JPH0222285A - フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物

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JPH0222285A
JPH0222285A JP1083855A JP8385589A JPH0222285A JP H0222285 A JPH0222285 A JP H0222285A JP 1083855 A JP1083855 A JP 1083855A JP 8385589 A JP8385589 A JP 8385589A JP H0222285 A JPH0222285 A JP H0222285A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な種類の化合物、フェノール置換ジェム
−ジホスホネート誘導体ならびにそのような化合物の調
製法に関する。それは、またさらに特に高脂血症の治療
のための上記化合物を含む医薬組成物に関する。
多くの疫学研究で、高水準の血清コレステロールをもつ
人々は冠状動脈の疾病に罹る危険性が高いことがわかっ
ている。低コレステロール血症薬の助けをかりて血清コ
レステロールを少なくすると冠状動脈心臓病の危険が減
るという説得力のある決定的な証拠が脂質研究臨床冠状
動脈初期防止試験報告によって提供された（脂質研究臨
床冠状動脈初期防止試験結果、■、冠状動脈心臓病の罹
病率の減少、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メデ
ィカル・アソシエーション第２５１　？、３５１〜３６
４頁（１９８４年）、脂質研究臨床冠状動脈初期防止試
験結果。■、冠状動脈心臓病の罹病率の減少とコレステ
ロール低下の関係。ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・メディカル・アソシエーシロン第２５１巻、３６５〜
３７４頁（１９８４年））。
さらに、ヘルシンキの研究からの一番最近の報告は、血
清リポ蛋白質水準の改善と血漿トイリグリセリドの減少
を伴うジェムフィブロチル治療が高脂血症による冠状動
脈心臓病の罹病率を減少させることを示している（ザ・
ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン第
３１７１　（２０）１２３７〜１２４５頁（１９８７年
））。
フェノール置換ジェムージホスホネートが試験され、効
果の高い高脂血および脂質の改変剤であることが発見さ
れ、さらにそれらのうち成るものは血圧低下能を有する
ことがわかった。これらのジェム−ジホスホネートは従
って脂血症およびそれに伴う心臓血管病の治療に潜在的
に有効な薬剤である。
Ｈ，グロスおよび共同研究者は、（３，５−’、；ｔｃ
ｒｔブチルー４−ヒドロキシフェニル）メチリデンジホ
スホン酸およびそのＭｅ、ＥｔおよびＰｒエステルの合
成を、ジャーナル・フェア・ブラフチラシエン・ヘミ−
第３１７巻（６）８９０〜８９６頁（１９７５年）、同
第３１８巻（３）４０３〜４０７頁（１９７６年）、お
よび同第３２０巻（２）３４４〜３５０頁（１９７８年
）に記載している。これらの化合物の潜在的な用途は記
載されていない。
Ｗ、レーナートはテトラヘドロン第３０巻３０〜３０５
ｉ（１９７４年）に前車なフェニルエテニリデンージホ
スホネートおよびカルボキシホスホネートエステルの調
製法を報告しているが、その潜在的用途の情報はない。
シンファーＳ、　Ａ、の米国特許第４６９６９２０号（
１９８７年）は２−（３，５−ジｔｅｒＬブチルー４−
ヒドロキシ）ベンジル−１，３−プロピリデンジホスホ
ン酸テトラエチルおよびテトラブチルの調製およびそれ
らの遅いカルシウムチャンネルの機能不全によって誘発
されるかそれに伴う心臓血管病の治療への使用の可能性
を報告している。
シンファーＳ、　Ａ、の英国特許第２０４３０７２号は
置換基のないフェニル−およびフェノキシ−アルキリデ
ン−１，１−ジホスホン酸およびＭｅおよびＥｔエステ
ルの合成およびその抗アテローム性動脈硬化症剤として
の使用を開示している。
本発明は、弐（１）の化合物に関する。
ただし、Ｚｌ、Ｚｌ、Ｚ３およびＺ４は同一または異な
ってＯＲ（ただしＲは水素、ｌないし８個の炭素原子か
ら成る直鎖、分枝または環状アルキル％”）　、ＯＭ　
（ただしＭはアルカリまたはアルカリ土金属イオンまた
はアンモニウム基ＮＲ４、ただしＲは上に定義したのと
同じ）、ＮＲ，（ただしＲは上に定義したのと同じ）ま
たはｚ’　、ｚｔおよびｚ’　、ｚ’は２ないし８個の
炭素原子から成るアルキリデンジオキシ環を形成しても
よく、ＸＩ、Ｘｔは同一または異なって水素、ハロゲン
原子、ｌないし８個の炭素原子から成る直鎖、分枝また
は環状アルキルまたはアルコキシ基、Ｘ３は水素、１な
いし８個の炭素原子から成るアルキルｌＲＩ、アシル基
ｃ　（０）Ｒ’　、カルバミル基Ｃ（０）ＮＨＲ’　　
（ただしＲ１は上記の通り）またｘ３０と他の二つの置
換基Ｘ’　、！：Ｘ”のうちの一つは１ないし４個の炭
素原子から成るアルキリデンジオキシ環を形成してもよ
く、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ□−（ＣＨｚ　）　−０（
ＣＨ２）、１−３　　　　ＳＯ２Ｓ　（ＣＨｘ　）ｌｌ
　　　　５Ｏｘ（ＣＨり−（ただしｎは１ないし７の整
数）、（ＣＨ−ＣＨ）ｋ　　（ＣＨよ）、＝ＣＨ−（た
だしｋは０またはｌ、ｄは０ないし４の整数）、Ｂは水
素、工ないし４個の炭素原子から成るアルキル基、ｔは
０または１、ただしＡが−（ＣＨ−ＣＨ）、−（ＣＨ，
）、−ＣＨ−（ただしｋは上記の通り）である時だけｔ
は０である。
式（１）の化合物はフェノール置換ヱ土先工云ｌジホス
ホネート（Ｉａ）およびフェノール置換ヱ土欠三丈１１
ジホスホネート（Ｉｂ）を含む。
ＸＩ Ｐ（０）Ｚ’Ｚ” ただし、Ｘ’　、Ｘ”　、Ｘ３、Ａ、Ｂ、に、ｄ、ｚ’
、ｚ”、ｚコおよびＺ４は前記に同じ。
構造（Ｉ　ａ）の化合物は例えばＸｌ、Ｘｔが同一また
は異なって１ないし８個の炭素原子から成るアルキル基
、Ｘ３が水素、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ’ｆｌｚ　　　　
　（ＣＨＩ　）　、ｌ　　　Ｓ　　　　５ＯｈＳ　（Ｃ
ＨＩ　）、、　　　Ｓｏｗ　　（ＣＨＩ　）−（ただし
ｎは１ないし７）、Ｂが水素または工ないし４個の炭素
原子から成るアルキル基、Ｚｌ　、　ＺＺ　、Ｚ３およ
びＺ４が同一または異なってＯＨ，１ないし８個の炭素
原子から成るアルコキシ基またはｚ’　、ｚ”およびｚ
’　、ｚ’の対の一方または両方が２ないし８個の炭素
原子から成るアルキリデンジオキシ基であるものを含む
。
構造（Ｉｂ）の化合物は例えばＸＩ、Ｘｔが同一または
異なって１ないし８個の炭素原子から成るアルキル基、
Ｘ３が水素、ｋが。または１でｄが０ないし４、ｚ’　
、ｚ”　、ｚ’およびＺ４が同一または異なって０Ｈ１
１ないし８個の炭素原子から成るアルコキシ基またはｚ
’　、　ｚ”およびＺｌ　、１４の対の一方または両方
が２ないし８個の炭素原子から成るアルキリデンジオキ
シ基であるものを含む。
一工　　ｌ　の　人　の１−＋１シ 本発明はまた式（Ｉａ）および（ｌ　ｂ）のジェム−ジ
ホスホネートの調製法にも関する。
（ｌ　ａ）の実験的調製法は、ジホスホネート化合物■
を水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプ
ロピルアミドのような塩基と反応させることから成る。
つぎに出発生成物■をその場で生成した化合物■のアニ
オンと反応させて置換されたジホスホネート（Ｉ　ａ）
を得る。反応はヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、メチルｔｅｒｔブチルエーテルまたはＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で起こる。ｔ
′８媒は所望の溶媒極性によって純品でもまた混合物と
して使用してもよい０反応の温度範囲は７８°Ｃと溶媒
または溶媒混合物の沸点との間である。反応時間は数時
間から数日まで変化する。
八が硫黄原子の場合は適切な出発化合物■はビス（置換
フェノール）ジスルフィドであり好ましい塩基はｎ−ブ
チルリチウムである。
（Ｉ　ｂ）の調製法は、触媒として四塩化チタンおよび
メチルモルホリンまたはピリジンのような第三アミンを
使用して適当なアルデヒド■をジホスホネート化合物■
に縮合させることから成る。
反応はテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキ
シエタンのようなエーテル系の溶媒中で行う。反応媒体
の極性はテトラクロロメタンのような非橿性溶媒を添加
することによって便利に変化させ得る。反応温度は−１
５ないし４０°Ｃ１好ましくはＯないし３０”Ｃの間で
変化させ得る。
得られたアルケニリデンージホスホネート（１ｂ）は水
素化して相当するアルキリデン−ジホスホネート（Ｉａ
）（ただしＢ　＝　＋（）にすることができる。構造（
Ｉ　ｂ）が二重結合を二個含んでいる特別の場合すなわ
ちに＝１の時は、還元条件は下記の二つの化合物（Ｉ　
ａ）のうちどちらかを生成するように設定できる二部分
飽和化合物（ただしＡ＝　（ＣＨ＝ＣＨ）ｗ　　　（Ｃ
Ｈ□）ａ　　ＣＨｚ、Ｂ　＝　Ｈ）または完全飽和化合
物（ただしＡ＝　（Ｃ１１□−ＧＨｚ　）　ｋ　　（Ｃ
ＨＩ　）−ＣＨｚ　、Ｂ＝Ｈ）。
部分飽和化合物（Ｉａ）（ただしＡ＝　（ＣＨ＝ＣＨ）
ｂ　　　（ＣＨｚ　）ａ　　ＣＨｚ　、Ｂ＝Ｈ）は、メ
タノールまたはエタノールのような極性溶媒中で一１５
°Ｃないし室温の温度で硼化水素ナトリウムまたは硼化
水素リチウムのような複雑水素化試薬によって（Ｉｂ）
（ただしに＝１）を還元することによって優先的に製造
できる。
完全飽和化合物（Ｉａ）（ただしＡ＝（ＣＨｚＣＨ！　
”Ｉ　ｋ−（ＣＨｚ　）ｄ　−ＣＨｚ　、Ｂ＝Ｈ）は、
溶媒としてのメタノールまたはエタノール中で室温ない
し還流温度の間の温度で過剰の硼化水素ナトリウムまた
は硼化水素リチウムのような複雑水素化試薬によって還
元することによって（１ｂ）（ただしに＝１）から得る
ことができる。他の便利な還元法は、触媒として活性炭
状に吸着されたパラジウムまたは白金を使う接触水素化
である。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、ジ
メトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランおよ
び酢酸がある。還元は室温で１ないし４ス圧の圧力で行
う。
８真に記載する方法の一つによって得られる化合物（１
）は、種々のエステル基をもった他の生成物に誘導する
ことができる。そのような方法の一つは塩酸またはブロ
モトリメチルシラン／水でテトラエチルエステル化合物
（Ｉ）（ただしＺＺ’　＝ＯＥ２）を加水分解して相当
するジホスホン酸（Ｉ）（ただしｚ＋　−ｚ’　＝ｏ旧
を得るものである。後者の化合物をオルト蟻酸トリアル
キルを使ってアルキル化すると相当するテトラアルキル
エステルが生成する。
別の方法では、テトラエチルエステル誘導体をブロモト
リメチルシラン／五塩化燐と反応させてジホスホニルテ
トラクロリドを生成させる。この中間体を種りのアルコ
ールまたはジオールでエステル化すると新しい誘導体（
Ｉ）（ただし置換基ｚ’　、、ｚ”およびＺ３、Ｚ４の
対はそれぞれアルコキシ基でもよくアルキリデンジオキ
シ基を形成してもよい）ができる。
上記の合成法は８および９頁に説明する。
１菰去 （Ｉ　ａ）の一般的調製 （Ｉａ） （Ｉ　ｂ）および（Ｉａ） Ａは（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ よび（ＣＨ，−ＣＨｘ　） Ｈｚ、ｋ−０または１、 のｉＩｉ製（ただしＢ−Ｈｌ （ＣＨＩ　）　ａ　　ＣＨｔお ｗ　　　（ＣＨ２）４　Ｃ ｄ−０ないし４） （Ｉａ）、Ｂ＝Ｈ，Ａ’Ｉ（ＣＨ＝ＣＨ）ｍＣＣＨｌ）
ａ　−Ｃｕｔ リデンジホスホネート■をそれぞれチオハイドロキノン
■またはハイドロキノン誘導体■と反応させて調製する
こともできる。
Ｉ または Ｐ（０）Ｚ３Ｚ４ Ａが５（ＣＨ２）、ｌ　（ただしｎ≦３）の場合は（Ｉ
　ａ）調製の別の方法として過酸化ベンゾイルまたは過
酸化水素のようなラジカル開始剤の存在名逼１続き） （ｆ　）　、　Ｚ’＝Ｚ”＝Ｚ’、Ｚ’　　　　　　　
　　　　　（Ｉ　）ｚ’、ｚ”およびＺ３、Ｚ４の各対
がアルキリデンジオキシ環を形成する。
Ａが５（ＣＨＩ）ｆｉまたは０（ＣＨＩ）、の場合は、
（Ｉａ）は、塩基の存在下にブロモアルキ下に■をアル
ケニリデリンホスホネート■と反応させるのがある。
ｌ Ｘ （Ｉａ）、Ａ　＝　５−（ＣＨ２）ｓ、ｍ　＋　２８ｎ
ｍ−クロロ過安息香酸のような過酸または過マンガン酸
カリウムまたは過硫酸水素カリウムのような過酸化物塩
などの酸化性の薬剤を使ってスルフィド基をより高い酸
化状態すなわちスルホン基に変える。
×Ｊ５（Ｈでない化合物（１）は、相当側る出発化合物
■（ただしＸ３≠旧を使って調製できる。
別の方法は標準的な合成法で化合物（１）のフェノール
性０１１基を誘導体にするものである：アルキル化はア
ルキルハライドまたはジアルキル硫酸のようなアルキル
化剤とフェノキシトアニオンを反応させて行い、エステ
ル化はＭ無水物または酸ハライドのようなアシル化剤を
使って相当するエステルとするかイソシアネートを使っ
て相当するカルバメー１−を形成させるかして行う。
市販されていない出発化合物■は、下記の方法のうちの
一つで１１目製する。
！］Ｉｉ塙酸ア弗酸アルキルゲノメチルホスホネートの
アルブゾフ反応 Ｚ’Ｚ”Ｐ−０−Ａｌｋｙｌ　＋　１ｌａｌ−Ｃｔｌｚ
−Ｐ（０）Ｚ’Ｚ’　−〉−メチレンジホスホネートエ
ナルエステルのエステル交換 Ｐ（０）Ｚ’Ｚ” ＣＩ＋□ Ｐ（０）Ｚ３Ｚ４ ■ この二つの方法は新しい出発化合物■（ただし置換基Ｚ
Ｉ　ＳＺｔ　、Ｚ３　、Ｚ’は個々にアルコキシ基であ
るかまたは置換ｕｚ’　、ｚ”および／またはｚ’　、
ｚ’の対がアルキリデンジオキシ環を形成する）を与え
る。
式（１）の化合物の構造は元素分析、赤外（■Ｒ）、質
量（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）の各分光分析で
決定する。化合物の純度は薄層クロマトグラフィ（シリ
カゲル、ＣＨ，ＣＩ２／ＭｅＯＨまたはＣＨＣｌ　ｘ　
／　Ｍ　ｅ　ＯＨ？６出液混合物）、ガスクロマトグラ
フィ（メチルシリコーンカラム）または高速液体クロマ
トグラフィ（オクタデシルシランＣＩＩ逆相カラム）で
確認する。
本出願に使用する略語は下記の通りである：表１および
２でｎ−はノルマル、ｉ−はイソ、５ｅｃ−は第二、し
＝は第三である。ＮＭＲスペクトルでＳは一重項、ｄは
二重項、ｔは三重項、ｍは多重環である。温度はｔｉ氏
の度で測定し、融点は補正しない、沸点は球管型の蒸留
装置（キエーゲルロール）で行う短路蒸留で得られる値
を示す。
本発明は使用した代表的な合成法である実施例１ないし
２３によってさらに説明する。
裏施例」２−（化合物７） ｍｍｏｌの溶液に添加した０反応混合物を、１６時間還
流しつぎにＨ２Ｏ，ｌ！：ＣＨＣｌ、に分配した。
乾燥した有機相（ＭｇＳＯ，）を蒸発し残香をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ□、ＣＨＣｌ３、つぎに９５
　／　５　Ｃ！（Ｃｌ　ｓ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）で精製
し、２．９ｇ　（４，６ｍｍｏｌ、５６％）の２−（３
゜５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェニル）−
エチリデンー１．１−ジホスホン酸テトラブチルを得た
。
１０２０−９７０：　　ｐ〜０−０ −Ｃ３Ｏのジオキサン中３．５−ジｔｅｒｔブチル−４
−ヒドロキシヘンシルプロミド（２，４８ｇ、８．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、３０ｍ１のテトラヒドロフラン中で
当量のＮａＨとメチレンジホスホン酸テトラブチルを反
応させて調製したメチレンジホスホン酸テトラブチルナ
トリウム１２．５ス」１倒」−（化合物５） ３５−ジＬｅｒＬブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ
−メチレン−ジホスホン　−トーエチル１５ｍ１の乾燥
テトラヒドロフラン中メチレンジホスホン酸テトラエチ
ル（２，４３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサ
ン中１．６Ｍのｎブチルリチウム５．　３ｍｌ　（８，
４３ｍｍｏｌ）を７８°で窒素中で添加した。つぎに上
記の溶液にＴ、フジサワら、シンセシス第１９７２９６
２４〜６２５頁の方法によって調製したビス（３゜５−
ジｔ　ｅ　ｒ　ｔ　フチルー４−ヒドロキシフェニル）
ジスルフィド４．０ｇ　（８，４３ｍｍｏりのテトラヒ
ドロフラン／８ｉｆｆ１１５ｍｌを加えた。混合物を１
時間−７８°Ｃに保ちつぎに２５°Ｃで３日間攪拌した
。２０ｍ１の飽和ＮＨ，Ｃ１溶液で加水分解を行い、混
合物を４０ｍ１のジエチルエーテルで三回抽出した。有
機相をＭｇ５Ｏｊ上で乾燥し蒸発し残金をカラムクロマ
トグラフィー（Ｓｉｆｔ、９５　／　５　ＣＨｔ　Ｃｌ
　ｚ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）で精製した。
徐々に結晶化する黄色の油２．２ｇ　（４，２ｍｍｏ１
）を得た。収率−４９％。
融点−７８〜８０℃。
元素分析Ｃ！３Ｈ４□Ｏ？　Ｐ、Ｓ 計算偵％　Ｃ５２，６６１１８，０７ 測定値％　Ｃ５２，１３Ｈ７，７７ Ｐ　１１．８Ｂ　　Ｓ　６．１１ Ｐ　１１．６５　　　Ｓ　６．６２ １０４０：　ｐ−ｏ−ｃ ＭＳ：　５２４　（Ｍつ 実施炎主（化合物４） ７０ｍｌの乾燥ベンゼン中に懸濁させた鉱物油（２，２
ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）中水素化ナトリウムの８０％分
散液に室温でメチレンジポスボン酸テトラエチル（２１
，２ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加した。つぎにこのメ
チレンジホスホン酸テトラエチルナトリウムのす容ン夜
に、Ｈ，グロス、■。
サイブトおよび１．カイチル、ジャーナル・フェア・プ
ラクティソシェン・ヘミ−第１１１巻（６）８９０〜８
９６真（１９７５年）の方法で調製した２０ｇ　（６６
，８ｍｍｏ　Ｉ）の３．５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒ
ドロキシヘンシルプロミドのトルエン溶液３０ｍ１を添
加した。出来た混合物を１６時間還流した。冷却したト
ルエン相をＨ，０で抽出しＭｇ５Ｏ，上で乾燥し蒸発乾
固した。残金を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ！
、純ＣＨＣｌ３つぎに９５１５ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ溶
液）で精製し、２１．３ｇ　（６３％収率）の２−（３
，５−ジｔｅｒむブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルを得た
。
融点＝６２〜６３°Ｃ 元素分析ＣｚａＨａａＯ７Ｐｚ 計算値％　Ｃ５６，９０ 測定値％　Ｃ５６，７６１１８，５３ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４００　ｃ＋ｓ−’：　　０−
１ｆ＋１　８．７６ １２４０：　　Ｐ　　・　０ １０４０：　　ｐ−ｏ−ｃ Ｐ　　１２．２３ Ｐ　　１２．１５ 実４１井土（化合物１３） ２−３４−メチレンジオキシ−６−クロロフェニル　−
エチ！−゛ンー１１−ジホスホン上土工上土 Ｃ！ １５ｍ１の乾燥ジメトキシエタン中メチレンジホスホン
酸テトラエチルナトリウム（２２ｍｍ。
ｌ）の溶液に、４．１ｇ　（２０ｍｍｏ　ｌ）の塩化６
−クロロピペロニルを加えた。１６時間還流したあと、
反応混合物をＥ　ｔ、　ｔ　Ｏ（３Ｘ　２０　ｍ　ｌ　
）とＨ，Ｏ（２０ｍｌ）の間に分配し、打機用をＭｇ５
ｏａ上で乾燥した。短路蒸留（キューゲルロール）で３
．　１ｇ　（８，５ｍｍｏ　Ｉ、４３％）の標記の化合
物を得た。
沸点−２００’Ｃ１０、Ｏ５ｍｍＨｇ １０３０：　　Ｐ−０−Ｃ＋　　ＯＣＨ，０元素分析：
　Ｃ＋、１ｈｔＣｊ！ＯｍＰｚ計算値％　Ｃ４４，７０
Ｈ５，９６Ｐ　１３．５６測定値％　Ｃ４４，５１Ｉ＋
　６．２１　　　Ｐ　１３．４１１．１２　　（ｔｗｏ
　ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ　　ｔ、Ｊ　　＝　　７１１
ｚｎ朋ｊ（化合物３０） ホスホン　−トーエチル ＣＥ　７．５６ １７．６５ １２＋１）　；Ｐ−０−Ｃｌｌ□−ＣＬ３窒素下に、３
００ｍ１の乾燥テトラヒドロフランを５００ｍ１の反応
器に入れ０＠に冷却した。
四塩化チタン（２７，５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下し
つぎにＧ、　Ａ、　ニキフォロフら、Ｉｚν。
八ｋａｄ、　　Ｎａｕｋ　　５ＳＳＲ，Ｏｔｄ、　　に
旧ｍ、　Ｎａｕｋ　　１９６２　　、　　＋１゜１８３
６−８；　Ｃｈｅｓ、　Ａｂｓｔ、　５８．７８５６ｆ
　（１９６３）の方法で合成した３−ｔｅｒｔブチル−
４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド１０　ｇ
　（５２ｍｍｏｌ）を加えた。メチレンジホスホン酸テ
トラエチル（２１ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えつぎにピリ
ジン（２２，９ｇ、２９０ｍｍｏ　ｌ）を加えた。混合
物を室温で３時間攪拌し真空で濃縮した。残香をＥｔ、
ＯとＨ工０の間に分配した。エーテル相をＮａＨＣＯｚ
溶液で洗ってｐ　Ｈ７とし、乾燥し原発乾固した。１８
．５ｇ　（４０ｍｍｏ！、７７％収率）の標記の化合物
が得られた。ＧＬＣで純品であった。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００　ｃｍ−’：　　０Ｈ１０
６０：　　ｒ’−０−Ｃ １，３５ａｎｄ　　１．２（２ｘ ｌ。
１２１１）： Ｐ−０−ＣＨｔ−ＣＨｓ 実施■工（化合物３３） ７００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを窒素雰囲気下に
１２の反応器に入れた。０°に冷却したＴＨＦ？８液に
四塩化チタン（９５，６ｇ、０．５１ｍｏｌ）を加えつ
ぎに４０．０ｇ　（０，１７ｍｏ１）の３．５−ジｔｅ
ｒｔブチルー４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを加え
た。メチレンジホスホン酸テトラエチル（６９，１ｇ、
０．２４ｍｏ１）を滴下しつぎにメチルモルホリン（９
７゜６ｇ、０．９７ｍｏ＋）を加え、できた混合物を室
温で四時間攪拌した。つぎに、反応混合物をＨｔＯとジ
エチルエーテルの間に分配した。エーテル相を中性のＰ
Ｈまで洗浄し乾燥し蒸発した。
残香をアセトンで再結晶し母液をカラムクロマトグラフ
ィー　（Ｓ　ｉ　Ｏ，、純ＣＨＣ１３つキュ９５／　５
　ＣＨＣＩ　ｓ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）で精製した。−緒
にした留分は、５３ｇ　（０，ｌ　１ｍｏ　ｌ、６２％
収率）の２−（３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロ
キシフェニル）−エテニリデンー１．１−ジホスホン酸
テトラエチルを与えた。
融点＝１２０〜１２１℃。
元素分析：　ＣｔａＨａｔＣｑＰｚ 計算値％　Ｃ５７，１４）１８．３９　　　　Ｐ　１２
．３９測定値％　Ｃ５６，８９Ｈ８，２３Ｆ　１２．０
５１０６０：　　Ｐ−〇−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）： １．４　ａｎｄ　１．２　　（２ｘ　ｓ、　　１２）１
）：　Ｐ−０−ＣＨｘ−ＣＨｘス」１例７（化合物３８
） （Ｓ　ｉ　Ｏｔ　１９５　／　５　ＣＨＣＩ　ｓ　／　
Ｍ　ｅ　ＯＨ）で精製し、１３．７ｇ　（３２，６ｍｍ
ｏｌ、６６％）の標記の化合物を得た。
ＩＲ（ｆ　ｉ１ｇ＋）　：２９８０．１５６０（Ｃ＝ｃ
）　、　１２５０ＣＰ＝Ｏ）　、　１０３０（Ｐ−０Ｃ
） 窒素下に、Ｏ′Ｃに冷やした乾燥ＴＨＦの２００ｍ１溶
液にＴ　ｉ　ＣＩ　ａ　　（１１ｍ　ｌ、１００ｍｍ。
１）を滴下した。順に、３０ｍ１のＴＨＦに溶かしたピ
ベロナール（７，５ｇ、５０ｍｍｏ　ｌ）、メチレンジ
ホスホン酸テトラエチル（１４，４ｇ。
５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２０，２
ｇ、２００ｍｍｏ＋）を加えた。混合物を室温で９０分
間攪拌し、Ｈｘ０５０ｍｌを加え、出来た混合物をＥ　
ｔ　ｚ　Ｏ（３Ｘ　１００　ｍ　ｌ　）で抽出した。有
機相の残香をカラムクロマトグラフィ１．３０　ａｎｄ
　　１．１６（ｔｗｏ　　ｔ、１２Ｈ）：Ｐ−０−Ｃ１
ｌｚ−ＣＨｘス」１例」−（化合物ｌ） スホン　−　−エチル １１．４ｇ　（２４，６ｍｍｏ　ｌ）の２−（３−ｔｅ
ｒｔブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−
エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テトラエチルをＥ
ｔＯＨ中４．６５ｇ　（１２３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨａ
の溶液に加え混合物を九拾分間還流した。エタノール溶
液を蒸発し、残香を２．５ＮのＨＣＩとＥｔｔＯの間に
分配した。乾燥したを機相を蒸発させると油が得られ、
これを短路蒸留で精製した。９．９ｇ　（８７％収率）
の２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホン酸テ
トラエチルが得られた。
γ弗点−１９０°Ｃ（０，０５ｍｍＨｇ）１０６０：　
　ｐ−ｏ−ｃ １．２５（２Ｘｔ、１２Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨｔ−ＣＨｘ
実」１医」−（化合物４） 醒ｌ」と＞Ｘｆ火 ２−（３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）−エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テトラエ
チル（２５，３ｇ、５０ｍｍｏ　＋）のエタノール溶液
を、窒素下に２５０ｍ１のエタノール中硼化水素リチウ
ム（３，３ｇ、１５０ｍｍｏ　ｌ）の懸濁液に加え、混
合物を１時間還流した。溶媒を蒸発し、残香をジエチル
エーテルに溶かした。エーテル相を１０％ＨＣＩ溶液、
ＨｇＯでｐＨ６まで洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。エ
ーテル溶液の蒸発によって２４ｇ（４７ｍｍｏｌ、９５
％収率）の２−（３，５−ジＬｅｒｔブチル４−ヒドロ
キシフェニル）−エチリデン−１゜１−ジホスホン酸テ
トラエチルを得た。
化合物３３の還元はやはり接触水素化で行うことができ
る。
５０ｍ１の酢酸中化合物３３（Ｉｇ、２ｍｍ。
１）と２０ｍｇの活性炭上１０％のパラジウム（１０％
Ｐｄ／Ｃ）の混合物を室温で１．５気圧の圧力で１６時
間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発すると、１．
０ｇ　（２ｍｍｏ　Ｌ　　１００％）の標記の化合物が
得られた。
活性炭上の白金（１０％Ｐｔ／Ｃ）も使用でき同様に良
い結果を与える。５０ｍ１のＣＨ，Ｃ０ＯＨ中化合物３
３　（Ｉｇ、２ｍｍｏｌ）および２０ｍｇの１０％Ｐｔ
／Ｃの混合物を室温で１゜２気圧の圧力で１６時間水素
化し、処理のあと１ｇの化合物４　（２ｍｍｏ　ｌ、１
００％）を得た。
この還元法で調製した化合物は、実施例３に述べた生成
物のそれと同じ物理的および分光学的データを有する。
劃ＬＬＬ！ｌ（化合物８） ジフェニル　−エチ　−“ンー１ 一ジホスホン 酸 無水の条件下で、２−（３，５−ジｔｅｒＬブチルー４
−ヒドロキシフェニル）−エチリデン１．１−ジホスホ
ン酸テトラエチル（１，９５ｇ、３．８６ｍｍｏ＋）の
四塩化炭素溶液１０ｍ１にトリメチルブロモシラン（５
ｍｌ、３８．６ｍｍｏ１）を滴下した。混合物を室温で
３０時間攪拌した。過剰のＢｒＳｉＭｅ、を蒸留で除き
、残金を２０ｍ１のＨ，Ｏで２時間処理した。水溶液を
蒸発して１．４３ｇ　（３，６ｍｏｌ、９４％）のジホ
スホン酸を得た。
融点−１７７〜１７８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００　Ｃ１１−’　：　０Ｈ１２
００：Ｐ−０ 化合物８は塩酸による加水分解でも得られる。
３７％ＨＣｌｌ０ｍ１中化合物４　（２，５ｇ、５０ｍ
ｍｏｌ）の混合ぶっを１１５＠に１６時間加熱した。Ｈ
ＣＩの蒸発乾固で、１．９ｇ　（４゜８ｍｍｏ　Ｉ、９
６％）の２−（３，５−ジｔｅｒＬブチルー４−ヒドロ
キシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホン酸を
得た。
実Ｊ１舛１」−（化合物１０） （９４ｍｍｏｌ）のオルト蟻酸トリメチルの混合物を１
時間還流した。生成した蟻酸メチルとメタノールを留去
した。新しいオルト蟻酸トリメチル（１０ｇ、９４ｍｍ
ｏ　＋）を加え混合物を１時間還流した。過剰の薬剤を
除去し短路蒸留（２００’Ｃ，０，０５ｍｍＨｇ）Ｌ、
て、２．５ｇ（６５％）の２−（３，５−ジｔｅｒｔブ
チルー４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，Ｉ
−ジホスホン酸テトラメチルを得た。
融点−７７〜７８°Ｃ０ １１８５：　　Ｐ−０−Ｍｅ １０３０：　　ｐ−ｏ−ｃ。
３．５ｇ　（８，９ｍｍｏ　＋）の２−（３，５−ジｔ
ｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−
１，１−ジホスホン酸およびｌ０ｇ１施舅土又（化合物
１５） ジｔｅｒｔブチル−− キシ ＩＲ：　　２９８０＋Ｊ−’：ａｌｉｐｈａｔｉｃ　Ｃ
−Ｈ−トーエチル １０３０：　　ｐ−ｏ−ｃ ＭＳ：　　５３４（Ｍ”）、３９７（１００％、Ｍ−Ｐ
ＯｓＥｔ２）”　、２３３実］殊土」−（化合物４１） ２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中８０％ＮａＨ（４０ｍｇ。
１．３ｍｍｏ　ｌ）の懸濁液に２−（３，５−ジＬｅ　
ｒ　ｔ　フチルー４−ヒドロキシフェニル）−エチリデ
ン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル（５００ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化メチル（１，３ｍｌ、６
ｍｍｏ＋）を加えて、反応混合物を１６時間還流した。
Ｅｔ□Ｏ／ＨｔＯ抽出のあと、を線用を乾燥し蒸発した
。カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏｔ　、９５　
／　５　ＣＨＣ１！　／　ＭｅＯＨ）で、４４０ｍｇ　
（０，８４ｍｍｏ　１．８４％）の標記の化合物が得ら
れた。
２１しヒＥう」ヨ乳火 ３ｇの無水酢酸中、２−（３，５−ジｔｅｒｔブチルー
４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデンー１．ｔ−ジ
ホスホン酸テトラエチル（３ｇ１６ｍｍｏｌ）および触
媒量（５０ｍｇ）のＨ，ＳＯ６の混合物を８０℃に３時
間加熱した０反応混合物を氷に注ぎＥｔ、Ｏに抽出した
。有機相をＨｔＯで洗いＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、
蒸発乾固した。残金をカラムクロマトグラフィー（Ｓ　
ｉ　Ｏｘ、９５　／　５　ＣＨＣ１ｓ　／　Ｍ　ｅ　Ｏ
Ｈ）で精製し、２゜３２ｇ　（４，２ｍｍｏ　Ｉ、７１
％収率）の標記化合物を得た。
実Ｊ１殊ユ」ユ（化合物１７） で−夜還流した。溶媒を蒸発したあと、粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィーにかけて、０．４４ｇ（２５％収
率）の４−（３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキ
シフェニルチオ）−ブチリデン−１，ｌ−ジホスホン酸
テトラエチルを単離した。
ＩＲ（ｆｉｌ霧）８３４００　ｃｍ−’：　　０−Ｈ２
８５０：　　ａｌｉｐｈａｔｉｃ　Ｃ−Ｈ１４３０：　
　ｔ−ｂｕｔｙｌ １２４０：　　Ｐ・０ １０２０：　　ｐ−ｏ−ｃ ＭＳ：　　５６６（Ｍつ、４２９（Ｍ−ＰＯ，Ｅｔ、）
　”メチレンジホスホン酸テトラエチルと臭化アリルの
反応で調製された３−ブテニリデン−１，１ジホスホン
酸テトラエチルＬ、　Ｏｇ　（３，０４ｍｍｏｌ）、３
．５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェニルメル
カプタン０．８ｇ　（３，３５ｍｍｏｌ）および過酸化
ジベンゾイル０．０２２ｇ　（０，０９ｍｍｏ　Ｉ）の
混合物をベンゼン中災胤桝土１（化合物１９） Ｐ、サビブナツクら、テトラヘドロン・レターズ第■巻
（３７）４４３５〜４４３８頁（１９８５年）の方法に
よて、ＴＨＦＨＦチリチウムジイソプロピルアミドって
メチルホスホン酸ジエチルとビス（ジメチルアミノ）ホ
スホクロリデートを反応させて、ビス（ジメチルアミノ
）ホスフィニルメチルホスホン酸ジエチルを調製した。
ビス（ジメチルアミノ）ホスフィニルメチルホスホン酸
ジエチル（１，４ｇ、５ｍｍｏ　ｌ）を、２０ｍ１の乾
燥ナトヒドロフラン中８０％ＮａＨ（０，１，５ｇ、５
ｍｍｏ＋）の懸濁液に室温で添加した。　２Ｑｍｌのジ
オキサン中３．５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキベ
ンジルブロミド（１゜５ｇ、５ｍ、ｍｏｌ）の溶液を加
え、混合物を一夜還流した。溶媒を蒸発したあと、残香
をＨ，ＯとＣＨＣｌ３で分配した。有機相の残香をカラ
ムクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、　、９５１５ＣＨＣ１
゜／ＭｅＯＨ）で精製し、４９０ｍｇ　（２０％収率）
の標記の化合物を得た。
１０３０：　　ｐ−ｏ−ｃ 災施桝工旦（化合物１６） ニルスルホニルメチレンジホスホン　−トーエチル ０．８ｍｌのＨｚＯ中４９．・５％ＫＨ３Ｏｓ（過硫酸
水素カリウム、「オキソン」）８００ｍｇ　（１，２６
ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を、５ｍｌのＣＨ。
ＯＨ中４００ｍｇの３．５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒ
ドロキシフェニルチオ−メチレンジホスホン酸テトラエ
チル（化合物５）（０，８４ｍｍ。
ｌ）の溶液に、水浴中で攪拌下に添加した。できたスラ
リーを一夜攪拌し、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除いた
。残香をＨ，ＯとＣ１，Ｃ１，で分配した。有機相をＨ
，Ｏで中性のｐＨまで洗浄し濃縮し、残香をカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨＣｌ　ｓ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）で
精製した。２００ｍｇ　（０，３６ｍｍｏｌ、２９％）
の３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェニル
スルホニルメチレンジホスホン酸テトラエチルが得られ
た。
融点−１１８〜１２０°Ｃ０ ５ｍ１のＣＨ，Ｃ１，中で化合物５　（４００ｍｇ、０
．７６ｍｍｏｌ）と８５％ｍ−クロロ過安息香酸（０，
５ｇ、２．５ｍｍｏ　ｌ）の混合物を室温で１６時間攪
拌した。有機溶液を飽和ＮａＨＳＯ，、飽和ＮａＨＣＯ
ｓで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。カラムク
ロマトグラフィー精製（ＣＨＣ１，／ＭｅＯＨ）で１６
０ｍｇの化合ぶつ１６　（０，２８ｍｍｏｌ、３８％）
を得た。
１施撚土工（化合物４２） ジブチル亜燐酸ナトリウムをクロロメチルホスホン酸ジ
エチルと反応させてメチレンジホスホン酸ジブチルジエ
チルを調製した。沸点＝１４０＠（０，０５ｍｍＨｇ）
、（キエーゲルｏ−ル）。
２０ｍ１のＴＨＦ中室温で、ＴｌＣ１４（４゜９４ｇ、
２６ｍｍｏ　Ｉ）、３．５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、メ
チレンジホスホン酸ジブチルジエチル（４，４ｇ、１３
ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５，２５ｇ、
５２ｍｍｏ　１）を反応させることによって２−（３，
５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェニル）−エ
テニリデンー１．１−ジホスホン酸ジブチルジエチルを
合成した。カラムクロマトグラフィー（９５１５ＣＨＣ
Ｉ　ｘ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）で２．６ｇ　（４，６ｍｍ
ｏｌ、３６％）の標記の化合物を得た。
１０２０−９７０：　　Ｐ−０−Ｃ ＭＳ：（ｍ／ｅ）　　ｉ５６０（Ｍ”　）；４２３（Ｍ
−ＰＯｓＥｔｘ）”　、３６７（Ｍ−ＰＯ！ＢＩＩ２）
”、３１１夫星■土主（化合物２１） 放ｌ」」じｔ−１ｖ テトラヒドロフラン中ＮａＨの存在で、メチレンジホス
ホン酸テトラエチルを沃化エチルと反応させて、プロピ
リデン−１９ｌ−ジホスホン酸テトラエチルを６５％の
収率で合成した。
乾燥ＴＨＦ中８０％ＮａＨ（０，１４３ｇ、４゜７５ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液にプロピリデン−１，１−ジホスホン
酸テトラエチル（１，５ｇ、４．７５ｍｍｏ＋）を加え
、混合物をＮａＨが消失しるまで撹拌した。５ｍｌのＴ
ＨＦ中３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシベン
ジルブロミト′（１，４２ｇ、４．７４ｍｍｏ　ｌ）を
加え、混合物を４時間還流した。処理のあと、カラムク
ロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏｘ　−９５／　５　ＣＨ
ＣＩｓ　／ＭｅＯＨ）で０．９ｇ　（１，７ｍｍｏｌ、
３６％）の標記の化合物を得た。融点−１０７〜１１０
°Ｃ０ｒＲ（４ｉ１ｍ）：３４００ ２８５０： １４４０： １２４０： １０４０： ｃｍ−’：　　０Ｈ ａｌｉｐｈａｔｉｃ　Ｃ−Ｈ ｔ−ｂｕｔｙｌ −Ｏ −ｏ−ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　２） δ−７，１５（ｍ、２Ｈ））　　：ａｒｏｍａｔｉｃ　
　）１５．１　　（ｓ、ＩＨ）＝：０１（ ４，２４，０４（ｍ、８Ｈ）：　　０−ＣＨｌ−ＣＨｉ
３．２　（ｔｗｏ　ｄ、Ｊ＝１２　ａｎｄ　１６　Ｈｚ
、２Ｈ）：　Ｐｈ−Ｃ）！ｍ−ＣＰｚ２．１−１．９（
霞、２Ｈ）　ニーＣ（Ｐｇ）−ＣＨ＊−ＣＨ５１，４５
（ｓ、１８Ｈ）：　ｔ−ＣＪｗｌ、３−１．１５（ｓｅ
ｖｅｒａｌ　ｔ、Ｊ＝７１に、１５Ｈ）ニーＣ（Ｐｇ）
−Ｃ）１２−ＣＨ３＋０−ＣＨｚＣＨｓ実施輿土ユ（化
合物２０） メチレンジホスホン酸テトラエチルナトリウムと１．６
−ジブロモヘキサンの反応で、７−ブロモヘプチリデン
ー１．ｌ−ジホスホン酸テトラエチルを調製した。
７−プロモヘプチリデンー１．Ｉ−ジホスホン酸テトラ
エチル（１，８９ｇ、４．２ｍｍｏ　＋）を含むテトラ
ヒドロフラン溶液に３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒ
ドロキシフェニルメルカプタンのナトリウム塩４．２ｍ
ｍｏｌを含むテトラヒドロフラン溶液２０ｍ１を加えた
。反応混合物を室温で一夜攪拌した。加水分解およびＥ
ｔ、Ｏでの抽出のあと、粗化合物をカラムクロマトグラ
フ４　　　（Ｓｔｏｗ、９５１５ＣＨＣ１＊／ＭｅＯＨ
）で精製し、１．６ｇ　（２，６３ｍｍｏ　ｌ、６２％
）の標記の化合物を得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００　　ｃｍ−’：　　０１１
２９４０：　ａｌｉｐｈａｔｉｃ　Ｃ−Ｈ１４３０；ｔ
−ＣｔＬ １２５０　：　Ｐ・０ １０３０＋９８０：　ｐ−ｏ−ｃ ＭＳ：（ｍ／ｅ）　　：６０Ｂ（Ｍ”　）；３７１，２
８８（１００％、）、１５２夫隻桝ｌ立（化合物２４） ソー１ ２−ジオキサホスホ１ ン ２−（３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）エチリデン１，１−ジホスホン酸テトラエチルを
ＢｒＳＩＭｅ、で処理して相当するテトラキス（トリメ
チルシリル）ジホスホネートを得た。この後者の化合物
をＴ、モリタ等、ケミストリー・レター４３５〜４３８
頁（１９８０年）に記載された反応条件でＣＣ１，中で
ＰＣＩｓと反応させ２−（３，５−ジＬｅｒｔブチルー
４−ヒドロキシフェニル）エチリデン１．１−ジホスホ
ニルテトラクロリドを得た。
４０ｍ１ジオキサン中上記のジホスホニルテトラクロリ
ド（９，０ｇ、１９ｍｍｏ　＋）および、４０ｍ１ジオ
キサン中１．３−プロパンジオール（２，９０ｇ、３８
ｍｍｏ　＋）を同時に、５５゜に保った８０ｍ１のジオ
キサン中Ｅｔ、Ｎ　（７゜８６ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶
液に加えた。添加のあと、３時間反応混合物を還流した
。ＥｔｓＮ。
ＨＣＩの沈澱を濾過で除き、濾液をカラムクロマトグラ
フィー（Ｓ　ｉ　Ｏ！　、９５／　５　ＣＨＣＩｓ　／
ＭｅＯＨ）で精製した。１．３５ｇ　（２，９ｍｍｏ１
．１５％収率）の標記の化合物が得られた。
融点−１７５〜１７６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）　＝　３４００．１４３０．１２６０　
（Ｐ＝Ｏ）　、　１０４０　（Ｐ−０−Ｃ）ＭＳ（ｍ／
ｅ）”−７４７（Ｍつ、３５３（１００％、Ｍ−ＰＯｘ
（Ｃ３ＨＪ２）”１．４　　（５，１８Ｈ）　　：ｔ−
Ｃａｎ。
実施例１土（化合物４３） １−ジホスホン　−トーエチル 窒素下に、水浴中で冷却した無水のＴＨＦ四十ｍ１に四
んかチタン（３，１４ｇ、０．０１７ｍｏ１）を滴下し
た。つずいて順に、２．１５ｇ（０，００８ｍｏｌ）の
３．５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシシンナムア
ルデヒド、２．３９ｇ　（０，００８ｍｏ　ｌ）のメチ
レンジホスホン酸テトラエチルおよび３．２５ｇ　（０
，０３３ｍ。
ｌ）のメチルモルホリンを加えた。できた混合物を水浴
中にさらに１時間保持し、つぎに−夜かけて室温に戻し
た＊５０ｍ１の水を加え、できた混合物を５０ｍ１のエ
チルエーテルで３回抽出した。
有機相を一緒にＬ／ｌ−＋ 酸マグネシウム上で乾燥し蒸発した。残香をカラムクロ
マトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏｘ　、９５／　５　ＣＨＣ
ｌ５／ＭｅＯＨ）で精製し３．６ｇ　（０，００６８ｍ
ｏｌ、８２％）の粗な標記化合物を得た。
後者をアセトンから再結晶して、２．１ｇ（０゜００４
０ｍｏｌ、４８％）の純生成物を得た。融点は１４１〜
１４３℃で、濃い赤色の溶液になった。
１０２０：　　ｐ−ｏ−ｃ ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５３０（Ｍ”）、　５１５（Ｍ−Ｍ
ｅ）、３９３（Ｍ−ＰＯ，Ｅｔ２）裏隻桝２２（化合物
４５） クロマトグラフィーで精製し、 ６３％の収率で油 ホスホン　ジエチル として標記の化合物を得た。
ＩＲ（Ｆｉｌｍ）　：　３４５０Ｃ１ｍ−’　、　１５
７０（Ｃ＝Ｃ）　、　１４２０．１２６０．１０１０３
０（Ｐ−０−Ｃ）　　：　４８８（Ｍ　’）＋　３６７
（Ｍ−ＰＯＪｔｇ）”　、３５１（Ｍ−ＰＯ＊（ＣＨｘ
）２）”　、５７（ｔ−Ｂｕ）亜燐酸トリエチルと２−
クロロメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホス
ホリナンのアルブゾフ反応で（２−オキソ−１，３，２
−ジオキサホスホリン−２−イル）メチルホスホン酸ジ
エチルを調製した。（ＩＲ：１２６０および１０３１０
３Ｑ’）・ ホスホネート試薬として（２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホリン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチ
ルを使用し、実施例６に記載した一般的反応条件を使用
した。処理のあと、カラム実施桝ｌ主（化合物２日） 酸１１孟盃天火 ０、５ｇ　（０，９４ｍｍｏ　ｌ）の４−（３，５−ジ
ｔｅｒｔブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１，３−
ブタジェニリデン１．１−ジホスボン酸テトラエチル（
化合物４５）、氷酢酸２５ｍ１中活性炭上１０％のパラ
ジウム０．２３ｇを、もはや吸着が観察されなくなるま
でパール水素化装置中で３気圧の水素に曝した。触媒を
濾過した。
濾液を等容の水で薄めクロロホルムで抽出した。
クロロホルム相を１０％ＮａＯＨ，水で順に洗いＭ　ｇ
　Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。溶媒を蒸発して０．　４ｇの
標記の化合物（ＧＣで純度９８％）を得た。
この化合物はクロマトグラフィー的にも分光学的にもベ
ンゼン中での３−（３，５−ジｔｅｒｔブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−プロピルプロミド（融点＝５２〜
５４°Ｃ）とメチレンジホスホン酸テトラエチルナトリ
ウム塩との反応から単離した物質と同一であった。
１２５０：　　ｐ−ｏ−ｃ ＭＳ：　　５３４（Ｍ”） ■　のジェム−ジホスホネートの Ｉ」常のスクリーニングの間において、ジェムジホスホ
ネートは一連の薬理活性を示し、最も顕著なのが血中脂
質低下性（血中コレステロール低下性および／または血
中トリグリセリド低下性）であることが発見された。ジ
ホスホン酸誘導体の成るものは、抗炎症活性を示し、成
るジホスホネートエステルは血圧降下性であった。利尿
活性や陽性の変力活性も認められた。
さらに、ジェム−ジホスホネートはその構造中に存在す
るジアルキルヒドロキシフェニル部分に随伴する抗酸化
性およびラジカル除去性を有することが期待される。フ
リーラジカル除去剤は、酸化性のストレスによって誘発
される多くの疾病での病理学的な変化を防止するに有効
であることが知られている。すなわち、ジェム−ジホス
ホネートは下記のような疾病の治療に潜在的に有用であ
る： 心臓および脳の局所貧血のような組織局所貧血、筋ジス
トロフィ −慢性閉塞性肺疾患、 一ウィルス感染、 一老人性キャラクトゲネシスおよび 一ビタミンＥ欠乏症。
Ａ）血１旧ｍ庄 血中脂質低下性を持つ新しい薬を発見するという目標を
もって、本特許出願に記載した新しいジホスホネートを
マウスに経口投与した。この冨歯種は、ヒトに比較的近
い血漿脂質水準（一般に１５０ｎｇ／ｄｉより多い）を
有する。例えば、通常の飼料を受けるマウスでは血漿コ
レステロールおよびトリグリセリド水準は１００ｍｇ／
ｄｌの範囲にあり、ラットでは相当する値は５０ｍｇ／
ｄｌに近い、他の科学者は最近マウスの使用を検討しこ
の種がヒトの高脂血症に対して有効と知られている薬剤
との比較で新しい薬剤を試験するのに適切なモデルであ
ることを見出した（正常おおび高脂血症のマウスの血漿
リポ蛋白質水準に対するフエノフィブレート、ジェムフ
ィブロジルおよびニコチン酸の効果、医薬のスクリーニ
ングのためのモデルの提案、Ｐ、オリバーら、アテロス
クロレシス第一７０−巻１０７〜１１４頁（１９８８年
）。
１）ｌル 各スクリーニング実験において、体重２５ないし３５Ｇ
のＯＦＩ株の３０匹のマウスを６匹ずつ五つの群に分け
た。四つの群は試験すべき化合物または参照の医薬を与
えられ、三番目の群は対照として使った。化合物はジエ
チルエーテルに溶かし、溶液をペレット化した食品に加
えてエーテルを誘発させた。
全ての化合物は、約ｔｓｏｍｇ／ｋｇの一日の投与に相
当する飼料中Ｏ１１％の最終濃度で試験した。この飼ネ
４を１０日間与え、つぎに−夜絶食させたあと、動物を
エーテル麻酔下に斬首で致死させた。ＥＤＴＡの入った
管に唾液を捕集した。
血漿コレステロールおよび血漿トリグリセリドは、酵素
法（エイムス・キントＮｏ、６３７６およびＮｏ、６６
３０）で測定した。試験化合物または参照医薬を受ける
各群の平均コレステロールおよびトリグリセリド値は、
同時に行った対照にみられた平均値に対する百分率とし
て表した。
２）結果 第３表により、多数のジホスホネート誘導体（化合物３
．４．５．６．７．１８．２１．２２．２３．２４．３
３．３４．３７．４７および４８）が血中コステロール
低下に顕著な効果があり、化合物３３および３４が最も
強力（−４０％および一４１％）であることがわかる。
高脂血症の治療に臨床的に使用される薬剤であるクロフ
ィブレート、ジェムフィブロジルおよびフエノフィブレ
ートは、試験した多くのジホスホネートより血中コレス
テロール低下の効果が低いことがわかった。
フエノフィブレートが試験した参照薬剤のうち最も強力
（−１５％）であった、上記引用文献（Ｐ、オリビニー
ルら）に公表されたようなフィプレート誘導体を受けた
マウスについても同様の血中コレステロール低下活性を
測定した。
化合物３．５．６．７．２１．２２．２３．２４．３０
．３１．３３．３７．４７および４８には、有意の血中
トリグリセリド低下活性が見られた、化合物３．１９．
２４．３０．３７および４７は血漿トリグリセリドを４
４％以上減少させこの値は同様に試験した参照薬剤では
達成できなかったものである。ジェムフィブロジルは最
も強力な血中トリグリセリド低下活性をもつ参照薬剤で
あり（−３５％）、文献に公表された値と一致する。
これらのジホスホネートがインビボ−の種々のモデルで
血漿脂質を低下させる正確な機構は分かつていない。し
かし、イレ２らΣｙ□の調製品を使った研究で、コレス
テロール合成および代謝に含まれる重要な酵素の成るも
の、特にアシル−ＣｏＡ、コレステロールアシルトラン
フェラーゼ（ＡＣＡＴ）、リパーゼなどを阻止し妨害し
、こうして作用の可能性のある部位を指示することがわ
かった。
Ｂ）Ｊ運丸【乳性 １）ｊｉｉ ラントの足の浮腫のモデルでのカッパ・カラゲナンへの
炎症応答について四つの選ばれたジホスホネートの効果
を検討した。−群あたり８匹の雄のランドを使用した。
０．９％のＮａＣ１中に溶かしたｌ　ｗ　／　ｖ％の力
ンパ・カラゲナンを容液０１１ｍ１を足■の材膜に筆−
注射して、各動物の右後足に浮腫を誘発させた。試験化
合物（１００ｍｇ／ｋｇ）および参照薬剤（インドメタ
シン３０ｍｇ／ｋｇ）をカラゲナン注射による浮腫の誘
発の前に１時間の強制飼養で投与した。
右足の体積を、カラゲナン注射の０．１．２゜５および
４時間後に各動物について測定した（４時間の値だけ報
告する）。
２　）　ｈＭＪ。
第４表により、インドメタシンが期待どおり足の体積の
増加を完全に阻止したことがわかる。化合物８および３
６は、有意の阻止活性を示したがそのエチルエステルの
対応品は最少の活性しか示さなかった。
これらの結果は化合物８のようなジホスホネートがこの
ような動物モデルでは抗炎症性であることを示している
。
Ｃ）ｔ　　の−トにおける　口 自然発生の高血圧ラット（ＳＨＲ）は、ヒトの動脈高血
圧のよく確立された動物モデルである。
式（Ｉ）のジェム−ジホスホネートは、ＳＨＲに投与す
ると著しい血圧降下を起こすことがわかった。
スクリーニング実験において、種々のジェムジホスホネ
ートをツイーン８０に？容かしてＳＨラットに経口投与
した。テールカッフ法で一時間毎に血圧をモニターした
。投与後二時間目に測った血圧低下お第５表に示す。
化合物４．６．７および１８は、３０ないし５０％血圧
を下げ、同様に試験した参照やきゆざいと同じように強
力であり、アンギーナ・ペクトリスおよび高血圧の治療
に使用される。
すなわち、式（１）のジェム−ジホスホネートは円滑な
筋弛緩活性を通じて心臓血管の疾病の治療に潜在的に有
用である。これらの化合物の第一の目安は、アンギーナ
・ペクトリス、欝血性の心Ｖ＆麻痺および高血圧の治療
である。
＋１９ ＋　　７ ＋３８ ＋６０ ＋　　１３ 参照薬剤 クロフィブレート ジェムフィブロジル フエノフィブレート ＝１５ 第５表 参照薬剤 ジルチアゼム ニフェジピン 第４表 化合物（１） 対照からの変化％ 化合物　４ 化合物　８ 化合物３３ 化合物３６ ＋１．５ −５４．２ −５．８ −２５．０ インドメタシン −９２，３ 投書（と層成 式（Ｉ）のジェムージホスホスネートは、こうして高脂
血症および／または高血圧の治療に使うことができ、好
ましくはカプセル、錠剤および顆粒の形で投与すること
ができる。この目的のために活性主剤は医薬用の担体と
混合しなければならない。
ここに使われているように、「医薬用の担体」と言う語
は固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化用の物
質を言う。医薬用の担体として使える物質の二三の例は
、砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、粉末トラ
ガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポ
リオールおよびポリエチレングリコール、寒天、アルギ
ン酸、発熱物質を含まない水、等張塩水および燐酸塩緩
衝液、ならびに医薬処方に使われる他の非毒性の共用可
能な物質である。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤
剤および潤滑剤ならびに着色剤、賦香剤および防腐剤も
存在できる。
ホスホネートと一緒に使用される医薬用の担体は、投与
の関係に実際的な量を与えるのに充分な濃度で使用され
る。好ましくは、医薬用の担体は全組成物の約０，１な
いし９９重債％を占める。
カプセルおよび錠剤は、下記の例に記載するように液体
または血漿の形のジェム−ジホスホネートを使って従来
の方法で調製する： カプセル処方の例 成分 ｍｇ／カプセル 化合物７　　　　　　　　　　　　３００ゼラチン　　
　　　　　　　　　　　１００ポリエチレングリコール
１０００　　６００ソルビン酸カリウム　　　　　　　
　　　０．５錠剤処方の例 成分 ｍｇ／錠剤 化合物３３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース５００ステアリン
酸マグネシウム 特定の疾病の状態の治療のためには、薬理的に受容可能
なジェム−ジホスホネートを含む組成物は、溶液、懸濁
液、エマルションとしてまたは皮膚内、筋肉内または腹
膜内注射によって投与できる。ジェム−ジホスホネート
の直腸投与は活性主剤を従来のゼリー基剤に配合して坐
剤を作ることによって行うことができる。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）のフェノール置換ジェム−ジホスホネ
    ート誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３およびＺ＾４は同一ま
    たは異なってＯＲ（ただしＲは水素、１ないし８個の炭
    素原子から成る直鎖、分枝または環状アルキル基）、Ｏ
    Ｍ（ただしＭはアルカリまたはアルカリ土金属イオンま
    たはアンモニウム基ＮＲ＿４、ただしＲは上に定義した
    のと同じ）、ＮＲ＿２（ただしＲは上に定義したのと同
    じ）またはＺ＾１、Ｚ＾２およびＺ＾３、Ｚ＾４は２な
    いし８個の炭素原子から成るアルキリデンジオキシ環を
    形成してもよく、Ｘ＾１、Ｘ＾２は同一または異なって
    水素、ハロゲン原子、１ないし８個の炭素原子から成る
    直鎖、分枝または環状アルキルまたはアルコキシ基、Ｘ
    ＾３は水素、１ないし８個の炭素原子から成るアルキル
    基Ｒ＾１、アシル基Ｃ（Ｏ）Ｒ＾１、カルバミル基Ｃ（
    Ｏ）ＮＨＲ＾１（ただしＲ＾１は上記の通り）またＸ＾
    ３Ｏと他の二つの置換基Ｘ＾１とＸ＾２のうちの一つは
    １ないし４個の炭素原子から成るアルキリデンジオキシ
    環を形成してもよく、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−、
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−Ｓ
    −、−ＳＯ＿２−、−Ｓ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−ＳＯ＿
    ２（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ただしｎは１ないし７の整数）
    、−（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｋ−（ＣＨ＿２）＿ｄ−ＣＨ＝（
    ただしｋは０または１、ｄは０ないし４の整数）、Ｂは
    水素、１ないし４個の炭素原子から成るアルキル基、ｔ
    は０または１、ただしＡが−（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｋ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｄ−ＣＨ＝（ただしｋは０または１、ｄは０
    ないし４の整数）である時だけｔは０である。
  2. （２）請求項１による式（ I ａ）のフェノール置換ア
    ルキリデンジホスホネート： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ただし、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ａ、Ｂ、Ｚ＾１、Ｚ
    ＾２、Ｚ＾３およびＺ＾４は前記に同じ。
  3. （３）請求項１による式（ I ｂ）のフェノール置換ア
    ルキリデンジホスホネート： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ただし、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、ｋ、ｄ、Ｚ＾１、Ｚ
    ＾２、Ｚ＾３およびＺ＾４は前記に同じ。
  4. （４）２−（３，５−ジ−ｓｅｃブチル−４−ヒドロキ
    シフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホン酸テト
    ラエチル、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−ヒ
    ドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホン
    酸テトライソプロピル、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔブ
    チル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１
    −ジホスホン酸テトラブチル、２−（３，５−ジ−ｔｅ
    ｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−
    １，１−ジホスホン酸テトラエチル、３，５−ジ−ｔｅ
    ｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ−メチレンジ
    ホスホン酸テトラエチル、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
    ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，
    １−ビス（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリ
    ナン）および２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−
    ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホ
    ン酸から成る群から選ばれる請求項２による式（ I ａ
    ）のフェノール置換アルキリデンジホスホネート。
  5. （５）２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホン酸テ
    トラエチル、２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキ
    シ−５−メチルフェニル）−エテニリデン−１，１−ジ
    ホスホン酸テトラエチル、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
    ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１
    ，１−ジホスホン酸テトライソプロピル、２−（３，５
    −ジ−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エ
    テニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラメチルおよび
    ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフ
    ェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホン酸から成
    る群から選ばれる請求項３による式（ I ｂ）のフェノ
    ール置換アルキリデンジホスホネート。
  6. （６）塩基の存在下において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただしＹはＣｌ、Ｂｒまたは▲数式、化学式、表等が
    あります▼） の化合物を式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III のジホスホネート化合物と反応させることから成る請求
    項２による式（ I ａ）の化合物の調製法。
  7. （７）IIIを水素化ナトリウムのような塩基と反応させ
    ることによってその場で生成する式IIIの化合物のジホ
    スホネート化合物のアニオンを、トルエン、ベンゼンの
    ような炭化水素またはテトラヒドロフラン、ジオキサン
    、ジメトキシエタンのようなエーテルである非プロトン
    性溶媒または上記の溶剤の二つの混合物中で６５℃ない
    し１１０℃の温度で式IIのハライド（II、Ｙ＝Ｃｌまた
    はＢｒ）と反応させることを特徴とする請求項６による
    方法。
  8. （８）ｎ−ブチルリチウムのような塩基をIIIと反応さ
    せることによってその場で生成する式IIIの化合物のジ
    ホスホネート化合物のアニオンを式IIのジスルフィド： ▲数式、化学式、表等があります▼II、▲数式、化学式
    、表等があります▼ とテトラヒドロフランまたはベンゼンのような溶媒中で
    −７８℃ないし４０℃の温度で反応させることを特徴と
    する請求項６による方法。
  9. （９）四塩化チタンおよびピリジンまたはメチルモルホ
    リンのような第三アミンの存在でエーテル系溶剤、好ま
    しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキ
    シエタン中で０℃ないし３０℃の温度で式IVのアルデヒ
    ド： ▲数式、化学式、表等があります▼IV を式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ のジホスホネートと反応させることから成る請求項３に
    よる式（ I ｂ）の化合物の調製法。
  10. （１０）化合物（ I ｂ）のビニリデンジホスフェート
    二重結合が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素
    リチウムのような水素化錯体を使ってエタノールまたは
    メタノール中で−１５℃ないし２５℃の温度で選択的に
    還元されることを特徴とする請求項２による（ I ａ）
    （ただしＡ＝（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｋ−（ＣＨ＿２）＿ｄ−
    ＣＨ＿２）の調製法。
  11. （１１）水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リ
    チウムのような水素化錯体の過剰量を使ってエタノール
    またはメタノール中で３０°ないし８０℃の温度で完全
    に還元されることを特徴とする請求項２による（ I ａ
    ）（ただしＡ＝（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｋ−（ＣＨ＿２）＿ｄ
    −ＣＨ＿２）の調製法。
  12. （１２）化合物（ I ｂ）の二重結合が試薬としての水
    素ガスおよび触媒としての活性炭上に吸着されたパラジ
    ウムまたは白金を使ってメタノール、エタノール、ジメ
    トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは
    酢酸のような極性溶媒中で室温で１気圧ないし４気圧の
    圧力での接触水素化で完全に還元されることを特徴とす
    る請求項１による（ I ａ）（ただしＡ＝（ＣＨ＝ＣＨ
    ）＿ｋ−（ＣＨ＿２）＿ｄ−ＣＨ＿２）の調製法。
  13. （１３）式 I のジホスホン酸エステルの加水分解によ
    りＺ＾１＝Ｚ＾２＝Ｚ＾３＝Ｚ＾４＝ＯＨであり、還流
    温度での濃塩酸またはブロモトリメチルシランで処理し
    つぎに水で処理することによってＺ＾１＝Ｚ＾２＝Ｚ＾
    ３＝Ｚ＾４＝ＯＥｔであることを特徴とする請求項１に
    よるジホスホン酸化合物（ I ）の調製法。
  14. （１４）請求項１３に記載したようにジホスホン酸をオ
    ルト蟻酸トリメチルと還流温度で反応させるＺ＾１＝Ｚ
    ＾２＝Ｚ＾３＝Ｚ＾４＝ＯＭｅであることを特徴とする
    請求項１による式 I のジホスホン酸テトラメチル化合
    物の調製法。
  15. （１５）ジホスホネート（ I ）のテトラエチルエステ
    ル（ただしＺ＾１＝Ｚ＾２＝Ｚ＾３＝Ｚ＾４＝ＯＥｔ）
    をトリメチルブロモシランと、つぎに五塩化燐とそのつ
    ぎにジオールと反応させることによって調製されるジホ
    スホニルテトラクロリドを、ジオキサンのような極性溶
    媒中で２０℃ないし１００℃の温度で第三アミンの存在
    下に反応させることを特徴とする二つの置換基の対、Ｚ
    ＾１、Ｚ＾２および、Ｚ＾３、Ｚ＾４のそれぞれが２な
    いし８個の炭素原子から成るアルキリデンジオキシ基を
    形成する請求項１による式（ I ）のジホスホネートの
    環状エステルの調製法。
  16. （１６）それぞれ式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼VI のチオフェノールまたは式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII のハイドロキノンを塩基の存在下に式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII のブロモアルキリデンジホスホネートと反応させること
    を特徴とする請求項２による化合物（ I ａ）（ただし
    Ａ＝−Ｓ（ＣＨ＿２）＿ｎ−または−ＯＣＨ＿２）＿ｎ
    −）の調製法。
  17. （１７）式IVのチオフェノールを過酸化ジベンゾイルの
    ようなラジカル開始剤の存在下に式IX：▲数式、化学式
    、表等があります▼ のアルキリデンジホスホネートと反応させることを特徴
    とする請求項２による化合物（ I ａ）（ただしＡ＝−
    Ｓ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、ｎ≧３）の調製法。
  18. （１８）ｍ−クロロ過安息香酸または過硫酸水素カリウ
    ムを使用して化合物（ I ａ）（ただしＡ＝−Ｓ（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−）を酸化することから成る請求項２による
    式（ I ａ）の化合物（ただしＡは−ＳＯ＿２（ＣＨ＿
    ２）＿ｎ−）の調製法。
  19. （１９）請求項１による式（ I ）のジホスホネート化
    合物の少なくとも一つの治療に有効な量と薬理的に受容
    できる担体の組み合わせから成る医薬組成物。
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