的脱水山梨糖醇月桂酸酯(0%-0.75%)的注射媒介物。在制备混悬液制剂前将注射媒介物搅拌4小时。
b.使用7/8”X5/16”搅拌棒,将约1.25g±0.05g的化合物A-7添加到20-mL玻璃闪烁瓶中的15mL注射媒介物中。在用热感器控制的25℃下将混悬液在Chemglass CG-1990-T-50加热板上剧烈搅拌。
c.在每个时间点,使用塑料吸管将共计3mL的混合混悬液转移到两个1.5-mL的离心管。将所述管在14,000rpm下离心4分钟。将两根管的上清液合并,且在14,000rpm下再次离心4分钟。然后使用最终(第二次)离心的上清液、通过用0.6mL THF稀释0.4mL上清液制备了HPLC样品。
d.使用HPLC测定溶解的化合物A-7的浓度。
图9示出的数据强调了在溶液中化合物A-7浓度作为注射媒介物中SML含量的函数的趋势。令人惊讶的是,第二表面活性剂(SML)的添加使溶解度减少高达0.5重量%SML,其中溶解度再次增加高于0.5重量%(例如0.75重量%)(中线)。
实施例V——前药合成程序
阿立哌唑前药的合成
化合物A-1:7–(4–(4–(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
将阿立哌唑(20g,45mmol)、三乙胺(1mL,7.1mmol)、甲醛(37%水溶液,70mL)以及二甲基甲酰胺(200mL)的混合物加热至80℃持续20h。将反应混合物冷却,用乙酸乙酯(400mL)稀释并用水/盐水(1:1,3x500mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥,过滤并在真空下蒸发至干燥,以得到白色固体状的半缩醛胺A-1(18.6g,含有25%阿立哌唑,基于A-165%的产率)。
化合物1:乙酸(7–(4–(4–(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
将化合物A-1(50.63g,0.105mol)的无水四氢呋喃(THF,80mL)溶液用乙酸酐(15.3mL,0.16mol)处理并在60℃(油浴)下加热2.0小时。向上述溶液中添加三乙胺(2.0mL,0.014mol)并在60℃下搅拌16小时。使用旋转蒸发器将溶剂去除。向所得的粗混合物中添加乙酸乙酯(150mL)和庚烷(50mL)。将溶液用NaHCO3(5%水溶液,250mL)洗涤。在两层分离后,将水层的pH调整至高于7。使用有机混合物进一步萃取水层。将有机层分离并用5%NaHCO3溶液、接着用去离子水和盐水洗涤。将溶液使用无水MgSO4干燥、过滤并在真空下蒸发。使用硅胶柱色谱用乙醇:乙酸乙酯(5:95)作为洗脱液将所得产物进行纯化。将含有所需产物的级分合并,且添加d-酒石酸(12.5g,溶解在60:5的乙醇:水中),从而导致所需产物的沉淀(48.78g,89%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.73(m,2H),1.84(m,2H),2.12(s,3H),2.50(t,2H),2.68(m,6H),2.87(dd,2H),3.08(m,4H),3.98(t,2H),5.91(s,2H),6.59(m,2H),6.96(dd,1H),7.08(dd,1H),7.15(m,2H)。
化合物A-7:十二烷酸(7–(4–(4–(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
以与化合物1相似的方式制备化合物A-7。将所需产物分离为结晶固体(0.3g,21%产率)。通过质谱仪分析测定分子量。图2至图6示出所需产物的PXRD、IR、拉曼、TGA光谱。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(t,3H),1.24(m,16H),1.62(m,2H),1.83(m,2H),1.86(m,2H),2.36(t,2H),2.49(t,2H),2.68(m,6H),2.86(dd,2H),3.08(m,4H),3.97(t,2H),5.91(s,2H),6.59(m,2H),6.96(dd,1H),7.07(dd,1H),7.14(m,2H)。
化合物A-28:苄基氨基甲酸(7–(4–(4–(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
将异氰酸苄酯(1.03mL,8.3mmol)添加到半缩醛胺A1(4g,8.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.15g,1.3mmol)以及三乙胺(1.1mL,7.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中并将反应混合物搅拌24小时。然后将反应混合物在35℃下加热20小时,冷却并用水/盐水(1:1,50mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥,过滤并在真空下蒸发。通过硅胶色谱用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(1:1:0.1)洗脱来进一步纯化残余物以得到灰白色泡沫状的所需产物(530mg,14%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.58-1.88(m,4H),2.48(t,2H),2.60-2.72(m,6H),2.85(m,2H),300-3.12(m,4H),3.96(t,2H),4.40(d,2H),5.13(NH),5.96(s,2H),6.58(dd,1H),6.79(d,1H),6.92-6.98(m,1H),7.04(d,1H),7.12-7.16(m,1H),7.23-7.35(m,6H);m/z(M+H)611.12和613.10。
化合物A-4:己酸(7–(4–(4–(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
以与化合物A-28相似的方式制备化合物A-4。将所需产物分离为黄色固体(3.69g,87%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,3H),1.11-1.28(m,4H),1.40-1.78(m,6H),2.20-2.40(m,4H),2.40-2.60(m,6H),2.73-2.81(m,2H),2.85-3.00(m,4H),3.88-4.00(m,2H),5.75-5.83(m,2H),6.55-6.62(m,2H),7.03-7.12(m,2H),7.20-7.26(m,2H)。m/z(M+H)576.4和578.4。
Claims (23)
1.一种药物组合物,其包含:
(a)化合物A-7
(b)0.2至1重量百分数的脱水山梨糖醇月桂酸酯;
(c)0.05至0.8重量百分数的聚山梨醇酯20;以及
(d)水性媒介物;
其中所述组合物形成水性的、絮凝的、可注射的混悬液。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所述组合物以产生包含组分(a)的絮凝物的比率包含组分(b)和组分(c),其中所述絮凝物沉降至比预先确定的沉积床高度更高,以使得组分(a)、组分(b)以及组分(c)可再悬浮用于注射。
3.如权利要求2所述的组合物,其中所述床高度包括在24小时的静置后与非絮凝的组合物相比沉积高度的至少20%至80%的增加。
4.如权利要求2所述的组合物,其中组分(a)、组分(b)以及组分(c)可在1至60秒的手摇内再悬浮用于注射。
5.如权利要求1所述的组合物,其中组分(b)与组分(c)的比率是使得所述组合物可使用20至25规格的针头进行注射。
6.如权利要求2所述的组合物,其中组分(a)、组分(b)以及组分(c)形成具有以下尺寸的絮凝物:Dv[10]:2μm至10μm,Dv[50]:10μm至30μm,以及Dv[90]:小于65μm。
7.如权利要求1所述的组合物,其中组分(b)与组分(c)的比率是按重量计5比2。
8.如权利要求1所述的组合物,其包含0.1至0.3重量百分数的聚山梨醇酯20。
9.如权利要求1所述的组合物,其包含15至35重量百分数的化合物A-7。
10.如权利要求1所述的组合物,其包含20至30重量百分数的化合物A-7。
11.一种可注射药物组合物,其包含:
(a)化合物A-7
其中组分(a)处于15%至35%的重量比;
(b)处于0.2%至1%重量比的脱水山梨糖醇月桂酸酯;
(c)处于0.05%至0.8%重量比的聚山梨醇酯20;以及
(d)水性载体。
12.一种可注射组合物,其包含
(a)化合物A-7
(b)0.2-1重量百分数的脱水山梨糖醇月桂酸酯;
(c)0.05-0.8重量百分数的聚山梨醇酯20;以及
(d)水性媒介物。
13.如权利要求12所述的组合物,其中所述组合物被配制用于调节与水不溶性抗精神病剂的递送有关的组织反应,并且其中所述组织反应的调节是注射部位的刺激的减少。
14.如权利要求12所述的组合物,其中所述组合物进一步包含缓冲液。
15.如权利要求14所述的组合物,其中所述缓冲液是磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乙酸盐缓冲液。
16.治疗有效量的权利要求1至15中任一项所述的组合物用于制备治疗选自焦虑症、抑郁症、双相障碍和与自闭症有关的烦躁的病症的药物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途,其中所述病症是焦虑症或抑郁症。
18.如权利要求16所述的用途,其中所述病症是双相障碍。
19.如权利要求16所述的用途,其中所述病症是与自闭症有关的烦躁。
20.治疗有效量的权利要求1至15中任一项所述的组合物用于制备治疗病症的药物中的用途,其中所述病症是精神病病状。
21.如权利要求20所述的用途,其中所述精神病病状是精神分裂症或精神分裂样疾病。
22.如权利要求20所述的用途,其中所述精神病病状是急性躁狂症。
23.一种药物组合物,其包含:
(a)24–30重量百分数的化合物A-7;
(b)0.2–1重量百分数的脱水山梨糖醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量百分数的聚山梨醇酯20;以及
(d)水性媒介物。
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WO2016032950A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Crystallization process of aripiprazole derivatives in extended release formulations for treatment of schizophrenia |
EP3223906B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-01-06 | DemeRx, Inc. | Methods and compositions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids |
CN107920989A (zh) * | 2015-06-08 | 2018-04-17 | 考里安国际公司 | 用于透皮递送阿立哌唑的制剂 |
WO2017119928A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Long acting injectable formulations |
ES2893973T3 (es) * | 2016-02-17 | 2022-02-10 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones de múltiples profármacos de aripiprazol |
EP3448387A4 (en) * | 2016-04-25 | 2019-12-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL PRODUCT COMPOSITIONS COMPRISING AN INGREDIENT EVENT MARKER |
ES2903278T3 (es) * | 2017-07-28 | 2022-03-31 | Interquim Sa | Procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil |
CN110025572A (zh) * | 2018-01-11 | 2019-07-19 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法 |
CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
CN109984999B (zh) * | 2019-04-28 | 2021-12-24 | 重庆仁泽医药科技有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法和用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010151689A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
Family Cites Families (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2418499A (en) | 1944-06-20 | 1947-04-08 | Du Pont | 2-alkoxymethylmercapto-thiazoles and thiazolines and a process for preparing the same |
GB849541A (en) | 1956-02-23 | 1960-09-28 | Rohm & Haas | Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives |
DE1273533B (de) | 1962-09-08 | 1968-07-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Alkoxy-alkyl)-carbonsaeureamiden |
NL128370C (zh) | 1964-08-28 | |||
US3452034A (en) | 1967-03-09 | 1969-06-24 | American Cyanamid Co | Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles |
US3573308A (en) | 1969-04-03 | 1971-03-30 | Hoffmann La Roche | 3-lower alkoxy methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-aryl quinazolin-2(1h) ones and related compounds |
US3957808A (en) | 1969-09-03 | 1976-05-18 | Rohm And Haas Company | 3-alkoxyisothiazoles |
US3998815A (en) | 1974-06-24 | 1976-12-21 | Interx Research Corporation | 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts |
US4727151A (en) | 1974-06-24 | 1988-02-23 | Interx Research Corporation | Labile quaternary ammonium salts as prodrugs |
US4204065A (en) | 1975-09-22 | 1980-05-20 | Interx Research Corporation | Soft quaternary surface active agents and method of using same |
US4260769A (en) | 1977-04-22 | 1981-04-07 | Interx Research Corporation | 5,5-Diphenylhydantoins |
JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
JPS568318A (en) | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Non oral long acting composition of haloperidol and bromperidol derivative |
DE3149010A1 (de) | 1981-12-10 | 1983-07-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten |
US4428935A (en) | 1982-05-24 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid dioxide prodrug |
IT1212743B (it) | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
JPS602331A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-08 | Yoshino Kogyosho Co Ltd | 飽和ポリエステル樹脂製壜の成形方法 |
US4760057A (en) | 1983-06-23 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs |
DK302883D0 (da) | 1983-06-30 | 1983-06-30 | Hans Bundgaard | Allopurinol prodrugs |
DE3544134A1 (de) | 1984-12-15 | 1986-06-19 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo | Verfahren zur herstellung von n-((alpha)-alkoxyethyl) pyrrolidon |
GB8513754D0 (en) | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
DK588486A (da) | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
US4925860A (en) | 1987-08-05 | 1990-05-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester |
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US5350747A (en) | 1989-07-07 | 1994-09-27 | Pfizer Inc | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
WO1991000863A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
US5229382A (en) | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
JP2800953B2 (ja) | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
US5206386A (en) | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Isp Investments Inc. | Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof |
IL101722A (en) | 1991-05-02 | 1996-05-14 | Wyeth John & Brother Ltd | History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
TW226016B (zh) | 1991-12-30 | 1994-07-01 | Sterling Winthrop Inc | |
US5462934A (en) | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
EP0647133A4 (en) | 1992-06-12 | 1997-10-29 | Affymax Tech Nv | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVED DRUG DELIVERY. |
HUT72307A (en) | 1993-03-08 | 1996-04-29 | Eisai Co Ltd | Phosphonic acid derivatives |
TW376319B (en) | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
DE4439493A1 (de) | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
JP3571795B2 (ja) | 1995-04-18 | 2004-09-29 | 株式会社日本触媒 | N−(1−アルキルオキシアルキル)カルバメート類の気相分子内脱アルコール反応用触媒およびn−ビニルカルバメート類の製造方法 |
US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
WO1997035586A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
DE19619819A1 (de) | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel |
RO120603B1 (ro) | 1996-08-22 | 2006-05-30 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare |
ATE253941T1 (de) | 1997-06-13 | 2003-11-15 | Cydex Inc | Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden |
KR100537713B1 (ko) | 1997-09-30 | 2005-12-20 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 제제 |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
US6180095B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
CA2317008C (en) | 1997-12-31 | 2009-01-20 | The University Of Kansas | Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof |
CN1323295A (zh) | 1998-08-26 | 2001-11-21 | 阿文蒂斯药物有限公司 | 调节细胞粘着抑制作用的氮杂双环化合物 |
FR2783519B1 (fr) | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US20060034937A1 (en) | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
MY128450A (en) | 2000-05-24 | 2007-02-28 | Upjohn Co | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
US6656505B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-12-02 | Alpharma Uspd Inc. | Method for forming an aqueous flocculated suspension |
US20030049320A1 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-13 | Wockhardt Limited | Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system |
US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
ATE280164T1 (de) | 2001-02-14 | 2004-11-15 | Warner Lambert Co | Benzothiadiazine als matrix metallproteinase inhibitoren |
WO2002074247A2 (en) | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical formulations for sustained release |
US20060293217A1 (en) | 2001-03-19 | 2006-12-28 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained release |
AU2002258714B2 (en) | 2001-04-03 | 2007-03-01 | Aryx Therapeutics | Ultrashort-acting opioids for transdermal application |
MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
US7538121B2 (en) | 2002-02-15 | 2009-05-26 | Glaxo Group Limited | Vanilloid receptor modulators |
EP1558252B1 (en) | 2002-08-02 | 2007-10-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted furo [2,3-b]pyridine derivatives |
BR0313602A (pt) | 2002-08-20 | 2005-06-21 | Bristol Myers Squibb Co | Método e formulação de complexo de aripiprazol |
WO2004026864A1 (en) | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
JP2006513267A (ja) | 2002-12-18 | 2006-04-20 | アルゴルクス ファーマスーティカルズ,インク | カプサイシノイドの投与 |
US20050058734A1 (en) * | 2002-12-18 | 2005-03-17 | Algorx | Administration of capsaicinoids |
DE10303669A1 (de) | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EA012240B1 (ru) | 2003-04-03 | 2009-08-28 | Семафор Фармасьютикалз, Инк. | Пролекарства ингибиторов киназы pi-3 |
PL1626721T3 (pl) | 2003-05-23 | 2017-05-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodne karbostyrylu i stabilizatory nastroju do leczenia zaburzeń nastroju |
JP2006528647A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | メリアル リミテッド | 新規ワクチン製剤 |
US20050032811A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
JP4231051B2 (ja) | 2003-08-29 | 2009-02-25 | 株式会社東芝 | 測定対象物質の濃度測定方法、測定対象物質の濃度測定用キット及びセンサチップ |
DK1675573T4 (da) | 2003-10-23 | 2012-08-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steril, injicerbr aripiprazol-formulering med kontrolleret frigivelse samt fremgangsmåde |
MXPA06007654A (es) | 2003-12-31 | 2006-09-04 | Warner Lambert Co | Derivados de piperidina n-sustituidos. |
EP1718311A1 (en) | 2004-02-13 | 2006-11-08 | Pfizer Products Incorporated | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists |
US7169803B2 (en) | 2004-03-15 | 2007-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted prodrugs of fluorooxindoles |
US7119214B2 (en) | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
GB2413795A (en) | 2004-05-05 | 2005-11-09 | Cipla Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone |
WO2006037090A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Purdue Research Foundation | Drug-phosphate conjugates as prodrugs |
US7910577B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
US20080233053A1 (en) | 2005-02-07 | 2008-09-25 | Pharmalight Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
WO2006090273A2 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Warner-Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia |
JP4866349B2 (ja) * | 2005-06-13 | 2012-02-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 可溶化型製剤 |
EP1933814A2 (en) | 2005-09-15 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
EP1777222A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
WO2007059111A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Entremed, Inc. | Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents |
US20090068290A1 (en) | 2006-08-31 | 2009-03-12 | Michel Bourin | Bifeprunox doses for treating schizophrenia |
PE20081374A1 (es) | 2006-09-15 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Combinacion que comprende un agente antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina |
AU2007303793A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Panacea Biotec Ltd. | Injectable depot composition and it's process of preparation |
US20090291134A1 (en) | 2006-11-21 | 2009-11-26 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Endoxifen methods and compositions in the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases |
KR20090086627A (ko) | 2006-12-05 | 2009-08-13 | 노이로제스엑스, 인코포레이티드 | 프로드러그 및 그것의 제조 및 사용 방법 |
US20080312199A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-12-18 | Glinsky Gennadi V | Treatments of therapy resistant diseases and drug combinations for treating the same |
EP1961412A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-08-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Self-microemulsifying drug delivery systems |
US20080186971A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
CA2681506C (en) | 2007-03-19 | 2016-05-24 | Perry Peters | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
CA2682494C (en) | 2007-04-04 | 2011-10-11 | Merck & Co., Inc. | Hexahydro-1h-4,7-methanoisoindole-1,3-dione compounds for treating psychiatric disorders |
US20100292316A1 (en) | 2007-07-18 | 2010-11-18 | Research Development Foundation | Improved therapeutic methods and compositions comprising chroman ring compounds |
SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
WO2009052467A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance |
AR070033A1 (es) | 2007-11-06 | 2010-03-10 | Panacea Biotec Ltd | Composiciones inyectables, sus procesos y usos |
RS61765B1 (sr) * | 2007-12-19 | 2021-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Režim doziranja povezan sa dugodelujućim injektabilnim estrima paliperidona |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
US9161943B2 (en) | 2007-12-31 | 2015-10-20 | Industrial Technology Research Institute | Sustained release composition and manufacturing method thereof |
US8138169B2 (en) | 2008-04-11 | 2012-03-20 | Comgenrx, Inc. | Combination therapy for bipolar disorder |
CN101345838A (zh) * | 2008-08-04 | 2009-01-14 | 华为技术有限公司 | 电视节目导航方法、装置和系统 |
MX2011002312A (es) * | 2008-09-03 | 2011-04-26 | Vertex Pharma | Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos. |
WO2010083843A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Egalet A/S | Controlled release formulations with continuous efficacy |
US20100286136A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Simon Jones | Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders |
CA2766033C (en) * | 2009-06-25 | 2016-09-20 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
MX2012005083A (es) | 2009-10-30 | 2012-09-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Regimen de dosificacion asociado con esteres de paliperidona inyetables de accion prolongada. |
WO2011084849A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Alkermes, Inc. | Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders |
EP2521545B1 (en) | 2010-01-07 | 2019-11-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of heteroaromatic compounds |
JP6076740B2 (ja) | 2010-01-07 | 2017-02-08 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 第四級アンモニウム塩プロドラッグ |
US20110166194A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Alkermes, Inc. | Asenapine Prodrugs |
WO2011084850A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Alkermes, Inc. | Prodrugs for the treatment of schizophrenia and bipolar disease |
CN104111233B (zh) | 2010-02-16 | 2017-09-15 | 浜松光子学株式会社 | 气体浓度计算装置及气体浓度测量模块 |
JP5857040B2 (ja) | 2010-05-04 | 2016-02-10 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 酸化ラクタム化合物の合成方法 |
AU2011270701B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-05-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
SI3156056T1 (sl) * | 2011-03-18 | 2024-03-29 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estre sorbitana |
WO2013142202A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters |
NZ630643A (en) | 2012-03-19 | 2017-08-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
JP6333802B2 (ja) | 2012-03-19 | 2018-05-30 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | ベンジルアルコールを含む医薬組成物 |
CA2885196C (en) | 2012-09-19 | 2021-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
RU2688233C2 (ru) | 2014-03-20 | 2019-05-21 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Препараты арипипразола, имеющие повышенные скорости впрыска |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010151689A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
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