RS55434B1 - Injektabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže antipsihotik koji je nerastvorljiv u vodi, sorbitan laurat i polisorbat 20 - Google Patents

Injektabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže antipsihotik koji je nerastvorljiv u vodi, sorbitan laurat i polisorbat 20

Info

Publication number
RS55434B1
RS55434B1 RS20161015A RSP20161015A RS55434B1 RS 55434 B1 RS55434 B1 RS 55434B1 RS 20161015 A RS20161015 A RS 20161015A RS P20161015 A RSP20161015 A RS P20161015A RS 55434 B1 RS55434 B1 RS 55434B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
polysorbate
compound
sorbitan laurate
weight
Prior art date
Application number
RS20161015A
Other languages
English (en)
Inventor
Magali B Hickey
Jason M Perry
Daniel R Deaver
Julius F Remenar
Jennifer Vandiver
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45929620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55434(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of RS55434B1 publication Critical patent/RS55434B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na injektabilnu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sorbitan estre karboksilnih kiselina koji su korisni za isporuku antipsihotika.
STANJETEHNIKE
[0002]U US patentima br. 4,734,416 i 5,006,528 je opisan aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)-l-piperazinil]butoksi}-3,4-dihidro-2(lH)-hinolinon ili 7- {4-[4-(2,3-dihlorofenil)-l-piperazinil]butoksi}-3,4-dihidro karbostiril, kao atipični antipsihotik koji je koristan u lečenju šizofrenije, bipolarnog poremećaja, depresije i drugih poremećaja CNS-a. Aripiprazol ima sledeću hemijsku strukturu:
[0003]Aripiprazol se prodaje pod komercijalnim nazivom Abilifv®. On deluje kao dopaminski D2 parcijalni agonist, agonist serotoninskog 5-HTiAreceptora i antagonist serotoninskog 5-HT2Areceptora. Abilifv® se trenutno daje oralno po rasporedu doziranja jednom dnevno kao Abilifv® (aripiprazol) tablete, Abilifv Discmelt® (aripiprazol) oralne dezintegrišuće tablete i Abilifv® (aripiprazol) oralni rastvor. U jednom primeru izvođenja, Abilifv® injekcija za intramuskularnu primenu je brzo delujući proizvod u vidu rastvora za lečenje uznemirenosti povezane sa šizofrenijom i bipolarnim poremećajem. Međutim, bilo je izveštaja o slaboj i promenljivoj komplijansi pacijenata za raspored doziranja psihijatrijskih lekova jednom dnevno.
[0004]Bili su činjeni napori da se realizuju farmaceutski oblici lekova koji bi povećali komplijansu pacijenata, čime bi se smanjila stopa relapsa u lečenju šizofrenije. U US patentu br. 7,807,680 i US objavljenoj prijavi br. 2005/0032811 su opisane aripiprazolske sterilne injektabilne formulacije dugog dejstva. Studije injekcija slobodne baze aripiprazola su pokazale produženi farmakokinetički profil, ali je takođe bilo izveštaja o neprihvatljivoj (umerenoj do ozbiljnoj) iritaciji tkiva posle EVI i SC injekcije.
[0005]U US patentu br. 7,115,587 je opisana injektabilna formulacija koja isporučuje aripiprazolski rastvor u kompleksu sa supstituisanim P-ciklodekstrinom na mestu mišića uz smanjenu iritaciju u poređenju sa injektabilnim suspenzijama koje sadrže aripiprazol koji nije u kompleksu. Abilifv® injekcija za intramuskularnu primenu je bočica sa pojedinačnom dozom, spremnom za upotrebu koja se sastoji od 9,75 mg/l,3ml aripiprazola i 150 mg/ml sulfobutiletra |3-ciklodekstrina. Bilo je izveštaja o problemima sa formulacijom zbog opterećenja lekom i slabe rastvorljivosti aripiprazola u P-ciklodekstrinu za neutralni pH.
[0006]Olanzapin (l,2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin) je druga generacija antipsihotika koja se na tržištu plasira kao Zyprexa®. On je koristan za lečenje poremećaja kao što su šizofrenija, bipolarni poremećaj, psihotična depresija i Turetov sindrom. Ovaj aktivno farmaceutski sastojak deluje kao antagonist na 5-HT2serotoninske receptore, kao i na Di/D2dopaminske receptore, dok takođe ispoljava antiholinergijska i antimuskarinska svojstva. Olanzapin pripada benzodiazepinskoj familiji, i ima sledeću strukturu:
[0007]Ovo jedinjenje je opisano, na primer, u US patentima br. 5,229,382 i 6,169,084. Intramuskularna injekcija sa produženim oslobađanjem kao proizvod koji sadrži so olanzapin pamoat monohidrat koja je nerastvorljiva u vodi i koja je odobrena za primenu kod šizofrenije. Kao i aripiprazol, olanzapin može izazvati neželjene lokalne reakcije kada se injektira subjektu.
SUŠTINAPRONALASKA
[0008]Postoji potreba za poboljšanim farmaceutskim kompozicijama aripiprazola, olanzapina, njihovih prolekova, i drugih antipsihotika, za primenu sa produženim oslobađanjem, čime bi se poboljšala komplijansa pacijenata i optimizovao farmakološki profil aktivne materije.
[0009] Pronalaskom je realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) jedinjenje A-7
(b) sorbitan laurat;
(c) polisorbat 20; i
(d) vodeni nosač;
pri čemu kompozicija formira vodenu, flokulisanu, injektabilnu suspenziju.
[0010]Ove farmaceutske kompozicije mogu biti u mnoštvu različitih oblika. Takvi oblici obuhvataju, ali nisu ograničeni na kompletno dispergovane i flokulisane sisteme.
[0011]Kao što je dole opisano, ovde opisane farmaceutske kompozicije imaju više prednosti. Na primer, korisnik može lako resuspendovati kompozicije, npr. trešenjem rukom, neposredno pre administracije. U sledećem primeru, farmaceutske kompozicije, npr. flokulisani sistemi, se mogu primeniti za poboljšanje lokalne reakcije tkiva na antipsihotike u formulacijama za produženo oslobađanje. Ublažavanjem neželjenih rezultata povezanih sa injekcijom ovih lekova, komplijansa leka će biti znatno poboljšana.
[0012]Kompozicija koja sadrži komponente (a) - (d) može imati te komponente sa varijabilnim odnosima. Na primer, u jednom primeru izvođenja kompozicije koja sadrži komponente (a) - (d), kompozicija sadrži komponente (b) i (c) u odnosu koji rezultuje flokulama koje sadrže komponentu (a), pri čemu se flokule istalože do unapred određene visine sloja, tako da se komponente (a), (b) i (c) mogu resuspendovati radi injektiranja. U jednom primeru izvođenja, visina sloja iznosi najmanje od 20 do 80% povećanja visine sedimenta u poređenju sa neflokulisanom suspenzijom posle 24 sata neometanog mirovanja, a u sledećem primeru izvođenja, komponente (a), (b) i (c) se mogu resuspendovati radi injektiranja u roku od 1-60 sekundi trešenja rukom. U sledećem primeru izvođenja, odnos komponenata (b) do (c) je takav da se kompozicija može injektirati uz korišćenje igle veličine od 20 do 25 G.
[0013]U posebnom primeru izvođenja, odnos komponenata (b) do (c) je približno 5 do 2, težinski.
[0014]Kada je komponenta (b) sorbitan laurat, onda kompozicija može sadržati oko 0,2 - 1 težinski procenat, oko 0,4 - 0,7 težinskih procenata ili oko 0,5 težinskih procenata sorbitan laurata.
[0015]Kada je komponenta (c) polisorbat 20, onda kompozicija može sadržati oko 0,05 - 0,8 težinskih procenata polisorbata 20, oko 0,1 - 0,3 težinskih procenata polisorbata 20, ili oko 0,2 težinskih procenata polisorbata 20. [00161U jednom primeru izvođenja, flokule farmaceutske kompozicije imaju sledeće veličine: Dv[10]: 2-10um, Dv[50]: 10-30um, i Dv[90]: manje od 80 um{ npr.približno 65 um). U sledećem primeru izvođenja, flokule su Dv[10]: l-10um, Dv[50]: 5-3um, i Dv[90]: manje od 65 um.
[0017]Kompozicije mogu imati varijabilne količine antipsihotika u farmaceutskoj kompoziciji. Na primer, kompozicija može sadržati od 15-35 težinskih procenata,npr.20-30 težinskih procenata,npr.20 - 26 težinskih procenata jedinjenja A-7.
[0018]Prema sledećem aspektu pronalaskom je realizovana injektabilna farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) jedinjenje A-7:
pri čemu je komponenta (a) u težinskom odnosu približno od 15 - 35%;
(b) sorbitan laurat u težinskom odnosu približno od 0,2 - 1%
(c) polisorbat 20 u težinskom odnosu približno od 0,05 - 0,8%; i
(d) vodeni nosač.
[00191U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenu antipsihotika nerastvorljivog u vodi na domaćina. U poželjnom primeru izvođenja, domaćin je čovek. Kompozicija može biti namenjena za parenteralnu (npr. intramuskularnu, intradermalnu ili subkutanu) administraciju. U izvesnim primerima izvođenja, kompozicija je formulisana za davanje domaćinu pomoću igle. Shodno tome, kompozicija može biti formulisana za davanje injekcijom kroz špric snabdeven iglom, pri čemu krajnji korisnik resuspenduje kompoziciju pre upotrebe.
[0020]U jednom primeru izvođenja, antipsihotik može biti formulisan za modulaciju reakcije tkiva povezanu sa davanjem antipsihotika koji je nerastvorljiv u vodi.
[0021]U sledećem primeru izvođenja, modulacija reakcije tkiva je smanjenje iritacije na mestu injekcije. U sledećem primeru izvođenja, modulacija reakcije tkiva je smanjenje iritacije posle IM ili SC injekcije. U izvesnim primerima izvođenja, reakcija tkiva se smanjuje za najmanje oko 20 težinskih procenata. U drugim primerima izvođenja, reakcija tkiva se smanjuje za najmanje oko 10 težinskih procenata.
[0022]U izvesnim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija za modulaciju reakcije na mestu injekcije dalje sadrži pufer. Pufer može biti izabran između fosfatnog, citratnog, tartratnog ili acetatnog pufera. U posebnom primeru izvođenja, pufer je fosfatni pufer.
[0023]Prema sledećem aspektu pronalaskom je realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) 24 - 30 težinskih procenata jedinjenja A-7:
(b) 0,2 - 1 težinski procenat sorbitan laurata; (c) 0,1 - 0,3 težinskih procenata polisorbata 20; i
(d) vodeni nosač.
KRATKI OPIS SLIKA NACRTA
[0024] Slika1 prikazuje rezultate određivanja visine istaloženog sloja koje je opisano u eksperimentalnom delu. Podaci ukazuju da farmaceutske kompozicije koje sadrže sorbitan laurat i polisorbat 20 imaju značajno veće visine istaloženog sloja od kompozicija bez sorbitan laurat.
Slika2 prikazuje pozitivni efekat sorbitan laurata na visinu istaloženog sloja u farmaceutskim kompozicijama antipsihotika.
Slika3 prikazuje primer fotografije koja ilustruje merenje visine sedimenta na bočici za ovde opisane farmaceutske kompozicije.
Slika4 prikazuje mikroskopske slike tri suspenzije napravljene sa farmaceutskim kompozicijama koje sadrže polisorbat 20 i sa rastućim količinama sorbitan laurata. Vizuelno je jasno da dolazi do flokulacije sa porastom sadržaja SML u nosaču.
Slika5 prikazuje bočice koje sadrže farmaceutske kompozicije posle sedimentacije sa izračunavanjem visina sedimenata.
Slika6 prikazuje dijagram vremena resuspenzije farmaceutske kompozicije prema veličini čestica leka. Veće izmerene veličine čestica u suspenziji, izazvane flokulacijom, olakšavaju bržu resuspenziju nego one manje.
Slika7 je konturni dijagram koji prikazuje količine polisorbata 20 i sorbitan laurata koje su potrebne za adekvatno kvašenje i resuspendabilnost.
Slike 8Ai8Bprikazuju smanjenje reakcije tkiva povezane sa antipsihoticima, kada su lekovi formulisani sa sorbitan lauratom.
Slika9 prikazuje rezultate studije rastvorljivosti koja sadrži varijabilne odnose aktivne materije, komponente (b), i komponente (c).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Farmaceutske kompozicije
[0025]Ovde je realizovana injektabilna farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje A-7 i sorbitan laurat. Ova kompozicija je posebno korisna za formulaciju antipsihotika nerastvorljivog u vodi u injektabilnu farmaceutsku kompoziciju. Pored sorbitan laurata, farmaceutska kompozicija dalje sadrži polisorbat 20. Farmaceutska kompozicija može dalje sadržati vodeni nosač, kao što je fosfatni puferovani slani rastvor, kao i bilo koju od farmaceutskih komponenata koje su ovde opisane.
[0026] Kompozicije koje su ovde opisane poseduju više prednosti. Na primer, kompozicije omogućavaju minimizirane nivoe ekscipijenasa, dok istovremeno ko-optimizuju i resuspendabilnost i prihvatljivu injektabilnost, a održavaju i dobre fizikohemijske atribute antipsihotika. Kao što je opisano u eksperimentalnom delu, ova svojstva su otkrivena na osnovu poređenja performansi nosača baziranih na visini istaloženog sloja i kvalitativnoj lakoći resuspenzije. Ukratko, redisperzibilnost farmaceutskih kompozicija je bila određena pripremanjem više različitih formulacija (antipsihotik sa različitim ekscipijensima), i upoređivanjem relativne visine istaloženih slojeva. Generalno, veće visine istaloženih slojeva su indikacija flokulisanih ili slabo slepljenih čestica. Ove suspenzije se inicijalno talože brže, ali njihovo slabo slepljeno stanje omogućava lakšu redisperziju i bolju fizičku stabilnost, pošto čestice ne mogu da se čvrsto zbiju kao u slučaju potpuno dispergovanih suspenzija, što dovodi do skraćenih vremena resuspenzije, uz korišćenje, na primer, trešenja rukom. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije, npr. farmaceutska kompozicija od komponenata (a), (b) i (c), se može resuspendovati radi injektiranja u roku od 1-60 sekundi trešenjem rukom.
[0027] Kada se ovde koristi, izraz "flokulacija" se odnosi na slabo slepljivanje diskretnih čestica koje se drže zajedno u strukturi nalik mreži fizičkom adsorpcijom makromolekula, premošćavanjem tokom hemijske interakcije (taloženje), ili kada van der Valsove sile privlačenja dužeg dometa prevladaju sile privlačenja kraćeg dometa, (vidi Pharmaceutical dosage forms: Disperse svstems, tom 2. urednik Herbert A. Lieberman, Martin M. Rieger, i Gilbert S. Banker. (1996) str. 18). "Slabo slepljivanje diskretnih čestica" se ovde može nazivati "flokulama."
[0028] Kao što je prikazano na Slici 1, farmaceutske kompozicije koje sadrže komponentu (b)
(npr. sorbitan laurat) i komponentu (c){ npr.polisorbat 20) imaju znatno veće visine istaloženih slojeva od kompozicija bez komponente (b), bez obzira na prisustvo dodatnih aditiva( npr.polimera) ili soli( npr.fosfatnog pufera, slanog rastvora). Dodatno tome, indukovana flokulacija je jedinstvena za komponentu (b) / komponentu (c), kao što je pokazalo poređenje sa kompozicijama koje sadrže samo sorbitan monopalmitat, dokusat natrijum, ili polisorbat 20. Kao što je opisano u nastavku, fenomen flokulacije se jedinstveno pripisuje dodatnom uticaju komponente (b), npr. sorbitan lauratu.
[0029]Shodno tome, ovde su realizovane kompozicije koje sadrže komponente (a), (b) i (c) u odnosu koji rezultuje flokulama koje sadrže komponentu (a), pri čemu se flokule talože više od unapred određene visine sloja sedimenta, tako da se komponente (a), (b) i (c) mogu resuspendovati radi injektiranja. Flokule mogu sadržati komponente (a), (b) i (c). Unapred određena visina sloja sedimenta se odnosi na visinu sloja koja je veća od visine sloja uporedive farmaceutske kompozicije koja nema komponentu (b), ili nema komponentu (b) ili (c). U jednom primeru izvođenja, visina sloja ima povećanje visine sedimenta od najmanje 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 ili 80% u poređenju sa flokulisanom farmaceutskom kompozicijom posle 24 časa neometanog stajanja. U sledećem primeru izvođenja, visina sloja ima povećanje visine sedimenta od najmanje 20 do 80% u poređenju sa neflokulisanom farmaceutskom kompozicijom posle 24 časa neometanog stajanja.
[0030]Formirane flokule mogu imati različite veličine. Neograničavajući primeri veličina obuhvataju Dv[10]: 2-10um, Dv[50]: 10-30um, i Dv[90]: manje od 80 um (npr. približno 65 um). U sledećem primeru izvođenja, flokule su Dv[10]: l-10um, Dv[50]: 5-30um, i Dv[90]: manje od 65 um.
[0031]Pored gore opisanih prednosti re-suspendabilnosti i injektabilnosti, ovde realizovane farmaceutske kompozicije rezultuju smanjenim reakcijama tkiva. Obično flokulisane farmaceutske suspenzije imaju povećanu viskoznost i smanjena svojstva tečenja, što utiče na mogućnost njihovog injektiranja ili davanje proizvoda pacijentu. Dalje, ovo može negativno uticati na lokalnu reakciju tkiva; zbog toga je iznenađujuće da su formulacije koje su ovde opisane rezultovale poboljšanom reakcijom tkiva.
[0032]Shodno tome, kompozicije koje su ovde opisane su korisne u metodima modulacije reakcija tkiva povezanih sa primenom antipsihotika nerastvorljivog u vodi na domaćina, a koje sadrže antipsihotik nerastvorljiv u vodi, komponentu (b) sorbitan laurat i komponentu (c) polisorbat 20.
[0033]U sledećem primeru izvođenja, kompozicija antipsihotik/komponenta (b) /komponenta (c) se domaćinu daje pomoću igle.
[0034]Kao iznenađujuće je otkriveno da ovde realizovana kompozicija dovodi do smanjene reakcije tkiva koja je normalno povezana sa antipsihotikom. Kao što je demonstrirano u eksperimentalnom delu, injektabilna kompozicija koja sadrži antipsihotik i sorbitan estar karboksilne kiseline, pri čemu karboksilna kiselina sadrži 8-14 atoma ugljenika (npr. sorbitan laurat), je ispoljila neočekivano poboljšanje reakcije tkiva u poređenju sa sličnim kompozicijama koje sadrže sorbitan estar karboksilne kiseline koji se ne nalazi u ovom opsegu{ npr.sorbitan monopalmitat). Bez želje za vezivanjem za bilo koju teoriju, smatra se da povoljna površinska interakcija između sorbitan estra karboksilne kiseline{ npr.sorbitan laurata) i antipsihotika smanjuje reakciju tkiva.
[0035] Pored toga, zbog maksimizirane interakcije između ovih komponenata, ovde realizovana injektabilna kompozicija se može formulisati i održavati u suspenziji sa lakoćom. Kao iznenađujuće je otkriveno daje bilo lakše formulisati antipsihotik koji je ovde opisan uz korišćenje sorbitan estra karboksilne kiseline, pri čemu karboksilna kiselina sadrži 8-14 atoma ugljenika{ npr.sorbitan laurat), u poređenju sa drugim sorbitan estrima koji izlaze iz ovog opsega{ npr.sorbitan monopalmitat). Ovo je takođe bilo neočekivano. Bez vezivanja za neku teoriju, smatra se da sorbitan estarska komponenta ovde realizovane injektabilne kompozicije poboljšava hidrofilnost leka putem površinskih interakcija različitih komponenata. Treba dodatno naglasiti da su nosači formulacija koji sadrže sorbitan laurat i polisorbat 20 formirali vidljive emulzije bez izdvajanja bilo kog surfaktanta. Nasuprot tome, formulacije koje sadrže sorbitan palmitat nisu formirale konzistentne emulzije, čak ni uz dodavanje drugog nejonskog surfaktanta, sa vidljivim nerastvorenim materijalom na dnu materijala.
[0036] Kada se ovde koristi, izraz "reakcija tkiva" (TR) se odnosi na reakcije na lek (aktivnu materiju i/ili nosač upotrebljen za administraciju) kao strano telo. Na primer, lokalna reakcija tkiva na lek rezultuje prilivom imunih ćelija, sledstvenom kapsulacijom leka, a obično i razvojem centralnog prostora ispunjenog fluidom. Pri histološkom ispitivanju se često uočava prisustvo fibroblasta, neutrofila, makrofaga i džinovskih ćelija. Izraz "nepodesna TR" ili "neprihvatljiva TR" se odnosi na umerenu do ozbiljnu TR koja je neprihvatljiva za pacijenta i koja zato nepovoljno utiče na pacijentov komfor i komplijansu. Izraz "smanjena TR" se generalno odnosi na minimalnu do blagu TR koja je prihvatljiva za pacijenta i koja zato ne dovodi do neželjenih dejstava, niti nepovoljno utiče na komplijansu pacijenata. Kao takva, ovde realizovana injektabilna kompozicija je karakterisana smanjenom nepodesnom TR i prihvatljivijom TR posle injekcije leka. Kada se ovde koristi, "reakcija tkiva" se takođe može nazivati i "reakcija na mestu injekcije".
[0037] Modulacija reakcije tkiva posle SC administracije je opisana kao smanjenje težine mesta injekcije (koje sadrži depo leka i okolno tkivo) koje omogućava kvantitativnu procenu ozbiljnosti reakcije. Modulacija reakcije tkiva posle IM administracije je opisana kao sposobnost širenja leka i rezultujuća morfologija depoa; poželjno je širenje leka duž fascijalnih ravni mišića umesto formiranja koncentrisane mase leka u maloj oblasti.
[0038] Opisana je morfologija depoa koji nastaje zbog EVI injekcije aripiprazola i prolekova aripiprazola. Injekcije sporo-otpuštajućih formulacija lekova, uključujući aripiprazol, obično rezultuju formiranjem "cistolikih struktura", koje su karakterisane vaskularizovanom kapsulom približno sfernog oblika koja sadrži različite tipove ćelija, sa ili bez centralnog prostora ispunjenog serumskim fluidom. Reakcije tkiva na sporo-otpuštajuće formulacije se pojavljuju kada telo započinje imunu reakciju da bi uklonilo materijal sa mesta injekcije; ova reakcija se obično naziva reakcija na strano telo. Sferna priroda ovih reakcija može dovesti do lokalizovane nelagodnosti i bola, pošto se FBR povećava po veličini pritiskajući nervna vlakna koja inervišu mišićno tkivo i zbog oslobađanja pro-zapaljenskih citokina na tom mestu.
[0039]U posebnom primeru izvođenja, modulacija reakcije tkiva je smanjenje reakcije tkiva na mestu injekcije. U jednom primeru izvođenja, reakcija na mestu injekcije se smanjuje za specifičnu veličinu, npr. oko 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%,Ud.
[0040]Kada kompozicija antipsihotik/sorbitan ester /polisorbat 20 treba da se primeni kao injektabilna kompozicija, uključujući, ali bez ograničavanja na injekciju pomoću igle ili injekciju bez igle, ona može biti formulisana u uobičajenom injektabilnom nosaču. Podesni nosači obuhvataju biokompatibilne i farmaceutski prihvatljive rastvore.
[0041]U nastavku su date reprezentativne slike sorbitan estara koji se upotrebljavaju u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane. Sorbitan laurat se takođe može nazivati "sorbitan monolaurat":
[0042]Kao što je gore opisano, farmaceutska kompozicija koja sadrži komponente (a) i (b) dalje sadrži komponentu (c): polioksietilenski derivat sorbitan estra karboksilne kiseline, pri čemu karboksilna kiselina sadrži 8-14 atoma ugljenika. U posebnom primeru izvođenja, komponenta (c) je polisorbat 20, koji se prodaje pod komercijalnim nazivom TWEEN<®>. Polisorbat može biti dodat u količinama koje smanjuju površinski napon leka ili poboljšavaju stabilnost suspenzije leka.
[0043] Dole su prikazani reprezentativni izgledi polioksietilenskog derivata sorbitan estra karboksilne kiseline koji se koristi u farmaceutskim kompozicijama:
[0044]U kompozicijama koje sadrže komponente (a), (b), (c) i (d), odnosi (b) i (c) mogu varirati. U jednom primeru izvođenja, odnos komponente (b) prema (c) je približno od 10 do 0,5,npr.od 10 do 1,npr.od 8 do 1,npr.5:2, težinski. U sledećem primeru izvođenja, odnos komponente (b) prema (c) je približno od 5 do 2, težinski. U jednom drugom primeru izvođenja, kompozicija sadrži komponentu (a), sorbitan laurat, i polisorbat 20, pri čemu je odnos sorbitan laurata i polisorbata 20 približno od 5 do 2, težinski. U jednom narednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži komponentu (a), sorbitan laurat, i polisorbat 20, pri čemu je odnos sorbitan laurata i polisorbata 20 približno od 3 do 1, težinski. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži komponentu (a), sorbitan laurat, i polisorbat 20, pri čemu je odnos sorbitan laurata i polisorbata 20 približno od 2 do 1, težinski. U jednom drugom primeru izvođenja, kompozicija sadrži komponentu (a), sorbitan laurat, i polisorbat 20, pri čemu je odnos sorbitan laurata i polisorbata 20 u okviru opsega približno od 3 do 1 - 2 do 1, težinski.
[0045]Kao što se vidi iz Tabele 3, odnos sorbitan laurat/polisorbat 20 može biti približno 0,625, 1, 1,25, 2, 2,5, ili 5, što predstavlja opseg od 0,625 - 5.
[0046]U kompozicijama koje sadrže komponente (a), (b), (c) i (d), težinski procenti (b) i (c) mogu varirati. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži oko 0,2 - 1 težinskih procenata komponente (b), npr. sorbitan laurata. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži oko 0,4 - 0,7 težinskih procenata komponente (b),npr.sorbitan laurata. U jednom narednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži oko 0,5 težinskih procenata komponente (b),npr.sorbitan laurata.
[0047]U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži oko 0,05 - 0,8 težinskih procenata komponente (c),npr.polisorbata 20. U jednom drugom primeru izvođenja, kompozicija sadrži oko 0,1 - 0,3 težinskih procenata komponente (c),npr.polisorbata 20. U jednom narednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži oko 0,2 težinskih procenata polisorbata 20.
[0048]U jednom primeru izvođenja, odnos komponenata (b) do (c) je takav da kompozicija može biti injektirana uz korišćenje igle veličine od 20-25 G. Na primer, igla može imati veličinu od 20, 21, ili 23,5 G.
[0049]Ovde realizovane kompozicije takođe mogu imati različite količine antipsihotičkog jedinjenja A-7. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži približno 15-35 težinskih procenata jedinjenja A-7 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, ili solvata. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži približno 20 - 30 težinskih jedinjenja A-7 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, ili solvata. U jednom narednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži približno 20 - 26 težinskih procenata jedinjenja A-7 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži približno 24-26 težinskih procenata jedinjenja A-7 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, ili solvata. [00501Vodeni nosač ovde realizovane farmaceutske kompozicije može biti pufer. Pufer može biti izabran između fosfatnog, citratnog, tartratnog ili acetatnog pufera. U posebnom primeru izvođenja, pufer je fosfatni pufer.
[0051]Ovde realizovane farmaceutske kompozicije mogu dalje sadržati dodatne komponente. Na primer, primena dodatnih agenasa za kvašenje ili surfaktanata u farmaceutskoj kompoziciji može stimulisati jedno ili više od sledećih: (1) Smanjenje površinskog napona, što može biti od pomoći pri kvašenju, pošto će tečnost sa 'manjim površinskim naponom' kvasiti površine ili čestice lakše od tečnosti sa 'većim površinski naponom'. Smanjenje površinskog napona tečnosti može takođe smanjiti pojavu penjenja. Površinski napon tečnosti će biti niži, ako se doda više surfaktanta;
(2) Formiranje micela (tj. sfernih ili nesfernih struktura surfaktanta u rastvoru koje imaju
sposobnost da rastvaraju nerastvorljive komponente); i/ili
(3) Povećanje fizičke stabilnosti suspenzije.
[0052]Farmaceutske kompozicije takođe sadrže vodeni nosač, koji predstavlja nosač koji razređuje i suspenduje lek. Razredivač koji je ovde od interesa je onaj koji je farmaceutski prihvatljiv (bezbedan i netoksičan za administraciju ljudima) i koristan je za pripremanje rekonstituisane formulacije. Primeri razređivača obuhvataju sterilnu vodu, sterilnu vodu za injekcije (WFI), bakteriostatsku vodu za injekcije (BWFI), pH puferovani rastvor{ npr.fosfatom puferovani slani rastvor), sterilni slani rastvor, Ringerov rastvor ili rastvor dekstroze. Pufer može biti fosfatni, citratni, tartratni ili acetatni. U posebnom primeru izvođenja, razređivač je fosfatom puferovani slani rastvor, koji je slani rastvor na bazi vode koji sadrži ili natrijum hlorid, ili kalijum hlorid, i natrijum fosfat ili kalijum fosfat. U jednom primeru izvođenja, fosfatni pufer sadrži izotonični slani rastvor sa 5-50 mM fosfatnog pufera za pH 4,0 - 9,0,npr.5,0 - 8,0,npr.5,0 - 7,5.
[0053]Farmaceutske kompozicije mogu dalje sadržati dodatni surfaktant koji prvenstveno adsorbuje kontaktnu površinu između dve nemešljive faze, kao što je kontaktna površina između vode i organskog polimernog rastvora, kontaktna površina voda/vazduh ili kontaktna površina organski rastvarač/vazduh. Podesni surfaktanti obuhvataju, ali nisu ograničeni na masne alkohole, kao što su polietilen glikoli (PEGs) i cetil alkohol.
[0054]Opciono farmaceutske kompozicije dalje mogu sadržati dispergant, kao što su, na primer, karboksimetil celuloza (CMC), karboksimetil celuloza natrijum, umrežena natrijum karboksimetil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza, i nisko supstituisana hidroksipropil celuloza magnezijum aluminijum silikat, ili njihovu smešu. U posebnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži karboksimetil celulozu.
[0055]Farmaceutske kompozicije takođe mogu opciono sadržati antioksidans da bi se inhibirala oksidacija sastojaka. Neki primeri antioksidanasa obuhvataju, ali nisu ograničeni na askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, smešu 2 i 3 tercijalnog-butil-4-hidroksianizola, butilovani hidroksitoluen, natrijum izo-askorbat, dihidrogvajaretinsku kiselinu, kalijum sorbat, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfat, sorbinsku kiselinu, kalijum askorbat, vitamin E, 4-hloro-2,6-ditercijarni butil fenol, alfa-tokoferol, i propilgalat.
[0056]Farmaceutske kompozicije dalje mogu sadržati lipid,npr.neutralni lipid. Neutralni lipidi obuhvataju bilo koji lipid koji ostaje neutralno naelektrisan za pH između oko 4 i 9. Neutralni lipidi obuhvataju, bez ograničenja, holesterol, druge sterole i njihove derivate, fosfolipide, i njihove kombinacije i druge neutralne lipide. Fosfolipidi obuhvataju bilo koji fosfolipid ili kombinaciju fosfolipida koja može da formira lipozome. Oni obuhvataju fosfatidilholine, fosfatidiletanolamine, lecitin i njegove frakcije, fosfatidnu kiselinu, fosfatidilglicerole, fosfatidilinozitole, fosfatidilserine, plazmalogene i sfingomijeline. Fosfatidilholini obuhvataju, bez ograničenja, one koji se dobijaju iz jajeta, soje ili drugih biljnih izvora ili one koji su delimično ili u potpunosti sintetički ili lipide sa varijabilnom dužinom lanca i nezasićenjem, POPC, OPPC, prirodne ili hidrogenovane PC iz soje, prirodne ili hidrogenovane PC, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC iz jaja i njihove derivate. U jednom primeru izvođenja, fosfatidilholini su POPC, nehidrogenovani PC iz soje i nehidrogenovani PC iz jajeta. Fosfatidiletanolamini obuhvataju, bez ograničenja, DOPE, DMPE i DPPE i njihove derivate. Fosfatidilgliceroli obuhvataju, bez ograničenja, DMPG, DLPG, DPPG, i DSPG. Fosfatidne kiseline obuhvataju, bez ograničenja, DSPA, DMPA, DLPA i DPPA.
[0057] Farmaceutske kompozicije takođe mogu prvenstveno sadržati zgušnjavače, kao što su šećer,npr.manitol, ili sorbitol i/ili agens za podešavanje toničnosti, kao što je natrijum hlorid ili glicerol.
[0058] Drugi farmaceutski nosači koji bi se mogli primeniti u ovde realizovanim farmaceutskim kompozicijama takođe obuhvataju vodu, vodene rastvore metilceluloze, slani rastvor, rastvore dekstroze, rastvore fruktoze, etanol, ili ulja životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla. Farmaceutski nosač takođe može sadržati konzervanse i pufere koji su poznati u odgovarajućoj oblasti.
[0059] Izrazi "farmaceutska kompozicija", "formulacija", "injektabilna kompozicija,"itd.se upotrebljavaju kao sinonimi u ovoj prijavi.
[00601 Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti u obliku emulzije. Izraz "emulzija", kada se koristi u ovom opisu označava dvofazni sistem u kome je jedna faza fino dispergovana u drugoj fazi. Emulgator se u farmaceutskim kompozicijama može koristiti da bi se formirala emulzija. Izraz emulgator, kada se koristi za ovaj pronalazak, se odnosi na agens koji može smanjiti i/ili eliminisati površinski ili međupovršinski napon u dvofaznom sistemu. Takav agens poseduje i hidrofilne i lipofilne grupe u agensu za emulgovanje.
[0061] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti u obliku disperzije. Kada se ovde koristi, smatra se da izraz "disperzija" označava smešu u kojoj su fine čestice jedne supstance( npr.leka) razbacane u drugoj supstanci( npr.tečnosti). Disperzije obuhvataju suspenzije i koloide.
[0062] Metode koje su ovde opisane obuhvataju administraciju kompozicija koje su ovde opisane, kojima se realizuje profil produženog oslobađanja ili kontrolisanog oslobađanja u pacijentu. "Produženo oslobađanje" ili "kontrolisano oslobađanje" obuhvata farmaceutske oblike čije karakteristike oslobađanja leka koje se odnose na vremenski tok i/ili lokaciju su izabrane za ostvarivanje terapeutskih ili podesnih ciljeva koje ne omogućavaju uobičajeni farmaceutski oblici, kao što je rastvor ili farmaceutski oblik sa neposrednim oslobađanjem. Profil produženog oslobađanja obuhvata isporuke kojima se ostvaruje da terapeutski efektivna količina antipsihotika, jedinjenja A-7, bude prisutna u plazmi pojedinca najmanje oko 7 dana, a prvenstveno najmanje oko 14 dana, ili još poželjnije najmanje oko 21 dan, alternativno tokom najmanje 2, 3, 4, 6 ili 8 nedelja ili čak tri meseca.
[0063] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije se mogu davati kao pojedinačna ili jedna (nepodeljena) doza. Međutim, kompozicija je takođe korisna za one pojedince koji zahtevaju konstantnu ili hroničnu terapiju, kao što su oni koji dobijaju ponovljene doze tokom nekoliko sati, dana, nedelja, meseci ili duže. U takvim režimima doziranja, metod može obuhvatati prvu administraciju prve kompozicije sa produženim dejstvom i drugu administraciju kompozicije sa produženim dejstvom. Druga kompozicija može biti ista, u suštini ista ili različita od prve i može sadržati istu aktivnu materiju ili drugačiju aktivnu materiju. Na primer, druga kompozicija se može davati oko 7 dana, ili duže, kao što je najmanje oko 14 dana, ili najmanje oko 17 dana, posle prve administracije, pri čemu prva administracija rezultuje oslobađanjem aktivne materije tokom perioda od 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 dana ili duže.
[0064] Injektabilne farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane se mogu injektirati pacijentu na mnoštvo različitih načina. Izraz "injektabilna", kada se ovde koristi, se odnosi na kompoziciju koja je podesna da se daje pojedincu u injekciji, kao što je injekcioni uređaj, uključujući onaj u kome se koristi špric ili patrona, koji mogu biti stavljeni u ručni injekcioni uređaj ili auto-injekcioni uređaj, na primer. Specifično, injektabilna kompozicija je podesna za parenteralnu administraciju. Kada se ovde koristi, izraz "parenteralna administracija" se odnosi na administraciju putem injekcije ili infuzije. Parenteralna administracija obuhvata, ali nije ograničena na intravensku administraciju, intradermalnu administraciju, subkutanu administraciju ili intramuskularnu administraciju. Izraz "intravenska administracija" označava administraciju u venu. "Intradermalna administracija" je injekcija u gornji sloj kože( tj.dermis), upravo ispod epidermisa. "Subkutana administracija" se odnosi na administraciju upravo ispod kože. "Intramuskularna administracija" je injekcija direktno u mišić.
Antipsihotici
[0065] Kao što je gore navedeno, ovde realizovane farmaceutske kompozicije su korisne za administraciju antipsihotika subjektu. Kada se ovde koristi, izraz "antipsihotik" se odnosi na sve lekove za lečenje psihoze. Uobičajena stanja za koja se prepisuju antipsihotici obuhvataju šizofreniju, maniju i deluzioni poremećaj, mada se antipsihotici takođe primenjuju za suprotstavljanje psihozi povezanoj sa širokim spektrom drugih dijagnoza. Antipsihotici takođe deluju kao stabilizatori raspoloženja, što ih čini podesnim za lečenje bipolarnog poremećaja (čak i kada nisu prisutni simptomi psihoze). Farmaceutske kompozicije koje su ovde realizovane su posebno korisne za formulisanje antipsihotika nerastvorljivog u vodi u injektabilnu kompoziciju.
[0066]Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane su korisne za administraciju antipsihotika nerastvorljivog u vodi. Kada se ovde koristi, onda je antipsihotik nerastvorljiv u vodi onaj koji se rastvara u količini vode u stepenu koji je manji od 100%. Izraz "nerastvorljiv u vodi" ne mora nužno označavati potpunu ili 100% nerastvorljivost u vodi. U izvesnim primerima izvođenja, materijal koji je nerastvorljiv u vodi se rastvara u stepenu koji je manji od 50%. U drugim primerima izvođenja, materijal koji je nerastvorljiv u vodi se rastvara u stepenu koji je manji od 10%. U posebnom primeru izvođenja, materijal koji je nerastvorljiv u vodi se rastvara u stepenu koji je manji od 1%. Izraz "nerastvorljiv u vodi" se može odnositi na rastvorljivost koja je propisana farmakopejom Sjedinjenih Država (engl. the United States Pharmacopoeia).
Prikazano je jedinjenje A-7
[0067]
Metodi lečenja
[0068] Farmaceutske kompozicije koje su ovde realizovane se mogu primeniti u lečenju mnoštva poremećaja kod subjekta kome je to potrebno. Na primer, opisane kompozicije se mogu primeniti za lečenje stanja izabranih između sledećih: poremećaji, kao što su cerebralni deficit posle srčane bajpas hirurgije i graftovanja, moždani udar, cerebralna ishemija, traume kičmene moždine, traume glave, perinatalna hipoksija, srčani zastoj, hipoglikemijsko oštećenje neurona, demencija (uključujući demenciju indukovanu AIDS-om), Alchajmerova bolest, Hantingtonova horeja, amiotrofna lateralna skleroza, okularno oštećenje, retinopatija, kognitivni poremećaji, idiopatska i lekovima indukovana Parkinsonova bolest, mišićni spazmi i poremećaji povezani sa mišićnom spastičnosti, uključujući tremore, epilepsija, konvulzije, cerebralni deficiti posle produženog status epileptikusa, migrena (uključujući migrenozne glavobolje), urinarna inkontinencija, tolerancija supstanci, zloupotreba supstanci (uključujući supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), psihoza, šizofrenija, anksioznost (uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, socijalnu fobiju, opsesivno kompulzivni poremećaj, i post-traumatski stresni poremećaj (PTSD)), poremećaj deficita pažnje (ADD), poremećaj deficita pažnje/hiperaktivnost (ADHD), poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), poremećaji cirkadijalnog ritma (uključujući džet leg i smenski rad), trigeminusna neuralgija, gubitak sluha, tinitus, makularna očna degeneracija, emeza, edem mozga, bol (uključujući akutna i hronična bolna stanja, jaki bol, hronični bol, neuropatski bol, zapaljenski bol, i post-traumatski bol), tardivna diskinezija, poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), poremećaj deficita pažnje/hiperaktivnost, i poremećaj ponašanja.
[0069]U sledećem primeru izvođenja, predmetnim pronalaskom je opisan metod lečenja srčanih ili kardiovaskularnih poremećaja, kao što su angina, aritmija, i hipertenzija, kod pacijenta kome je to potrebno. Ovaj metod sadrži davanje subjektu terapeutski efektivne količine kompozicije prema pronalasku ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0070]Pronalaskom je dalje opisano lečenje groznice, dijabetesa, alergije, astme, infekcije, zapaljenja i čireva, kod pacijenta kome je to potrebno, a koje sadrži davanje subjektu terapeutski efektivne količine kompozicije prema pronalasku ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0071]Pronalaskom je dalje opisano lečenje modulacije spavanja koje sadrži administraciju kompozicije prema pronalasku. Modulacija spavanja obuhvata skraćenje vremena do početka spavanja, produžavanje prosečnog trajanja spavanja i produžavanje maksimalnog trajanja spavanja.
[0072]Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane se naročito mogu primeniti za lečenje anksioznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, iritabilnosti povezane sa autizmom i psihotičnih stanja, uključujući akutnu maniju, šizofreniju i šizofreniformne bolesti kod subjekta.
[0073]Izrazi "lečen", "lečiti" ili "lečenje" obuhvataju smanjenje ili ublažavanje najmanje jednog simptoma povezanog sa psihozom ili srodnim CNS poremećajem. Izrazi "lečen", "lečiti" ili "lečenje" kada se koriste u vezi bolesti ili stanja treba da znače intervenciju kod takve bolesti ili stanja da bi se sprečio ili usporio razvoj, da bi se sprečila ili usporila progresija, zaustavila progresija ili eliminisala ta bolest ili stanje.
[0074]Kada se ovde koriste, izrazi "modulišući" ili "modulisati" se odnose na efekat promene biološke aktivnosti, a naročito biološke aktivnosti povezane sa reakcijom na mestu injekcije.
[0075]Izraz "subjekat" treba da označi životinje, koje mogu oboleti ili biti pogođene demencijom koja je povezana sa psihozom ili srodnim CNS poremećajima, uključujući, bez ograničenja, psihotična stanja, uključujući akutnu maniju, šizofreniju i šizofreniformne poremećaje, bipolarni poremećaj, anksioznost i depresiju. Primeri subjekata obuhvataju sisare,npr.ljude, pse, krave, konje, svinje, ovce, koze, mačke, miševe, zečeve, pacove i transgenske nehumane životinje. U izvesnim primerima izvođenja, subjekt je čovek, npr. čovek koji boluje, ima rizik da oboli ili može oboleti od bilo koje od bolesti koje su ovde opisane.
[0076]Izraz "oko" ili "približno" obično znači u okviru 20%, još poželjnije u okviru 10%, i najpoželjnije u okviru 5% date vrednosti ili opsega. Alternativno tome, a naročito u biološkim sistemima, izraz "oko" znači u okviru log( tj.reda veličine), a prvenstveno u okviru faktora dva za date vrednosti.
[0077]Terapeutski efektivna količina agensa se subjektu daje naročito korišćenjem ovde realizovane farmaceutske kompozicije. Izraz "terapeutski efektivna količina" dalje treba da označava količinu koja rezultuje poboljšanjem bilo kog od parametara ili kliničkih simptoma. Aktuelna doza može varirati za svakog pacijenta i ne mora nužno dovesti do potpune eliminacije svih simptoma bolesti. U slučaju antipsihotika, upravljanje pogoršanjima i održavanje remisije psihijatrijskih simptoma su glavni ciljevi terapije, a izbor odgovarajućeg leka i doze treba da dovede do balansa između ovih ciljeva uz minimizaciju neželjenih dejstava koja se mogu pripisati leku.
[0078]Terapeutski efektivnu količinu jedinjenja koje se primenjuje u lečenju koje je ovde opisano može lako odrediti nadležni lekar, kao stručnjak iz odgovarajuće oblasti, primenom uobičajenih tehnika i posmatranjem rezultata dobijenih pod analognim okolnostima. Pri određivanju terapeutski efektivne doze, nadležni lekar razmatra više faktora, uključujući, ali bez ograničavanja na: vrstu sisara; njegovu veličinu, starost i opšte zdravlje; specifičnu bolest o kojoj se radi; stadijum ili nivo razvoja ili ozbiljnost bolesti; reakciju pojedinog pacijenta; sprecifično jedinjenje koje se daje; način administracije; karakteristike bioraspoloživosti davanog preparata; izabrani režim doziranja; korišćenje prateće medikacije; i druge relevantne okolnosti.
[0079]Poželjne podesne doze ovde opisanog jedinjenja za primenu u lečenju su reda od oko 1 mg do oko 600 mg, a prvenstveno su oko 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 do oko 600 mg aktivne materije ukupno. Raspored doziranja se može podesiti tako da se obezbedi optimalna terapeutska reakcija. Na primer, administracija može biti jednom do tri puta dnevno u toku jednog ili nekoliko dana, nedelja, meseci ili čak godina, a čak može biti i do kraja života pacijenta. Praktično govoreći, pojedinačna doza bilo koje date kompozicije koja se primenjuje u ovde opisanom lečenju se može davati po mnoštvu rasporeda doziranja, u zavisnosti od procene lekara, potreba pacijenta i tako dalje. Specifični raspored doziranja će biti poznat prosečnim stručnjacima iz odgovarajuće oblasti ili može biti određen eksperimentalno korišćenjem rutinskih metoda. Primeri rasporeda doziranja obuhvataju, bez ograničenja administraciju pet puta dnevno, četiri puta dnevno, tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, svaki drugi dan, tri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, dva puta mesečno, jednom mesečno i tako dalje. Preparati sa pojedinačnom dozom koji su ovde realizovani mogu sadržati jedinjenje A-7 u opsegu od oko 20 do oko 900,npr.od 60 do oko 800 mg.
[0080]Poželjne količine u zavisnosti od načina primene može odrediti stručnjak iz odgovarajuće oblasti. Farmaceutske kompozicije se mogu proizvesti korišćenjem tehnika koje su poznate u odgovarajućoj oblasti. Obično se terapeutski efektivna količina jedinjenja biti pomešana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
PRIMERI IZVOĐENJA PRONALASKA
[0081]Pronalazak je dalje ilustrovan sa sledećim primerima. Te primere ne treba smatrati za ograničavajuće.
PRIMER I-Formulacijazaoptimizaciju antipsihotičkog leka
[0082]Ova studija opisuje razvoj formulacije leka sa jedinjenjem A-7 za primenu u narednim studijama. Razvoj je bio fokusiran na poboljšanje karakteristika kvašljivosti i redisperzibilnosti nosača za injekcije, sa osnovnim ciljem da se poveća fizička stabilnost suspenzije. Optimizacionim eksperimentima je bila identifikovana formulacija koja sadrži jedinjenje A-7 kao rekristalizovanu aktivnu materiju (256 mg/mL) suspendovanu u 10 mM fosfatnog puferskog nosača za injekcije koji sadrži sorbitan laurat (0,5 tež. %), polisorbat 20 (0,2 tež. %), i natrijum hlorid, (0,8 tež. %).
[0083]Mada je rana klinička formulacija bila smatrana prihvatljivom za kratkoročnu studiju, postojala je želja da se poboljšaju fizička svojstva leka u obliku suspenzije (odnosno, lakoća proizvodnje, i resuspendabilnost uz povećanje sadržine leka) za dugoročnu primenu. Optimizacija ovih svojstava bi takođe poboljšala verovatnoću uspeha prethodno napunjenog šprica, u slučaju da takav sistem postane željena konfiguracija sistema za zatvaranje kontejnera, odn. pakovanja. Strategija za razvoj formulacije se sastojala od dvostepenog pristupa usmerenog na skrining, odn. ispitivanje širokog spektra nosača za injekcije i identifikaciju obećavajućih kandidata za dalju optimizaciju. U prvom krugu eksperimenata su ocenjivane karakteristike kvašljivosti, a posebno slobodna energija uranjanja i koeficijent širenja, različitih nosača sa jedinjenjem A-7. Uranjanje čvrste materije u tečnost (kvašenje) počinje zamenom kontaktne površine čvrsta materija-vazduh sa kontaktnom površinom čvrsta materija-tečnost. Slobodna energija uranjanja u ovom sistemu čvrsta materija/tečnost/vazduh pokazuje koliko je termodinamički povoljna (ili nepovoljna) izmena ovih kontaktnih površina. Koeficijent širenja predviđa da li će ova izmena nastupiti spontano ili će biti potrebno obezbeđivanje dodatne energije. Shodno tome, za studiju su bili izabrani ovi parametri, pošto bi oni trebalo da budu dobri indikatori povoljnosti nosača da kvase hidrofobnu aktivnu materiju i relativna teškoća da se to uradi. Ispitivani ekscipijensi su bili primarno ograničeni na materijale koji se koriste u odobrenim lekovima (mada nisu nužno ograničeni na parenteralne načine primene) sa prihvatljivim profilima bezbednosti [Rowe, Ravmond C, Paul J. Sheskev, i Paul J Weller. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4. izd. New York, Pharmaceutical Press. 2003]. Ispitivani ekscipijensi predstavljaju više različitih funkcionalnosti u formulaciji stabilnih suspenzija, uključujući agense za suspendovanje, surfaktante/agense za kvašenje, modifikatore viskoznosti, ko-rastvarače i flokulante. Onda su nosači za injekcije za koje je bilo utvrđeno da imaju povoljne karakteristike kvašljivosti sa jedinjenjem A-7 bili korišćeni u drugom krugu eksperimenata.
Opisupotrebljenihekscipijenasa
5. 2 METODE
5. 2. 2 Formulacija nosača za injekcije
[0084] Nosači za injekcije su bili napravljeni odmeravanjem odgovarajuće mase ekscipijensa u odmerenu zapreminu vode za injekcije (WFI) da bi se dobio željeni težinski procenat po zapremini. Pošto su količine ekscipijensa bile obično male (<1%), promena zapremine usled dodavanja je bila smatrana zanemarljivom. U slučajevima kada je bilo dodavano više surfaktanata, prvo je bio dodat surfaktant rastvorljiviji u vodi da bi se podstaklo dispergovanje manje rastvorljivog surfaktanta. Formulacije nosača su onda bile mešane uz pomoć magnetne ploče za mešanje sve dok se sve čvrste materije nisu rastvorile i nosač je izgledao vizuelno homogeno.
5. 2. 3 Priprema leka sa jedinjenjem A- 7
[0085]Suspenzija je bila formirana dodavanjem rekristalizovanog jedinjenja A-7 formulisanom nosaču za injekcije uz mešanje da bi se ostvarila ciljana koncentracija leka. Testiranje u laboratorijskim razmerama je bilo izvedeno na bazi bočica-za-bočicom. Odgovarajuća masa jedinjenja A-7 je bila odmerena u bočice od silikonizovanog stakla od 5 mL, pa je zatim bila dodata odgovarajuća zapremina nosača da bi se ostvarila željena koncentracija suspenzije. Bočica je onda bila začepljena/zatvorena i mešana je naizmenično pomoću vrtložnog miksera i ultrazvučnog kupatila u trajanju od 60 sekundi. Ova procedura je bila obično ponavljana 7 puta (ukupno 7 minuta). Posle pripreme, odsustvo agregata ili neinkorporiranog praha je bilo vizuelno potvrđeno.
5. 2. 5 Karakterizacija kvašljivosti
[00861Bila je razvijena metodologija merenja površinske energije koja je dozvoljavala lako ispitivanje, odn. skrining formulacija-kandidata uz minimalno korišćenje aktivne supstance. Ovi eksperimenti su koristili površinski napon nosača za injekcije i površinsku energiju čvrste materije da bi se predvidela uronjena slobodna energija i koeficijent širenja između tečnosti i čvrste materije.
5. 2. 6 Analiza površinskog napona tečnosti
[0087]Za merenje površinske energije (tenzije) nosača od interesa je bio upotrebljen tenziometar sa uravnoteženom silom (Attension Sigma® 701) sa Wilhelmy pločom od platine. Ovo je bilo izvršeno uz korišćenje uzorka od 30 mL nosača od interesa i vršenjem 8 pojedinačnih merenja površinskog napona. Prva 3 merenja su bila odbačena zbog nereprezentativnih ravnotežnih uslova, a za ostala merenja je izračunata srednja vrednost da bi se odredila vrednost površinskog napona. Uzorak nosača, koji je bio smešten u maloj šipki za mešanje (pribl. 10 mm) i magnetnoj ploči za mešanje u tenziometru, bio je postavljen na najniže podešavanje, da bi se omogućilo mešanje bez značajnijeg remećenja merenja. Sva merenja su bila izvršena pod ambijentalnim uslovima. Da bi se onda dobila kako polarna, tako i nepolarna (disperzivna) komponenta površinskog napona, na tenziometru je bio podešen kontaktni ugao politetrafluoroetilena (PTFE) kao standard (Rame-Hart), pa je bio meren dinamički kontaktni ugao. Pošto je željeno merenje bilo statički kontaktni ugao, bila je primenjena veoma mala brzina merenja (0,001 m/min), koja je omogućavala aproksimaciju uslova t —► co (beskonačno vreme). Ovo je bilo izvršeno uz korišćenje uzorka nosača od interesa od 30 mL i uzimanjem prošeka od 3 pojedinačna merenja kontaktnog ugla. Uzorak nosača, koji je bio smešten u maloj šipki za mešanje (pribl. 10 mm) i magnetnoj ploči za mešanje u tenziometru, bio je postavljen na najniže podešavanje, da bi se omogućilo mešanje bez značajnijeg remećenja merenja. Sva merenja su bila izvršena pod ambijentalnim uslovima.
[0088]Sa ukupnim površinskim naponom tečnosti, i kontaktnim uglom tečnosti na nepolarnoj površini sa poznatim atributima površinske energije, bile su izračunata kako polarna, tako i disperzivna komponenta površinskog napona.
5. 2. 7 Analiza površinske energije na čvrstoj površini
[0089]Tenziometar za merenje ravnotežne sile (Kruss K100) sa mernim uređajem Washburn-tipa sa prahom (Kruss FL12) je bio upotrebljen za određivanje kako polarne, tako i disperzivne komponente površinske energije uzorka jedinjenja A-7. Ovo je bilo izvršeno korišćenjem probe tečnosti sa precizno karakterisanim površinskim naponima (dijodometan i etilen glikol) i merenjem brzine kojom su tečnosti probe bile povučene u zbijeni sloj praha od 125 mg kapilarnim dejstvom. Eksperimenti sa kontaktnim uglom su bili izvedeni na uzorcima prema Washburn metodu za određivanje kontaktnih uglova za tečnosti koje kvase porozne materijale. Podaci o kontaktnim uglovima za dijodometan i etilen glikol su bili upotrebljeni zajedno sa Fowkes teorijom za dobijanje podataka o površinskoj energiji.
5. 2. 8 Redisperzibilnost/ Karakterizacija visine istaloženog sloja
[0090]Redisperzibilnost lekova je bila određena pripremanjem suspenzija sa niskom koncentracijom i upoređivanjem relativne visine istaloženih slojeva. Veće visine istaloženih slojeva su bile indikacija flokulisanih ili slabo slepljenih čestica. Ove suspenzije se inicijalno brže talože, ali njihovo slabo slepljeno stanje omogućava lakšu redisperziju i bolju fizičku stabilnost, pošto čestice ne mogu da se gusto zbiju kao u potpuno dispergovanim suspenzijama.
[0091]Eksperimenti su bili izvršeni uz korišćenje koncentracije od 220±22 mg jedinjenja A-7 u 3 mL nosača od interesa (73,3 mg/mL). Bila je upotrebljena niža koncentracija da bi se omogućilo lakše rangiranje po redosledu visina istaloženih slojeva, kao i zbog konzervacije materijala. Ključna pretpostavka je bila daje ovo rangiranje po redosledu trebalo da bude isto i za punu koncentraciju. Ova suspenzija je bila mešana u bočici od 5 mL, pa je usisana u BD plastični špric od 3 mL uz korišćenje igle veličine od 18G, te je poklopljena, stavljena uspravno i ostavljeno je da se istaloži. Rani eksperimenti su pokazali da su se suspenzije potpuno istaložile posle približno 10 sati, i da vreme posle toga nije rezultovalo nikakvim primetnim povećanjem veličine sloja. Kao takve, sve testirane suspenzije su bile ostavljene da se istalože minimalno 16 h i maksimalno 48 h pre nego što su bile karakterisane.
[0092] Visine istaloženog sloja su bile određene kvantitativno beleženjem visine neporemećenog sloja i ukupne visine tečnosti iz primene kalibracije na špricevima od 3 mL. Formulacije koje su izgledale obećavajuće (najveće visine slojeva) za niže koncentracije su bile takođe ispitane i za punu koncentraciju (810 mg u 3 mL - ekvivalent od 270 mg po mL nosača) da bi se kvalitativno odredila redisperzibilnost.
6. 0 REZULTATI I DISKUSIJA
[0093]
[0094] Kao što je prikazano u Tabeli 1, utvrđeno je daje slobodna energija uranjanja za sve formulacije koje su testirane u odnosu na sve uzorke rekristalizovanog jedinjenja A-7 bila negativna, sa izuzetkom čiste vode. Slobodna energija uranjanja pokazuje energiju koja se dobije ili izgubi kada se kontaktna površina vazduh-čvrsta materija zameni sa kontaktnom površinom tečnost-čvrsta površina. Ako je njen znak negativan, onda je kontaktna površina tečnost-čvrsta materija (nastala usled kvašenja) energetski povoljnija, a ako je njen znak pozitivan, onda je kontaktna površina vazduh-čvrsta materija energetski povoljnija. Ispitivanje podataka pokazuje da su formulacije koje sadrže sorbitan laurat, polisorbat 20 i polisorbat 80 najpovoljnije (najnegativnija vrednost slobodne energije uranjanja).
[0095] Dok su sve testirane formulacije nosača imale termodinamički povoljne slobodne energije uranjanja, podaci u Tabeli 1 ilustruju da se formulacije razlikuju po svojim koeficijentima širenja. Vrednost koeficijenta širenja ukazuje da li će do zamene kontaktne površine vazduh-čvrsta materija sa kontaktnom površinom tečnost-čvrsta materija doći spontano. Rezultati pokazuju da formulacije nosača koje sadrže kombinacije dokusat natrijuma i sorbitan laurat/polisorbata 20 imaju pozitivne koeficijente širenja, što znači da će one zameniti kontaktnu površinu čvrsta materija-vazduh sa kontaktnom površinom čvrsta površina-tečnost bez dodatnog rada (tj. do širenja dolazi spontano). Pozitivni koeficijent širenja je poželjan zbog veće verovatnoće kompletnog odlepljivanja/kvašenja praška tokom pripreme suspenzije, što generalno obezbeđuje lakoću prerade.
[0096] Ukratko, dok analiza podataka o kvašljivosti pokazuje da se predviđa da su sve formulacije kvašljive, pri čemu su najpodesnije formulacije koje sadrže surfaktant, kao što je polisorbat 20, polisorbat 80, sorbitan laurat ili dokusat natrijum, razmatranjem podataka o koeficijentima širenja su identifikovane formulacije koje se spontano kvase. Zadnje pomenuto ima pozitivne implikacije na lakoću prerade i robusnost. Kao takvi, ovi materijali su bili izabrani kao fokus u narednim studijama redisperzibilnosti koje su razmotrene u delu 6.4.
6. 4 Redisperzibilnost/ visina istaloženog sloja
[0097] Rezultati procene visine istaloženog sloja su prikazani na Slici 1. Ovi podaci ukazuju da su formulacije koje su sadržale sorbitan laurat i polisorbat 20 imale znatno veće visine istaloženog sloja od formulacija bez sorbitan laurata, bez obzira na prisustvo dodatnih polimera (CMC, PEG 3350) ili soli (fosfatni pufer, slani rastvor). Pored toga, indukovana flokulacija je jedinstvena za sorbitan laurat/polisorbat 20, što je dokazano upoređivanjem formulacija koje sadrže samo sorbitan monopalmitat, dokusat natrijum, ili polisorbat 20.
[0098] Takođe su bili izvedeni eksperimenti da bi se utvrdilo da li se indukovana flokulacija može jedinstveno pripisati prisustvu sorbitan laurata, ili je ona bila rezultat povećanja ukupne sadržine surfaktanata. Bile su napravljene suspenzije sa ekvivalentnim masenim sadržajem polisorbata 20 i polisorbata 80 (1,3 tež. %) i ekvivalentnim molskim sadržajem polisorbata 20 (3,1 tež. %) u ukupnom sadržaju surfaktanata u suspenziji sa 0,5% sorbitan laurata/0,2% polisorbata 20. Utvrđeno je da suspenzije sa više polisorbata 20 imaju slične visine istaloženog sloja kao formulacije sa 0,2 tež. % polisorbata, što pokazuje da se fenomen flokulacije može jedinstveno pripisati dodatnom uticaju sorbitan laurata.
[0099] U poređenju sa drugim formulacijama, formulacije sa sorbitan lauratom/polisorbatom 20 se lakše resuspenduju posle taloženja, i kao takve ove suspenzije su bile napravljene sa punom koncentracijom od 21 tež. %>. Za punu koncentraciju nisu mogle biti izmerene visine istaloženog sloja, pošto je flokulisani sloj potpuno ispunio zapreminu šprica. Kvalitativno određivanje redisperzibilnosti je pokazalo da se istaloženi sloj lako narušava umerenim trešenjem bočice rukom.
[0100] Da bi se izvršila optimizacija odnosa između sorbitan laurata i polisorbata 20, bile su napravljene suspenzije u 0,2% polisorbata 20 sa fosfatnim puferovanim slanim rastvorom, a količina sorbitan laurata je varirala između 0,2% i 0,6% (što predstavlja odnose sorbitan laurat: polisorbat 20 od 1:1 do 3:1). Rezultati su prikazani na Slici 2. Visina istaloženog sloja se povećala na maksimum za odnos 2:1, posle čega povećanje koncentracije sorbitan laurata nije imalo daljeg efekta na visinu sloja. Da bi se izabrala formulacija u robusnom prostoru, bilo je izabrano 10 mM fosfatnog pufera kao nosač za injekcije koji je sadržao sorbitan laurat (0,5 tež. %), polisorbat 20 (0,2 tež. %), i natrijum hlorid, (0.8 tež. %) kao vodeći kandidat i za nastavak daljih studija.
7.0 Primer Izaključak
[0101] Utvrđeno je da optimizovani lek sa jedinjenjem A-7 (jedinjenje A-7 kao rekristalizovana aktivna materija suspendovana u 10 mM fosfatnog pufera kao nosaču za injekcije koji sadrži sorbitan laurat (0,5 tež. %), polisorbat 20 (0,2 tež. %), i natrijum hlorid, (0,8 tež. %)) zadovoljava sve ciljne kriterijume i da ispoljava poboljšane fizičke atribute (redisperzibilnost, lakoća kvašenja) u poređenju sa jedinjenjem A-7 kao rekristalizovanom aktivnom materijom (21 tež. %) suspendovanim u 5 mM fosfatnog pufera kao nosaču za injekcije koji sadrži natrijum karboksimetil celulozu (2 tež. %), polisorbat 20 (0,2 tež. %), i natrijum hlorid, (0,7 tež. %). Optimizovana formulacija je fizički i hemijski stabilna kada se priprema kao suspenzija sa 21 tež. % (približno 221 mg/mL) i kao suspenzija sa 25,6 tež. %
(približno 270 mg/mL).
PRIMER II - Evaluacija performansi suspenzija jedinjenja A-7 koje su sadržale varijabilne količine sorbitan laurata i polisorbata 20: optimizacija koncentracija ekscipijenasa i odnosa sorbitan laurata prema polisorbatu
[0102] Cilj ove studije je bila evaluacija performansi formulacije suspenzija jedinjenja A-7 koje su sadržale varijabilne količine i odnose sorbitan laurata i polisorbata 20 da bi se odredio robusni region za lek koji zadovoljava sve ciljne atribute proizvoda.
[0103] Evaluiran je niz formulacija nosača i bio je identifikovan vodeći kandidat za lek koji se sastojao od jedinjenja A-7 kao rekristalizovane aktivne materije (25,6 tež. %) suspendovane u 10 mM fosfatnog puferskog nosača koji je sadržao sorbitan laurat (0,5 tež. %), polisorbat 20 (0,2 tež. %), i natrijum hlorid, (0,8 tež. %).
[0104] Tokom razvoja su bili određeni visina istaloženog sloja i kvalitativna lakoća resuspenzije i bili su upotrebljeni za identifikaciju vodeće formulacije. Poboljšanja ovih svojstava su bila povezana sa flokulacijom, uobičajenim mehanizmom koji se koristi za povećanje fizičke stabilnosti farmaceutskih suspenzija [Akers, M., Fites, A. i Robison, R. Formulation Design and Development of Parenteral Suspensions. Journal of Parenteral Science and Technologv, tom 41, br.3 (pp. 88-96), 1987; i Lieberman, Herbert A., Martin M. Reiger i Gilbert S. Banker. Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Svstems, tom 2. (str. 18-22, 285-301) 2. izd. New York: Marcel Dekker, 1996.]. Flokulacija se odnosi na formiranje slabo vezanih agregata koji se međusobno drže međučestičnim silama. Sloj sedimenta u flokulisanoj suspenziji je slabo vezan i lakše se redisperguje u poređenju sa nefiokulisanim formulacijama, kod kojih se može formirati kolač. Bili su osmišljeni naredni eksperimenti za kvantifikaciju flokulacije i performansi formulacije sa nosačima koji su sadržali varijabilne količine sorbitan laurata i polisorbata 20, pa su isti zatim izvršeni i analizirani. Ovi prateći eksperimenti su detaljno opisani dole.
5.2 METODE
[0105]
5.2.2 Priprema leka sa jedinjenjem
[0106]Suspenzije sa jedinjenjem A-7 (265 mg/mL±10 %) su bile pripremljene dodavanjem 3 mL nosača za injekcije navedenih u Tabeli 1 u 1032 mg jedinjenja A-7 kao rekristalizovane aktivne materije u bočici od silikonizovanog stakla od 5ml. Svaka bočica je bila zatvorena sa gumenim čepom i sa aluminijumskim zatvaračem. Bočice sa suspenzijama su bile grubo mešane vrtloženjem i lupkanjem da bi se olakšalo inicijalno kvašenje čvrstih materija. Svaka bočica je onda bila izložena dejstvu ultrazvuka u ultrazvučnom kupatilu tokom 10 minuta, uz vrtloženje od~5 sekundi svakog minuta.
5.2.4Merenje veličine čestica u suspenziji
[0107]Raspodela veličine čestica u formulisanoj suspenziji je bila izmerena na Horiba LA910 analizatoru veličine čestica laserskom difrakcijom opremljenim sa protokom kroz čeliju za uzorak uz korišćenje 0,1% rastvora polisorbata 20 kao medijuma za merenje. Uzorci suspenzije su bili pripremljeni za merenje resuspendovanjem leka sadržanog u bočici, a zatim dodavanjem 0,1 mL suspenzije u 10 mL 0,1 % rastvora polisorbata 20. Uzorak je onda bio ukapavan u Horiba protočnu ćeliju za uzorke sve dok koeficijent propuštanja, odn. prozračnost disperzije nije pala ispod 95%. Ispitivane mere veličine čestica su bile prečnik zapremine u kome je 10%, 50%, i 90% raspodele veličine čestica bilo manje od prečnika (Dv[10],Dv[50], iDv[90]).
5.2.5 Merenja visine sedimenta
[0108]Visina sedimenta je bila izmerena posle ostavljanja bočica da stoje mirno najmanje 24 sata. Slika međusobno primaknutih bočica je bila snimljena korišćenjem digitalnog fotoaparata, uz takvo osvetljenje da se sloj sedimenta mogao jasno videti na slici. Bilo je izmereno rastojanje od dna bočice do površine sloja tečnosti i do površine sloja sedimenta na svakoj slici. Bio je izračunat odnos dužina tih linija za svaku bočicu i onda naveden kao visina sedimenta u procentima, kao što je prikazano na Slici 3. Visina sedimenta od 100% bi ukazivala da sloj sedimenta nije vidljiv.
Injektabilnost
[0109]Injektabilnost je bila sprovedena da bi se odredila sposobnost suspenzije da bude propuštena kroz iglu veličine od 20 G ili veću bez začepljenja, uz minimalni otpor stvoren korišćenjem sita.
5.2.7 Vreme resuspenzije
[0110]Vreme resuspenzije je bilo izmereno uz korišćenje Burrel wrist action tresilice. Bočice su bile trešene sa maks. amplitudom na wrist action tresilice okrenute naopako (sa poklopcem naniže) u intervalima od 5 sekundi. Vreme resuspenzije je bilo zabeleženo onda kada nisu bile uočene vidljive grudvice ili skoreni materijal na dnu bočice.
5.2.8 Mikroskopija
[0111]Za mikroskopsku analizu je bilo stavljeno 5 mL suspenzije na staklenu pločicu, pa je onda bilo razređeno sa 20 uL istog nosača koji je bio upotrebljen za pravljenje suspenzije. Uzorak je bio pokriven sa pokrivnim staklom, pa je ispitan pod uvećanjem od 10x uz korišćenje Olvmpus BX60 mikroskopa. Slike su bile napravljene uz korišćenje AxioCam MRc fotoaparata.
5. 3 DIZAJN EKSPERIMENTA
[0112]Uz korišćenje JMP 9 softvera bio je iniciran centralni kompozitni dizajn eksperimenta (DOE) sa faktorima koncentracija SML (0 - 1% w/v) i polisorbata 20 (0,1 - 0,8% w/v). Prethodni eksperimenti su pokazali daje potrebno najmanje 0,1% polisorbata 20 za adekvatno kvašenje 25,6 tež. % sadržine čvrstih materija jedinjenja A-7 masovno rekristalizovane supstance leka, zbog čega izgleda da je donja granica od 0,1 % najniži mogući nivo surfaktanta koji je potreban za ostvarivanje kvašenja veoma hidrofobnih kristala jedinjenja A-7. Finalni DOE faktori su sumirani u Tabeli 3.
[0113]Izmerene reakcije su bile sledeće: visina sedimenta, vreme resuspenzije, raspodela veličine čestica (Dv[10], Dv[50], i Dv[90]), i injektabilnost. Takođe je bila izvedena mikroskopija na svakom uzorku.
6.0 REZULTATI I DISKUSIJA
6.1 Mikroskopija i vizue/«aopažanja
[0114]Mikroskopija tri suspenzije napravljene sa nosačem koji je sadržao 0,2% polisorbata 20 i rastuće količine SML je prikazana na Slici 4. Vizuelno je jasno da do flokulacije dolazi sa povećanjem sadržaja SML u nosaču. Izmereni PSD suspenzije, navedeni ispod svake slike u mikronima, povećavaju se u zavisnosti od varijabilnosti PSD metoda (pribl. 2-3 mikrona) sa povećanjem stepena flokulacije. Ovo zapažanje podržava primenu merenja veličine čestica radi kvantifikacije flokulacije, u kome metod pripremanja održava flokulaciju indukovanu nosačem. Utvrđene metodologije za ovaj tip pilot eksperimenta olakšavaju inicijaciju DOE eksperimenata.
6.2 DOE reakcije
[0115]Željeni atributi formulacije leka sa jedinjenjem A-7 obuhvataju maksimalnu lakoću resuspenzije i injektabilnost, sposobnost suspenzije da prođe kroz iglu veličine od 20 ili više GA bez začepljivanja, uz primenjeni minimalni otpor stvoren korišćenjem sita. Vreme resuspenzije, visina sedimenta, i raspodela veličine čestica u suspenziji su sva fizička merenja formulisane suspenzije koja se koriste za ocenjivanje lakoće resuspenzije. Ove reakcije su povezane, pošto se veličina čestica u suspenziji može meriti flokulacijom, koja povećava visinu sedimenta i smanjuje vreme resuspenzije. Kratki pregled svih izmerenih reakcija je naveden u Tabeli 4.
6.3Vreme resuspenzije, visina sedimenta i reakcije na veličinu čestica
[0116]Fotografija bočica koje su sadržale suspenziju posle sedimentacije sa proračunima visine sedimenta je prikazana na Slici 5. Na dva panela Slike 6 su dijagramski prikazane uočene vrednosti vremena resuspenzije prema Dv[10] i [50] vrednostima za svaku suspenziju. Izmereno vreme resuspenzije i metrika veličine čestica pokazuju inverzni odnos za suspenzije sa manjom veličinom čestica (ispod 11 i 32 mikrona za Dv[10] i Dv[50], respektivno). Veće izmerene veličine suspendovanih čestica, verovatno izazvane flokulacijom, olakšavaju bržu resuspenziju od manjih.
[0117]Bili su modelirani trendovi veličine čestica (Dv[10] i Dv[50]) sa kompozicijom nosača koji su rezultovali površinskim dijagramima (nisu prikazani). Kada se SML koncentracija povećala i koncentracija polisorbata 20 smanjila, onda se povećala veličina čestica u suspenziji, što odražavaju Dv[10] i Dv[50]. Najmanji Dv[10] i Dv[50] su bili izmereni u suspenzijama koje su sadržale polisorbat 20 bez dodatka SML. Za suspenzije koje su sadržale 0,1% polisorbata 20, Dv[10] i Dv[50] su se brzo povećali sa povećanjem SML. Ovi podaci su konzistentni sa shvatanjem da je SML neophodan za flokulaciju leka, koja rezultuje očiglednim povećanjem veličine čestica u suspenziji i zbog toga smanjenjem vremena resuspenzije.
6.5 Prostor za formulaciju
[0118]Željeni lek sa jedinjenjem A-7 sadrži nosač za injekcije koji olakšava resuspenziju sa optimalnom lakoćom, bez smanjenja injektabilnosti suspenzije do neprihvatljivog nivoa. Povećanje parametara izmerene veličine čestica u suspenziji je u direktnoj korelaciji sa lakoćom resuspenzije, ali je u inverznoj korelaciji sa injektabilnosti. Zbog toga bi formulacija sa visokim tež. % SML i niskim tež. % polisorbata 20 imala najkraće vreme resuspenzije, ali bi takođe imala najgoru injektabilnost. Optimalna kompozicija nosača je ona gde je ostvaren balans između lakoće resuspenzije i injektabilnosti zahvaljujući balansu između količina i odnosa SML i polisorbata 20. Profili na Slici 6 prikazuju da kada je izmereno Dv[10] za suspenziju veće od 11 um ili kada je izmereno Dv[50] za suspenziju veće od 32 mikrona, onda se ostvaruje optimalno vreme resuspenzije. Vrednosti od 11 i 32 mikrona za Dv[10] i Dv[50], respektivno, su bile upotrebljene za postavljanje granica u okviru modeliranih podataka da bi se definisao prihvatljivi prostor za formulaciju.
[0119]Prethodni eksperimenti su pokazali daje potrebno najmanje 0,1 % polisorbata 20 da adekvatno nakvasi 25,6 tež. % 256 mg/mL ± 10% koncentracije jedinjenja A-7 rekristalizovane aktivne materije leka. Da bi se objasnile male promene u površini jedinjenja A-7 masovno rekristalizovane supstance leka, kao i potencijalni gubitak polisorbata 20 na stabilnost, preporučuje se najmanje 0,2 % polisorbata 20 za kompoziciju nosača. Za ovu koncentraciju polisorbata 20, koncentracija od 0,5% SML minimizira nivoe ekscipijensa, dok još uvek maksimizira resuspendabilnost uz prihvatljivu injektabilnost. Ova kombinacija surfaktanata je naznačena na Slici 7 presekom horizontalne i vertikalne linije.
7.0 Primer IIzaključak
[0120] Bile su ocenjivane performanse formulacije suspenzija jedinjenja A-7 koje su sadržale varijabilne količine i odnose SML i polisorbata 20 i bio je određen robusni region za lek koji ima sve ciljne atribute proizvoda. Lek u vidu suspenzije jedinjenja A-7 formulisan u nosaču za injekcije koji sadrži 0,5% SML i 0,2% polisorbata 20 se nalazi u okviru robusnog regiona prostora za formulaciju, što sledi iz izvršene DOE analize. Ova kompozicija nosača minimizira nivoe ekscipijenasa, dok ko-optimizuje resuspendabilnost i prihvatljivu injektabilnost.
KOMPARATIVNI PRIMERIII- MODULACIJA REAKCIJE NA MESTU INJEKCIJE
Protokol i podaci modela reakcije mesta subkutane injekcije
[0121] Sledeći eksperimentalni protokol i podaci se odnose na efekat nosača na ISRs izazvane subkutanom (SC) administracijom slobodne baze aripiprazola (ARP) pacovima.
Opis dizajna eksperimenta:
[0122] Pregled dizajna eksperimenta: Bilo je 7 grupa (n=6) u ovoj studiji za ocenjivanje ISRs izazvanih sa ARP formulisanim u 7 različitih nosača; standardni nosač je bio upotrebljen kao kontrola sa kojom su bile upoređene druge kompozicije nosača. Sve grupe su primile jednu SC injekciju ARP u dozi od 30 mg u zapremini doze od 1 mL. Igla veličine od 21 G i 1 inča, pričvršćena na špric od 1 cc, bila je upotrebljena za davanje leka. Deset dana posle injekcije sa ARP, životinje su bile eutanazirane CO2asfiksijom, a ISR je bio isečen i izmeren. Dijagramom su prikazane izmerene težine ISRs prema datoj dozi.
Materijali i metode:
[0123]
Aripiprazol (ARP) doze 30 mg;
Kontrolni nosač: 0,1% Polisorbat 20 (Tween® 20)/, 3% CMC, 0,9% NaCl u vodi
Nosač A: 0,2% Polisorbat 20 (Tween® 20)/ 0,5% sorbitan laurat (Span® 20) u PBS puferu(10mM, pH ~7)
Nosač F: 0,2% Polisorbat 40 (Tween® 40)/ 0,5% sorbitan monopalmitat (Span® 40) u PBS puferu (10 mM, pH~7)
RELPREVV® Nosač: CMC, manitol, polisorbat 80, natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina za podešavanje pH, i voda za injekcije
[0124] Broj životinja za studiju: 42; starost: najmanje 6-8 nedelja; opseg telesnih težina: 300-350 grama posle prijema od dobavljača.
Opis eksperimenta, raspodela životinja i procedure:
[0125] Procedure za period testiranja: Životinje su bile dozirane sa ARP na 0. dan. Na 10. dan studije, sve životinje su bile eutanazirane, pa je tkivo/materijal za određivanje reakcije na mestu injekcije bio uzet hirurški i odmah je izmeren.
[0126] Slike 8A i 8B pokazuju da su formulacije koje sadrže sorbitan laurat pokazale značajno smanjenje reakcije na mestu injekcije u poređenju sa formulacijama bez sorbitan laurata. Slika 8A pokazuje rezultate iz eksperimenata sa aripiprazolom (slobodna baza), a Slika 8B prikazuje rezultate iz eksperimenata sa olanzapin pamoatom.
PRIMER IV - RASTVORLJIVOST JEDINJENJA A-7 U NOSAČU KOJI SADRŽI RAZLIČITE KOLIČINE SORBITAN MONOLAURATA.
[0127] Priprema uzorka: a. Bili su pripremljeni nosači za injekcije koji su sadržali pribl. 10 mM fosfatnog pufera, 0,2% polisorbata 20, slani rastvor i različitu količinu sorbitan laurata (0%-0,75%). Nosači za injekcije su bili mešani tokom 4 sata pre pripreme preparata u vidu suspenzije. b. Bilo je dodato približno 1,25±0,05 g jedinjenja A-7 u 15 mL nosača za injekcije u staklenu scintilacionu bočicu od 20-mL sa 7/8" X 5/16" šipkom za mešanje. Suspenzija je bila energično mešana na Chemglass CG-1990-T-50 grejnoj ploči na 25 °C, što je bilo kontrolisano uz korišćenje termičkog senzora. c. U svakom vremenskom trenutku je bilo preneto ukupno 3 mL mešane suspenzije u dve epruvete za centrifugiranje od 1,5-mL uz korišćenje plastične pipete. Epruvete su bile centrifugirane na 14.000 o/min tokom 4 minuta. Supernatanti iz obe epruvete su bili sjedinjeni, pa su zatim ponovo centrifugirani na 14.000 o/min tokom 4 minuta. Onda je bio pripremljen HPLC uzorak sa finalnim (2.) centrifugiranim supernatantom razređivanjem 0,4 mL supernatanta sa 0,6 mL THF.
d. Koncentracija rastvorenog jedinjenja A-7 je bila određena uz korišćenje HPLC.
[0128]Podaci prikazani na Slici 9 pokazuju trendove koncentracije jedinjenja A-7 u rastvoru u funkciji sadržaja SML u nosaču za injekcije. Iznenađujuće je da dodavanje drugog surfaktanta, SML, smanjuje rastvorljivost do 0,5 tež. % SML, dok se rastvorljivost ponovo povećava iznad 0,5 tež. % (npr. 0.75 tež. %) (srednja linija).
PRIMERV - SINTEZA JEDINJENJA A-7
Sinteza aripiprazolskih prolekova
[0129]
Jedinjenje A-l: dobijanje 7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il)butoksi)-l-(hidroksimetil)-3,4-dihidrohinotin-2(lH)-ona- dato kao referenca
[0130]Smeša aripiprazola (20g, 45 mmol), trietilamina (lmL, 7,1 mmol), formaldehida (37% vodeni rastvor, 70 mL) i dimetilformamida (200 mL) je bila zagrevana na 80°C tokom 20 h. Reakciona smeša je bila ohlađena, pa je razređena sa etil acetatom (400 mL) i onda je isprana sa vodom/slanim rastvorom (1:1, 3 x 500 mL). Organska faza je bila osušena preko MgSO.4, pa je isfiltrirana i uparena do suvog pod vakuumom da bi se dobio hemi-aminal A-l u vidu bele čvrste materije (18,6 g, sadrži 25% aripiprazola, 65% prinos, bazirano na A-l).
Jedinjenje 1: (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-
l(2H)-il)metil acetat - dato kao referenca
[0131]
[0132]Rastvor jedinjenja A-l (50,63 g, 0,105 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF, 80 mL) je bio tretiran sa anhidridom sirćetne kiseline (15,3 mL, 0,16 mol), a onda je zagrevan tokom 2,0 sata na 60°C (uljano kupatilo). Gornjem rastvoru je bio dodat trietilamin (2,0 mL, 0,014 mol), pa je mešan tokom 16 sati na 60°C. Rastvarač je bio odstranjen uz korišćenje rotacionog uparivača. Rezultujućoj sirovoj smeši su bili dodati etil acetat (150 mL) i heptan (50 mL). Rastvor je bio ispran sa NaHC03(5% vodeni rastvor, 250 mL). Posle razdvajanja dva sloja, bio je podešen pH vodenog sloja na preko 7. Vodeni sloj je bio dalje ekstrahovan uz korišćenje organske smeše. Organski sloj je bio izdvojen, pa je ispran sa 5% rastvorom NaHC03, što je bilo praćeno sa dejonizovanom vodom i slanim rastvorom. Rastvor je bio osušen uz korišćenje anhidrovanog MgS04, pa je isfdtriran i uparen pod vakuumom. Rezultujući proizvod je bio prečišćen korišćenjem kolonske hromatografije na silika gelu uz korišćenje etanola: etil acetata (5:95) kao eluenta. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su bile sjedinjene, pa im je bila dodata d-vinska kiselina (12,5 g rastvoreno u 60:5 etanolu: vodi), što je rezultovalo taloženjem željenog proizvoda (48,78 g, 89% prinos). 'H NMR (CDC13, 300MHz) 8 1,73 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,87 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, IH), 7,08 (dd, IH), 7,15 (m, 2H).
JedinjenjeA-7:(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il)butoksi)-2-okso-3,4-
dihidrohinolin-1 (2H)-il)metil dodekanoat
[0133]
[0134]Jedinjenje A-7 je bilo dobijeno na analogni način kao jedinjenje 1. Željeni proizvod je bio izolovan u vidu kristalne čvrste materije (0,3 g, 21 % prinos). Molekulska težina je bila potvrđena analizom masenom spektrometrijom. Slike 2-6 prikazuju PXRD, IR, Raman, TGA spektre željenog proizvoda.<*>H NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,87 (t, 3H), 1,24 (m, 16H), 1,62 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, IH), 7,07 (dd, IH), 7,14 (m, 2H).

Claims (23)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) jedinjenje A-7 (b) sorbitan laurat; (c) polisorbat 20; i (d) vodeni nosač; pri čemu kompozicija formira vodenu, flokulisanu, injektabilnu suspenziju.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu kompozicija sadrži komponente (b) i (c) u odnosu koji rezultuje flokulama koje sadrže komponentu (a), pri čemu se flokule talože do visine koja je veća od unapred određene visine sedimenta, tako da se komponente (a), (b) i (c) mogu resuspendovati radi injektiranja.
3. Kompozicija prema zahtevu 2, pri čemu visina sedimenta ima najmanje povećanje visine sedimenta od 20 do 80% u poređenju sa neflokulisanom kompozicijom posle 24 sata neometanog mirovanja.
4. Kompozicija prema zahtevu 2, pri čemu se komponente (a), (b) i (c) mogu resuspendovati radi injektiranja trešenjem rukom između 1-60 sekundi.
5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je odnos komponenata (b) do (c) takav da se kompozicija može injektirati uz korišćenje igle veličine od 20 do 25 G.
6. Kompozicija prema zahtevu 2, pri čemu (a), (b), i (c) formiraju flokule koje imaju sledeće veličine: Dv[10]: 2-10 um, Dv[50]: 10-30 um, i Dv[90]: manje od 65 \ imM.
7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je odnos komponenata (b) prema (c) približno od 5 do 2, težinski.
8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži oko 0.2 - 1 težinskih procenata sorbitan laurata.
9. Kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži oko 0,05 - 0,8 težinskih procenata polisorbata 20.
10. Kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži oko 0,1 - 0,3 težinskih procenata polisorbata 20.
11. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži približno 15 - 35 težinskih procenata jedinjenja A-7.
12. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži približno 20 - 30 težinskih procenata jedinjenja A-7.
13. Injektabilna farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) j edinj enj e A-7: pri čemu je komponenta (a) u težinskom odnosu približno od 15 - 35%; (b) sorbitan laurat u težinskom odnosu približno od 0,2 - 1% (c) polisorbat 20 u težinskom odnosu približno od 0,05 - 0,8%; i (d) vodeni nosač.
14. Injektabilna kompozicija koja sadrži: (a) jedinjenje A-7: (b) sorbitan laurat; (c) polisorbat 20; i (d) vodeni nosač.
15. Kompozicija prema zahtevu 14, pri čemu je kompozicija formulisana za modulaciju reakcije tkiva povezane sa davanjem antipsihotika nerastvorljivog u vodi.
16. Kompozicija prema zahtevu 15, pri čemu je modulacija reakcije tkiva smanjenje iritacije na mestu injekcije.
17. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 16 za primenu u metodu lečenja poremećaja centralnog nervnog sistema.
18. Kompozicija za primenu prema zahtevu 17, pri čemu je poremećaj psihotično stanje.
19. Kompozicija za primenu prema zahtevu 18, pri čemu je psihotično stanje šizofrenija ili šizofreniformne bolesti.
20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) 24-30 težinskih procenata jedinjenja A-7: (b) 0,2 - 1 težinskih procenata sorbitan laurata; (c) 0,1 - 0,3 težinskih procenata polisorbata 20; i (d) vodeni nosač.
21. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1, 13, 14 ili 20, pri čemu je vodeni nosač pufer.
22. Kompozicija prema zahtevu 21, pri čemu je pufer fosfatni, citratni, tartratni ili acetatni pufer.
23. Kompozicija prema zahtevu 21 ili 22, pri čemu je vodeni nosač fosfatni puferovani slani rastvor.
RS20161015A 2011-03-18 2012-03-19 Injektabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže antipsihotik koji je nerastvorljiv u vodi, sorbitan laurat i polisorbat 20 RS55434B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161454008P 2011-03-18 2011-03-18
PCT/US2012/029625 WO2012129156A1 (en) 2011-03-18 2012-03-19 Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
EP12712189.5A EP2685979B1 (en) 2011-03-18 2012-03-19 Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55434B1 true RS55434B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=45929620

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240242A RS65237B1 (sr) 2011-03-18 2012-03-19 Farmaceutske kompozicije koje sadrže sorbitan estre
RS20161015A RS55434B1 (sr) 2011-03-18 2012-03-19 Injektabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže antipsihotik koji je nerastvorljiv u vodi, sorbitan laurat i polisorbat 20

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240242A RS65237B1 (sr) 2011-03-18 2012-03-19 Farmaceutske kompozicije koje sadrže sorbitan estre

Country Status (23)

Country Link
US (7) US9034867B2 (sr)
EP (3) EP2685979B1 (sr)
JP (3) JP6138703B2 (sr)
CN (3) CN107252414B (sr)
AU (4) AU2012231160B2 (sr)
BR (1) BR112013023847B1 (sr)
CA (1) CA2830511C (sr)
CY (1) CY1118252T1 (sr)
DK (2) DK2685979T3 (sr)
ES (2) ES2604558T3 (sr)
FI (1) FI3156056T3 (sr)
HR (2) HRP20161549T1 (sr)
HU (2) HUE065359T2 (sr)
IL (4) IL296695B2 (sr)
LT (2) LT2685979T (sr)
MX (1) MX358344B (sr)
PL (2) PL3156056T3 (sr)
PT (2) PT3156056T (sr)
RS (2) RS65237B1 (sr)
RU (2) RU2627469C2 (sr)
SI (2) SI2685979T1 (sr)
SM (2) SMT202400082T1 (sr)
WO (1) WO2012129156A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
LT2685979T (lt) 2011-03-18 2016-12-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
AR090775A1 (es) 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
US10052319B2 (en) * 2012-04-26 2018-08-21 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Medicament for treating mental and behavioural disorders
NZ631345A (en) 2012-09-19 2017-06-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
WO2014143201A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Demerx, Inc. Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone
US9561232B2 (en) 2014-02-18 2017-02-07 Demerx, Inc. Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use
US9591978B2 (en) 2014-03-13 2017-03-14 Demerx, Inc. Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
US9549935B2 (en) 2014-07-14 2017-01-24 Demerx, Inc. Methods and compositions for treating migraines using noribogaine
SMT201900236T1 (it) * 2014-08-18 2019-07-11 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composizione per profarmaci di aripiprazolo
DK3182958T4 (da) * 2014-08-18 2022-07-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Aripiprazol-prodrugsammensætninger
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
SI3185867T1 (sl) 2014-08-25 2021-08-31 Alkermes Pharma Ireland Limited Postopek kristalizacije aripiprazolnih derivatov v formulacijah s podaljšanim sproščanjem za zdravljenje shizofrenije
PT3223906T (pt) 2014-11-26 2021-05-05 Demerx Inc Métodos e composições para potencializar a ação de analgésicos de opioides usando alcaloides de iboga
WO2016200830A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Corium International, Inc. Formulations for aripiprazole delivery transdermally
US20170196802A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Abon Pharmaceuticals, Llc Long Acting Injectable Formulations
ES2893973T3 (es) * 2016-02-17 2022-02-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones de múltiples profármacos de aripiprazol
TWI730087B (zh) * 2016-04-25 2021-06-11 日商大塚製藥股份有限公司 用於攝入投予具有可攝入事件標記器的藥學產物之組成物和裝置
CN111315722B (zh) * 2017-07-28 2023-06-16 因特奎姆私人控股公司 制备月桂酰阿立哌唑的方法
CN110025572A (zh) * 2018-01-11 2019-07-19 四川科伦药物研究院有限公司 月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN109984999B (zh) * 2019-04-28 2021-12-24 重庆仁泽医药科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和用途
CN115364049A (zh) * 2021-05-18 2022-11-22 苏州恩华生物医药科技有限公司 一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2418499A (en) 1944-06-20 1947-04-08 Du Pont 2-alkoxymethylmercapto-thiazoles and thiazolines and a process for preparing the same
GB849541A (en) 1956-02-23 1960-09-28 Rohm & Haas Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives
DE1273533B (de) 1962-09-08 1968-07-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Alkoxy-alkyl)-carbonsaeureamiden
NL128370C (sr) 1964-08-28
US3452034A (en) 1967-03-09 1969-06-24 American Cyanamid Co Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles
US3573308A (en) 1969-04-03 1971-03-30 Hoffmann La Roche 3-lower alkoxy methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-aryl quinazolin-2(1h) ones and related compounds
US3957808A (en) 1969-09-03 1976-05-18 Rohm And Haas Company 3-alkoxyisothiazoles
US3998815A (en) 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US4727151A (en) 1974-06-24 1988-02-23 Interx Research Corporation Labile quaternary ammonium salts as prodrugs
US4204065A (en) 1975-09-22 1980-05-20 Interx Research Corporation Soft quaternary surface active agents and method of using same
US4260769A (en) 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS568318A (en) 1979-06-28 1981-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Non oral long acting composition of haloperidol and bromperidol derivative
DE3149010A1 (de) 1981-12-10 1983-07-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
IT1212743B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
JPS602331A (ja) 1983-06-20 1985-01-08 Yoshino Kogyosho Co Ltd 飽和ポリエステル樹脂製壜の成形方法
US4760057A (en) 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
DK302883D0 (da) 1983-06-30 1983-06-30 Hans Bundgaard Allopurinol prodrugs
DE3544134A1 (de) 1984-12-15 1986-06-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur herstellung von n-((alpha)-alkoxyethyl) pyrrolidon
GB8513754D0 (en) 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US4925860A (en) 1987-08-05 1990-05-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
WO1991000863A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5350747A (en) 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
JP2800953B2 (ja) 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5206386A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
AU645681B2 (en) 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
TW226016B (sr) 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
US5462934A (en) 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
WO1993025197A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
JP3526575B2 (ja) 1993-03-08 2004-05-17 エーザイ株式会社 ホスホン酸誘導体
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
DE4439493A1 (de) 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
JP3571795B2 (ja) 1995-04-18 2004-09-29 株式会社日本触媒 Ｎ−（１−アルキルオキシアルキル）カルバメート類の気相分子内脱アルコール反応用触媒およびｎ−ビニルカルバメート類の製造方法
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
EP0921802A4 (en) 1996-03-25 2002-05-08 Lilly Co Eli METHODS FOR TREATING PAIN
DE19619819A1 (de) 1996-05-16 1997-11-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel
IL128632A (en) 1996-08-22 2003-03-12 Rtp Pharma Corp Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
PT986403E (pt) 1997-06-13 2004-04-30 Cydex Inc Composicao com um tempo de vida de armazenagem prolongado compreendendo a ciclodextrina e drogas ou prodrogas que se decompoem em compostos insoluveis em agua
PL339864A1 (en) 1997-09-30 2001-01-15 Lilly Co Eli Preparation containing 2-methylthiene benzodiazepin
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US5985856A (en) 1997-12-31 1999-11-16 University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
AU754557B2 (en) 1998-08-26 2002-11-21 Aventis Pharma Limited Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6656505B2 (en) * 2000-07-21 2003-12-02 Alpharma Uspd Inc. Method for forming an aqueous flocculated suspension
US20030049320A1 (en) 2000-12-18 2003-03-13 Wockhardt Limited Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
WO2002064578A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Benzo thiadiazine matrix metalloproteinase inhibitors
AU2002258563A1 (en) 2001-03-19 2002-10-03 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained release
US20060293217A1 (en) 2001-03-19 2006-12-28 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
WO2002096351A2 (en) 2001-04-03 2002-12-05 Aryx Therapeutics Ultrashort-acting opioids for transdermal application
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
AU2003245773A1 (en) 2002-02-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
AU2003257145B2 (en) 2002-08-02 2008-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted furo (2,3-b) pyridine derivatives
SI1542668T1 (sl) 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
RS20050195A (sr) 2002-09-17 2007-08-03 Warner Lambert Company Llc., Heterociklično supstituisani piperazini za tretman šizofrenije
US7148211B2 (en) 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
SI1587506T1 (sl) * 2002-12-18 2009-04-30 Algorx 101 Interchange Plaza S Zdravljenje s kapsaicinom
CN102205127A (zh) 2002-12-18 2011-10-05 阿尔乔医疗公司 类辣椒素的给药
DE10303669A1 (de) 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP2006523237A (ja) 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
DK1626721T3 (en) 2003-05-23 2017-01-23 Otsuka Pharma Co Ltd CARBOSTYRIL DERIVATIVES AND Mood Stabilizers for the Treatment of Mood Disorders
AU2004259034C1 (en) * 2003-07-24 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Vaccine formulations comprising an oil-in-water emulsion
US20050032811A1 (en) 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
US6987111B2 (en) 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CN100559182C (zh) 2003-08-29 2009-11-11 株式会社东芝 显色试剂、浓度测定试剂盒、浓度测定方法和在该方法中使用的传感器芯片
SI1675573T2 (sl) 2003-10-23 2012-08-31 Otsuka Pharma Co Ltd Sterilna injektibilna aripiprazolna formulacija z nadzorovanim sproščanjem in postopek
JP2007517014A (ja) 2003-12-31 2007-06-28 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体
RU2006129307A (ru) 2004-02-13 2008-02-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Терапевтические комбинации атипичных нейролептиков с антагонистами кортикотропин-рилизинг фактора
US7169803B2 (en) 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
GB2413795A (en) 2004-05-05 2005-11-09 Cipla Ltd Process for the preparation of rosiglitazone
WO2006037090A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Purdue Research Foundation Drug-phosphate conjugates as prodrugs
CN101106972A (zh) 2004-11-16 2008-01-16 伊兰制药国际有限公司 注射用纳米微粒奥氮平制剂
US20080233053A1 (en) 2005-02-07 2008-09-25 Pharmalight Inc. Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients
WO2006090273A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
JP4866349B2 (ja) 2005-06-13 2012-02-01 大日本住友製薬株式会社 可溶化型製剤
WO2007035348A2 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
EP1777222A1 (en) 2005-09-22 2007-04-25 Galantos Pharma GmbH Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
US20070185069A1 (en) 2005-11-14 2007-08-09 Plum Stacy M Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
US20090068290A1 (en) 2006-08-31 2009-03-12 Michel Bourin Bifeprunox doses for treating schizophrenia
AR062860A1 (es) 2006-09-15 2008-12-10 Astrazeneca Ab Combinaciones terapeuticas 482
JP2010505819A (ja) * 2006-10-05 2010-02-25 パナセア バイオテック リミテッド デポ型注射剤組成物とその調製方法
US20090291134A1 (en) 2006-11-21 2009-11-26 Jina Pharmaceuticals, Inc. Endoxifen methods and compositions in the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases
RU2009125597A (ru) 2006-12-05 2011-01-20 Ньюроджесэкс, Инк. (Us) Пролекарства и способы их получения и применения
AU2007334343A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Ordway Research Institute, Inc. Treatments of therapy-resistant diseases comprising drug combinations
EP1961412A1 (en) 2006-12-27 2008-08-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Self-microemulsifying drug delivery systems
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
PL2134330T3 (pl) 2007-03-19 2013-10-31 Acadia Pharm Inc Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami
DK2144905T3 (da) 2007-04-04 2013-03-11 Merck Sharp & Dohme Terapeutiske midler
US20100292316A1 (en) 2007-07-18 2010-11-18 Research Development Foundation Improved therapeutic methods and compositions comprising chroman ring compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009052467A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance
CL2008003305A1 (es) 2007-11-06 2009-06-05 M/S Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable que comprende un agente activo seleccionado de un grupo definido; al menos un polimero bioerosionable, al menos un solvente no toxico y opcionalmente uno o mas excipientes; proceso de preparacion; uso para tratar enfermedades mentales o cancer.
FI2234617T4 (fi) 2007-12-19 2024-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Pitkävaikutteisiin injektoitaviin paliperidoniestereihin liittyvä annosteluohjelma
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US9161943B2 (en) 2007-12-31 2015-10-20 Industrial Technology Research Institute Sustained release composition and manufacturing method thereof
WO2009126931A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Xvasive, Inc. Combination therapy for bipolar disorder
CN101345838A (zh) * 2008-08-04 2009-01-14 华为技术有限公司 电视节目导航方法、装置和系统
RU2011112802A (ru) * 2008-09-03 2012-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
CA2750400A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
US20100286136A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Simon Jones Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
WO2011053829A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutical Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
AU2010339691B2 (en) 2010-01-07 2015-04-02 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
US20110166194A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Asenapine Prodrugs
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
WO2011084849A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders
US20110166156A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
US9274048B2 (en) 2010-02-16 2016-03-01 Hamamatsu Photonics K.K. Gas concentration calculation device and gas concentration measurement module
WO2011140183A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Alkermes, Inc. Process for synthesizing oxidized lactam compounds
US8592427B2 (en) 2010-06-24 2013-11-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
LT2685979T (lt) 2011-03-18 2016-12-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
NZ631345A (en) 2012-09-19 2017-06-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso

Also Published As

Publication number Publication date
EP2685979A1 (en) 2014-01-22
EP2685979B1 (en) 2016-08-24
IL296695B1 (en) 2024-07-01
IL253221B (en) 2020-09-30
RU2627469C2 (ru) 2017-08-08
HUE065359T2 (hu) 2024-05-28
US9034867B2 (en) 2015-05-19
SI3156056T1 (sl) 2024-03-29
JP6138703B2 (ja) 2017-05-31
EP4327872B1 (en) 2026-01-14
AU2017204486A1 (en) 2017-07-20
PL3156056T3 (pl) 2024-04-29
SMT201600423B (it) 2017-01-10
ES2972387T3 (es) 2024-06-12
ES2604558T3 (es) 2017-03-07
US20160038508A1 (en) 2016-02-11
RU2017126606A (ru) 2019-02-01
LT2685979T (lt) 2016-12-12
PT3156056T (pt) 2024-03-04
MX2013010471A (es) 2014-03-05
CA2830511A1 (en) 2012-09-27
US10226458B2 (en) 2019-03-12
NZ733047A (en) 2018-12-21
RU2017126606A3 (sr) 2020-11-12
PT2685979T (pt) 2016-12-02
EP3156056B1 (en) 2023-12-06
AU2019202633A1 (en) 2019-05-09
US9351976B2 (en) 2016-05-31
IL296695B2 (en) 2024-11-01
CN112451477A (zh) 2021-03-09
FI3156056T3 (fi) 2024-03-01
NZ713984A (en) 2017-09-29
US20120238552A1 (en) 2012-09-20
CN107252414A (zh) 2017-10-17
AU2017204486B2 (en) 2019-01-17
CN103561746B (zh) 2018-05-29
US20170196856A1 (en) 2017-07-13
EP3156056A1 (en) 2017-04-19
CY1118252T1 (el) 2017-06-28
CN107252414B (zh) 2020-11-24
JP6765464B2 (ja) 2020-10-07
RU2013146542A (ru) 2015-04-27
IL276012B (en) 2022-10-01
JP2019085417A (ja) 2019-06-06
JP2014508176A (ja) 2014-04-03
IL296695A (en) 2022-11-01
RS65237B1 (sr) 2024-03-29
BR112013023847B1 (pt) 2021-02-23
CA2830511C (en) 2021-09-14
US20150258115A1 (en) 2015-09-17
EP4327872A2 (en) 2024-02-28
AU2012231160B2 (en) 2017-04-06
US20240131024A1 (en) 2024-04-25
DK3156056T3 (da) 2024-02-26
DK2685979T3 (da) 2016-12-19
HRP20161549T1 (hr) 2016-12-30
JP2017141292A (ja) 2017-08-17
BR112013023847A2 (pt) 2016-12-13
CN103561746A (zh) 2014-02-05
IL228298B (en) 2018-01-31
IL253221A0 (en) 2017-08-31
HUE032109T2 (en) 2017-08-28
US20240058327A1 (en) 2024-02-22
PL2685979T3 (pl) 2017-02-28
MX358344B (es) 2018-08-15
SI2685979T1 (sl) 2017-04-26
AU2012231160A1 (en) 2013-10-03
IL276012B2 (en) 2023-02-01
LT3156056T (lt) 2024-02-26
HRP20240285T1 (hr) 2024-05-24
AU2020250309B2 (en) 2022-08-04
NZ615513A (en) 2016-01-29
RU2757859C2 (ru) 2021-10-21
AU2020250309A1 (en) 2020-11-05
IL276012A (en) 2020-08-31
CN112451477B (zh) 2022-12-30
EP4327872A3 (en) 2024-07-10
WO2012129156A1 (en) 2012-09-27
US20190216805A1 (en) 2019-07-18
SMT202400082T1 (it) 2024-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2685979B1 (en) Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
HK40109070A (en) Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
HK1236809B (en) Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
HK1188935B (en) Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
AU2022263543A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
HK1236809A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
NZ733047B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
NZ713984B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters