JP3526575B2 - ホスホン酸誘導体 - Google Patents

ホスホン酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、新規なホスホン酸誘導体またはその薬理学
的に許容できる塩に関する。更に詳しくは、医薬として
有用なホスホン酸誘導体およびその薬理学的に許容され
る塩、ホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩の使用、治療に有効な量のホスホン酸誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を患者に投与することから
なる疾患の予防・治療方法に関する。
従来の技術 中高年層以上の人の死因として、心筋梗塞など虚血性
心疾患は依然として高い割合を占めている。これは成人
病のひとつと数えられるアテローム性動脈硬化症の主要
要因である高脂血症によって誘発されることが知られて
いる。従って心筋梗塞などの虚血性心疾患に進行する前
段階である高脂血症の治療が重要であり、長年優れた高
脂血症治療剤の研究がなされてきた。
近年、高脂血症治療剤として、HMG−CoA還元酵素阻害
剤が開発され、強力なコレステロール低下作用が認めら
れているが、これはCoQ10やドリコールの生合成をも阻
害するため、心機能低下、筋肉痛、虚弱などの副作用が
懸念される。また、デスモステロール還元酵素阻害剤
は、デスモステロールの蓄積により、白内障などの重篤
な副作用が見られる。
このような状況から、先に挙げたような副作用が見ら
れず、強力なコレステロール低下作用を持った高脂血症
治療剤が依然として渇望されている。
本発明者等は以上のような状況に鑑み、スクワレン合
成酵素阻害作用を持った薬剤の探索研究に着手し、ホス
ホン酸誘導体が所期の目的を達成することを見いだし、
本発明を完成させた。
医薬として有用なリン含有炭化水素化合物として、特
開平２−56492号、特開平２−138288号公報に開示され
ているものが挙げられるが、これらは本発明化合物と構
造・薬効ともに異なっている。また医薬として有用なリ
ン含有イソプレノイド誘導体としては、特開平２−1010
88号、特開平２−235821号公報に開示されているものが
挙げられるが、これらの化合物は、本発明とは、構造を
異にしている。
発明の構成 本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸
誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関する。
｛式中、R1は、水素原子、水酸基、アシルオキシアルキ
ル基、アルキルオキシカルボニル基、置換基を有してい
てもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ基を意味する。
R2及びR3は同一または相異なる水素原子、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、アルカリ金属またはプ
ロドラッグエステルを形成する基を意味する。
RAは、 （式中R4は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属
または置換基を有していてもよいアシルオキシアルキル
基を意味する。） で示される基、式 （式中Ｒ4'は、水素原子、低級アルキル基またはアルカ
リ金属を意味する。）で示される基、または式 〔式中R5は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属
またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。
R6は、低級アルキル基または式−OR7（式中R7は、水素
原子、低級アルキル基、アルカリ金属またはプロドラッ
グエステルを形成する基を意味する。）で示される基を
意味する。〕で示される基を意味する。
RBは、式Ｓ−Ｔ−〔式中Ｓは、置換基を有していても
よいアルケニル基、または式 （式中環Ａは芳香環を意味する。R8、R9、R10、R11およ
びR12は同一または相異なる （１） 水素原子、 （２） 置換基を有していてもよいアルキル基、 （３） 置換基を有していてもよいアルケニル基、 （４） 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 （５） 置換基を有していてもよいカルバモイル基、 （６） 置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ
基、 （７） 水酸基、 （８） アシル基、 （９） ハロゲン原子、 （10） 式 （式中、R13及びR14は、置換基を有していてもよい低級
アルキル基を意味する。またR13、R14は結合している窒
素原子と一緒になって、他に酸素原子、硫黄原子または
窒素原子を含有してもよい環を形成していてもよい。更
に、この環は１〜２個の１価または２価の置換基を有し
ていてもよい。ｐは０または１、ｑは０〜４の整数を意
味する。）で示される基、または （11） 式 （式中R15、R16、R17、R18およびR19は、同一または相
異なる水素原子、水酸基、低級アルキル基または置換基
を有していてもよい低級アルコキシ基を意味する。環Ｂ
は芳香環を意味する。Ｙは、置換基を有していてもよい
アルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニリデ
ン鎖、置換基を有していてもよいアルキニリデン鎖、式 で示される基、式−Ｏ−で示される基または単結合を意
味する。）で示される基を意味する。
更に、R8、R9、R10、R11およびR12のうち２つの隣接
する基が一緒になって環を形成していてもよい。
Ｘは、単結合、置換基を有していてもよいアルキレン
鎖、置換基を有していてもよいアルケニリデン鎖、式−
（CH2）ｕ−Ｚ−（CH2）ｖ−（式中Ｚは、式 （式中ｒは０〜２の整数を意味する。）で示される基、
式 で示される基、式−Ｏ−で示される基、式 （式中R20は水素原子、置換基を有していてもよい低級
アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケ
ニル基を意味する。）で示される基、式 （式中R21は、水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニ
ル基または式 で示される基を意味する。）で示される基または式 （式中R22は水素原子、置換基を有していてもよい低級
アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケ
ニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｕは０
〜３の整数、ｖは０〜６の整数を意味する。）で示され
る基を意味する。
Ｔは、 （１） 単結合 （２） 式 （式中R23は、水素原子、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、置換基を有していてもよい低級アル
キル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル
基を意味する。Ｗは式−Ｏ−で示される基、式 で示される基、式−NH−で示される基、式 で示される基、式 で示される基または単結合を意味する。ｓ及びｔは独立
して０〜４の整数を意味する。）で示される基、 （３）式 （式中R23、Ｗ、ｓ及びｔはそれぞれ前記の意味を有
し、R29は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基
を意味する。
（４）式 （式中R25は水素原子、シクロアルキル基、置換基を有
していても良い低級アルキル基または置換基を有してい
てもよい低級アルケニル基を意味する。）で示される
基、または （５）式 （式中Ｄは炭素原子または窒素原子を意味する。Ｅは窒
素原子または式CH−で示される基を意味する。Ｆは式
−Ｏ−で示され基、式 で示される基、式−NH−で示される基、式 で示される基、式 で示される基又は単結合を意味する。ｘ及びｙはそれぞ
れ独立して０〜３の整数を意味する。但しｘとｙが共に
０である場合は除くものとする。ｗ及びｚは０〜４の整
数を意味する。記号 はＤが炭素原子の時は単結合又は２重結合を意味し、Ｄ
が窒素原子の時は単結合を意味する。）で示される基を
意味する。
但し、Ｔが式 （式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗ及びｚは前記の意味を有
する。）で示される基の時、Ｓは置換基を有していても
よいアルケニル基を除いたものの中から選択される基を
意味するものとする。〕で示される基を意味する。｝ 上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩の好ましい例は、RBにおいて定義されるＴが、 （１） 単結合 （２） 式 （式中R23、Ｗ、ｓ及びｔは前記の意味を有する。）で
示される基、 （４）式 （式中R25は前記の意味を有する。）で示される基、ま
たは （５）式 （式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗ及びｚは前記の意味を有
する。）で示される基である、一般式（Ｉ）で表される
化合物である。
上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩の好ましい例は、プロドラッグエステルを形成す
る基が、式 （式中R27は、水素原子あるいは低級アルキル基を意味
する。R28は、置換基を有していても良い炭素数１〜12
のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基、置換基を有していても良い炭素数１
〜12のアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換基
を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜12のアルキルアミノ基、シクロア
ルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基また
は置換基を有していてもよい芳香族アミノ基を意味す
る。）で示される基である、一般式（Ｉ）で表される化
合物である。
更に本発明は、 （Ａ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許
容できる塩を有効成分として含有するスクワレン合成酵
素阻害剤、 （Ｂ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許
容できる塩を有効成分として含有するスクワレン合成酵
素阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤、 （Ｃ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許
容できる塩を有効成分として含有する高脂血症予防・治
療剤、 （Ｄ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許
容できる塩を有効成分として含有する高血圧症予防・治
療剤、 （Ｅ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容
できる充填剤を含有する医薬組成物、 （Ｆ）スクワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の内科
療法用の医薬を製造するための、上記のホスホン酸誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩の使用、 （Ｇ）高脂血症用の医薬を製造するための、上記のホス
ホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使
用、 （Ｈ）高血圧症用の医薬を製造するための、上記のホス
ホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使
用、 （Ｉ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体また
はその薬理学的に許容できるる塩を、スクワレン合成酵
素阻害作用が有効な疾患にかかっている患者に投与する
ことからなる疾患の予防・治療方法、 （Ｊ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩を、高脂血症にかかって
いる患者に投与することからなる疾患の予防・治療方
法、 （Ｋ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩を、高血圧症にかかって
いる患者に投与することからなる疾患の予防・治療方
法、 に関する。
以下、一般式（Ｉ）について説明する。
R4、Ｒ4'、R5、R6、R7、R15、R16、R17、R18、R19お
よびR27の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数
１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、tert−ペンチル基、２−メチルブチル基、３
−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−
メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１、１−ジ
メチルブチル基、２、２−ジメチルブチル基、２、３−
ジメチルブチル基、３、３−ジメチルブチル基、２−エ
チルブチル基、１、１、２−トリメチルプロピル基、１
−エチル−１−メチルプロピル基、２−エチル−３−メ
チルプロピル基などを意味する。
R1、R2、R3、R13、R14、R20、R21、R22、R23、R25お
よびR29の定義に見られる「置換基を有していてもよい
低級アルキル基」において、「低級アルキル基」とは、
上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また、この
場合における「置換基」とは、フェニル基、ｏ−トリル
基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、１−ナフチル基、２
−ナフチル基などのアリール基；水酸基；シアノ基；ピ
リジル基、ピロリル基、フラニル基、イミダゾリル基、
チアゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサ
ゾリル基、ピリミジニル基などのヘテロアリール基；炭
素数３〜８のシクロアルキル基；低級アルコキシ基；ア
ミノ基およびモノ若しくはジアルキルアミノ基などを挙
げることができる。これらの置換基は、低級アルキル基
のいずれかの炭素原子に結合していてもよいものとす
る。
R8、R9、R10、R11およびR12の定義に見られる「置換
基を有していてもよいアルキル基」において、「アルキ
ル基」とは、炭素数１〜20の直鎖状または分枝状のアル
キル基を意味し、この中でも、炭素数１〜15のアルキル
基が好ましい。この場合の「置換基」とは、上記低級ア
ルキル基の置換基と同様の意味を有する。
R1、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18お
よびR19の定義に見られる「置換基を有していてもよい
低級アルコキシ基」において、「低級アルコキシ基」と
は、上記低級アルキル基から誘導される基、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、２−メチル
ブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２、３−ジメチル
プロポキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基な
どを挙げることができる。またこの場合の「置換基」と
は、メトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ基、アミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、シ
アノ基または水酸基などを挙げることができる。
R20、R21、R22、R23、R25およびR29に見られる「置換
基を有していてもよい低級アルケニル基」において「低
級アルケニル基」とは、上記低級アルキル基から誘導さ
れる基を意味する。すなわち、低級アルケニル基は、上
記低級アルキル基の１または２個の炭素−炭素単結合が
二重結合に代わったものを意味する。更にこの場合の
「置換基」とは、上記低級アルキル基の置換基と同様の
ものを挙げることができる。
更にＳ、R8、R9、R10、R11およびR12に定義されてい
る「置換基を有していてもよいアルケニル基」におい
て、「アルケニル基」とは炭素原子２〜20の直鎖状また
は分枝状の二重結合を１〜３個含むアルケニル基を意味
するが、好ましくは、炭素数５〜15のアルケニル基を意
味する。また、この場合の「置換基」とは、炭素数３〜
８のシクロアルキル基、水酸基、シアノ基等を挙げるこ
とができる。
R2、R3、R4、Ｒ4'、R5およびR7の定義に見られるアル
カリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビ
ジウム等を意味するが、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウムであり、最も好ましくはナトリウムであ
る。
R8、R9、R10、R11およびR12の定義に見られるアシル
基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基などの炭素数１〜８の脂肪族飽和カルボン酸から誘
導される基、アクロリロイル基、プロピオロイル基、メ
タクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基
などの炭素数１〜８の脂肪族不飽和カルボン酸から誘導
される基、ベンゾイル基、トルオイル基などの炭素数１
〜８の炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル
基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基
などの炭素数１〜８の複素環式カルボン酸から誘導され
る基などを挙げることができるが、要するに、アシル基
は炭素数１〜８のカルボン酸から誘導される基であれ
ば、どんなものでもよい。
R1の定義に見られるアシルオキシアルキル基におい
て、アシルオキシとは、上記アシル基から誘導される基
を意味し、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の
意味を有する。
R1の定義に見られるアルキルオキシカルボニル基にお
いて、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味
を有する。
R4の定義に見られる置換基を有していてもよいアシル
オキシアルキル基において、アシルオキシとは、上記ア
シル基から誘導される基を意味し、更に、アシルオキシ
アルキル基におけるアルキルとは、上記低級アルキル基
と同様の意味を有する。
R8、R9、R10、R11およびR12の定義に見られるハロゲ
ン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ
素原子などを意味する。
R23、R25、R28およびR29の定義に見られるシクロアル
キル基とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味す
る。
R23およびR29の定義に見られるシクロアルキルアルキ
ル基において、シクロアルキルとは、上記と同様の意味
を有する。また、この場合アルキルとは、上記低級アル
キルから誘導される基を意味する。
R8、R9、R10、R11およびR12の定義に見られる「置換
基を有していてもよいカルバモイル基」、「置換基を有
していてもよいカルバモイルオキシ基」において、「置
換基」としては、低級アルキル基、アミノアルキル基、
モノまたはジアルキルアミノアルキル基、アルキルカル
バモイル基またはアリールカルバモイル基などを好まし
い例としてあげることができる。
Ｘ、Ｙの定義に見られる「置換基を有していてもよい
アルキレン鎖」において、「アルキレン鎖」とは、炭素
数１〜６のアルキレン鎖を意味する。また、この場合の
「置換基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、低級アシルオキシ基、アルキルカルバモイルオ
キシ基、アリールカルバモイルオキシ基などを意味す
る。
Ｘ、Ｙの定義に見られる「置換基を有していてもよい
アルケニリデン鎖」において、「アルケニリデン鎖」と
は、上記「アルキレン鎖」から誘導される基であり、炭
素数１〜６で、二重結合１〜３個を有するものを意味す
る。この場合の「置換基」とは、水酸基、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基、低級アシルオキシ基、アルキル
カルバモイルオキシ基、アリールカルバモイルオキシ基
などを意味する。
Ｙの定義に見られる「置換基を有していてもよいアル
キニリデン鎖」において、「アルキニリデン鎖」とは、
上記「アルキレン鎖」から誘導される基であり、炭素数
１〜６の三重結合を１〜２個有するものを意味する。こ
の場合の「置換基」とは、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、アルキルカルバ
モイルオキシ基、アリールカルバモイルオキシ基などを
意味する。
ｘ、ｙは、独立して０〜３の整数を意味するが、好ま
しくは、ｘ＋ｙが３または４である場合が挙げられる。
またｘ＋ｙが０である場合は、除くものとする。
Ｔの定義に見られる式 （式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗ及びｚは前記の意味を有
する。）で示される基としては、具体的には以下に示す
ａ）〜ｊ）などを挙げることができるが、好ましくは
ｃ）、ｄ）、ｅ）であり、更に好ましくは、ｄ）、ｅ）
である。
ｚは０〜４の整数を意味するが、好ましくは２または
３を挙げることができる。
上記定義に見られる、R13およびR14が、結合している
窒素原子と一緒になって形成し、他に酸素原子、硫黄原
子または窒素原子を含有していてもよい環として、例え
ば、以下のようなものが挙げられるが、本発明はこれら
に限定されない。
更にこれらの環は、１価または２価の置換基を有して
いてもよいものであるが、この置換基としては、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、式＝Ｏで示される基、式
＝Ｓで示される基などを好ましい例としてあげることが
できる。
Ｓにおいて定義される環ＡおよびＢで示される芳香環
としては、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ナフ
タレン環、キノリン酸、ピリジン環、ピロール環、イミ
ダゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキ
サゾール環、ピリミジン環、ベンズイミダゾール環、ベ
ンゾフラン環等が例示される。
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを挙げる
ことができる。
更に、本発明のホスホン酸誘導体はCa塩、Mg塩等の金
属塩を形成することがあり、これらの金属は本発明の薬
理学的に許容できる塩に包含される。
本発明のホスホン酸誘導体はその構造の関係上、幾何
異性体（シス体、トランス体）を有するが、本発明はど
ちらの異性体をも包含する。
以下に本発明のホスホン酸誘導体の主な製造方法につ
いて示す。
製造方法１ 一般式（Ｉ）において、R2およびR3が低級アルキル基
で、RAが式 （式中、R4a、Ｒ4'a、R5aおよびR7aは低級アルキル基を
意味する。）で示される基の場合であり、かつR1が水素
原子、RBが式 （式中、Ｓ、Ｗ、R23、ｓおよびｔは前記と同様の意味
を有する。）で示される基若しくは式 （式中、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と
同様の意味を有する。）で示される基から選択される基
の時、以下の方法１および２により製造することができ
る。これらの方法１および２は、言うまでもなく、上記
の定義においてＥが窒素原子の場合の一般式（Ｉ）で示
される化合物の製造方法を包含する。
＜方法１＞ 〔式中、Ｓ、Ｗ、R23、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｓ、ｔ、ｘ、ｙ、
ｗおよびｚは前記と同様の意味を有する。R2aおよびR3a
は低級アルキル基を意味する。RAaは式 （式中、R4a、Ｒ4'a、R5aおよびR7aは前記と同様の意味
を有する。）で示される基を意味する。Ｌはハロゲン原
子またはトシルオキシ基、アセトキシ基、メシルオキシ
基などの脱離基を意味する。〕 すなわち、方法１は、一般式（IV）で示されるアミン
と一般式（VI）で示される化合物、または一般式（Ｖ）
で示されるアミンと一般式（VII）で示される化合物を
塩基存在下、また、場合によっては触媒の存在下で攪拌
しながら反応させ、化合物（II）または化合物（III）
を得る方法である。
反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロ
フランなどを用いることができる。
ここで用いられる好ましい塩基としては、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げ
られる。
また、ここで用いられる好ましい触媒としては、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パ
ラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムなどの有機パラジウム触媒や、ジクロロ〔1,3−ビ
ス（トリフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（I
I）やビス（アセチルアセトナート）ニッケルなどの有
機ニッケル触媒が挙げられる。
反応温度は、室温〜100℃、好ましくは室温〜60℃で
ある。
＜方法２＞ （式中、Ｓ、Ｗ、R23、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、RAa、R2a、
R3a、ｓ、ｔ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様の意味
を有する。） すなわち、一般式（IX）で示される化合物と一般式
（Ｘ）または一般式（XI）で示されるアミンを塩基存在
下攪拌して反応することによっても上記化合物（II）ま
たは（III）を得ることができる。
ここで用いられる塩基の例としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミンなどの３級アミンをはじめと
する有機塩基を挙げることができる。
溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる
が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなど
の有機溶媒が好ましい。反応温度は、室温〜100℃が好
ましく、更に好ましくは、室温〜60℃である。
製造方法２ 一般式（II）あるいは一般式（III）で表される化合
物において、ＷまたはＦが式 で示される基であり、Ｅが窒素原子であり、ｓまたはｗ
が１の時、以下の方法でも製造することができる。
（一連の式中R2a、R3a、RAa、R23、Ｓ、Ｄ、ｔ、ｘおよ
びｙは前記と同様の意味を有する。） すなわち、この方法は、一般式（XII）または一般式
（XIII）で示されるアミンと、一般式（XIV）で表され
る炭酸エステルとを無溶媒にて加熱することにより、目
的化合物（XV）または（XVI）を得る方法である。
製造方法３−１ 一般式（Ｉ）において、RBの定義中、Ｔが式−NH−で
示される基であるか、あるいは一般式（III）におい
て、Ｆが式−NH−で示される基であり、かつｚが０の場
合で、かつRAaが式 （式中R5aおよびR7aは前記の意味を有する。）で示され
る基である化合物の時、以下の方法でも製造することが
できる。
（一連の式中Ｓ、R2a、R3a、R5a、R7a、Ｄ、Ｅおよびｗ
は前記の意味を有する。） すなわち、この方法は、一般式（XVII）または（XVII
I）で示されるアミンとホスホン酸エステルとを通常の
方法により縮合させて、目的化合物（XIX）または（X
X）を得る方法である。
製造方法３−２ 一般式（II）あるいは一般式（III）において、Ｅが
窒素原子で、ＷまたはＦが式−NH−で示される基であ
り、かつｔまたはｚが０で、RAaが式 （式中R5aおよびR7aは前記の意味を有する。）で示され
る基である化合物の時、以下の方法でも製造することが
できる。
（一連の式中Ｓ、R23、R2a、R3a、R5a、R7a、Ｄ、ｓお
よびｗは前記の意味を有する。） すなわち、この方法は、一般式（XVII−２）または
（XVIII−２）で示されるアミンとホスホン酸エステル
とを通常の方法により縮合させて、目的化合物（XIX−
２）または（XX−２）を得る方法である。
製造方法４ 一般式（Ｉ）においてRBの定義中Ｔが単結合である
時、以下の方法でも製造することができる。
（一連の式中、Ｓ、Ｌ、R2a、R3aおよびRAaは前記と同
様の意味を有する。） すなわち、一般式（XXII）で表される化合物と一般式
（XXIII）で表されるホスホン酸誘導体を塩基存在下に
縮合させることにより目的化合物（XXIV）を得ることが
できる。
塩基としては、通常用いられるものならいずれのもの
も使用できるが、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの水素化アルカリ金属化合物、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド
などのアルカリ金属アルコラートなどが好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒ならいずれ
の溶媒も使用できるが、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなどを好
ましい例としてあげることができる。反応温度は約０〜
100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。
製造方法５ 一般式（Ｉ）において、R2およびR3が低級アルキル基
で、RAが式 （式中R5aおよびR7aは前記の意味を有する。）で示され
る基であり、RBが、式 （式中環Ａ、R8、R9、R10、R11およびR12は前記の意味
を有する。）で示される基の時、以下の方法で製造する
ことができる。
〔一連の式中、環Ａ、R1、R8、R9、R10、R11、R12、
R2a、R3aおよびＬは前記と同様の意味を有する。RAbは
式 （式中、R5aおよびR7aは前記の意味を有する。）で示さ
れる基を意味する。〕 すなわち、この方法は、第１工程で一般式（XXV）で
示される化合物をリン酸化してリン酸エステル（XXVI）
を得、次いで、第２工程で、このリン酸エステルを塩基
存在下、亜リン酸低級アルキルエステルの酸クロライド
と反応させることにより目的化合物（XXVII）を得る方
法である。好ましい塩基としては、ｎ−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミドなどを挙げることが
できる。反応温度は、−80℃〜室温が好ましい。
製造方法６ 一般式（Ｉ）において、R2およびR3が同一または相異
なる水素原子またはアルカリ金属であり、RAが式 （式中、R4b、Ｒ4'b、R5bおよびR7bは水素原子またはア
ルカリ金属を意味する。）で示される基である時、ある
いは上記の場合において、R2、R3、R4b、Ｒ4'b、R5bお
よびR7bのうち少なくとも１つが水素原子またはアルカ
リ金属でその他は低級アルキル基である時は以下の方法
でも製造することができる。
〔一連の式中、R1、RAa、RB、R2aおよびR3aは前記の意
味を有する。RAcは式 （式中、R4b、Ｒ4'b、R5bおよびR7bは前記の意味を有す
る。）で示される基を意味する。R2bおよびR3bは、水素
原子またはアルカリ金属を意味する。〕 すなわち、この方法は、一般式（XXVIII）で示される
ホスホン酸アルキルエステル誘導体を通常の方法により
脱アルキル化する方法である。
この方法は、例えば、化合物（XXVIII）を過剰量のハ
ロゲン化トリメチルシリルで処理し、次いで得られた化
合物を水またはアルコールで処理し、目的化合物（XXI
X）を得る方法である。
この場合、反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル等の無水溶
媒を用いるのが好ましく、反応温度は約−20℃〜室温が
好ましい。
また、化合物（XXIX）を通常の酸加水分解することに
よって、対応するホスホン酸に導くことも可能である。
酸加水分解は、化合物（XXIX）に濃塩酸を加えて加熱還
流することによって行うのが好ましい。
更に、式（XXVIII）で表される化合物のRAaが式−COO
R4a（式中R4aは前記の意味を有する。）で示される基の
場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等による通常
のアルカリ加水分解により、式（XXIX）で表される化合
物のRAcが式−COOR4b（式中R4bは前記の意味を有す
る。）で示される基である化合物を得ることができる。
また、化合物（XXVIII）は、化合物（XXVIII）に加え
られるハロゲン化トリメチルシリルの量を減らすか、あ
るいは−10℃以下の低温でエステル開裂（即ち、トリア
ルキルホスフェートの脱アルキル化）を行うなど、反応
条件を変化させることにより、部分エステル化すること
もできる。
製造方法７ 一般式（Ｉ）において、R2、R3、R4、R5およびR7のう
ち少なくとも一つが、ベンジル基、ピコリル基、置換基
を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよい
低級アルキル基、アシルオキシアルキル基、アルキルオ
キシカルボニルオキシアルキル基または水素原子である
化合物は以下の方法で製造することができる。
〔式中、RAdは式 （式中R6dは低級アルキル基または水酸基を意味す
る。）で示される基を意味する。RB、R1は前記と同様の
意味を有する。R2eおよびR3eはベンジル基、ピコリル
基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有
してもよい低級アルキル基、アシルオキシアルキル基、
アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基または水素
原子を意味する。RAeは式 （式中、R4eおよびＲ4'eはベンジル基、、ピコリル基、
置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、アシルオキシアルキル基ま
たはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。R
6eは低級アルキル基あるいは式−OR7e（式中R7eはベン
ジル基、ピコリル基、置換基を有していてもよいアルキ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシ
ルオキシアルキル基またはプロドラッグエステルを形成
する基を意味する。）で示される基を意味する。〕 すなわち、一般式（XXX）で示されるホスホン酸誘導
体とアルキルハライドを塩基存在下加熱することにより
目的化合物（XXXI）を得ることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミンなどの３級アミンが好ましいが、これらに限
定されない。
溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる
が、無水の溶媒が好ましく、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
製造方法８ 式（II）あるいは式（III）において、ＷまたはＦが
式 で表される基であり、Ｅが窒素原子であり、ｓまたはｗ
が０の化合物は以下の方法で製造される。
（式中、R2a、R3a、RAa、R23、Ｓ、Ｄ、ｔ、ｘおよびｙ
は前記の意味を有する。Phはフェニル基を意味する。） 即ち、アミン（XII）あるいは（XIII）と、炭酸エス
テル（XXXV）とを無溶媒にて、加熱することにより、目
的化合物（XXXVI）または（XXXVII）が得られる。反応
温度は通常、室温〜100℃、好ましくは40〜70℃であ
る。
製造方法９ 一般式（Ｉ）において、R2およびR3が低級アルキル基
で、RAが式 （式中、R4a、Ｒ4'a、R5aおよびR7aは低級アルキル基を
意味する。）で示される基の場合であり、かつR1が水素
原子、RBが式 （式中、Ｓ、Ｗ、R23、R29、ｓおよびｔは前記と同様の
意味を有する。）で示される基もしくは式 （式中、Ｓ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様
の意味を有する。）で示される基から選択される時、以
下の方法で製造することができる。
（式中、Ｓ、Ｗ、R23、Ｅ、Ｆ、RAa、R2a、R3a、R29、
ｓ、ｔ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様の意味を有す
る。） すなわち、この方法は、一般式（Ex.1）で表されるエ
ポキシドと、一般式（Ｘ）あるいは（Ex.3）で表される
アミンとを無溶媒あるいは反応に関与しない溶媒の存在
下で加温することにより、目的物（Ex.4）を得る方法で
ある。
上記反応に用いられる好ましい溶媒としては、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応
温度は40〜200℃が好ましく、更に好ましくは40〜100℃
である。
製造方法10 一般式（Ｉ）において、RBの定義中、Ｔが式 で示される基の場合には以下の方法でも製造することが
できる。
（式中、Ｓ、R2a、R3aおよびRAaは前記と同様の意味を
有する。） すなわち、一般式（Ex.5）で示されるイソシアネート
化合物と、一般式（XXIII）で示されるホスホン酸誘導
体を塩基存在下に縮合させることにより、目的化合物
（Ex.6）を得ることができる。
塩基としては、通常用いられるものならいずれも使用
できるが、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水
素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコラートなどが好ましい。
上記反応に用いられる反応溶媒としては、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメト
キシエタンなどが好ましいが、反応に関与しない溶媒な
らいずれも使用できる。反応温度は０〜100℃が好まし
く、更に好ましくは20〜80℃である。
製造方法11 一般式（Ｉ）において、R2およびR3が低級アルキル基
で、RAが式 （式中、R4a、Ｒ4'a、R5aおよびR7aは低級アルキル基を
意味する。）で示される基の場合であり、かつR1が水素
原子、RBが式 （式中、Ｓ、Ｗ、R23、ｓ、およびｔは前記と同様の意
味を有する。）で示される基の場合、以下の方法で製造
することができる。
（式中、Ｓ、Ｗ、R23、R2a、R3a、RAa、ｓおよびｔは前
記と同様の意味を有する。） すなわち、一般式（Ex.7）で示されるホルムアミジン
誘導体と、一般式（Ｘ）で示されるアミンとを加熱する
ことにより、目的物（Ex.8）を得ることができる。
溶媒は反応に関与しないあらゆる溶媒が使用でき、例
えば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドが好ましく用いられる。温度は60〜
200℃が好ましく、更に好ましくは100〜150℃である。
触媒量の塩が存在すると、反応を促進することができ、
塩としては硫酸アンモニウム、塩化ナトリウムを用いる
ことができる。
次に、上述した製造方法の代表的な原料化合物の製造
方法について以下に示す。
製造方法Ａ 製造方法１で使用した化合物（（VI）は以下の反応式
で示す手順により製造することができる。
（式中、RAa、R2a、R3a、R23、Ｗ、Ｌ、ｓおよびｔは前
記の意味を有する。） 製造方法Ｂ 製造方法８で使用した化合物（XXXV）は以下の反応式
で示す手順により製造することができる。
（式中、RAa、R2a、R3a、ｔおよびPhは前記の意味を有
する。） 以下に、本発明の効果を示すために、薬理実験例を掲
げる。
薬理実験例 1.実験方法 500mM Tris HCl（pH7.4）50μｌ、10mM 塩化マグ
ネシウム50μｌ、2mM フッ化カリウム50μｌ、10mM
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（以下、
“NADPH"と略記する。）50μｌ、５倍濃度の検体溶液10
0μｌ、蒸留水100μｌ、以下に示す方法で調製した1mg/
mlラット肝ミクロソーム50μｌを遠心分離管に加えた。
上記混合物を37℃で５分間プレインキュベートした
後、100μM 3H−FPP（10mCi/mmol;NEN）を50μｌ加え反
応を開始した。10分後、4N水酸化ナトリウム1mlを添加
し反応を停止した。エタノール1mlを加え、80℃で12時
間インキュベートした。氷冷後、石油エーテルで２回抽
出し、石油エーテル層を水層から分離し、窒素ガスを用
いて蒸発乾固した。この残渣をマーカーとしてスクワレ
ン、ファルネソール、コレステロールを含むクロロホル
ム25μｌに溶解した。クロロホルム溶液をTLC（Empore;
412001−１）にアプライし、ベンゼン：イソプロピルエ
ーテル＝1:1で６分、ヘプタンで15分展開した。
プレートからスクワレンのバンドを切り出し、液体シ
ンチレーションカウンターで放射活性を測定し、阻害率
を計算した。
＜ラット肝ミクロソームの調製法＞ 上記の実験で用いたラットミクロソームは、以下の方
法で調製した。
２％コレスチラミン（cholestyramine;Dowex 1−X2）
添加飼料を、Sqrangue−Dawleyラットに５日間以上接触
させ、コレステロール生合成活性を増加させた。真夜中
（０時ちょうど）に肝臓を摘出後、氷冷下1.15（W/V）
％塩化カリウムで灌流し、摘出した肝臓から血液を取り
除いた。肝臓をはさみで細かく切り刻んだ後、ふたのゆ
るい（loose fitting）テフロンホモジェナイザーでホ
モジェナイズした。遠心（700g,10分）して得られた上
清を更に遠心（15000g,20分）した。上清を遠心（10500
0g,60分）し、ミクロソーム画分と上清に分けた。ミク
ロソーム画分を0.1Mリン酸カリ緩衝液（pH7.4）で１回
洗浄後、肝3g/mlとなるように同緩衝液に懸濁した。ロ
ーリー（Lowry）法により得られた懸濁液のタンパク質
含量を決定し、20mg/mlに調製した。
2.実験結果 本発明の代表的な化合物のスクアレン合成酵素阻害作
用を表Ａに示す。表Ａのデータは、本発明の化合物が有
効なスクアレン合成酵素阻害剤であることを示す。
以上の実験結果より、本発明化合物であるホスホン酸
誘導体は、スクアレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の
予防・治療剤として有用であることがわかる。従って、
本発明化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用が有効で
あるあらゆる疾患の予防・治療に有効である。例えば、
本発明の化合物は、高脂血症の予防・治療に有用であ
り、アテローム性動脈硬化症の進展を防止し、退縮させ
るのである。これによって本発明化合物は心筋梗塞など
の虚血性心疾患を予防し、進行を阻止し、治療すること
もできる。また、本発明化合物は真菌のスクアレン合成
酵素も強力に阻害することから、抗真菌剤として有用で
あり、真菌の関係するあらゆる疾患の予防・治療に使用
できる。
発癌タンパクであるrasタンパクの活性化は、rasタン
パクへのプレニル化が重要な役割を果たすことが知られ
ているが、本発明化合物はrasタンパクへのプレニル化
を阻害する活性をもつ。また、本発明化合物はプレニル
化の基質となるファルネシル二リン酸やゲラニルゲラニ
ル二リン酸などのプレニル二リン酸を合成する酵素をも
阻害する。従って、本発明化合物は発癌の予防、進展防
止、癌退縮などの抗癌剤としても有用である。
更に、ビスホスホン酸構造を有する本発明化合物は、
カルシウム代謝の調節作用を持ち、骨粗鬆症、パージェ
ット（Parget）氏病、癌性高カルシウム血症、関節石灰
化、石灰転移の治療に有用である。また、糖尿病、リウ
マチの治療剤として、あるいは、抗炎症剤、胆石形成阻
害剤、血圧降下剤、血糖降下剤、利尿剤および抗菌剤と
しても有用である。
本発明化合物は、他のコレステロール低下剤であるHM
G−CoAレダクターゼ阻害剤等と併用することも可能であ
り、これによりさらに強い血中コレステロールの低下が
得られ、高脂血症を治療することができる。
本発明化合物は、毒性が低く安全性も高いので、この
意味からも、本発明の価値は高いものといえる。
本発明化合物をスクアレン合成酵素阻害剤として各種
疾患の治療・予防剤として投与する場合、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、シロップ剤などととして経口的に投与
してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤とし
て非経口的に投与してもよい。投与量は、症状、患者の
性別、体重、年齢、感受性差、投与経路、医薬製剤の種
類、肝疾患の種類などにより、著しく異なり、特に限定
されない。経口投与の場合、通常成人１日当たり約0.1m
g〜1000mgを１日〜数回に分けて投与する。注射剤の場
合、約0.3μg/kg〜100μg/kgである。
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製
造する。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤（充填剤）、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては、医
薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭
剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、
龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤
には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
実 施 例 次に本発明化合物の実施例を挙げるが、本発明がこれ
らのみに限定されることがないことは言うまでもない。
なお、Meはメチル基、Etはエチル基、Tosはトシル基を
示す。また、以下に示す1H−NMRスペクトルは、Varian
UNITY 400を用いて測定され、CDCl3、CD3ODあるいは、D
MSO−d6を溶媒として用いた場合、Me4Si（δ＝０）を内
部標準として記録されたものである。D2Oを溶媒として
用いた場合、断らない限りD2Oのδ値は4.65として、δ
値を記録した。ただし内部標準DSSと記入してある場合
には、内部標準（δ＝０）として、３−（トリメチルシ
リル）−１−プロパンスルホン酸ナトリウムを用いた。
製造例１ ４−メチルアミノブチリデンジホスホン酸テトラエチル
エステル （ａ）３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−１−クロロ
プロパン Ｎ−メチルベンジルアミン60g、無水炭酸カリウム100
g、N,N−ジメチルホルムアミド200mlの混合物に水浴中
室温に保ちながら１−ブロモ−３−クロロプロパン60ml
を加え、同温で一晩攪拌、反応させた。反応液を酢酸エ
チル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗
った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残
渣を０〜1.5％メタノール／クロロホルム−シリカゲル
カラムクロマトに付し、標記化合物69gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.97（2H,quint,J＝7Hz）,2.20（3H,s）,2.53（2H,t,
J＝7Hz）,3.50（2H,s）,3.61（2H,t,J＝7Hz）,7.20〜7.
35（5H,m） （ｂ）４−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）ブチリデンジ
ホスホン酸テトラエチルエステル 水素化ナトリウム1.5g、N,N−ジメチルホルムアミド3
0mlの混合物にテトラエチルメチレンジホスホネート10g
を滴下し、発泡の後澄明溶液となったら、（ａ）で得ら
れた３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−１−クロロプ
ロパン7.0gを加え、80℃の油浴中10時間加熱反応させ
た。酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
した。残渣を１〜３％（１％濃アンモニア水／メタノー
ル）／クロロホルム−シリカゲルカラムクロマトに付
し、標記化合物7.7gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.34（12H,t,J＝7Hz）,1.75〜2.05（4H,m）,2.18（3
H,s）,2.35（1H,tt,J＝6Hz,23Hz）,2.39（2H,t,J＝7H
z）,3.48（2H,s）,4.12〜4.22（8H,m）,7.20〜7.33（5
H,m） （ｃ）４−メチルアミノブチリデンジホスホン酸テトラ
エチルエステル （ｂ）で得られた４−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）
ブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル1g、触媒
量の10％パラジウム／カーボン、エタノール10mlの混合
物を水素雰囲気下室温で６時間攪拌し、反応させた。触
媒を濾去し、濾液を濃縮して、標記化合物700mgを得
た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.35（12H,t,J＝7Hz）,1.72〜1.85（2H,m）,1.89〜2.
05（2H,m）,2.32（1H,tt,J＝6Hz,24Hz）,2.43（3H,s）,
2.61（2H,t,J＝7Hz）,4.12〜4.23（8H,m） 製造例２ ２−（４−ピペリジニル）エチリデン−1,1−ジホスホ
ン酸テトラエチルエステル （ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
メチルピペリジン ４−ヒドロキシメチルピペリジン15gを含む150mlのジ
クロロメタン溶液に、25gの炭酸水素ナトリウムを溶解
させた水200mlを加えた。この混合溶液を激しく攪拌し
ながら室温で塩化ベンジルオキシカルボニル25.7mlを滴
下した。２時間の攪拌後、有機層を乾燥後、溶媒を留去
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール＝100:2）で精製し、標記化合物20g
を得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.05〜1.28（2H,m）,1.60〜1.79（3H,m）,3.50（2H,
s）,4.22（2H,s）,5.14（2H,s）,7.28〜7.38（5H,m） （ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（メタンス
ルホニルオキシメチル）ピペリジン （ａ）で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシメチルピペリジン7.5g、トリエチルアミン
4.6ml、テトラヒドロフラン100mlの混合物に塩化メタン
スルホニル2.6mlを氷冷下で滴下した。１時間後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥
後、溶媒を留去し、無色油状の標記化合物10.5gを得
た。これ以上精製は行わず、次の反応に用いた。
（ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ブロモメチ
ルピペリジン （ｂ）で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−４
−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン6.6g、
臭化リチウム5.2g、テトラヒドロフラン70mlの混合物を
２時間還流した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）で精製し、無色油状の標記化合物5.4gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.14〜1.30（2H,m）,1.75〜1.90（3H,m）,2.68〜2.85
（2H,m）,3.30（2H,d,J＝8Hz）,4.22（2H,s）,5.13（2
H,s）,7.18〜7.28（5H,m） （ｄ）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジニル）エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチ
ルエステル （ｃ）で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−４
−ブロモメチルピペリジン3.2gをメチレンジホスホン酸
テトラエチルエステル3.2gと水素化ナトリウム（60％油
中）0.46gの無水ジメチルホルムアミド20mlの溶液中に
室温で滴下した。60℃で３時間攪拌後、反応液を冷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：アセトン＝75:25）で精製し、無色油状の標記
化合物2.5gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.00〜1.15（2H,m）,1.33（12H,t,J＝7Hz）,1.68〜1.
90（5H,m）,2.47（1H,tt,J＝24Hz,7Hz）,2.76（2H,s）,
4.10〜4.22（10H,m）,5.11（2H,s）,7.28〜7.36（5H,
m） （ｅ）２−（４−ピペリジニル）エチリデン−1,1−ジ
ホスホン酸テトラエチルエステル （ｄ）で得られた２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）エチリデン−1,1−ジホスホン
酸テトラエチルエステル2.5gをメタノール50mlに溶解
し、パラジウム−炭素0.3gを加え、水素下、室温で１時
間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液の溶媒を減圧留
去し、標記化合物1.7gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 0.98〜1.10（2H,m）,1.32（12H,t,J＝7Hz）,1.70〜1.
90（6H,m）,2.38（1H,tt,J＝24Hz,7Hz）,2.55（2H,br.
d,J＝10Hz）,3.04（2H,br.d,J＝12Hz）,4.10〜4.20（8
H,m） 製造例３ ４−フェノキシカルボニルオキシブチリデン−1,1−ジ
ホスホン酸テトラエチルエステル ４−ヒドロキシブチリデン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチル0.70gを無水ジクロロメタン15mlに溶解し、氷
冷下トリエチルアミン0.39ml、クロロ蟻酸フェニル0.30
mlを加えて30分間攪拌した。反応液に水を加え、有機層
を分離し、乾燥後、減圧濃縮して、標記化合物0.954gを
得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.34（12H,t,J＝7Hz）,1.76〜1.86（2H,m）,1.97〜2.
03（2H,m）,2.37（1H,tt,J＝25Hz,6Hz）,3.67（2H,t,J
＝6Hz）,4.13〜4.24（8H,m）,7.24〜7.29（2H,m）,7.38
〜7.44（3H,m） 製造例４ ４−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシブチリ
デン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル 製造例３と同様に合成し、標記化合物を得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.32〜1.43（12H,m）,1.75〜1.88（2H,m）、1.93〜2.
15（2H,m）,2.38（1H,tt,J＝24Hz,6Hz）,3.67（2H,t,J
＝6Hz）,4.12〜4.25（8H,m）,7.48〜7.54（2H,m）,8.32
〜8.38（2H,m） 製造例５ １−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルホスホ
ン酸ジエチルエステル （ａ）１−エトキシカルボニル−４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエス
テル 水素化ナトリウム21.5gをジメチルホルムアミド400ml
に懸濁し、氷冷下ホスホノ酢酸トリエチルエステル115g
を加えて室温で20分間攪拌した。混合液に２−（３−ブ
ロモプロピルオキシ）テトラヒドロピラン100gを加え、
80℃で６時間攪拌した後、水１リットルを加えてエーテ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；アセトン：ヘキサン＝
1:2〜1:1）で精製して、標記化合物90.5gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.22〜1.39（9H,m）,1.46〜1.88（6H,m）,1.90〜2.10
（2H,m）,2.93〜3.05（1H,m）,3.34〜3.43（1H,m）,3.4
6〜3.53（1H,m）,3.68〜3.88（2H,m）,4.08〜4.25（6H,
m）,4.54〜4.59（1H,m） （ｂ）１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチル
ホスホン酸ジエチルエステル （ａ）で得られた１−エトキシカルボニル−４−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルホスホン酸
ジエチルエステルをメタノール500mlに溶解し、陽イオ
ン交換樹脂（ダウエックス50w−８、Ｈ形）20gを加えて
７時間穏やかに還流した。室温まで冷却し、樹脂を濾別
した後、溶媒を留去して、標記化合物68.8gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.26〜1.46（9H,m）,1.55〜1.82（2H,m）,1.90〜2.11
（2H,m）,2.93〜3.06（1H,m）,3.62〜3.68（2H,m）,4.0
8〜4.26（6H,m） 製造例６ １−エトキシカルボニル−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエステル 製造例５で得られた１−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステル50gを無水
ピリジン150mlに溶解し、−20℃にてｐ−トルエンスル
ホニルクロリド44gを加えて３時間攪拌した。反応液を
氷水に注ぎ、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を2N塩酸、水、重曹水、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジ
クロロメタン：メタノール＝50:1〜10:1）で精製し、標
記化合物46gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.23〜1.35（9H,m）,1.65〜2.04（4H,m）,2.45（3H,
s）,2.81〜2.96（1H,m）,3.97〜4.07（2H,m）,4.09〜4.
24（6H,m）,7.36（2H,d,J＝9Hz）,7.77（2H,d,J＝9Hz） 製造例７ １−エトキシカルボニル−４−フェノキシカルボニルオ
キシブチルホスホン酸ジエチルエステル 製造例５で得られた１−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステルとクロロ蟻
酸フェニルから、製造例３と同様に合成し、標記化合物
を得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.27〜1.36（9H,m）,1.55〜1.84（2H,m）,1.90〜2.13
（2H,m）,2.93〜3.06（1H,m）,3.63〜3.68（2H,m）,4.0
8〜4.26（6H,m）,7.20〜7.30（2H,m）,7.35〜7.44（3H,
m） 製造例８ １−エトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェノキシ
カルボニルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエステル 製造例５で得られた１−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステルとクロロ蟻
酸4'−ニトロフェニルから、製造例７と同様に合成し、
標記化合物を得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.25〜1.38（9H,m）,1.57〜2.18（4H,m）,2.92〜3.12
（1H,m）,3.75〜3.65（2H,t,J＝6Hz）,4.10〜4.30（6H,
m）,7.48〜7.53（2H,m）,8.32〜8.37（2H,m） 製造例９ 3,4−エポキシ−１−カルボキシブチルホスホン酸トリ
エチルエステル １−カルボキシ−３−ブテニルホスホン酸トリエチル
エステル5.7g、ジクロロメタン100mlの混合物を攪拌
し、その中へ80％メタクロロ過安息香酸5gを加え、室温
で一晩反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、さらに少量の亜硫酸ナトリウムを加えて30分攪
拌した後、ジクロロメタン層を取り、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣を50〜100％酢酸エチル／ヘキ
サン−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物3.
9gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.27〜1.37（9H,m）,1.88〜1.98（0.6H,m）,2.10〜2.
28（0.8H,m）,2.32〜2.42（0.6H,m）,2.50（0.4H,dd,J
＝2Hz,5Hz）,2.56（0.6H,dd,J＝2Hz,5Hz）,2.75〜2.80
（1H,m）,2.95〜3.01（0.6H,m）,3.03〜3.09（0.4H,
m）,3.10（0.4H,ddd,J＝5Hz,9Hz,22Hz）,3.15（0.6H,dd
d,J＝3Hz,12Hz,23Hz）,4.10〜4.30（6H,m） 製造例10 Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベン
ジル〕ベンジルアミン （ａ）２−〔４−〔α−ヒドロキシ−４−（１−メトキ
シメチルオキシエチル）ベンジル〕フェニル−1,3−ジ
オキソラン ４−ブロモ−（１−メトキシメチルオキシエチル）ベ
ンゼン20gの無水テトラヒドロフラン200ml溶液に−50℃
以下に温度を保ちながら、2.5Mのｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液36mlを滴下した。−60℃で１時間攪拌後、
４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒ
ド14.5gの無水テトラヒドロフラン溶液50mlを−60℃以
下に温度を保ちながら滴下した。−50℃で30分攪拌後、
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝75:25）で精製
し、無色油状の標記化合物22.8gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.45（3H,d,J＝7Hz）,3.36（3H,s）,4.01〜4.08（2H,
m）,4.08〜4.14（2H,m）,4.52（1H,d,J＝7Hz）,4.56（1
H,d,J＝7Hz）,4.73（1H,q,J＝7Hz）,5.80（1H,s）,5.86
（1H,d,J＝4Hz）,7.28（2H,d,J＝8Hz）,7.33（2H,d,J＝
8Hz）,7.41（2H,d,J＝8Hz）,7.45（2H,d,J＝8Hz） （ｂ）２−〔４−〔４−（１−メトキシメチルオキシエ
チル）ベンジル〕フェニル〕−1,3−ジオキソラン （ａ）で得られた２−〔４−〔α−ヒドロキシ−４−
（１−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕フェニ
ル〕−1,3−ジオキソラン22.8gとピリジン30mlの混合物
に無水酢酸20mlを滴下し、室温で３時間攪拌した。反応
終了後、反応液に水10mlを加え、さらに30分攪拌した
後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N
塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して、無色油状物を得た。
これにピリジン2ml、エタノール100ml、パラジウム−炭
素3gを加え、室温、水素下で３時間攪拌した。反応終了
後、反応液を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝85:15）で精製し、標記化合物21gを得
た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.45（3H,d,J＝7Hz）,3.36（3H,s）,3.98（2H,s）,4.
00〜4.06（2H,m）,4.09〜4.15（2H,m）,4.52（1H,d,J＝
7Hz）,4.56（1H,d,J＝7Hz）,4.72（1H,q,J＝7Hz）,7.14
（2H,d,J＝8Hz）,7.21（2H,d,J＝8Hz）,7.23（2H,d,J＝
8Hz）,7.40（2H,d,J＝8Hz） （ｃ）４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕
ベンズアルデヒド （ｂ）で得られた２−〔４−〔４−（１−メトキシメ
チルオキシエチル）ベンジル〕フェニル〕−1,3−ジオ
キソラン21gにテトラヒドロフラン210ml、5N塩酸水45ml
を加え、50℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄水和し、次いで飽和食塩水で洗浄
した。有機層を乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
70:30）で精製して、無色油状の標記化合物9.8gを得
た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.50（3H,d,J＝6Hz）,4.05（2H,s）,4.80〜4.92（1H,
m）,7.17（2H,d,J＝8Hz）,7.32（2H,d,J＝8Hz）,7.35
（2H,d,J＝8Hz）,7.80（2H,d,J＝8Hz）,9.99（1H,s） （ｄ）Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチ
ル）ベンジル〕ベンジルアミン （ｃ）で得られた４−〔４−（１−ヒドロキシエチ
ル）ベンジル〕ベンズアルデヒド9.8gとメチルアミン
（40％メタノール溶液）3.7mlをメタノール20ml中で室
温で攪拌した。１時間後氷冷し、水素化ホウ素ナトリウ
ム0.93gを加えた。室温で30分攪拌後、氷冷下5mlのアセ
トンを滴下し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを処理し
た。この反応液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層
を乾燥後、溶媒を留去、乾固させた。これをエーテル−
イソプロピルエーテルから再結晶させ、無色固体の標記
化合物10.2gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.47（3H,d,J＝6Hz）,1.76（1H,br.s）,3.69（2H,
s）,4.00（2H,s）,4.86（1H,q,J＝6Hz）,7.14（2H,d,J
＝8Hz）,7.16（2H,d,J＝8Hz）,7.21（2H,d,J＝8Hz）,7.
29（2H,d,J＝8Hz） 製造例11 （Ｅ）−１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナフチ
ル）−２−ペンテン （ａ）２−ブロモメチルナフタレン ２−メチルナフタレン200g、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド260g、四塩化炭素600mlの混合物を少量の過酸化ベン
ゾイルとともに1.5時間加熱攪拌した。反応液は冷後不
溶物を濾去し、次いでシリカベッドを通して濾過、シリ
カゲルはヘキサンで洗い濃縮した。ここで得られた残渣
は特に精製せず次の工程に使用した。
・1H−NMR δ（CDCl3）;4.67（2H,s） （ｂ）４−（２−ナフチル）−２−ブタノン 金属ナトリウム33gをエタノール700mlに溶解した溶液
に、氷冷下アセト酢酸エチル200mlを滴下し、同温で30
分攪拌した後、（ａ）で得られた２−ブロモメチルナフ
タレンの全量を加え、室温で一晩攪拌し、反応させた。
反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、不溶物濾去して
濃縮した。残渣に酢酸500ml、濃塩酸100ml、水100mlを
加え、110℃の油浴中で10時間加熱した。反応液を濃縮
し、酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を2.5〜7.5％酢酸
エチル／ヘキサン−シリカゲルカラムクロマトに付し、
その後酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記化合
物122gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 2.15（3H,s）,2.84（2H,t,J＝7Hz）,3.06（2H,t,J＝7
Hz）,7.31（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,7.39〜7.48（2H,m）,
7.61（1H,d,J＝2Hz）,7.73〜7.81（3H,m） （ｃ）（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２
−ペンテン酸エチル 水素化ナトリウム30g、テトラヒドロフラン700mlの混
合物に攪拌しながらホスホノ酢酸トリエチル160mlを滴
下し、澄明な溶液が得られたら、（ｂ）で得られた４−
（２−ナフチル）−２−ブタノン122gを加え、50℃の油
浴中３時間加熱し、反応させた。反応液は酢酸エチル／
水で抽出し、有機層は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を１〜３％酢酸エチル
／ヘキサン−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化
合物57gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.27（3H,t,J＝7Hz）,2.24（3H,d,J＝1Hz）,2.53（2
H,t,J＝8Hz）,2.95（2H,t,J＝8Hz）,4.14（2H,q,J＝7H
z）,5.72（1H,q,J＝1Hz）,7.31（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,
7.40〜7.48（2H,m）,7.61（1H,d,J＝2Hz）,7.75〜7.82
（3H,m） （ｄ）（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２
−ペンテン−１−オール （ｃ）で得られた（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナ
フチル）−２−ペンテン酸エチル57gとトルエン700mlの
混合物を−40℃に冷却し、1.5モルジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド／トルエン溶液を300ml滴下し、同温で
１時間反応させた。−20℃まで昇温させてメタノール40
mlを加え、50％水／メタノールを少しずつ加えていくと
白い沈澱を生じた。このまま２時間攪拌した後、不溶物
を濾去し、酢酸エチルで洗い、濾液洗液は水、飽和食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し
た。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記
化合物40gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.76（3H,d,J＝1Hz）,2.42（2H,t,J＝8Hz）,2.91（2
H,t,J＝8Hz）,4.14（2H,d,J＝7Hz）,5.44（1H,tq,J＝7H
z,1Hz）,7.32（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,7.39〜7.47（2H,
m）,7.61（1H,s）,7.75〜7.82（3H,m） （ｅ）（Ｅ）−１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナ
フチル）−２−ペンテン （ｄ）で得られた（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナ
フチル）−２−ペンテン−１−オール10g、ジエチルエ
ーテル100mlの混合物に氷冷下三臭化リン1.6mlを滴下
し、同温で20分反応させた。反応液にヘキサン200mlを
加え、シリカゲルベッドを通して濾過、シリカゲルはヘ
キサンで洗い、濾液洗液を併せて濃縮し、標記化合物1
1.1gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.80（3H,d,J＝1Hz）,2.45（2H,t,J＝8Hz）,2.90（2
H,t,J＝8Hz）,4.01（2H,d,J＝7Hz）,5.56（1H,tq,J＝7H
z,1Hz）,7.31（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,7.38〜7.47（2H,
m）,7.60（1H,d,J＝2Hz）,7.72〜7.82（3H,m） 製造例12 ２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾフェノン （ａ）３−メチルフェニルベンゾエート メタクレゾール25g、ピリジン25ml、酢酸エチル200ml
の混合物に室温で塩化ベンゾイル35mlを加え、一晩攪拌
した。反応液に水を加え、30分攪拌した後、酢酸エチル
層を取り、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリ
カゲルベッドを通して濾過、濃縮して、標記化合物41.5
gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 2.39（3H,s）,6.99〜7.11（3H,m）,7.31（1H,t,J＝8H
z）,7.51（2H,t,J＝8Hz）,7.63（1H,tt,J＝1Hz,8Hz）,
8.20（2H,dd,J＝1Hz,8Hz） （ｂ）２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾフェノン （ａ）で得られた３−メチルフェニルベンゾエート2
1.2g、塩化アルミニウム13.1gの混合物を180℃〜200℃
の油浴中１時間加熱攪拌する。冷後反応液を希塩酸−酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。０〜４
％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトに
付し、標記化合物14.1gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 2.38（3H,s）,6.68（1H,d,J＝8Hz）,6.88（1H,s）,7.
45〜7.52（3H,m）,7.55〜7.60（1H,m）,7.63〜7.68（2
H,m）,12.12（1H,s） （ｃ）２−アセトキシ−４−メチルベンゾフェノン （ｂ）で得られた２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾ
フェノン14.1g、ピリジン20ml、無水酢酸9mlの混合物を
室温で一晩放置した。減圧濃縮した反応液を酢酸エチル
−水で抽出し、酢酸エチル層を水、希塩酸、炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮した。残渣を５〜10％酢酸エチル／ヘキサンのシリ
カゲルカラムクロマトに付し、標記化合物16.3gを得
た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.95（3H,s）,2.43（3H,s）,7.00（1H,s）,7.13（1H,
d,J＝8Hz）,7.42〜7.47（3H,m）,7.56（1H,tt,J＝1Hz,8
Hz）,7.75（2H,dd,J＝1Hz,8Hz） （ｄ）２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾフェノ
ン （ｃ）で得られた２−アセトキシ−４−メチルベンゾ
フェノン1.3g、Ｎ−ブロモスクシンイミド910mg、四塩
化炭素20mlの混合物を、少量の過酸化ベンゾイルととも
に１時間加熱還流した。冷後反応液はシリカゲルベッド
を通して濾過し、シリカゲルは20％酢酸エチル／ヘキサ
ンで洗い、濾液は濃縮した。残渣を７〜10％酢酸エチル
／ヘキサン−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化
合物1.08gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.95（3H,s）,4.51（2H,s）,7.25（1H,d,J＝2Hz）,7.
35（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,7.43〜7.49（2H,m）,7.52（1
H,d,J＝8Hz）,7.59（1H,tt,J＝1Hz,8Hz）,7.75〜7.78
（2H,m） 製造例13 ２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメチル−1,5,9−ウンデ
カトリエニル〕ベンジルブロマイド （ａ）２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメチル−1,5,9−
ウンデカトリエニル〕安息香酸エチルエステル ２−エトキシカルボニルベンジルホスホン酸ジエチル
12.5g、ジメチルホルムアミド50mlの溶液中にカリウムt
ert−ブトキシド6.7gを加えた。50℃で１時間攪拌後、a
ll−Ｅ−ゲラニルアセトン9.7gを加え、１時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝0.4:100）を行い、標記化合物
及び２−〔（1Z,5E）−2,6,10−トリメチル−1,5,9−ウ
ンデカトリエニル〕安息香酸エチルエステルの混合物と
して6.8gを得た。
（ｂ）２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメチル−1,5,9−
ウンデカトリエニル〕ベンジルアルコール （ａ）で得られた２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメ
チル−1,5,9−ウンデカトリエニル〕安息香酸エチルエ
ステル及び２−〔（1Z,5E）−2,6,10−トリメチル−1,
5,9−ウンデカトリエニル〕安息香酸エチルエステルの
混合物6.8gを40mlのテトラヒドロフラン、水素化アルミ
ニウムリチウム2.4gの溶液に滴下した。室温で30分攪拌
後、水2.4ml、5N水酸化ナトリウム溶液2.4ml、水7.2ml
を加え、生成した沈澱を濾別した。溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝100:2）で精製し、標記化合物1.9gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.60（3H,s）,1.65（3H,s）,1.67（3H,s）,1.68（3H,
d,J＝〈1Hz）,1.99〜2.13（4H,m）,2.22〜2.26（4H,
m）,4.64（2H,d,J＝6Hz）,5.07〜5.15（1H,m）,5.15〜
5.22（1H,m）,6.34（1H,s）,7.13〜7.18（1H,m）,7.23
〜7.19（2H,m）,7.17〜7.21（1H,m） （ｃ）２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメチル−1,5,9−
ウンデカトリエニル〕ベンジルブロマイド （ｂ）で得られた２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメ
チル−1,5,9−ウンデカトリエニル〕ベンジルアルコー
ル1.9g、トリエチルアミン1.02ml、無水ジクロロメタン
10mlの溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド0.57ml
を滴下した。30分間攪拌後、水に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣に
テトラヒドロフラン10ml、臭化リチウム1.57gを加え、5
0℃で４時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝100:1）で精
製し、標記化合物2.1gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.60（3H,s）,1.63（3H,s）,1.67〜1.70（6H,m）,1.9
9〜2.16（4H,m）,2.23〜2.29（4H,m）,4.48（2H,s）,5.
09〜5.17（1H,m）,5.19〜5.23（1H,m）,6.38（1H,s）,
7.12〜7.17（1H,m）,7.17〜7.29（2H,m）,7.34〜7.39
（1H,m） 製造例14 ５−アセトキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−1,1−
ビスホスホン酸テトラエチルエステル （ａ）４−（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
オキシ−１−アセトキシ−（Ｅ）−２−ブテンと４−
（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ−１
−アセトキシ−（Ｚ）−２−ブテンの3:1混合物 1,4−ブテンジオール（E:Z＝3:1の混合物）25gをDMF
200mlに溶解し、イミダゾール22g、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルクロライド78gを加え、室温下８時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機
層を合わせて水で２回、飽和食塩水で１回洗った。この
有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で濃
縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（２〜20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、
モノｔ−ブチルジフェニルシリル化物42gを得た。この
モノｔ−ブチルシリル化物をピリジン80mlに溶解し、さ
らに無水酢酸を徐々に加え、室温下３時間攪拌した。反
応液を減圧下で濃縮し、標記の混合物47gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.02（2.25H,s）,1.04（6.75H,s）,2.01（0.75H,s）,
2.07（2.25H,s）,4.21（1.50H,d,J＝1Hz）,4.27（0.50
H,d,J＝7Hz）,4.47（0.50H,d,J＝7Hz）,4.58（1.50H,d,
J＝7Hz）,5.50〜5.60（0.25H,m）,5.76〜5.95（1.75H,
m）,7.35〜7.45（6H,m）,7.63〜7.68（4H,m） （ｂ）５−（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
オキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−1,1−ジホスホ
ン酸テトラエチルエステル （ａ）で得られた混合物18.4gをTHF 150mlに溶解し
た。これにビス（トリメチルシリル）アセトアミド20.5
g、テトラエチルメチレンジホスホネート29g、トリフェ
ニルホスフィン720mgおよびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム1.65gを加え、窒素気流下８時
間加熱還流した。この反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（イソプロパノール：
ヘキサン＝1:4）で精製し、標記化合物25gを単一化合物
として得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.02（9H,s）,1.32（12H,t,J＝7Hz）,2.35（1H,tt,J
＝23Hz,7Hz）,2.61〜2.75（2H,m）,4.13〜4.21（10H,
m）,5.65（1H,dt,J＝16Hz,5Hz）,5.82（1H,dt,J＝16Hz,
7Hz）,7.35〜7.42（6H,m）,7.63〜7.69（4H,m） （ｃ）５−ヒドロキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−
1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル （ｂ）で得られた化合物25gをTHF 200mlに溶解した
後、1Nテトラｎ−ブチルアンモニウムクロライドのTHF
溶液42mlを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜
20％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合
物12gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.35（12H,t,J＝7Hz）,2.40（1H,tt,J＝23Hz,7Hz）,
2.61〜2.77（2H,m）,4.08（2H,d,J＝6Hz）,4.12〜4.22
（8H,m）,5.76（1H,td,J＝5Hz,16Hz）,5.83（1H,td,J＝
7Hz,16Hz） （ｄ）５−アセトキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−
1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル （ｃ）で得られた化合物12gをピリジン100mlに溶解
し、徐々に無水酢酸100mlを加えた後、室温で３時間攪
拌した。この反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５〜10％メタノール／ジクロロメ
タン）で精製し、標記化合物13gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.35（12H,t,J＝7Hz）,2.05（3H,s）,2.38（1H,tt,J
＝23Hz,7Hz）,2.62〜2.77（2H,m）,4.13〜4.23（8H,
m）,4.52（2H,d,J＝7Hz）,5.68（1H,dt,J＝15Hz,6Hz）,
5.92（1H,dt,J＝15Hz,7Hz） 製造例15 1,1−ジメチル−３−〔２−（２−メトキシフェニル）
エチル〕ホルムアミジン 室温でN,N−ジメチルホルムアミド7.7mlにジメチル硫
酸9.5mlを加え、90℃油浴中2.5時間加熱攪拌した。反応
液を氷冷し、２−（２−メトキシフェニル）エチルアミ
ン15.1gのジクロロメタン20ml溶液を30分かけて滴下し
た。その後、50℃油浴中３時間加熱還流した。反応液を
冷後、20％水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメ
タン層を取り、水層はジクロロメタン10mlで抽出した。
ジクロロメタン層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮、減圧、蒸留（113〜114
℃/0.5mmHg）して、標記化合物10.1gを得た。
・1H−NMR δ（d6−DMSO）； 2.64（2H,t,J＝8Hz）,2.72（6H,s）,3.28（2H,t,J＝8
Hz）,3.77（3H,s）,6.84（1H,t,J＝8Hz）,6.93（1H,d,J
＝8Hz）,7.11（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.16（1H,dt,J＝2H
z,8Hz）,7.28（1H,s） 実施例１ ４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチ
ル）ベンジル〕ベンジルアミノ〕ブチリデン−1,1−ジ
ホスホン酸テトラエチルエステル 製造例10で得られたＮ−メチル−４−〔４−（１−ヒ
ドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミン7gと４−
（ｐ−トリールスルホニルオキシ）ブチリデン−1,1−
ジホスホン酸テトラエチルエステル13g及び炭酸カリウ
ム8gをジメチルホルムアミド30ml中で24時間攪拌した。
反応終了後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノ
ール＝100:5）で精製し、標記化合物7.3gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.32（12H,t,J＝7Hz）,1.48（3H,d,J＝7Hz）,1.73〜
1.82（2H,m）,1.88〜2.03（2H,m）,2.16（3H,s）,2.32
（1H,tt,J＝24Hz,6Hz）,2.36（2H,t,J＝7Hz）,3.43（2
H,s）,3.95（2H,s）,4.10〜4.20（8H,m）,4.87（1H,qua
rt,J＝7Hz）,7.12（2H,d,J＝8Hz）,7.17（2H,d,J＝8H
z）,7.22（2H,d,J＝8Hz）,7.30（2H,d,J＝8Hz） 実施例２ ４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジノ〕ブ
チリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル ４−（４−メトキシ）ベンゾイルピペリジンから実施
例１と同様にして標記化合物を得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.35（12H,t,J＝7Hz）,1.75〜2.14（10H,m）,2.30〜
2.48（3H,m）,3.00（2H,br.d,J＝12Hz）,3.14〜3.24（1
H,m）,3.88（3H,s）,4.13〜4.23（8H,m）,6.94（2H,dt,
J＝9Hz,2Hz）,7.93（2H,dt,J＝9Hz,2Hz） 実施例３ １−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベ
ンジル）ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸ジエチルエ
ステル Ｎ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミン1.3gと
製造例６で得られた１−エトキシカルボニル−４−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチ
ルエステル2.6gをジメチルホルムアミド20mlに溶解す
る。ここに炭酸カリウム2gを加え、60℃に加温して４時
間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽
出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順で洗った。硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、粗オイル
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン＝
1:10:300）で精製し、標記化合物を1.8g得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.22〜1.38（9H,m）,1.45〜1.70（2H,m）,1.82〜2.08
（2H,m）,2.17（3H,s）,2.37（2H,t,J＝7Hz）,2.90〜3.
04（1H,m）,3.43（2H,s）,3.97（2H,s）,4.08〜4.22（6
H,m）,7.02〜7.35（9H,m） 実施例４ ４−〔Ｎ−メチル−（３−アセトキシ−４−ベンゾイル
ベンジル）アミノ〕ブチリデンジホスホン酸テトラエチ
ルエステル 製造例12で得られた２−アセトキシ−４−ブロモメチ
ルベンゾフェノン650mg、製造例１で得られた４−メチ
ルアミノブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル
700mg、無水炭酸カリウム600mg、N,N−ジメチルホルム
アミド10mlの混合物を室温で一晩攪拌し、反応させた。
反応液を酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、
飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣を０〜５％（１％濃アンモニア水／
メタノール）／クロロホルム−シリカゲルカラムクロマ
トに付し、標記化合物600mgを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.32（12H,t,J＝7Hz）,1.75〜1.88（2H,m）,1.94（3
H,s）,1.90〜2.05（2H,m）,2.20（3H,s）,2.35（1H,tt,
J＝7Hz,24Hz）,2.38〜2.47（2H,m）,3.54（2H,s）,4.12
〜4.22（8H,m）,7.17（1H,s）,7.25〜7.35（1H,m）,7.4
1〜7.52（3H,m）、7.58（1H,t,J＝8Hz）,7.77（2H,d,J
＝8Hz） 実施例５ ２−〔Ｎ−（３−スチリルベンジル）ピペリジン−４−
イル〕エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエ
ステル ３−スチリルベンジルブロマイド0.45g、トリエチル
アミン0.23ml、製造例２で得られた２−（４−ピペリジ
ニル）エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエ
ステル0.55g及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を
室温で一夜攪拌した。反応終了後、水を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝100:1.5）で精
製し、無色油状の標記化合物0.6gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.14〜1.27（2H,m）,1.33（12H,t,J＝7Hz）,1.60〜1.
75（3H,m）,1.77〜1.90（2H,m）,1.96（2H,dt,J＝11Hz,
2Hz）,2.39（1H,tt,J＝24Hz,7Hz）,2.91（2H,br.d,J＝1
1Hz）,4.10〜4.21（8H,m）,7.11（2H,s）,7.20（1H,dt,
J＝8Hz,〈1Hz）,7.26（1H,tt,J＝8Hz,〈1Hz）,7.30（1
H,t,J＝8Hz）,7.36（2H,tt,J＝8Hz,〈1Hz）,7.41（1H,d
t,J＝8Hz,〈1Hz）,7.46（1H,br.s）,7.52（2H,dt,J＝8H
z,〈1Hz） 実施例６ （Ａ）１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−３
−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテニルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステ
ル（ジアステレオ混合物） （Ｂ）５−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフ
チル）−２−ペンテニルアミノ〕メチル−２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イルホスホン酸ジエチルエステ
ル（ジアステレオ混合物） 製造例９で得られた3,4−エポキシ−１−カルボキシ
ブチルホスホン酸トリエチルエステル340mg、Ｎ−メチ
ル−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテニ
ルアミン290mg、N,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合
物を50℃の油浴中８時間加熱し、反応させた。反応液を
酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
０〜５％（１％濃アンモニア水／メタノール）／クロロ
ホルム−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物
（Ａ）を140mg及び（Ｂ）を120mg得た。
化合物（Ａ） ・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.25〜1.40（9H,m）,1.70（3H,s）,2.11（1.2H,s）,
2.12（1.8H,s）,2.18〜2.33（2H,m）,2.42（2H,t,J＝8H
z）,2.90（2H,t,J＝8Hz）,2.92〜3.11（2H,m）,3.17
（0.4H,ddd,J＝5Hz,9Hz,23Hz）,3.42（0.6H,ddd,J＝3H
z,12Hz,23Hz）,3.52〜3.61（0.6H,m）,3.68〜3.78（0.4
H,m）,4.10〜4.30（6H,m）,5.18〜5.25（1H,m）,7.33
（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,7.37〜7.48（2H,m）,7.60（1H,
s）,7.73〜7.82（3H,m） 化合物（Ｂ） ・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.26〜1.39（6H,m）,1.71（3H,s）,2.20（3H,s）,2.9
0（2H,t,J＝8Hz）,2.98〜3.04（2H,m）,3.20（0.4H,dd
d,J＝8Hz,12Hz,24Hz）,4.1〜4.3（4H,m）,4.37〜4.45
（0.4H,m）,4.61〜4.69（0.6H,m）,5.17〜5.26（1H,
m）,7.33（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,7.37〜7.47（2H,m）,7.
60（1H,s）,7.72〜7.82（3H,m） 実施例７ ４−〔Ｎ−メチル−〔（2E）−3,7−ジメチル−2,6−オ
クタジエニル〕カルバモイルオキシ〕ブチレン−1,1−
ジホスホン酸テトラエチルエステル 製造例３で得られた４−フェノキシカルボニルオキシ
ブチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル
0.645gとＮ−メチル−〔（2E）−3,7−ジメチル−2,6−
オクタジエニル〕アミン0.4mlの混合物を90℃で２時間
攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム：メタノール：水＝90:10:1）で精製
して、標記化合物0.180gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.33（12H,t,J＝7Hz）,1.61（6H,s）,1.68（3H,s）,
1.90〜2.13（8H,m）,2.32（1H,tt,J＝25Hz,6Hz）,2.81
（3H,s）,3.83〜3.91（2H,m）,4.08（2H,t,J＝7Hz）,4.
13〜4.22（8H,m）,5.03〜5.16（2H,m） 実施例８ １−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−（2E）−
3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル〕カルバモイルオ
キシ〕ブチルホスホン酸ジエチルエステル 製造例７で得られた１−エトキシカルボニル−４−フ
ェノキシカルボニルオキシブチルホスホン酸ジエチルエ
ステルとＮ−メチル−〔（2E）−3,7−ジメチル−2,6−
オクタジエニル〕アミンから、実施例７と同様に合成
し、標記化合物を得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.25〜1.37（9H,m）,1.60（3H,s）,1.63〜1.88（8H,
m）,1.90〜2.17（6H,m）,2.82（3H,br.s）,2.90〜3.05
（1H,m）,3.72〜3.75（2H,m）,3.80〜3.92（2H,m）,4.0
3〜4.26（6H,m）,5.04〜5.18（2H,m） 実施例９ 〔３−（４−フェニル−５−メチルイミダゾール−１−
イル）プロピルアミノ〕メチレンジホスホン酸テトラエ
チルエステル ３−（４−フェニル−５−メチル−イミダゾール−１
−イル）プロピルアミン5g、オルト蟻酸エチル4.6ml、
亜リン酸ジエチル12.0mlを150℃で２時間攪拌した。反
応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、メタ
ノール１〜４％で段階的に上昇）で精製し、標記化合物
3.5gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.35（12H,t,J＝7Hz）,1.90（2H,quint,J＝7Hz）,2.4
0（3H,s）,2.90（2H,t,J＝7Hz）,3.23（1H,t,J＝22H
z）,4.04（2H,t,J＝7Hz）,4.15〜4.25（8H,m）,7.25（1
H,t,J＝8Hz）,7.40（2H,t,J＝8Hz）,7.54（1H,s）,7.65
（2H,d,J＝8Hz） 実施例10 （Ｅ）−４−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ヘキ
セニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル メチレンジホスホン酸テトラエチルエステル4.38g、
水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）0.6g、無水ジメチ
ルホルムアミド50mlの混合物に製造例11で得られた
（Ｅ）−１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナフチ
ル）−２−ペンテン4.4gを氷冷下で滴下した。滴下後、
室温で１時間攪拌した後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン、ア
セトン５〜20％）で精製し、無色油状の標記化合物3gを
得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.31（12H,m）,1.73（3H,s）,2.28（1H,tt,J＝24Hz,6
Hz）,2.37（2H,t,J＝7.5Hz）,2.64（2H,tt,J＝17Hz,6.5
Hz）,2.87（2H,m）,4.13（8H,m）,5.37（1H,t,J＝6.5H
z）,7.31（1H,dd,J＝8Hz,1.5Hz）,7.31（1H,dd,J＝8Hz,
1.5Hz）,7.38〜7.46（2H,m）,7.60（1H,s）,7.73〜7.81
（3H,m） 実施例11 ２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメチル−1,5,9−ウンデ
カトリエニル〕ベンジルホスホン酸ジエチルエステル 製造例13で得られた２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリ
メチル−1,5,9−ウンデカトリエニル〕ベンジルブロマ
イド0.76gと亜リン酸トリエチル1.0mlを140℃で30分加
熱した。未反応の亜リン酸トリエチルを留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−
メタノール）で精製して、標記化合物0.74gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.22（6H,t,J＝7Hz）,1.60〜1.70（12H,m）,1.97〜2.
15（4H,m）,2.20〜2.26（4H,m）,3.18（2H,d,J＝20H
z）,3.92〜4.08（4H,m）,5.07〜5.16（1H,m）,5.17〜5.
23（1H,m）,6.38（1H,s）,7.11〜7.20（3H,m）,7.34〜
7.39（1H,m） 実施例12 ２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリメチル−1,5,9−ウンデ
カトリエニル〕ベンジリデン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチルエステル 実施例11で得られた２−〔（1E,5E）−2,6,10−トリ
メチル−1,5,9−ウンデカトリエニル〕ベンジルホスホ
ン酸ジエチルエステル0.3gを無水テトラヒドロフラン3m
lに溶かし、−50℃で1.6Mのｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液1mlを滴下した。−50℃で30分攪拌後、ジエチ
ルクロロホスフェイト0.11mlを加え、−50℃で30分攪拌
後、徐々に室温まで昇温させた。反応後、反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノ
ール、メタノール0.25〜0.5％）で精製し、標記化合物
0.1gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.12（6H,t,J＝7Hz）,1.27（6H,t,J＝7Hz）,1.60（3
H,s）,1.62〜1.67（6H,m）,1.69（3H,s）,2.00〜2.15
（4H,m）,2.20〜2.24（4H,m）,3.87〜4.24（9H,m）,5.0
8〜5.17（1H,m）,5.17〜5.24（1H,m）,6.25（1H,s）,7.
10〜7.16（1H,m）,7.20〜7.26（2H,m）,7.82〜7.89（1
H,m） 実施例13 ４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベン
ジルアミノ〕ブチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエ
チルエステル 実施例１で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−
（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミノ〕
ブチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル1
0.6gを二酸化マンガン106gとクロロホルム300ml中で一
夜攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液の溶媒
を留去して、淡黄色の油状物として標記化合物7.5gを得
た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.33（12H,t,J＝7Hz）,1.74〜1.83（2H,m）,1.89〜2.
05（2H,m）,2.15（3H,s）,2.34（1H,tt,J＝24Hz,7Hz）,
2.37（2H,t,J＝7Hz）,3.44（2H,s）,4.01（2H,s）,4.12
〜4.22（8H,m）,7.14（2H,d,J＝8Hz）,7.18（2H,d,J＝8
Hz）,7.29（2H,d,J＝8Hz）,7.79（2H,d,J＝8Hz） 実施例14 ４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチ
ル）ベンジル〕ベンジルアミノ〕ブチリデン−1,1−ジ
ホスホン酸テトラナトリウム塩 実施例１で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−
（１−ヒドロキシエチル）ベンジルアミノ〕ブチリデン
−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル0.5g、2,4,6
−コリジン0.5ml、無水ジクロロメタン5mlの混合物に氷
冷、窒素下で臭化トリメチルシラン0.87mlを滴下した。
室温で８時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣にメタノー
ル7mlを加え、次いで5N水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを
加えると白色固体が生成した。これを濾取し、メタノー
ル、エーテルで洗浄し、白色固体の標記化合物0.4gを得
た。
・1H−NMR δ（D2O）； 1.29（3H,d,J＝7Hz）,1.51〜1.70（5H,m）,2.01（3H,
s）,2.32（2H,t,J＝7Hz）,3.42（3H,s）,3.85（3H,s）,
4.73（1H,q,J＝7Hz）,7.12〜7.22（8H,m） 実施例15 ４−〔（Ｅ）−Ｎ−（3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエ
ニル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシブチリデン−1,
1−ジホスホン酸テトラナトリウム塩 ４−〔（Ｅ）−Ｎ−（3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジ
エニル）−Ｎ−メチル〕カルバモイルオキシブチリデン
−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル0.167gのジ
クロロメタン5ml溶液にコリジン0.12ml、臭化トリメチ
ルシラン0.28mlを加えて室温で一夜攪拌した。反応液を
留去して残渣をメタノール5mlに溶かし、室温で30分間
攪拌した。再び溶媒を留去して、残渣をメタノール5ml
に溶かし、水酸化ナトリウム60mgのメタノール溶液3ml
を加えて室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を
HP−20カラムクロマトグラフィー（溶媒：アセトニトリ
ル：水＝1:4）で精製して、標記化合物0.124gを得た。
・1H−NMR δ（D2O）； 1.45（3H,s）,1.53（6H,s）,1.56〜1.79（5H,m）,1.8
8〜2.04（4H,m）,2.69（3H,s）,3.69〜3.80（2H,br.）,
3.94（2H,t,J＝6Hz）,4.96〜5.07（2H,m） 実施例16 ４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジノ〕ブ
チリデン−1,1−ジホスホン酸 実施例２で得られた４−〔４−（４−メトキシベンゾ
イルピペリジノ〕ブチリデン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチルエステル0.6g、2,4,6−コリジン0.48ml、無水
ジクロロメタン5mlの溶液中に窒素下で臭化トリメチル
シラン0.95mlを滴下した。一夜攪拌後、溶媒を留去し、
残渣にメタノール4ml、水0.4ml、ジエチルエーテル2ml
を加えた。生成した固体を濾取し、標記化合物0.42gを
得た。
・1H−NMR δ（D2O）； 1.66〜2.08（9H,m）,2.97〜3.10（4H,m）,3.54〜3.67
（3H,m）,3.77（3H,s）,6.95（2H,d,J＝8Hz）,7.87（2
H,d,J＝8Hz） 実施例17 １−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）
ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸ジエチルエステル 実施例３で得られた１−エトキシカルボニル−４−
〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミノ〕ブチ
ルホスホン酸ジエチルエステル1.8gを10mlのエタノール
に溶解し、ここに2N水酸化ナトリウム水2.5mlを加え、6
0℃で４時間攪拌した。この反応溶液を1N塩酸水5mlを加
えて中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮して、標記化合物1.1gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.22〜1.32（6H,m）,1.62〜1.78（2H,m）,1.90〜2.08
（2H,m）,2.42（3H,s）,2.80〜2.90（1H,m）,3.85〜3.9
5（2H,br.s）,4.00（2H,s）,4.10〜4.20（2H,m）,7.10
〜7.35（9H,m） 実施例18 １−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）
ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸トリナトリウム塩 実施例17で得られた１−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチ
ル−（３−ベンジル）ベンジルアミノ〕ブチルホスホン
酸ジエチルエステル1.12gをジクロロメタン20mlに溶解
した。この溶液に氷冷下コリジン2mlを加え、さらに臭
化トリメチルシラン2mlを加え、一晩攪拌した。反応溶
液に10mlのメタノールを加えた後、減圧濃縮した。ここ
に5N水酸化ナトリウム水6mlを加え、次にメタノールを
徐々に加え、析出した沈澱を濾取した。この沈澱物を水
2mlに溶解し、次にメタノールを徐々に加え、析出した
沈澱を濾取した。この沈澱物を減圧下乾燥し、白色粉末
として標記化合物560mgを得た。
・1H−NMR δ（D2O）； 1.25〜1.55（2H,m）,1.55〜1.67（2H,m）,1.98（3H,
m）,2.23〜2.40（3H,m）,3.40（2H,s）,3.85（2H,s）,
7.02〜7.22（9H,m） 実施例19 １−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−
（２−ナフチル）−２−ペンテニルアミノ〕−３−ヒド
ロキシブチルホスホン酸トリナトリウム塩（ジアステレ
オ混合物） 実施例６で得られた１−エトキシカルボニル−４−
〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）２−
ペンテニルアミノ〕−３−ヒドロキシブチルホスホン酸
ジエチルエステル140mg、2,4,6−トリメチルピリジン0.
14ml、臭化トリメチルシリル0.28ml、ジクロロメタン3m
lの混合物を室温で一晩反応させた。反応液を濃縮後メ
タノール2mlを加えて溶解し、さらに濃縮した。4N水酸
化ナトリウム水溶液2mlを加え、５時間加熱還流した。
冷後反応液をMClゲルCHP20P約10ml使って10％〜30％ア
セトニトリル／水を溶出液としてカラムクロマトし精製
した。得られたフラクションを濃縮後、凍結乾燥し、標
記化合物120mgを得た。
・1H−NMR δ（D2O）； 1.76（3H,s）,2.14（1.8H,s）,2.18（1.2H,s）,2.40
〜2.75（5H,m）,3.00（2H,t,J＝7Hz）,3.41〜3.48（2H,
m）,3.54〜3.62（0.6H,m）,3.78〜3.87（0.4H,m）,5.07
〜5.17（1H,m）,7.45〜7.57（3H,m）,7.74（1H,s）,7.8
4〜7.94（3H,m） 実施例20 ５−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）
−２−ペンテニルアミノ〕メチル−２−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イルホスホン酸ジナトリウム塩（ジア
ステレオ混合物） 実施例６で得られた５−〔Ｎ−メチル−３−メチル−
５−（２−ナフチル）−２−ペンテニルアミノ〕メチル
−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸
ジエチルエステル120mg、2,4,6−トリメチルピリジン0.
14ml、臭化トリメチルシリル0.28ml、ジクロロメタン3m
lの混合物を室温で一晩反応させた。反応液を濃縮後メ
タノール2mlを加えて溶解し、濃縮した。1N水酸化ナト
リウム2mlを加えてナトリウム塩とした後、MClゲルCHP2
0P約10mlを用いて10〜40％アセトニトリル／水を溶出液
としてカラムクロマトし、精製した。得られたフラクシ
ョンを濃縮し、凍結乾燥し、標記化合物110mgを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.70（3H,s）,1.96（1.2H,s）,2.00（1.8H,s）,2.54
（2H,t,J＝7Hz）,2.95〜3.10（4H,m）,4.28〜4.37（0.4
H,m）,4.28〜4.37（0.4H,m）,4.62〜4.72（0.6H,m）,5.
02〜5.17（1H,m）,7.44〜7.56（3H,m）,7.72（1H,s）,
7.83〜7.93（3H,m） 実施例21 ４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベン
ジルアミノ〕ブチリデン−1,1−ジホスホン酸 実施例13で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−（４−ア
セチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−1,1−
ジホスホン酸テトラエチルエステル5gのジクロロメタン
溶液150mlにコリジン3.1ml、臭化トリメチルシラン8.5m
lを加えて、室温で４日間攪拌した。反応液を留去し
て、残渣をメタノール100mlに溶解し、室温で30分間攪
拌した。再び溶媒を留去して、残渣をメタノール100ml
に溶解し、プロピレンオキシド5mlを加え、室温で30分
間攪拌した。溶媒を留去して、残渣をエーテル及びジク
ロロメタンで洗浄し、標記化合物3.2gを得た。
実施例22 （Ａ）４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジ
ル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−1,1−ジホスホン酸
モノ（ピバロイルオキシメチル）エステル （Ｂ）４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジ
ル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−1,1−ジホスホン酸
ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル 化合物（Ａ） 化合物（Ｂ） 実施例21で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−（４−ア
セチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−1,1−
ジホスホン酸3.20gのジメチルホルムアミド溶液150mlに
ジイソプロピルエチルアミン3ml、ピバリン酸ヨウ化メ
チル4gを加えて60℃で２日間攪拌した。反応液を留去し
て残渣をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒;20〜40％アセトニトリル−水）で精製し
て、標記化合物（Ａ）を0.20g及び（Ｂ）を0.37g得た。
化合物（Ａ） ・1H−NMR δ（D2O）； 0.99（9H,s）,1.58〜2.03（5H,m）,2.42（3H,s）,2.6
3（3H,s）,2.85〜2.94（1H,m）,2.97〜3.08（1H,m）,3.
90（2H,s）,4.06（1H,br.d,J＝14Hz）,4.18（1H,m）,5.
34（2H,dd,J＝4Hz,14Hz）,6.98〜7.28（6H,m）,7.71（2
H,d,J＝9Hz） 化合物（Ｂ） ・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.09（18H,s）,1.71〜1.91（2H,m）,2.00〜2.26（3H,
m）,2.57（3H,s）,2.67（3H,br.s）,2.88〜3.02（2H,b
r）,3.98（2H,s）,4.23（2H,br.s）,5.43〜5.62（4H,
m）,7.18（2H,d,J＝8Hz）,7.24（2H,d,J＝9Hz）,7.43
（2H,br.d,J＝8Hz）,7.87（2H,d,J＝9Hz） 実施例23〜199 実施例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表１〜61に示す実施例23〜199の化合物を得た。
実施例200〜204 実施例４に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表62〜63に示す実施例200〜204の化合物を得た。
実施例205〜209 実施例５に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表64〜65に示す実施例205〜209の化合物を得た。
実施例210〜211 実施例９に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表66に示す実施例210及び211の化合物を得た。
実施例212〜229 実施例10に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表67〜72に示す実施例212〜229の化合物を得た。
実施例230〜235 実施例11及び実施例12に準じた方法でジホスホン酸エ
ステル誘導体を合成し、実施例14に準じた方法でエステ
ルを脱保護して、表73〜74に示す実施例230〜235の化合
物を得た。
実施例236〜250 実施例13に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表75〜80に示す実施例236〜250の化合物を得た。
実施例251〜265 実施例７に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例15に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表81〜85に示す実施例251〜265の化合物を得た。
実施例266〜274 実式例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表86〜88に示す実施例266〜274の化合物を得た。
実施例275〜280 実施例２に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表89〜90に示す実施例275〜280の化合物を得た。
実施例281 実施例９に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表91に示す実施例281の化合物を得た。
実施例282〜288 実施例３に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例17及び18に準じた方法でエステルを脱
保護して、表92〜94に示す実施例282〜288の化合物を得
た。
実施例289〜290 実施例８に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例17及び18に準じた方法でエステルを脱
保護して、表95に示す実施例289〜290の化合物を得た。
実施例291〜293 実施例10に準じた方法で１−ブロモ−３−メチル−５
−（２−ナフチル）−２−ペンテンとホスホノ酢酸トリ
エチルから１−カルボキシホスホン酸トリエチルエステ
ル誘導体を合成し、実施例17及び18に準じた方法でエス
テルを脱保護して、表96に示す実施例291〜293の化合物
を得た。
実施例294 実施例６に準じた方法でホスホン酸エステル誘導体を
合成し、実施例19に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表97に示す実施例294の化合物を得た。
実施例295〜300 実施例21及び22に準じた方法でホスホン酸エステル誘
導体から表98〜99に示すジホスホン酸エステル誘導体を
合成した。
実施例301〜367 実施例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表100〜122に示す実施例301〜367の化合物を得た。
実施例368 実施例５に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表123に示す実施例368の化合物を得た。
実施例369〜374 実施例10に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表124〜125に示す実施例369〜374の化合物を得た。
実施例375 実施例11及び12に準じた方法でジホスホン酸エステル
誘導体を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱
保護して、表126に示す実施例375の化合物を得た。
実施例376〜384 実施例13に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表127〜129に示す実施例376〜384の化合物を得た。
実施例385〜425 実施例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表130〜143に示す実施例385〜425の化合物を得た。
実施例426〜439 実施例２に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表144〜148に示す実施例426〜439の化合物を得た。
実施例440 実施例３に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例17及び18に準じた方法でエステルを脱
保護して、表149に示す実施例440の化合物を得た。
実施例441 実施例10に準じた方法で１−ブロモ−３−メチル−５
−（２−ナフチル）−２−ペンテンとホスホノ酢酸トリ
エチルから１−カルボキシホスホン酸トリエチルを合成
し、実施例17及び18に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表150に示す実施例441の化合物を得た。
実施例442〜504 実施例21及び22に準じた方法でホスホン酸エステル誘
導体から表151〜171に示すジホスホン酸エステル誘導体
を合成した。
実施例505 ５−｛４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ｝−
（Ｅ）−３−ペンテニリデン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチルエステル 製造例14で得られた５−アセトキシ−（Ｅ）−３−ペ
ンテニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステ
ル2.4gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩1.45g、トリエ
チルアミン8.4ml及びテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム280mgを加え、窒素気流下、50℃で８
時間加熱、攪拌した。反応液の溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔濃アンモニア水／
メタノール／ジクロロメタン（1/10/50〜1/10/25）〕で
精製して、標記化合物2.1gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.35（12H,t,J＝7Hz）,2.82〜2.88（4H,m）,2.02〜2.
10（2H,m）,2.38（1H,tt,J＝23Hz,7Hz）,2.61〜2.75（2
H,m）,2.96〜3.03（4H,m）,3.13〜3.22（1H,m）,4.14〜
4.23（6H,m）,5.61（1H,dt,J＝15Hz,7Hz）,5.79（1H,d
t,J＝15Hz,7Hz）,7.12（2H,t,J＝9Hz）,7.96（2H,dd,J
＝9Hz,6Hz） 実施例506 ４−〔３−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕−
１−メチルホルムアミジン−１−イル〕−1,1−ブタン
ジホスホン酸テトラエチルエステル酢酸塩 製造例１で得られた４−メチルアミノ−1,1−ブタン
ジホスホン酸テトラエチルエステル1.6g、製造例15で得
られた1,1−ジメチル−３−〔２−（２−メトキシフェ
ニル）エチル〕ホルムアミジン1.2g、硫酸アンモニウム
触媒量及びトルエン2mlの混合物を120℃油浴中５時間加
熱した。冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、０〜30％（15％酢酸／メタノール）／ク
ロロホルムで溶出し、標記化合物950mgを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.31〜1.38（12H,m）,1.75〜1.88（4H,m）,2.04（3H,
s）,2.94（2H,s,J＝7Hz）,3.14（3H,s）,3.20（2H,t,J
＝7Hz）,3.59（2H,t,J＝7Hz）,3.83（3H,s）,4.12〜4.2
3（8H,m）,6.82〜6.92（2H,m）,7.05（1H,s）,7.15（1
H,d,J＝8Hz）,7.22（1H,t,J＝8Hz） 実施例507 Ｎ−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３
−ブテニル〕カルバモイルメタンジホスホン酸テトラエ
チルエステル （ａ）４−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３
−ブテニルイソシアネート ５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ペ
ンテン酸1.4g、塩化チオニル1ml及びベンゼン30mlの混
合物を80℃油浴中２時間加熱したのち濃縮し、カルボン
酸塩化物とした。このカルボン酸塩化物全量をアセトン
15mlに溶解し、ナトリウムアジド1gの水30ml溶液中に氷
冷下滴下した。同温で２時間反応した後、反応混合物を
ベンゼンで抽出した。ベンゼン層は水で２回、飽和食塩
水で１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マ
グネシウムを濾過により除いた。
濾液のベンゼン溶液を減圧下部分的に濃縮して水分を
除き、２時間加熱還流した。反応液を濃縮して、４−
（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−ブテニル
イソシアネートの粗生成物を得た。
このイソシアネートは特に精製せずに次のステップに
使用した。
（ｂ）Ｎ−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−３−ブテニル〕カルバモイルメタンジホスホン酸テ
トラエチルエステル 水素化ナトリウム300mg及びN,N−ジメチルホルムアミ
ド30mlの混合物に攪拌下メタンジホスホン酸テトラエチ
ルエステル2.5gを滴下し、２時間攪拌して澄明な反応液
を得た。ここに上記（ａ）で得られたイソシアネート全
量を加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチ
ル−希塩酸系で抽出し、有機層をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、０〜５％メタノール／クロロホ
ルムで溶出して、標記化合物1.07gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.28（6H,t,J＝7Hz）,1.34（6H,t,J＝7Hz）,2.03（3
H,s）,2.45（2H,q,J＝7Hz）,3.42（2H,q,J＝7Hz）,3.57
（1H,t,J＝23Hz）,4.10〜4.27（8H,m）,5.70（1H,t,J＝
7Hz）,6.98（2H,t,J＝9Hz）,7.06（1H,t,J＝7Hz）,7.34
（2H,dd,J＝9Hz,5Hz） 実施例508 ４−〔Ｎ−メチル−２−（５−ブロモベンゾフラン−２
−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）〕ブチリデン
−1,1−ジホスホン酸テトラエチルエステル 製造例１で得られた４−メチルアミノ−1,1−ブタン
ジホスホン酸テトラエチルエステル1g、J.Heterocyclic
Chem.,28,p.1395（1991）に記載された方法に準じて合
成された５−ブロモ−２−（1,2−エポキシエチル）ベ
ンゾフラン2g、ベンゼン10ml及びメタノール10mlの混合
物を５時間加熱、還流した。反応混合物から溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜
５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合
物0.2gを得た。
・1H−NMR δ（CDCl3）； 1.35（12H,t,J＝7Hz）,1.83（2H,quin,J＝8Hz）,1.92
〜2.08（2H,m）,2.32（3H,s）,2.48（1H,tt,J＝7Hz,24H
z）,2.44〜2.51（1H,m）,2.54〜2.62（1H,m）,2.68（1
H,dd,J＝3Hz,12Hz）,2.86（1H,dd,J＝10Hz,12Hz）,4.13
〜4.23（8H,m）,4.83（1H,dd,J＝3Hz,10Hz）,6.64（1H,
s）,7.31（1H,d,J＝8Hz）,7.34（1H,d,J＝8Hz）,7.66
（1H,s） 実施例509〜512 実施例505に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導
体を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護
して、表172〜173に示す実施例509〜512の化合物を得
た。
実施例513〜514 実施例508に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導
体を合成し、実施例14に準じた方法でエステルを脱保護
して、表174に示す実施例513〜514の化合物を得た。
実施例515〜516 実施例５に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表175に示す実施例515〜516の化合物を得た。
実施例517〜525 実施例10に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表176〜178に示す実施例517〜525の化合物を得た。
実施例526〜528 実施例13に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体
を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護し
て、表179に示す実施例526〜528の化合物を得た。
実施例529〜531 実施例506に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導
体を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護
して、表180に示す実施例529〜531の化合物を得た。
実施例532 実施例507に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導
体を合成し、実施例16に準じた方法でエステルを脱保護
して、表181に示す実施例532の化合物を得た。
実施例533 １−クロロ−４−（3,4−メチレンジオキシベンジル）
アミノ−６−ニトロフタラジン及び１−クロロ−４−
（3,4−メチレンジオキシベンジル）アミノ−７−ニト
ロフタラジン （ａ）1,4−ジクロロ−６−ニトロフタラジン 2,3−ジヒドロ−６−ニトロ−1,4−フタラジンジオン
10gをオキシ塩化リン50mlに懸濁し、ジイソプロピルエ
チルアミン10mlを加えた。得られた混合物を４時間加熱
還流した。反応混合物から過剰のオキシ塩化リンを減圧
留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。このようにして標記化合物の粗生成物を得
た。これはさらに精製することなく次の工程に使用し
た。
・1H−NMR δ（CDCl3）： 8.56（1H,dd,J＝9.0,0.5Hz）,8.83（1H,dd,J＝9.0,2.
0Hz）,9.20（1H,dd,J＝2.0,0.5Hz） （ｂ）１−クロロ−４−（3,4−メチレンジオキシベン
ジル）アミノ−６−ニトロフタラジン及び１−クロロ−
４−（3,4−メチレンジオキシベンジル）アミノ−７−
ニトロフタラジン 及び 工程（ａ）で得られた1,4−ジクロロ−６−ニトロフ
タラジン3.5gをエタノール100mlに溶解し、ピペロニル
アミン2.17g及びトリエチルアミン3mlを加えた。得られ
た混合物を12時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（2:1〜1:1）〕で精製し、
より極性の低い部分から１−クロロ−４−（3,4−メチ
レンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
を黄色固体として1.8g、より極性の高い部分から１−ク
ロロ−４−（3,4−メチレンジオキシベンジル）アミノ
−７−ニトロフタラジンを黄色固体として1.2g得た。
１−クロロ−４−（3,4−メチレンジオキシベンジル）
アミノ−６−ニトロフタラジン ・元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.57 3.09 15.62 実測値 53.60 3.11 15.60 ・Mass（M/Z）:359（MH+） ・m.p.:186.5〜188℃ ・1H−NMR δ（CDCl3）： 4.80（2H,d,J＝5.0Hz）,5.73（1H,t,J＝5.0Hz）,5.95
（2H,s）,6.78（1H,d,J＝8.0Hz）,6.92（1H,dd,J＝8.0,
2.0Hz）,6.94（1H,d,J＝2.0Hz）,8.37（1H,d,J＝9.0H
z）,8.64（1H,dd,J＝9.0,2.0Hz）,8.73（1H,d,J＝2.0H
z） １−クロロ−４−（3,4−メチレンジオキシベンジル）
アミノ−７−ニトロフタラジン ・元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.57 3.09 15.62 実測値 53.70 3.15 15.54 ・Mass（M/Z）:359（MH+） ・m.p.:240〜242℃（分解） ・1H−NMR δ（CDCl3）： 4.78（2H,d,J＝5.0Hz）,5.52（1H,t,J＝5.0Hz）,5.96
（2H,s）,6.78（1H,d,J＝8.0Hz）,6.91（1H,dd,J＝8.0,
1.5Hz）,6.93（1H,d,J＝1.5Hz）,7.98（1H,d,J＝9.0H
z）,8.59（1H,dd,J＝9.0,2.0Hz）,9.05（1H,d,J＝2.0H
z）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 江口 佳人 茨城県つくば市春日４―19―13 エーザ イ紫山寮208 (72)発明者 戒能 真人 茨城県つくば市稲荷前９―７ つくばね 第二寮409 (72)発明者 田上 克也 アメリカ合衆国マサチューセッツ州 02174 アーリントン，ワン・ウォータ ーミル・プレイス 125 (72)発明者 小林 直樹 茨城県つくば市東新井34―６ グリーン パレスナカヤマ105 (72)発明者 林 憲司 茨城県つくば市松代４―６―33 (72)発明者 日吉 裕展 茨城県つくば市稲荷前９―７ つくばね 第二寮309 (72)発明者 大塚 一正 茨城県つくば市下広岡668―56 (72)発明者 中川 誠 茨城県筑波郡谷和原村絹の台６―18―２ (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083―44 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687―21 (56)参考文献 特開 平６−172372（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−111495（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／004073（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開513761（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容できる塩。 ｛式中、R1は、水素原子を意味する。 R2及びR3は同一または相異なる水素原子、置換基として
    アリール基、水酸基、シアノ基、ヘテロアリール基、炭
    素数３〜８のシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ア
    ミノ基およびモノ若しくはジアルキルアミノ基から選ば
    れる基（以下置換基ａという）を有していてもよい低級
    アルキル基、アルカリ金属または式 （式中R27は、水素原子あるいは低級アルキル基を意味
    する。R28は、炭素数１〜12のアルキル基、シクロアル
    キル基、アリール基、炭素数１〜12のアルコキシ基、シ
    クロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、炭素数１〜
    12のアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ピペ
    リジニル基、ピロリジニル基または芳香族アミノ基を意
    味する。）で示される基（以下プロドラッグエステルを
    形成する基という）を意味する。 RAは、式 〔式中R5は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属
    またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。
    R6は、式−OR7（式中R7は、水素原子、低級アルキル
    基、アルカリ金属またはプロドラッグエステルを形成す
    る基を意味する。）で示される基を意味する。〕で示さ
    れる基を意味する。 RBは、式Ｓ−Ｔ−〔式中Ｓは、式 （式中環Ａはベンゼン環、チオフェン環またはピリジン
    環を意味する。R8、R9、R10、R11およびR12は同一また
    は相異なる （１） 水素原子、 （２） 置換基ａを有していてもよいアルキル基、 （４） 置換基として低級アルコキシ基、アミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、シアノ基お
    よび水酸基から選ばれる基（以下置換基ｂという）を有
    していてもよい低級アルコキシ基、 （７） 水酸基、 （８） アシル基、 （９） ハロゲン原子、または （11） 式 （式中R15、R16、R17、R18およびR19は、同一または相
    異なる水素原子、水酸基、低級アルキル基または置換基
    ｂを有していてもよい低級アルコキシ基を意味する。環
    Ｂはベンゼン環、チオフェン環またはピリジン環を意味
    する。Ｙは、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、
    低級アルキル基、低級アシルオキシ基、アルキルカルバ
    モイルオキシ基およびアリールカルバモイルオキシ基か
    ら選ばれる基（以下置換基ｃという）を有していてもよ
    いアルキレン鎖、置換基ｃを有していてもよいアルケニ
    リデン鎖、または式 で示される基を意味する。）で示される基を意味する。 Ｘは、単結合、置換基ｃを有していてもよいアルキレン
    鎖、置換基ｃを有していてもよい炭素数１〜６で二重結
    合１個有するアルケニリデン鎖、または式 で示される基を意味する。）で示される基を意味する。 Ｔは、 （２） 式 （式中R23は、置換基ａを有していてもよい低級アルキ
    ル基を意味する。）で示される基、または （５）式 または で示される基を意味する。〕で示される基を意味す
    る。｝
  2. 【請求項２】請求項１記載のホスホン酸誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するス
    クワレン合成酵素阻害剤。
  3. 【請求項３】請求項１記載のホスホン酸誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するス
    クワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の予防・治療
    剤。
  4. 【請求項４】請求項１記載のホスホン酸誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する高
    脂血症予防・治療剤。
  5. 【請求項５】請求項１記載のホスホン酸誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する高
    血圧症予防・治療剤。
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