JPH0222285A - フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な種類の化合物、フェノール置換ジェム
−ジホスホネート誘導体ならびにそのような化合物の調
製法に関する。それは、またさらに特に高脂血症の治療
のための上記化合物を含む医薬組成物に関する。
−ジホスホネート誘導体ならびにそのような化合物の調
製法に関する。それは、またさらに特に高脂血症の治療
のための上記化合物を含む医薬組成物に関する。
多くの疫学研究で、高水準の血清コレステロールをもつ
人々は冠状動脈の疾病に罹る危険性が高いことがわかっ
ている。低コレステロール血症薬の助けをかりて血清コ
レステロールを少なくすると冠状動脈心臓病の危険が減
るという説得力のある決定的な証拠が脂質研究臨床冠状
動脈初期防止試験報告によって提供された(脂質研究臨
床冠状動脈初期防止試験結果、■、冠状動脈心臓病の罹
病率の減少、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メデ
ィカル・アソシエーション第251 ?、351〜36
4頁(1984年)、脂質研究臨床冠状動脈初期防止試
験結果。■、冠状動脈心臓病の罹病率の減少とコレステ
ロール低下の関係。ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・メディカル・アソシエーシロン第251巻、365〜
374頁(1984年))。
人々は冠状動脈の疾病に罹る危険性が高いことがわかっ
ている。低コレステロール血症薬の助けをかりて血清コ
レステロールを少なくすると冠状動脈心臓病の危険が減
るという説得力のある決定的な証拠が脂質研究臨床冠状
動脈初期防止試験報告によって提供された(脂質研究臨
床冠状動脈初期防止試験結果、■、冠状動脈心臓病の罹
病率の減少、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メデ
ィカル・アソシエーション第251 ?、351〜36
4頁(1984年)、脂質研究臨床冠状動脈初期防止試
験結果。■、冠状動脈心臓病の罹病率の減少とコレステ
ロール低下の関係。ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・メディカル・アソシエーシロン第251巻、365〜
374頁(1984年))。
さらに、ヘルシンキの研究からの一番最近の報告は、血
清リポ蛋白質水準の改善と血漿トイリグリセリドの減少
を伴うジェムフィブロチル治療が高脂血症による冠状動
脈心臓病の罹病率を減少させることを示している(ザ・
ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン第
3171 (20)1237〜1245頁(1987年
))。
清リポ蛋白質水準の改善と血漿トイリグリセリドの減少
を伴うジェムフィブロチル治療が高脂血症による冠状動
脈心臓病の罹病率を減少させることを示している(ザ・
ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン第
3171 (20)1237〜1245頁(1987年
))。
フェノール置換ジェムージホスホネートが試験され、効
果の高い高脂血および脂質の改変剤であることが発見さ
れ、さらにそれらのうち成るものは血圧低下能を有する
ことがわかった。これらのジェム−ジホスホネートは従
って脂血症およびそれに伴う心臓血管病の治療に潜在的
に有効な薬剤である。
果の高い高脂血および脂質の改変剤であることが発見さ
れ、さらにそれらのうち成るものは血圧低下能を有する
ことがわかった。これらのジェム−ジホスホネートは従
って脂血症およびそれに伴う心臓血管病の治療に潜在的
に有効な薬剤である。
H,グロスおよび共同研究者は、(3,5−’、;tc
rtブチルー4−ヒドロキシフェニル)メチリデンジホ
スホン酸およびそのMe、EtおよびPrエステルの合
成を、ジャーナル・フェア・ブラフチラシエン・ヘミ−
第317巻(6)890〜896頁(1975年)、同
第318巻(3)403〜407頁(1976年)、お
よび同第320巻(2)344〜350頁(1978年
)に記載している。これらの化合物の潜在的な用途は記
載されていない。
rtブチルー4−ヒドロキシフェニル)メチリデンジホ
スホン酸およびそのMe、EtおよびPrエステルの合
成を、ジャーナル・フェア・ブラフチラシエン・ヘミ−
第317巻(6)890〜896頁(1975年)、同
第318巻(3)403〜407頁(1976年)、お
よび同第320巻(2)344〜350頁(1978年
)に記載している。これらの化合物の潜在的な用途は記
載されていない。
W、レーナートはテトラヘドロン第30巻30〜305
i(1974年)に前車なフェニルエテニリデンージホ
スホネートおよびカルボキシホスホネートエステルの調
製法を報告しているが、その潜在的用途の情報はない。
i(1974年)に前車なフェニルエテニリデンージホ
スホネートおよびカルボキシホスホネートエステルの調
製法を報告しているが、その潜在的用途の情報はない。
シンファーS、 A、の米国特許第4696920号(
1987年)は2−(3,5−ジterLブチルー4−
ヒドロキシ)ベンジル−1,3−プロピリデンジホスホ
ン酸テトラエチルおよびテトラブチルの調製およびそれ
らの遅いカルシウムチャンネルの機能不全によって誘発
されるかそれに伴う心臓血管病の治療への使用の可能性
を報告している。
1987年)は2−(3,5−ジterLブチルー4−
ヒドロキシ)ベンジル−1,3−プロピリデンジホスホ
ン酸テトラエチルおよびテトラブチルの調製およびそれ
らの遅いカルシウムチャンネルの機能不全によって誘発
されるかそれに伴う心臓血管病の治療への使用の可能性
を報告している。
シンファーS、 A、の英国特許第2043072号は
置換基のないフェニル−およびフェノキシ−アルキリデ
ン−1,1−ジホスホン酸およびMeおよびEtエステ
ルの合成およびその抗アテローム性動脈硬化症剤として
の使用を開示している。
置換基のないフェニル−およびフェノキシ−アルキリデ
ン−1,1−ジホスホン酸およびMeおよびEtエステ
ルの合成およびその抗アテローム性動脈硬化症剤として
の使用を開示している。
本発明は、弐(1)の化合物に関する。
ただし、Zl、Zl、Z3およびZ4は同一または異な
ってOR(ただしRは水素、lないし8個の炭素原子か
ら成る直鎖、分枝または環状アルキル%”) 、OM
(ただしMはアルカリまたはアルカリ土金属イオンまた
はアンモニウム基NR4、ただしRは上に定義したのと
同じ)、NR,(ただしRは上に定義したのと同じ)ま
たはz’ 、ztおよびz’ 、z’は2ないし8個の
炭素原子から成るアルキリデンジオキシ環を形成しても
よく、XI、Xtは同一または異なって水素、ハロゲン
原子、lないし8個の炭素原子から成る直鎖、分枝また
は環状アルキルまたはアルコキシ基、X3は水素、1な
いし8個の炭素原子から成るアルキルlRI、アシル基
c (0)R’ 、カルバミル基C(0)NHR’
(ただしR1は上記の通り)またx30と他の二つの置
換基X’ 、!:X”のうちの一つは1ないし4個の炭
素原子から成るアルキリデンジオキシ環を形成してもよ
く、Aは−CH=CH−CH□−(CHz ) −0(
CH2)、1−3 SO2S (CHx )ll
5Ox(CHり−(ただしnは1ないし7の整
数)、(CH−CH)k (CHよ)、=CH−(た
だしkは0またはl、dは0ないし4の整数)、Bは水
素、工ないし4個の炭素原子から成るアルキル基、tは
0または1、ただしAが−(CH−CH)、−(CH,
)、−CH−(ただしkは上記の通り)である時だけt
は0である。
ってOR(ただしRは水素、lないし8個の炭素原子か
ら成る直鎖、分枝または環状アルキル%”) 、OM
(ただしMはアルカリまたはアルカリ土金属イオンまた
はアンモニウム基NR4、ただしRは上に定義したのと
同じ)、NR,(ただしRは上に定義したのと同じ)ま
たはz’ 、ztおよびz’ 、z’は2ないし8個の
炭素原子から成るアルキリデンジオキシ環を形成しても
よく、XI、Xtは同一または異なって水素、ハロゲン
原子、lないし8個の炭素原子から成る直鎖、分枝また
は環状アルキルまたはアルコキシ基、X3は水素、1な
いし8個の炭素原子から成るアルキルlRI、アシル基
c (0)R’ 、カルバミル基C(0)NHR’
(ただしR1は上記の通り)またx30と他の二つの置
換基X’ 、!:X”のうちの一つは1ないし4個の炭
素原子から成るアルキリデンジオキシ環を形成してもよ
く、Aは−CH=CH−CH□−(CHz ) −0(
CH2)、1−3 SO2S (CHx )ll
5Ox(CHり−(ただしnは1ないし7の整
数)、(CH−CH)k (CHよ)、=CH−(た
だしkは0またはl、dは0ないし4の整数)、Bは水
素、工ないし4個の炭素原子から成るアルキル基、tは
0または1、ただしAが−(CH−CH)、−(CH,
)、−CH−(ただしkは上記の通り)である時だけt
は0である。
式(1)の化合物はフェノール置換ヱ土先工云lジホス
ホネート(Ia)およびフェノール置換ヱ土欠三丈11
ジホスホネート(Ib)を含む。
ホネート(Ia)およびフェノール置換ヱ土欠三丈11
ジホスホネート(Ib)を含む。
XI
P(0)Z’Z”
ただし、X’ 、X” 、X3、A、B、に、d、z’
、z”、zコおよびZ4は前記に同じ。
、z”、zコおよびZ4は前記に同じ。
構造(I a)の化合物は例えばXl、Xtが同一また
は異なって1ないし8個の炭素原子から成るアルキル基
、X3が水素、Aは−CH=CH−C’flz
(CHI ) 、l S 5OhS (C
HI )、、 Sow (CHI )−(ただし
nは1ないし7)、Bが水素または工ないし4個の炭素
原子から成るアルキル基、Zl 、 ZZ 、Z3およ
びZ4が同一または異なってOH,1ないし8個の炭素
原子から成るアルコキシ基またはz’ 、z”およびz
’ 、z’の対の一方または両方が2ないし8個の炭素
原子から成るアルキリデンジオキシ基であるものを含む
。
は異なって1ないし8個の炭素原子から成るアルキル基
、X3が水素、Aは−CH=CH−C’flz
(CHI ) 、l S 5OhS (C
HI )、、 Sow (CHI )−(ただし
nは1ないし7)、Bが水素または工ないし4個の炭素
原子から成るアルキル基、Zl 、 ZZ 、Z3およ
びZ4が同一または異なってOH,1ないし8個の炭素
原子から成るアルコキシ基またはz’ 、z”およびz
’ 、z’の対の一方または両方が2ないし8個の炭素
原子から成るアルキリデンジオキシ基であるものを含む
。
構造(Ib)の化合物は例えばXI、Xtが同一または
異なって1ないし8個の炭素原子から成るアルキル基、
X3が水素、kが。または1でdが0ないし4、z’
、z” 、z’およびZ4が同一または異なって0H1
1ないし8個の炭素原子から成るアルコキシ基またはz
’ 、 z”およびZl 、14の対の一方または両方
が2ないし8個の炭素原子から成るアルキリデンジオキ
シ基であるものを含む。
異なって1ないし8個の炭素原子から成るアルキル基、
X3が水素、kが。または1でdが0ないし4、z’
、z” 、z’およびZ4が同一または異なって0H1
1ないし8個の炭素原子から成るアルコキシ基またはz
’ 、 z”およびZl 、14の対の一方または両方
が2ないし8個の炭素原子から成るアルキリデンジオキ
シ基であるものを含む。
一工 l の 人 の1−+1シ
本発明はまた式(Ia)および(l b)のジェム−ジ
ホスホネートの調製法にも関する。
ホスホネートの調製法にも関する。
(l a)の実験的調製法は、ジホスホネート化合物■
を水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプ
ロピルアミドのような塩基と反応させることから成る。
を水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプ
ロピルアミドのような塩基と反応させることから成る。
つぎに出発生成物■をその場で生成した化合物■のアニ
オンと反応させて置換されたジホスホネート(I a)
を得る。反応はヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、メチルtertブチルエーテルまたはN。
オンと反応させて置換されたジホスホネート(I a)
を得る。反応はヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、メチルtertブチルエーテルまたはN。
N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で起こる。t
′8媒は所望の溶媒極性によって純品でもまた混合物と
して使用してもよい0反応の温度範囲は78°Cと溶媒
または溶媒混合物の沸点との間である。反応時間は数時
間から数日まで変化する。
′8媒は所望の溶媒極性によって純品でもまた混合物と
して使用してもよい0反応の温度範囲は78°Cと溶媒
または溶媒混合物の沸点との間である。反応時間は数時
間から数日まで変化する。
八が硫黄原子の場合は適切な出発化合物■はビス(置換
フェノール)ジスルフィドであり好ましい塩基はn−ブ
チルリチウムである。
フェノール)ジスルフィドであり好ましい塩基はn−ブ
チルリチウムである。
(I b)の調製法は、触媒として四塩化チタンおよび
メチルモルホリンまたはピリジンのような第三アミンを
使用して適当なアルデヒド■をジホスホネート化合物■
に縮合させることから成る。
メチルモルホリンまたはピリジンのような第三アミンを
使用して適当なアルデヒド■をジホスホネート化合物■
に縮合させることから成る。
反応はテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキ
シエタンのようなエーテル系の溶媒中で行う。反応媒体
の極性はテトラクロロメタンのような非橿性溶媒を添加
することによって便利に変化させ得る。反応温度は−1
5ないし40°C1好ましくはOないし30”Cの間で
変化させ得る。
シエタンのようなエーテル系の溶媒中で行う。反応媒体
の極性はテトラクロロメタンのような非橿性溶媒を添加
することによって便利に変化させ得る。反応温度は−1
5ないし40°C1好ましくはOないし30”Cの間で
変化させ得る。
得られたアルケニリデンージホスホネート(1b)は水
素化して相当するアルキリデン−ジホスホネート(Ia
)(ただしB = +()にすることができる。構造(
I b)が二重結合を二個含んでいる特別の場合すなわ
ちに=1の時は、還元条件は下記の二つの化合物(I
a)のうちどちらかを生成するように設定できる二部分
飽和化合物(ただしA= (CH=CH)w (C
H□)a CHz、B = H)または完全飽和化合
物(ただしA= (C11□−GHz ) k (C
HI )−CHz 、B=H)。
素化して相当するアルキリデン−ジホスホネート(Ia
)(ただしB = +()にすることができる。構造(
I b)が二重結合を二個含んでいる特別の場合すなわ
ちに=1の時は、還元条件は下記の二つの化合物(I
a)のうちどちらかを生成するように設定できる二部分
飽和化合物(ただしA= (CH=CH)w (C
H□)a CHz、B = H)または完全飽和化合
物(ただしA= (C11□−GHz ) k (C
HI )−CHz 、B=H)。
部分飽和化合物(Ia)(ただしA= (CH=CH)
b (CHz )a CHz 、B=H)は、メ
タノールまたはエタノールのような極性溶媒中で一15
°Cないし室温の温度で硼化水素ナトリウムまたは硼化
水素リチウムのような複雑水素化試薬によって(Ib)
(ただしに=1)を還元することによって優先的に製造
できる。
b (CHz )a CHz 、B=H)は、メ
タノールまたはエタノールのような極性溶媒中で一15
°Cないし室温の温度で硼化水素ナトリウムまたは硼化
水素リチウムのような複雑水素化試薬によって(Ib)
(ただしに=1)を還元することによって優先的に製造
できる。
完全飽和化合物(Ia)(ただしA=(CHzCH!
”I k−(CHz )d −CHz 、B=H)は、
溶媒としてのメタノールまたはエタノール中で室温ない
し還流温度の間の温度で過剰の硼化水素ナトリウムまた
は硼化水素リチウムのような複雑水素化試薬によって還
元することによって(1b)(ただしに=1)から得る
ことができる。他の便利な還元法は、触媒として活性炭
状に吸着されたパラジウムまたは白金を使う接触水素化
である。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、ジ
メトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランおよ
び酢酸がある。還元は室温で1ないし4ス圧の圧力で行
う。
”I k−(CHz )d −CHz 、B=H)は、
溶媒としてのメタノールまたはエタノール中で室温ない
し還流温度の間の温度で過剰の硼化水素ナトリウムまた
は硼化水素リチウムのような複雑水素化試薬によって還
元することによって(1b)(ただしに=1)から得る
ことができる。他の便利な還元法は、触媒として活性炭
状に吸着されたパラジウムまたは白金を使う接触水素化
である。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、ジ
メトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランおよ
び酢酸がある。還元は室温で1ないし4ス圧の圧力で行
う。
8真に記載する方法の一つによって得られる化合物(1
)は、種々のエステル基をもった他の生成物に誘導する
ことができる。そのような方法の一つは塩酸またはブロ
モトリメチルシラン/水でテトラエチルエステル化合物
(I)(ただしZZ’ =OE2)を加水分解して相当
するジホスホン酸(I)(ただしz+ −z’ =o旧
を得るものである。後者の化合物をオルト蟻酸トリアル
キルを使ってアルキル化すると相当するテトラアルキル
エステルが生成する。
)は、種々のエステル基をもった他の生成物に誘導する
ことができる。そのような方法の一つは塩酸またはブロ
モトリメチルシラン/水でテトラエチルエステル化合物
(I)(ただしZZ’ =OE2)を加水分解して相当
するジホスホン酸(I)(ただしz+ −z’ =o旧
を得るものである。後者の化合物をオルト蟻酸トリアル
キルを使ってアルキル化すると相当するテトラアルキル
エステルが生成する。
別の方法では、テトラエチルエステル誘導体をブロモト
リメチルシラン/五塩化燐と反応させてジホスホニルテ
トラクロリドを生成させる。この中間体を種りのアルコ
ールまたはジオールでエステル化すると新しい誘導体(
I)(ただし置換基z’ 、、z”およびZ3、Z4の
対はそれぞれアルコキシ基でもよくアルキリデンジオキ
シ基を形成してもよい)ができる。
リメチルシラン/五塩化燐と反応させてジホスホニルテ
トラクロリドを生成させる。この中間体を種りのアルコ
ールまたはジオールでエステル化すると新しい誘導体(
I)(ただし置換基z’ 、、z”およびZ3、Z4の
対はそれぞれアルコキシ基でもよくアルキリデンジオキ
シ基を形成してもよい)ができる。
上記の合成法は8および9頁に説明する。
1菰去
(I a)の一般的調製
(Ia)
(I b)および(Ia)
Aは(CH=CH)m
よび(CH,−CHx )
Hz、k−0または1、
のiIi製(ただしB−Hl
(CHI ) a CHtお
w (CH2)4 C
d−0ないし4)
(Ia)、B=H,A’I(CH=CH)mCCHl)
a −Cut リデンジホスホネート■をそれぞれチオハイドロキノン
■またはハイドロキノン誘導体■と反応させて調製する
こともできる。
a −Cut リデンジホスホネート■をそれぞれチオハイドロキノン
■またはハイドロキノン誘導体■と反応させて調製する
こともできる。
I
または
P(0)Z3Z4
Aが5(CH2)、l (ただしn≦3)の場合は(I
a)調製の別の方法として過酸化ベンゾイルまたは過
酸化水素のようなラジカル開始剤の存在名逼1続き) (f ) 、 Z’=Z”=Z’、Z’
(I )z’、z”およびZ3、Z4の各対
がアルキリデンジオキシ環を形成する。
a)調製の別の方法として過酸化ベンゾイルまたは過
酸化水素のようなラジカル開始剤の存在名逼1続き) (f ) 、 Z’=Z”=Z’、Z’
(I )z’、z”およびZ3、Z4の各対
がアルキリデンジオキシ環を形成する。
Aが5(CHI)fiまたは0(CHI)、の場合は、
(Ia)は、塩基の存在下にブロモアルキ下に■をアル
ケニリデリンホスホネート■と反応させるのがある。
(Ia)は、塩基の存在下にブロモアルキ下に■をアル
ケニリデリンホスホネート■と反応させるのがある。
l
X
(Ia)、A = 5−(CH2)s、m + 28n
m−クロロ過安息香酸のような過酸または過マンガン酸
カリウムまたは過硫酸水素カリウムのような過酸化物塩
などの酸化性の薬剤を使ってスルフィド基をより高い酸
化状態すなわちスルホン基に変える。
m−クロロ過安息香酸のような過酸または過マンガン酸
カリウムまたは過硫酸水素カリウムのような過酸化物塩
などの酸化性の薬剤を使ってスルフィド基をより高い酸
化状態すなわちスルホン基に変える。
×J5(Hでない化合物(1)は、相当側る出発化合物
■(ただしX3≠旧を使って調製できる。
■(ただしX3≠旧を使って調製できる。
別の方法は標準的な合成法で化合物(1)のフェノール
性011基を誘導体にするものである:アルキル化はア
ルキルハライドまたはジアルキル硫酸のようなアルキル
化剤とフェノキシトアニオンを反応させて行い、エステ
ル化はM無水物または酸ハライドのようなアシル化剤を
使って相当するエステルとするかイソシアネートを使っ
て相当するカルバメー1−を形成させるかして行う。
性011基を誘導体にするものである:アルキル化はア
ルキルハライドまたはジアルキル硫酸のようなアルキル
化剤とフェノキシトアニオンを反応させて行い、エステ
ル化はM無水物または酸ハライドのようなアシル化剤を
使って相当するエステルとするかイソシアネートを使っ
て相当するカルバメー1−を形成させるかして行う。
市販されていない出発化合物■は、下記の方法のうちの
一つで11目製する。
一つで11目製する。
!]Ii塙酸ア弗酸アルキルゲノメチルホスホネートの
アルブゾフ反応 Z’Z”P−0−Alkyl + 1lal−Ctlz
−P(0)Z’Z’ −〉−メチレンジホスホネートエ
ナルエステルのエステル交換 P(0)Z’Z” CI+□ P(0)Z3Z4 ■ この二つの方法は新しい出発化合物■(ただし置換基Z
I SZt 、Z3 、Z’は個々にアルコキシ基であ
るかまたは置換uz’ 、z”および/またはz’ 、
z’の対がアルキリデンジオキシ環を形成する)を与え
る。
アルブゾフ反応 Z’Z”P−0−Alkyl + 1lal−Ctlz
−P(0)Z’Z’ −〉−メチレンジホスホネートエ
ナルエステルのエステル交換 P(0)Z’Z” CI+□ P(0)Z3Z4 ■ この二つの方法は新しい出発化合物■(ただし置換基Z
I SZt 、Z3 、Z’は個々にアルコキシ基であ
るかまたは置換uz’ 、z”および/またはz’ 、
z’の対がアルキリデンジオキシ環を形成する)を与え
る。
式(1)の化合物の構造は元素分析、赤外(■R)、質
量(MS)および核磁気共鳴(NMR)の各分光分析で
決定する。化合物の純度は薄層クロマトグラフィ(シリ
カゲル、CH,CI2/MeOHまたはCHCl x
/ M e OH?6出液混合物)、ガスクロマトグラ
フィ(メチルシリコーンカラム)または高速液体クロマ
トグラフィ(オクタデシルシランCII逆相カラム)で
確認する。
量(MS)および核磁気共鳴(NMR)の各分光分析で
決定する。化合物の純度は薄層クロマトグラフィ(シリ
カゲル、CH,CI2/MeOHまたはCHCl x
/ M e OH?6出液混合物)、ガスクロマトグラ
フィ(メチルシリコーンカラム)または高速液体クロマ
トグラフィ(オクタデシルシランCII逆相カラム)で
確認する。
本出願に使用する略語は下記の通りである:表1および
2でn−はノルマル、i−はイソ、5ec−は第二、し
=は第三である。NMRスペクトルでSは一重項、dは
二重項、tは三重項、mは多重環である。温度はti氏
の度で測定し、融点は補正しない、沸点は球管型の蒸留
装置(キエーゲルロール)で行う短路蒸留で得られる値
を示す。
2でn−はノルマル、i−はイソ、5ec−は第二、し
=は第三である。NMRスペクトルでSは一重項、dは
二重項、tは三重項、mは多重環である。温度はti氏
の度で測定し、融点は補正しない、沸点は球管型の蒸留
装置(キエーゲルロール)で行う短路蒸留で得られる値
を示す。
本発明は使用した代表的な合成法である実施例1ないし
23によってさらに説明する。
23によってさらに説明する。
裏施例」2−(化合物7)
mmolの溶液に添加した0反応混合物を、16時間還
流しつぎにH2O,l!:CHCl、に分配した。
流しつぎにH2O,l!:CHCl、に分配した。
乾燥した有機相(MgSO,)を蒸発し残香をカラムク
ロマトグラフィー(SiO□、CHCl3、つぎに95
/ 5 C!(Cl s / M e OH)で精製
し、2.9g (4,6mmol、56%)の2−(3
゜5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニル)−
エチリデンー1.1−ジホスホン酸テトラブチルを得た
。
ロマトグラフィー(SiO□、CHCl3、つぎに95
/ 5 C!(Cl s / M e OH)で精製
し、2.9g (4,6mmol、56%)の2−(3
゜5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニル)−
エチリデンー1.1−ジホスホン酸テトラブチルを得た
。
1020−970: p〜0−0
−C3Oのジオキサン中3.5−ジtertブチル−4
−ヒドロキシヘンシルプロミド(2,48g、8.3m
mol)の溶液を、30m1のテトラヒドロフラン中で
当量のNaHとメチレンジホスホン酸テトラブチルを反
応させて調製したメチレンジホスホン酸テトラブチルナ
トリウム12.5ス」1倒」−(化合物5) 35−ジLerLブチルー4−ヒドロキシフェニルチオ
−メチレン−ジホスホン −トーエチル15m1の乾燥
テトラヒドロフラン中メチレンジホスホン酸テトラエチ
ル(2,43g、8.43mmol)の溶液に、ヘキサ
ン中1.6Mのnブチルリチウム5. 3ml (8,
43mmol)を78°で窒素中で添加した。つぎに上
記の溶液にT、フジサワら、シンセシス第197296
24〜625頁の方法によって調製したビス(3゜5−
ジt e r t フチルー4−ヒドロキシフェニル)
ジスルフィド4.0g (8,43mmoりのテトラヒ
ドロフラン/8iff115mlを加えた。混合物を1
時間−78°Cに保ちつぎに25°Cで3日間攪拌した
。20m1の飽和NH,C1溶液で加水分解を行い、混
合物を40m1のジエチルエーテルで三回抽出した。有
機相をMg5Oj上で乾燥し蒸発し残金をカラムクロマ
トグラフィー(Sift、95 / 5 CHt Cl
z / M e OH)で精製した。
−ヒドロキシヘンシルプロミド(2,48g、8.3m
mol)の溶液を、30m1のテトラヒドロフラン中で
当量のNaHとメチレンジホスホン酸テトラブチルを反
応させて調製したメチレンジホスホン酸テトラブチルナ
トリウム12.5ス」1倒」−(化合物5) 35−ジLerLブチルー4−ヒドロキシフェニルチオ
−メチレン−ジホスホン −トーエチル15m1の乾燥
テトラヒドロフラン中メチレンジホスホン酸テトラエチ
ル(2,43g、8.43mmol)の溶液に、ヘキサ
ン中1.6Mのnブチルリチウム5. 3ml (8,
43mmol)を78°で窒素中で添加した。つぎに上
記の溶液にT、フジサワら、シンセシス第197296
24〜625頁の方法によって調製したビス(3゜5−
ジt e r t フチルー4−ヒドロキシフェニル)
ジスルフィド4.0g (8,43mmoりのテトラヒ
ドロフラン/8iff115mlを加えた。混合物を1
時間−78°Cに保ちつぎに25°Cで3日間攪拌した
。20m1の飽和NH,C1溶液で加水分解を行い、混
合物を40m1のジエチルエーテルで三回抽出した。有
機相をMg5Oj上で乾燥し蒸発し残金をカラムクロマ
トグラフィー(Sift、95 / 5 CHt Cl
z / M e OH)で精製した。
徐々に結晶化する黄色の油2.2g (4,2mmo1
)を得た。収率−49%。
)を得た。収率−49%。
融点−78〜80℃。
元素分析C!3H4□O? P、S
計算偵% C52,66118,07
測定値% C52,13H7,77
P 11.8B S 6.11
P 11.65 S 6.62
1040: p−o−c
MS: 524 (Mつ
実施炎主(化合物4)
70mlの乾燥ベンゼン中に懸濁させた鉱物油(2,2
g、73.5mmol)中水素化ナトリウムの80%分
散液に室温でメチレンジポスボン酸テトラエチル(21
,2g、73.5mmol)を添加した。つぎにこのメ
チレンジホスホン酸テトラエチルナトリウムのす容ン夜
に、H,グロス、■。
g、73.5mmol)中水素化ナトリウムの80%分
散液に室温でメチレンジポスボン酸テトラエチル(21
,2g、73.5mmol)を添加した。つぎにこのメ
チレンジホスホン酸テトラエチルナトリウムのす容ン夜
に、H,グロス、■。
サイブトおよび1.カイチル、ジャーナル・フェア・プ
ラクティソシェン・ヘミ−第111巻(6)890〜8
96真(1975年)の方法で調製した20g (66
,8mmo I)の3.5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシヘンシルプロミドのトルエン溶液30m1を添
加した。出来た混合物を16時間還流した。冷却したト
ルエン相をH,0で抽出しMg5O,上で乾燥し蒸発乾
固した。残金を、カラムクロマトグラフィー(SiO!
、純CHCl3つぎに9515CHC13/MeOH溶
液)で精製し、21.3g (63%収率)の2−(3
,5−ジterむブチル−4−ヒドロキシフェニル)−
エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルを得た
。
ラクティソシェン・ヘミ−第111巻(6)890〜8
96真(1975年)の方法で調製した20g (66
,8mmo I)の3.5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシヘンシルプロミドのトルエン溶液30m1を添
加した。出来た混合物を16時間還流した。冷却したト
ルエン相をH,0で抽出しMg5O,上で乾燥し蒸発乾
固した。残金を、カラムクロマトグラフィー(SiO!
、純CHCl3つぎに9515CHC13/MeOH溶
液)で精製し、21.3g (63%収率)の2−(3
,5−ジterむブチル−4−ヒドロキシフェニル)−
エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルを得た
。
融点=62〜63°C
元素分析CzaHaaO7Pz
計算値% C56,90
測定値% C56,76118,53
IR(KBr): 3400 c+s−’: 0−
1f+1 8.76 1240: P ・ 0 1040: p−o−c P 12.23 P 12.15 実41井土(化合物13) 2−34−メチレンジオキシ−6−クロロフェニル −
エチ!−゛ンー11−ジホスホン上土工上土 C! 15m1の乾燥ジメトキシエタン中メチレンジホスホン
酸テトラエチルナトリウム(22mm。
1f+1 8.76 1240: P ・ 0 1040: p−o−c P 12.23 P 12.15 実41井土(化合物13) 2−34−メチレンジオキシ−6−クロロフェニル −
エチ!−゛ンー11−ジホスホン上土工上土 C! 15m1の乾燥ジメトキシエタン中メチレンジホスホン
酸テトラエチルナトリウム(22mm。
l)の溶液に、4.1g (20mmo l)の塩化6
−クロロピペロニルを加えた。16時間還流したあと、
反応混合物をE t、 t O(3X 20 m l
)とH,O(20ml)の間に分配し、打機用をMg5
oa上で乾燥した。短路蒸留(キューゲルロール)で3
. 1g (8,5mmo I、43%)の標記の化合
物を得た。
−クロロピペロニルを加えた。16時間還流したあと、
反応混合物をE t、 t O(3X 20 m l
)とH,O(20ml)の間に分配し、打機用をMg5
oa上で乾燥した。短路蒸留(キューゲルロール)で3
. 1g (8,5mmo I、43%)の標記の化合
物を得た。
沸点−200’C10、O5mmHg
1030: P−0−C+ OCH,0元素分析:
C+、1htCj!OmPz計算値% C44,70
H5,96P 13.56測定値% C44,51I+
6.21 P 13.411.12 (two
overlapping t、J = 711
zn朋j(化合物30) ホスホン −トーエチル CE 7.56 17.65 12+1) ;P−0−Cll□−CL3窒素下に、3
00m1の乾燥テトラヒドロフランを500m1の反応
器に入れ0@に冷却した。
C+、1htCj!OmPz計算値% C44,70
H5,96P 13.56測定値% C44,51I+
6.21 P 13.411.12 (two
overlapping t、J = 711
zn朋j(化合物30) ホスホン −トーエチル CE 7.56 17.65 12+1) ;P−0−Cll□−CL3窒素下に、3
00m1の乾燥テトラヒドロフランを500m1の反応
器に入れ0@に冷却した。
四塩化チタン(27,5g、145mmol)を滴下し
つぎにG、 A、 ニキフォロフら、Izν。
つぎにG、 A、 ニキフォロフら、Izν。
八kad、 Nauk 5SSR,Otd、 に
旧m、 Nauk 1962 、 +1゜183
6−8; Ches、 Abst、 58.7856f
(1963)の方法で合成した3−tertブチル−
4−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒド10 g
(52mmol)を加えた。メチレンジホスホン酸テ
トラエチル(21g、72mmol)を加えつぎにピリ
ジン(22,9g、290mmo l)を加えた。混合
物を室温で3時間攪拌し真空で濃縮した。残香をEt、
OとH工0の間に分配した。エーテル相をNaHCOz
溶液で洗ってp H7とし、乾燥し原発乾固した。18
.5g (40mmo!、77%収率)の標記の化合物
が得られた。GLCで純品であった。
旧m、 Nauk 1962 、 +1゜183
6−8; Ches、 Abst、 58.7856f
(1963)の方法で合成した3−tertブチル−
4−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒド10 g
(52mmol)を加えた。メチレンジホスホン酸テ
トラエチル(21g、72mmol)を加えつぎにピリ
ジン(22,9g、290mmo l)を加えた。混合
物を室温で3時間攪拌し真空で濃縮した。残香をEt、
OとH工0の間に分配した。エーテル相をNaHCOz
溶液で洗ってp H7とし、乾燥し原発乾固した。18
.5g (40mmo!、77%収率)の標記の化合物
が得られた。GLCで純品であった。
IR(film):3400 cm−’: 0H10
60: r’−0−C 1,35and 1.2(2x l。
60: r’−0−C 1,35and 1.2(2x l。
1211):
P−0−CHt−CHs
実施■工(化合物33)
700mlの乾燥テトラヒドロフランを窒素雰囲気下に
12の反応器に入れた。0°に冷却したTHF?8液に
四塩化チタン(95,6g、0.51mol)を加えつ
ぎに40.0g (0,17mo1)の3.5−ジte
rtブチルー4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを加え
た。メチレンジホスホン酸テトラエチル(69,1g、
0.24mo1)を滴下しつぎにメチルモルホリン(9
7゜6g、0.97mo+)を加え、できた混合物を室
温で四時間攪拌した。つぎに、反応混合物をHtOとジ
エチルエーテルの間に分配した。エーテル相を中性のP
Hまで洗浄し乾燥し蒸発した。
12の反応器に入れた。0°に冷却したTHF?8液に
四塩化チタン(95,6g、0.51mol)を加えつ
ぎに40.0g (0,17mo1)の3.5−ジte
rtブチルー4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを加え
た。メチレンジホスホン酸テトラエチル(69,1g、
0.24mo1)を滴下しつぎにメチルモルホリン(9
7゜6g、0.97mo+)を加え、できた混合物を室
温で四時間攪拌した。つぎに、反応混合物をHtOとジ
エチルエーテルの間に分配した。エーテル相を中性のP
Hまで洗浄し乾燥し蒸発した。
残香をアセトンで再結晶し母液をカラムクロマトグラフ
ィー (S i O,、純CHC13つキュ95/ 5
CHCI s / M e OH)で精製した。−緒
にした留分は、53g (0,l 1mo l、62%
収率)の2−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロ
キシフェニル)−エテニリデンー1.1−ジホスホン酸
テトラエチルを与えた。
ィー (S i O,、純CHC13つキュ95/ 5
CHCI s / M e OH)で精製した。−緒
にした留分は、53g (0,l 1mo l、62%
収率)の2−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロ
キシフェニル)−エテニリデンー1.1−ジホスホン酸
テトラエチルを与えた。
融点=120〜121℃。
元素分析: CtaHatCqPz
計算値% C57,14)18.39 P 12
.39測定値% C56,89H8,23F 12.0
51060: P−〇−C NMR(CDCIs): 1.4 and 1.2 (2x s、 12)1
): P−0−CHx−CHxス」1例7(化合物38
) (S i Ot 195 / 5 CHCI s /
M e OH)で精製し、13.7g (32,6mm
ol、66%)の標記の化合物を得た。
.39測定値% C56,89H8,23F 12.0
51060: P−〇−C NMR(CDCIs): 1.4 and 1.2 (2x s、 12)1
): P−0−CHx−CHxス」1例7(化合物38
) (S i Ot 195 / 5 CHCI s /
M e OH)で精製し、13.7g (32,6mm
ol、66%)の標記の化合物を得た。
IR(f i1g+) :2980.1560(C=c
) 、 1250CP=O) 、 1030(P−0C
) 窒素下に、O′Cに冷やした乾燥THFの200m1溶
液にT i CI a (11m l、100mm。
) 、 1250CP=O) 、 1030(P−0C
) 窒素下に、O′Cに冷やした乾燥THFの200m1溶
液にT i CI a (11m l、100mm。
1)を滴下した。順に、30m1のTHFに溶かしたピ
ベロナール(7,5g、50mmo l)、メチレンジ
ホスホン酸テトラエチル(14,4g。
ベロナール(7,5g、50mmo l)、メチレンジ
ホスホン酸テトラエチル(14,4g。
50mmol)およびN−メチルモルホリン(20,2
g、200mmo+)を加えた。混合物を室温で90分
間攪拌し、Hx050mlを加え、出来た混合物をE
t z O(3X 100 m l )で抽出した。有
機相の残香をカラムクロマトグラフィ1.30 and
1.16(two t、12H):P−0−C1
lz−CHxス」1例」−(化合物l) スホン − −エチル 11.4g (24,6mmo l)の2−(3−te
rtブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−
エテニリデンー1.1−ジホスホン酸テトラエチルをE
tOH中4.65g (123mmol)のNaBHa
の溶液に加え混合物を九拾分間還流した。エタノール溶
液を蒸発し、残香を2.5NのHCIとEttOの間に
分配した。乾燥したを機相を蒸発させると油が得られ、
これを短路蒸留で精製した。9.9g (87%収率)
の2−(3−tertブチル−4−ヒドロキシ−5−メ
チルフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テ
トラエチルが得られた。
g、200mmo+)を加えた。混合物を室温で90分
間攪拌し、Hx050mlを加え、出来た混合物をE
t z O(3X 100 m l )で抽出した。有
機相の残香をカラムクロマトグラフィ1.30 and
1.16(two t、12H):P−0−C1
lz−CHxス」1例」−(化合物l) スホン − −エチル 11.4g (24,6mmo l)の2−(3−te
rtブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−
エテニリデンー1.1−ジホスホン酸テトラエチルをE
tOH中4.65g (123mmol)のNaBHa
の溶液に加え混合物を九拾分間還流した。エタノール溶
液を蒸発し、残香を2.5NのHCIとEttOの間に
分配した。乾燥したを機相を蒸発させると油が得られ、
これを短路蒸留で精製した。9.9g (87%収率)
の2−(3−tertブチル−4−ヒドロキシ−5−メ
チルフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テ
トラエチルが得られた。
γ弗点−190°C(0,05mmHg)1060:
p−o−c 1.25(2Xt、12H):P−0−CHt−CHx
実」1医」−(化合物4) 醒l」と>Xf火 2−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェ
ニル)−エテニリデンー1.1−ジホスホン酸テトラエ
チル(25,3g、50mmo +)のエタノール溶液
を、窒素下に250m1のエタノール中硼化水素リチウ
ム(3,3g、150mmo l)の懸濁液に加え、混
合物を1時間還流した。溶媒を蒸発し、残香をジエチル
エーテルに溶かした。エーテル相を10%HCI溶液、
HgOでpH6まで洗い、Mg5O,上で乾燥した。エ
ーテル溶液の蒸発によって24g(47mmol、95
%収率)の2−(3,5−ジLertブチル4−ヒドロ
キシフェニル)−エチリデン−1゜1−ジホスホン酸テ
トラエチルを得た。
p−o−c 1.25(2Xt、12H):P−0−CHt−CHx
実」1医」−(化合物4) 醒l」と>Xf火 2−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェ
ニル)−エテニリデンー1.1−ジホスホン酸テトラエ
チル(25,3g、50mmo +)のエタノール溶液
を、窒素下に250m1のエタノール中硼化水素リチウ
ム(3,3g、150mmo l)の懸濁液に加え、混
合物を1時間還流した。溶媒を蒸発し、残香をジエチル
エーテルに溶かした。エーテル相を10%HCI溶液、
HgOでpH6まで洗い、Mg5O,上で乾燥した。エ
ーテル溶液の蒸発によって24g(47mmol、95
%収率)の2−(3,5−ジLertブチル4−ヒドロ
キシフェニル)−エチリデン−1゜1−ジホスホン酸テ
トラエチルを得た。
化合物33の還元はやはり接触水素化で行うことができ
る。
る。
50m1の酢酸中化合物33(Ig、2mm。
1)と20mgの活性炭上10%のパラジウム(10%
Pd/C)の混合物を室温で1.5気圧の圧力で16時
間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発すると、1.
0g (2mmo L 100%)の標記の化合物が
得られた。
Pd/C)の混合物を室温で1.5気圧の圧力で16時
間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発すると、1.
0g (2mmo L 100%)の標記の化合物が
得られた。
活性炭上の白金(10%Pt/C)も使用でき同様に良
い結果を与える。50m1のCH,C0OH中化合物3
3 (Ig、2mmol)および20mgの10%Pt
/Cの混合物を室温で1゜2気圧の圧力で16時間水素
化し、処理のあと1gの化合物4 (2mmo l、1
00%)を得た。
い結果を与える。50m1のCH,C0OH中化合物3
3 (Ig、2mmol)および20mgの10%Pt
/Cの混合物を室温で1゜2気圧の圧力で16時間水素
化し、処理のあと1gの化合物4 (2mmo l、1
00%)を得た。
この還元法で調製した化合物は、実施例3に述べた生成
物のそれと同じ物理的および分光学的データを有する。
物のそれと同じ物理的および分光学的データを有する。
劃LLL!l(化合物8)
ジフェニル −エチ −“ンー1
一ジホスホン
酸
無水の条件下で、2−(3,5−ジterLブチルー4
−ヒドロキシフェニル)−エチリデン1.1−ジホスホ
ン酸テトラエチル(1,95g、3.86mmo+)の
四塩化炭素溶液10m1にトリメチルブロモシラン(5
ml、38.6mmo1)を滴下した。混合物を室温で
30時間攪拌した。過剰のBrSiMe、を蒸留で除き
、残金を20m1のH,Oで2時間処理した。水溶液を
蒸発して1.43g (3,6mol、94%)のジホ
スホン酸を得た。
−ヒドロキシフェニル)−エチリデン1.1−ジホスホ
ン酸テトラエチル(1,95g、3.86mmo+)の
四塩化炭素溶液10m1にトリメチルブロモシラン(5
ml、38.6mmo1)を滴下した。混合物を室温で
30時間攪拌した。過剰のBrSiMe、を蒸留で除き
、残金を20m1のH,Oで2時間処理した。水溶液を
蒸発して1.43g (3,6mol、94%)のジホ
スホン酸を得た。
融点−177〜178℃。
IR(KBr):3600 C11−’ : 0H12
00:P−0 化合物8は塩酸による加水分解でも得られる。
00:P−0 化合物8は塩酸による加水分解でも得られる。
37%HCll0m1中化合物4 (2,5g、50m
mol)の混合ぶっを115@に16時間加熱した。H
CIの蒸発乾固で、1.9g (4゜8mmo I、9
6%)の2−(3,5−ジterLブチルー4−ヒドロ
キシフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホン酸を
得た。
mol)の混合ぶっを115@に16時間加熱した。H
CIの蒸発乾固で、1.9g (4゜8mmo I、9
6%)の2−(3,5−ジterLブチルー4−ヒドロ
キシフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホン酸を
得た。
実J1舛1」−(化合物10)
(94mmol)のオルト蟻酸トリメチルの混合物を1
時間還流した。生成した蟻酸メチルとメタノールを留去
した。新しいオルト蟻酸トリメチル(10g、94mm
o +)を加え混合物を1時間還流した。過剰の薬剤を
除去し短路蒸留(200’C,0,05mmHg)L、
て、2.5g(65%)の2−(3,5−ジtertブ
チルー4−ヒドロキシフェニル)−エチリデン−1,I
−ジホスホン酸テトラメチルを得た。
時間還流した。生成した蟻酸メチルとメタノールを留去
した。新しいオルト蟻酸トリメチル(10g、94mm
o +)を加え混合物を1時間還流した。過剰の薬剤を
除去し短路蒸留(200’C,0,05mmHg)L、
て、2.5g(65%)の2−(3,5−ジtertブ
チルー4−ヒドロキシフェニル)−エチリデン−1,I
−ジホスホン酸テトラメチルを得た。
融点−77〜78°C0
1185: P−0−Me
1030: p−o−c。
3.5g (8,9mmo +)の2−(3,5−ジt
ertブチルー4−ヒドロキシフェニル)エチリデン−
1,1−ジホスホン酸およびl0g1施舅土又(化合物
15) ジtertブチル−− キシ IR: 2980+J−’:aliphatic C
−H−トーエチル 1030: p−o−c MS: 534(M”)、397(100%、M−P
OsEt2)” 、233実]殊土」−(化合物41) 20mlの乾燥THF中80%NaH(40mg。
ertブチルー4−ヒドロキシフェニル)エチリデン−
1,1−ジホスホン酸およびl0g1施舅土又(化合物
15) ジtertブチル−− キシ IR: 2980+J−’:aliphatic C
−H−トーエチル 1030: p−o−c MS: 534(M”)、397(100%、M−P
OsEt2)” 、233実]殊土」−(化合物41) 20mlの乾燥THF中80%NaH(40mg。
1.3mmo l)の懸濁液に2−(3,5−ジLe
r t フチルー4−ヒドロキシフェニル)−エチリデ
ン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル(500mg、
1mmol)を加えた。ヨウ化メチル(1,3ml、6
mmo+)を加えて、反応混合物を16時間還流した。
r t フチルー4−ヒドロキシフェニル)−エチリデ
ン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル(500mg、
1mmol)を加えた。ヨウ化メチル(1,3ml、6
mmo+)を加えて、反応混合物を16時間還流した。
Et□O/HtO抽出のあと、を線用を乾燥し蒸発した
。カラムクロマトグラフィー(S i Ot 、95
/ 5 CHC1! / MeOH)で、440mg
(0,84mmo 1.84%)の標記の化合物が得ら
れた。
。カラムクロマトグラフィー(S i Ot 、95
/ 5 CHC1! / MeOH)で、440mg
(0,84mmo 1.84%)の標記の化合物が得ら
れた。
21しヒEう」ヨ乳火
3gの無水酢酸中、2−(3,5−ジtertブチルー
4−ヒドロキシフェニル)−エテニリデンー1.t−ジ
ホスホン酸テトラエチル(3g16mmol)および触
媒量(50mg)のH,SO6の混合物を80℃に3時
間加熱した0反応混合物を氷に注ぎEt、Oに抽出した
。有機相をHtOで洗いM g S Oa上で乾燥し、
蒸発乾固した。残金をカラムクロマトグラフィー(S
i Ox、95 / 5 CHC1s / M e O
H)で精製し、2゜32g (4,2mmo I、71
%収率)の標記化合物を得た。
4−ヒドロキシフェニル)−エテニリデンー1.t−ジ
ホスホン酸テトラエチル(3g16mmol)および触
媒量(50mg)のH,SO6の混合物を80℃に3時
間加熱した0反応混合物を氷に注ぎEt、Oに抽出した
。有機相をHtOで洗いM g S Oa上で乾燥し、
蒸発乾固した。残金をカラムクロマトグラフィー(S
i Ox、95 / 5 CHC1s / M e O
H)で精製し、2゜32g (4,2mmo I、71
%収率)の標記化合物を得た。
実J1殊ユ」ユ(化合物17)
で−夜還流した。溶媒を蒸発したあと、粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィーにかけて、0.44g(25%収
率)の4−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキ
シフェニルチオ)−ブチリデン−1,l−ジホスホン酸
テトラエチルを単離した。
ムクロマトグラフィーにかけて、0.44g(25%収
率)の4−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキ
シフェニルチオ)−ブチリデン−1,l−ジホスホン酸
テトラエチルを単離した。
IR(fil霧)83400 cm−’: 0−H2
850: aliphatic C−H1430:
t−butyl 1240: P・0 1020: p−o−c MS: 566(Mつ、429(M−PO,Et、)
”メチレンジホスホン酸テトラエチルと臭化アリルの
反応で調製された3−ブテニリデン−1,1ジホスホン
酸テトラエチルL、 Og (3,04mmol)、3
.5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニルメル
カプタン0.8g (3,35mmol)および過酸化
ジベンゾイル0.022g (0,09mmo I)の
混合物をベンゼン中災胤桝土1(化合物19) P、サビブナツクら、テトラヘドロン・レターズ第■巻
(37)4435〜4438頁(1985年)の方法に
よて、THFHFチリチウムジイソプロピルアミドって
メチルホスホン酸ジエチルとビス(ジメチルアミノ)ホ
スホクロリデートを反応させて、ビス(ジメチルアミノ
)ホスフィニルメチルホスホン酸ジエチルを調製した。
850: aliphatic C−H1430:
t−butyl 1240: P・0 1020: p−o−c MS: 566(Mつ、429(M−PO,Et、)
”メチレンジホスホン酸テトラエチルと臭化アリルの
反応で調製された3−ブテニリデン−1,1ジホスホン
酸テトラエチルL、 Og (3,04mmol)、3
.5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニルメル
カプタン0.8g (3,35mmol)および過酸化
ジベンゾイル0.022g (0,09mmo I)の
混合物をベンゼン中災胤桝土1(化合物19) P、サビブナツクら、テトラヘドロン・レターズ第■巻
(37)4435〜4438頁(1985年)の方法に
よて、THFHFチリチウムジイソプロピルアミドって
メチルホスホン酸ジエチルとビス(ジメチルアミノ)ホ
スホクロリデートを反応させて、ビス(ジメチルアミノ
)ホスフィニルメチルホスホン酸ジエチルを調製した。
ビス(ジメチルアミノ)ホスフィニルメチルホスホン酸
ジエチル(1,4g、5mmo l)を、20m1の乾
燥ナトヒドロフラン中80%NaH(0,1,5g、5
mmo+)の懸濁液に室温で添加した。 2Qmlのジ
オキサン中3.5−ジtertブチル−4−ヒドロキベ
ンジルブロミド(1゜5g、5m、mol)の溶液を加
え、混合物を一夜還流した。溶媒を蒸発したあと、残香
をH,OとCHCl3で分配した。有機相の残香をカラ
ムクロマトグラフィー(Sin、 、9515CHC1
゜/MeOH)で精製し、490mg (20%収率)
の標記の化合物を得た。
ジエチル(1,4g、5mmo l)を、20m1の乾
燥ナトヒドロフラン中80%NaH(0,1,5g、5
mmo+)の懸濁液に室温で添加した。 2Qmlのジ
オキサン中3.5−ジtertブチル−4−ヒドロキベ
ンジルブロミド(1゜5g、5m、mol)の溶液を加
え、混合物を一夜還流した。溶媒を蒸発したあと、残香
をH,OとCHCl3で分配した。有機相の残香をカラ
ムクロマトグラフィー(Sin、 、9515CHC1
゜/MeOH)で精製し、490mg (20%収率)
の標記の化合物を得た。
1030: p−o−c
災施桝工旦(化合物16)
ニルスルホニルメチレンジホスホン −トーエチル
0.8mlのHzO中49.・5%KH3Os(過硫酸
水素カリウム、「オキソン」)800mg (1,26
mmo I)の溶液を、5mlのCH。
水素カリウム、「オキソン」)800mg (1,26
mmo I)の溶液を、5mlのCH。
OH中400mgの3.5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシフェニルチオ−メチレンジホスホン酸テトラエ
チル(化合物5)(0,84mm。
ドロキシフェニルチオ−メチレンジホスホン酸テトラエ
チル(化合物5)(0,84mm。
l)の溶液に、水浴中で攪拌下に添加した。できたスラ
リーを一夜攪拌し、混合物を濃縮してMeOHを除いた
。残香をH,OとC1,C1,で分配した。有機相をH
,Oで中性のpHまで洗浄し濃縮し、残香をカラムクロ
マトグラフィー(CHCl s / M e OH)で
精製した。200mg (0,36mmol、29%)
の3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニル
スルホニルメチレンジホスホン酸テトラエチルが得られ
た。
リーを一夜攪拌し、混合物を濃縮してMeOHを除いた
。残香をH,OとC1,C1,で分配した。有機相をH
,Oで中性のpHまで洗浄し濃縮し、残香をカラムクロ
マトグラフィー(CHCl s / M e OH)で
精製した。200mg (0,36mmol、29%)
の3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニル
スルホニルメチレンジホスホン酸テトラエチルが得られ
た。
融点−118〜120°C0
5m1のCH,C1,中で化合物5 (400mg、0
.76mmol)と85%m−クロロ過安息香酸(0,
5g、2.5mmo l)の混合物を室温で16時間攪
拌した。有機溶液を飽和NaHSO,、飽和NaHCO
sで抽出し、M g S Oa上で乾燥した。カラムク
ロマトグラフィー精製(CHC1,/MeOH)で16
0mgの化合ぶつ16 (0,28mmol、38%)
を得た。
.76mmol)と85%m−クロロ過安息香酸(0,
5g、2.5mmo l)の混合物を室温で16時間攪
拌した。有機溶液を飽和NaHSO,、飽和NaHCO
sで抽出し、M g S Oa上で乾燥した。カラムク
ロマトグラフィー精製(CHC1,/MeOH)で16
0mgの化合ぶつ16 (0,28mmol、38%)
を得た。
1施撚土工(化合物42)
ジブチル亜燐酸ナトリウムをクロロメチルホスホン酸ジ
エチルと反応させてメチレンジホスホン酸ジブチルジエ
チルを調製した。沸点=140@(0,05mmHg)
、(キエーゲルo−ル)。
エチルと反応させてメチレンジホスホン酸ジブチルジエ
チルを調製した。沸点=140@(0,05mmHg)
、(キエーゲルo−ル)。
20m1のTHF中室温で、TlC14(4゜94g、
26mmo I)、3.5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド(3g、13mmol)、メ
チレンジホスホン酸ジブチルジエチル(4,4g、13
mmol)およびN−メチルモルホリン(5,25g、
52mmo 1)を反応させることによって2−(3,
5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニル)−エ
テニリデンー1.1−ジホスホン酸ジブチルジエチルを
合成した。カラムクロマトグラフィー(9515CHC
I x / M e OH)で2.6g (4,6mm
ol、36%)の標記の化合物を得た。
26mmo I)、3.5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド(3g、13mmol)、メ
チレンジホスホン酸ジブチルジエチル(4,4g、13
mmol)およびN−メチルモルホリン(5,25g、
52mmo 1)を反応させることによって2−(3,
5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェニル)−エ
テニリデンー1.1−ジホスホン酸ジブチルジエチルを
合成した。カラムクロマトグラフィー(9515CHC
I x / M e OH)で2.6g (4,6mm
ol、36%)の標記の化合物を得た。
1020−970: P−0−C
MS:(m/e) i560(M” );423(M
−POsEtx)” 、367(M−PO!BII2)
”、311夫星■土主(化合物21) 放l」」じt−1v テトラヒドロフラン中NaHの存在で、メチレンジホス
ホン酸テトラエチルを沃化エチルと反応させて、プロピ
リデン−19l−ジホスホン酸テトラエチルを65%の
収率で合成した。
−POsEtx)” 、367(M−PO!BII2)
”、311夫星■土主(化合物21) 放l」」じt−1v テトラヒドロフラン中NaHの存在で、メチレンジホス
ホン酸テトラエチルを沃化エチルと反応させて、プロピ
リデン−19l−ジホスホン酸テトラエチルを65%の
収率で合成した。
乾燥THF中80%NaH(0,143g、4゜75m
mol)の懸濁液にプロピリデン−1,1−ジホスホン
酸テトラエチル(1,5g、4.75mmo+)を加え
、混合物をNaHが消失しるまで撹拌した。5mlのT
HF中3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシベン
ジルブロミト′(1,42g、4.74mmo l)を
加え、混合物を4時間還流した。処理のあと、カラムク
ロマトグラフィー(S i Ox −95/ 5 CH
CIs /MeOH)で0.9g (1,7mmol、
36%)の標記の化合物を得た。融点−107〜110
°C0rR(4i1m):3400 2850: 1440: 1240: 1040: cm−’: 0H aliphatic C−H t−butyl −O −o−c NMR(CDCI 2) δ−7,15(m、2H)) :aromatic
)15.1 (s、IH)=:01( 4,24,04(m、8H): 0−CHl−CHi
3.2 (two d、J=12 and 16 Hz
、2H): Ph−C)!m−CPz2.1−1.9(
霞、2H) ニーC(Pg)−CH*−CH51,45
(s、18H): t−CJwl、3−1.15(se
veral t、J=71に、15H)ニーC(Pg)
−C)12−CH3+0−CHzCHs実施輿土ユ(化
合物20) メチレンジホスホン酸テトラエチルナトリウムと1.6
−ジブロモヘキサンの反応で、7−ブロモヘプチリデン
ー1.l−ジホスホン酸テトラエチルを調製した。
mol)の懸濁液にプロピリデン−1,1−ジホスホン
酸テトラエチル(1,5g、4.75mmo+)を加え
、混合物をNaHが消失しるまで撹拌した。5mlのT
HF中3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシベン
ジルブロミト′(1,42g、4.74mmo l)を
加え、混合物を4時間還流した。処理のあと、カラムク
ロマトグラフィー(S i Ox −95/ 5 CH
CIs /MeOH)で0.9g (1,7mmol、
36%)の標記の化合物を得た。融点−107〜110
°C0rR(4i1m):3400 2850: 1440: 1240: 1040: cm−’: 0H aliphatic C−H t−butyl −O −o−c NMR(CDCI 2) δ−7,15(m、2H)) :aromatic
)15.1 (s、IH)=:01( 4,24,04(m、8H): 0−CHl−CHi
3.2 (two d、J=12 and 16 Hz
、2H): Ph−C)!m−CPz2.1−1.9(
霞、2H) ニーC(Pg)−CH*−CH51,45
(s、18H): t−CJwl、3−1.15(se
veral t、J=71に、15H)ニーC(Pg)
−C)12−CH3+0−CHzCHs実施輿土ユ(化
合物20) メチレンジホスホン酸テトラエチルナトリウムと1.6
−ジブロモヘキサンの反応で、7−ブロモヘプチリデン
ー1.l−ジホスホン酸テトラエチルを調製した。
7−プロモヘプチリデンー1.I−ジホスホン酸テトラ
エチル(1,89g、4.2mmo +)を含むテトラ
ヒドロフラン溶液に3,5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシフェニルメルカプタンのナトリウム塩4.2m
molを含むテトラヒドロフラン溶液20m1を加えた
。反応混合物を室温で一夜攪拌した。加水分解およびE
t、Oでの抽出のあと、粗化合物をカラムクロマトグラ
フ4 (Stow、9515CHC1*/MeOH
)で精製し、1.6g (2,63mmo l、62%
)の標記の化合物を得た。
エチル(1,89g、4.2mmo +)を含むテトラ
ヒドロフラン溶液に3,5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシフェニルメルカプタンのナトリウム塩4.2m
molを含むテトラヒドロフラン溶液20m1を加えた
。反応混合物を室温で一夜攪拌した。加水分解およびE
t、Oでの抽出のあと、粗化合物をカラムクロマトグラ
フ4 (Stow、9515CHC1*/MeOH
)で精製し、1.6g (2,63mmo l、62%
)の標記の化合物を得た。
IR(film):3400 cm−’: 011
2940: aliphatic C−H1430;t
−CtL 1250 : P・0 1030+980: p−o−c MS:(m/e) :60B(M” );371,2
88(100%、)、152夫隻桝l立(化合物24) ソー1 2−ジオキサホスホ1 ン 2−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェ
ニル)エチリデン1,1−ジホスホン酸テトラエチルを
BrSIMe、で処理して相当するテトラキス(トリメ
チルシリル)ジホスホネートを得た。この後者の化合物
をT、モリタ等、ケミストリー・レター435〜438
頁(1980年)に記載された反応条件でCC1,中で
PCIsと反応させ2−(3,5−ジLertブチルー
4−ヒドロキシフェニル)エチリデン1.1−ジホスホ
ニルテトラクロリドを得た。
2940: aliphatic C−H1430;t
−CtL 1250 : P・0 1030+980: p−o−c MS:(m/e) :60B(M” );371,2
88(100%、)、152夫隻桝l立(化合物24) ソー1 2−ジオキサホスホ1 ン 2−(3,5−ジtertブチルー4−ヒドロキシフェ
ニル)エチリデン1,1−ジホスホン酸テトラエチルを
BrSIMe、で処理して相当するテトラキス(トリメ
チルシリル)ジホスホネートを得た。この後者の化合物
をT、モリタ等、ケミストリー・レター435〜438
頁(1980年)に記載された反応条件でCC1,中で
PCIsと反応させ2−(3,5−ジLertブチルー
4−ヒドロキシフェニル)エチリデン1.1−ジホスホ
ニルテトラクロリドを得た。
40m1ジオキサン中上記のジホスホニルテトラクロリ
ド(9,0g、19mmo +)および、40m1ジオ
キサン中1.3−プロパンジオール(2,90g、38
mmo +)を同時に、55゜に保った80m1のジオ
キサン中Et、N (7゜86g、78mmol)の溶
液に加えた。添加のあと、3時間反応混合物を還流した
。EtsN。
ド(9,0g、19mmo +)および、40m1ジオ
キサン中1.3−プロパンジオール(2,90g、38
mmo +)を同時に、55゜に保った80m1のジオ
キサン中Et、N (7゜86g、78mmol)の溶
液に加えた。添加のあと、3時間反応混合物を還流した
。EtsN。
HCIの沈澱を濾過で除き、濾液をカラムクロマトグラ
フィー(S i O! 、95/ 5 CHCIs /
MeOH)で精製した。1.35g (2,9mmo1
.15%収率)の標記の化合物が得られた。
フィー(S i O! 、95/ 5 CHCIs /
MeOH)で精製した。1.35g (2,9mmo1
.15%収率)の標記の化合物が得られた。
融点−175〜176℃。
IR(KBr) = 3400.1430.1260
(P=O) 、 1040 (P−0−C)MS(m/
e)”−747(Mつ、353(100%、M−POx
(C3HJ2)”1.4 (5,18H) :t−
Can。
(P=O) 、 1040 (P−0−C)MS(m/
e)”−747(Mつ、353(100%、M−POx
(C3HJ2)”1.4 (5,18H) :t−
Can。
実施例1土(化合物43)
1−ジホスホン −トーエチル
窒素下に、水浴中で冷却した無水のTHF四十m1に四
んかチタン(3,14g、0.017mo1)を滴下し
た。つずいて順に、2.15g(0,008mol)の
3.5−ジtertブチルー4−ヒドロキシシンナムア
ルデヒド、2.39g (0,008mo l)のメチ
レンジホスホン酸テトラエチルおよび3.25g (0
,033m。
んかチタン(3,14g、0.017mo1)を滴下し
た。つずいて順に、2.15g(0,008mol)の
3.5−ジtertブチルー4−ヒドロキシシンナムア
ルデヒド、2.39g (0,008mo l)のメチ
レンジホスホン酸テトラエチルおよび3.25g (0
,033m。
l)のメチルモルホリンを加えた。できた混合物を水浴
中にさらに1時間保持し、つぎに−夜かけて室温に戻し
た*50m1の水を加え、できた混合物を50m1のエ
チルエーテルで3回抽出した。
中にさらに1時間保持し、つぎに−夜かけて室温に戻し
た*50m1の水を加え、できた混合物を50m1のエ
チルエーテルで3回抽出した。
有機相を一緒にL/l−+
酸マグネシウム上で乾燥し蒸発した。残香をカラムクロ
マトグラフィー(S i Ox 、95/ 5 CHC
l5/MeOH)で精製し3.6g (0,0068m
ol、82%)の粗な標記化合物を得た。
マトグラフィー(S i Ox 、95/ 5 CHC
l5/MeOH)で精製し3.6g (0,0068m
ol、82%)の粗な標記化合物を得た。
後者をアセトンから再結晶して、2.1g(0゜004
0mol、48%)の純生成物を得た。融点は141〜
143℃で、濃い赤色の溶液になった。
0mol、48%)の純生成物を得た。融点は141〜
143℃で、濃い赤色の溶液になった。
1020: p−o−c
MS m/e : 530(M”)、 515(M−M
e)、393(M−PO,Et2)裏隻桝22(化合物
45) クロマトグラフィーで精製し、 63%の収率で油 ホスホン ジエチル として標記の化合物を得た。
e)、393(M−PO,Et2)裏隻桝22(化合物
45) クロマトグラフィーで精製し、 63%の収率で油 ホスホン ジエチル として標記の化合物を得た。
IR(Film) : 3450C1m−’ 、 15
70(C=C) 、 1420.1260.10103
0(P−0−C) : 488(M ’)+ 367
(M−POJtg)” 、351(M−PO*(CHx
)2)” 、57(t−Bu)亜燐酸トリエチルと2−
クロロメチル−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホス
ホリナンのアルブゾフ反応で(2−オキソ−1,3,2
−ジオキサホスホリン−2−イル)メチルホスホン酸ジ
エチルを調製した。(IR:1260および10310
3Q’)・ ホスホネート試薬として(2−オキソ−1,3,2−ジ
オキサホスホリン−2−イル)メチルホスホン酸ジエチ
ルを使用し、実施例6に記載した一般的反応条件を使用
した。処理のあと、カラム実施桝l主(化合物2日) 酸11孟盃天火 0、5g (0,94mmo l)の4−(3,5−ジ
tertブチルー4−ヒドロキシフェニル)−1,3−
ブタジェニリデン1.1−ジホスボン酸テトラエチル(
化合物45)、氷酢酸25m1中活性炭上10%のパラ
ジウム0.23gを、もはや吸着が観察されなくなるま
でパール水素化装置中で3気圧の水素に曝した。触媒を
濾過した。
70(C=C) 、 1420.1260.10103
0(P−0−C) : 488(M ’)+ 367
(M−POJtg)” 、351(M−PO*(CHx
)2)” 、57(t−Bu)亜燐酸トリエチルと2−
クロロメチル−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホス
ホリナンのアルブゾフ反応で(2−オキソ−1,3,2
−ジオキサホスホリン−2−イル)メチルホスホン酸ジ
エチルを調製した。(IR:1260および10310
3Q’)・ ホスホネート試薬として(2−オキソ−1,3,2−ジ
オキサホスホリン−2−イル)メチルホスホン酸ジエチ
ルを使用し、実施例6に記載した一般的反応条件を使用
した。処理のあと、カラム実施桝l主(化合物2日) 酸11孟盃天火 0、5g (0,94mmo l)の4−(3,5−ジ
tertブチルー4−ヒドロキシフェニル)−1,3−
ブタジェニリデン1.1−ジホスボン酸テトラエチル(
化合物45)、氷酢酸25m1中活性炭上10%のパラ
ジウム0.23gを、もはや吸着が観察されなくなるま
でパール水素化装置中で3気圧の水素に曝した。触媒を
濾過した。
濾液を等容の水で薄めクロロホルムで抽出した。
クロロホルム相を10%NaOH,水で順に洗いM g
S Oa上で乾燥した。溶媒を蒸発して0. 4gの
標記の化合物(GCで純度98%)を得た。
S Oa上で乾燥した。溶媒を蒸発して0. 4gの
標記の化合物(GCで純度98%)を得た。
この化合物はクロマトグラフィー的にも分光学的にもベ
ンゼン中での3−(3,5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシフェニル)−プロピルプロミド(融点=52〜
54°C)とメチレンジホスホン酸テトラエチルナトリ
ウム塩との反応から単離した物質と同一であった。
ンゼン中での3−(3,5−ジtertブチルー4−ヒ
ドロキシフェニル)−プロピルプロミド(融点=52〜
54°C)とメチレンジホスホン酸テトラエチルナトリ
ウム塩との反応から単離した物質と同一であった。
1250: p−o−c
MS: 534(M”)
■ のジェム−ジホスホネートの
I」常のスクリーニングの間において、ジェムジホスホ
ネートは一連の薬理活性を示し、最も顕著なのが血中脂
質低下性(血中コレステロール低下性および/または血
中トリグリセリド低下性)であることが発見された。ジ
ホスホン酸誘導体の成るものは、抗炎症活性を示し、成
るジホスホネートエステルは血圧降下性であった。利尿
活性や陽性の変力活性も認められた。
ネートは一連の薬理活性を示し、最も顕著なのが血中脂
質低下性(血中コレステロール低下性および/または血
中トリグリセリド低下性)であることが発見された。ジ
ホスホン酸誘導体の成るものは、抗炎症活性を示し、成
るジホスホネートエステルは血圧降下性であった。利尿
活性や陽性の変力活性も認められた。
さらに、ジェム−ジホスホネートはその構造中に存在す
るジアルキルヒドロキシフェニル部分に随伴する抗酸化
性およびラジカル除去性を有することが期待される。フ
リーラジカル除去剤は、酸化性のストレスによって誘発
される多くの疾病での病理学的な変化を防止するに有効
であることが知られている。すなわち、ジェム−ジホス
ホネートは下記のような疾病の治療に潜在的に有用であ
る: 心臓および脳の局所貧血のような組織局所貧血、筋ジス
トロフィ −慢性閉塞性肺疾患、 一ウィルス感染、 一老人性キャラクトゲネシスおよび 一ビタミンE欠乏症。
るジアルキルヒドロキシフェニル部分に随伴する抗酸化
性およびラジカル除去性を有することが期待される。フ
リーラジカル除去剤は、酸化性のストレスによって誘発
される多くの疾病での病理学的な変化を防止するに有効
であることが知られている。すなわち、ジェム−ジホス
ホネートは下記のような疾病の治療に潜在的に有用であ
る: 心臓および脳の局所貧血のような組織局所貧血、筋ジス
トロフィ −慢性閉塞性肺疾患、 一ウィルス感染、 一老人性キャラクトゲネシスおよび 一ビタミンE欠乏症。
A)血1旧m庄
血中脂質低下性を持つ新しい薬を発見するという目標を
もって、本特許出願に記載した新しいジホスホネートを
マウスに経口投与した。この冨歯種は、ヒトに比較的近
い血漿脂質水準(一般に150ng/diより多い)を
有する。例えば、通常の飼料を受けるマウスでは血漿コ
レステロールおよびトリグリセリド水準は100mg/
dlの範囲にあり、ラットでは相当する値は50mg/
dlに近い、他の科学者は最近マウスの使用を検討しこ
の種がヒトの高脂血症に対して有効と知られている薬剤
との比較で新しい薬剤を試験するのに適切なモデルであ
ることを見出した(正常おおび高脂血症のマウスの血漿
リポ蛋白質水準に対するフエノフィブレート、ジェムフ
ィブロジルおよびニコチン酸の効果、医薬のスクリーニ
ングのためのモデルの提案、P、オリバーら、アテロス
クロレシス第一70−巻107〜114頁(1988年
)。
もって、本特許出願に記載した新しいジホスホネートを
マウスに経口投与した。この冨歯種は、ヒトに比較的近
い血漿脂質水準(一般に150ng/diより多い)を
有する。例えば、通常の飼料を受けるマウスでは血漿コ
レステロールおよびトリグリセリド水準は100mg/
dlの範囲にあり、ラットでは相当する値は50mg/
dlに近い、他の科学者は最近マウスの使用を検討しこ
の種がヒトの高脂血症に対して有効と知られている薬剤
との比較で新しい薬剤を試験するのに適切なモデルであ
ることを見出した(正常おおび高脂血症のマウスの血漿
リポ蛋白質水準に対するフエノフィブレート、ジェムフ
ィブロジルおよびニコチン酸の効果、医薬のスクリーニ
ングのためのモデルの提案、P、オリバーら、アテロス
クロレシス第一70−巻107〜114頁(1988年
)。
1)lル
各スクリーニング実験において、体重25ないし35G
のOFI株の30匹のマウスを6匹ずつ五つの群に分け
た。四つの群は試験すべき化合物または参照の医薬を与
えられ、三番目の群は対照として使った。化合物はジエ
チルエーテルに溶かし、溶液をペレット化した食品に加
えてエーテルを誘発させた。
のOFI株の30匹のマウスを6匹ずつ五つの群に分け
た。四つの群は試験すべき化合物または参照の医薬を与
えられ、三番目の群は対照として使った。化合物はジエ
チルエーテルに溶かし、溶液をペレット化した食品に加
えてエーテルを誘発させた。
全ての化合物は、約tsomg/kgの一日の投与に相
当する飼料中O11%の最終濃度で試験した。この飼ネ
4を10日間与え、つぎに−夜絶食させたあと、動物を
エーテル麻酔下に斬首で致死させた。EDTAの入った
管に唾液を捕集した。
当する飼料中O11%の最終濃度で試験した。この飼ネ
4を10日間与え、つぎに−夜絶食させたあと、動物を
エーテル麻酔下に斬首で致死させた。EDTAの入った
管に唾液を捕集した。
血漿コレステロールおよび血漿トリグリセリドは、酵素
法(エイムス・キントNo、6376およびNo、66
30)で測定した。試験化合物または参照医薬を受ける
各群の平均コレステロールおよびトリグリセリド値は、
同時に行った対照にみられた平均値に対する百分率とし
て表した。
法(エイムス・キントNo、6376およびNo、66
30)で測定した。試験化合物または参照医薬を受ける
各群の平均コレステロールおよびトリグリセリド値は、
同時に行った対照にみられた平均値に対する百分率とし
て表した。
2)結果
第3表により、多数のジホスホネート誘導体(化合物3
.4.5.6.7.18.21.22.23.24.3
3.34.37.47および48)が血中コステロール
低下に顕著な効果があり、化合物33および34が最も
強力(−40%および一41%)であることがわかる。
.4.5.6.7.18.21.22.23.24.3
3.34.37.47および48)が血中コステロール
低下に顕著な効果があり、化合物33および34が最も
強力(−40%および一41%)であることがわかる。
高脂血症の治療に臨床的に使用される薬剤であるクロフ
ィブレート、ジェムフィブロジルおよびフエノフィブレ
ートは、試験した多くのジホスホネートより血中コレス
テロール低下の効果が低いことがわかった。
ィブレート、ジェムフィブロジルおよびフエノフィブレ
ートは、試験した多くのジホスホネートより血中コレス
テロール低下の効果が低いことがわかった。
フエノフィブレートが試験した参照薬剤のうち最も強力
(−15%)であった、上記引用文献(P、オリビニー
ルら)に公表されたようなフィプレート誘導体を受けた
マウスについても同様の血中コレステロール低下活性を
測定した。
(−15%)であった、上記引用文献(P、オリビニー
ルら)に公表されたようなフィプレート誘導体を受けた
マウスについても同様の血中コレステロール低下活性を
測定した。
化合物3.5.6.7.21.22.23.24.30
.31.33.37.47および48には、有意の血中
トリグリセリド低下活性が見られた、化合物3.19.
24.30.37および47は血漿トリグリセリドを4
4%以上減少させこの値は同様に試験した参照薬剤では
達成できなかったものである。ジェムフィブロジルは最
も強力な血中トリグリセリド低下活性をもつ参照薬剤で
あり(−35%)、文献に公表された値と一致する。
.31.33.37.47および48には、有意の血中
トリグリセリド低下活性が見られた、化合物3.19.
24.30.37および47は血漿トリグリセリドを4
4%以上減少させこの値は同様に試験した参照薬剤では
達成できなかったものである。ジェムフィブロジルは最
も強力な血中トリグリセリド低下活性をもつ参照薬剤で
あり(−35%)、文献に公表された値と一致する。
これらのジホスホネートがインビボ−の種々のモデルで
血漿脂質を低下させる正確な機構は分かつていない。し
かし、イレ2らΣy□の調製品を使った研究で、コレス
テロール合成および代謝に含まれる重要な酵素の成るも
の、特にアシル−CoA、コレステロールアシルトラン
フェラーゼ(ACAT)、リパーゼなどを阻止し妨害し
、こうして作用の可能性のある部位を指示することがわ
かった。
血漿脂質を低下させる正確な機構は分かつていない。し
かし、イレ2らΣy□の調製品を使った研究で、コレス
テロール合成および代謝に含まれる重要な酵素の成るも
の、特にアシル−CoA、コレステロールアシルトラン
フェラーゼ(ACAT)、リパーゼなどを阻止し妨害し
、こうして作用の可能性のある部位を指示することがわ
かった。
B)J運丸【乳性
1)jii
ラントの足の浮腫のモデルでのカッパ・カラゲナンへの
炎症応答について四つの選ばれたジホスホネートの効果
を検討した。−群あたり8匹の雄のランドを使用した。
炎症応答について四つの選ばれたジホスホネートの効果
を検討した。−群あたり8匹の雄のランドを使用した。
0.9%のNaC1中に溶かしたl w / v%の力
ンパ・カラゲナンを容液011m1を足■の材膜に筆−
注射して、各動物の右後足に浮腫を誘発させた。試験化
合物(100mg/kg)および参照薬剤(インドメタ
シン30mg/kg)をカラゲナン注射による浮腫の誘
発の前に1時間の強制飼養で投与した。
ンパ・カラゲナンを容液011m1を足■の材膜に筆−
注射して、各動物の右後足に浮腫を誘発させた。試験化
合物(100mg/kg)および参照薬剤(インドメタ
シン30mg/kg)をカラゲナン注射による浮腫の誘
発の前に1時間の強制飼養で投与した。
右足の体積を、カラゲナン注射の0.1.2゜5および
4時間後に各動物について測定した(4時間の値だけ報
告する)。
4時間後に各動物について測定した(4時間の値だけ報
告する)。
2 ) hMJ。
第4表により、インドメタシンが期待どおり足の体積の
増加を完全に阻止したことがわかる。化合物8および3
6は、有意の阻止活性を示したがそのエチルエステルの
対応品は最少の活性しか示さなかった。
増加を完全に阻止したことがわかる。化合物8および3
6は、有意の阻止活性を示したがそのエチルエステルの
対応品は最少の活性しか示さなかった。
これらの結果は化合物8のようなジホスホネートがこの
ような動物モデルでは抗炎症性であることを示している
。
ような動物モデルでは抗炎症性であることを示している
。
C)t の−トにおける 口
自然発生の高血圧ラット(SHR)は、ヒトの動脈高血
圧のよく確立された動物モデルである。
圧のよく確立された動物モデルである。
式(I)のジェム−ジホスホネートは、SHRに投与す
ると著しい血圧降下を起こすことがわかった。
ると著しい血圧降下を起こすことがわかった。
スクリーニング実験において、種々のジェムジホスホネ
ートをツイーン80に?容かしてSHラットに経口投与
した。テールカッフ法で一時間毎に血圧をモニターした
。投与後二時間目に測った血圧低下お第5表に示す。
ートをツイーン80に?容かしてSHラットに経口投与
した。テールカッフ法で一時間毎に血圧をモニターした
。投与後二時間目に測った血圧低下お第5表に示す。
化合物4.6.7および18は、30ないし50%血圧
を下げ、同様に試験した参照やきゆざいと同じように強
力であり、アンギーナ・ペクトリスおよび高血圧の治療
に使用される。
を下げ、同様に試験した参照やきゆざいと同じように強
力であり、アンギーナ・ペクトリスおよび高血圧の治療
に使用される。
すなわち、式(1)のジェム−ジホスホネートは円滑な
筋弛緩活性を通じて心臓血管の疾病の治療に潜在的に有
用である。これらの化合物の第一の目安は、アンギーナ
・ペクトリス、欝血性の心V&麻痺および高血圧の治療
である。
筋弛緩活性を通じて心臓血管の疾病の治療に潜在的に有
用である。これらの化合物の第一の目安は、アンギーナ
・ペクトリス、欝血性の心V&麻痺および高血圧の治療
である。
+19
+ 7
+38
+60
+ 13
参照薬剤
クロフィブレート
ジェムフィブロジル
フエノフィブレート
=15
第5表
参照薬剤
ジルチアゼム
ニフェジピン
第4表
化合物(1)
対照からの変化%
化合物 4
化合物 8
化合物33
化合物36
+1.5
−54.2
−5.8
−25.0
インドメタシン
−92,3
投書(と層成
式(I)のジェムージホスホスネートは、こうして高脂
血症および/または高血圧の治療に使うことができ、好
ましくはカプセル、錠剤および顆粒の形で投与すること
ができる。この目的のために活性主剤は医薬用の担体と
混合しなければならない。
血症および/または高血圧の治療に使うことができ、好
ましくはカプセル、錠剤および顆粒の形で投与すること
ができる。この目的のために活性主剤は医薬用の担体と
混合しなければならない。
ここに使われているように、「医薬用の担体」と言う語
は固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化用の物
質を言う。医薬用の担体として使える物質の二三の例は
、砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、粉末トラ
ガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポ
リオールおよびポリエチレングリコール、寒天、アルギ
ン酸、発熱物質を含まない水、等張塩水および燐酸塩緩
衝液、ならびに医薬処方に使われる他の非毒性の共用可
能な物質である。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤
剤および潤滑剤ならびに着色剤、賦香剤および防腐剤も
存在できる。
は固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化用の物
質を言う。医薬用の担体として使える物質の二三の例は
、砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、粉末トラ
ガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポ
リオールおよびポリエチレングリコール、寒天、アルギ
ン酸、発熱物質を含まない水、等張塩水および燐酸塩緩
衝液、ならびに医薬処方に使われる他の非毒性の共用可
能な物質である。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤
剤および潤滑剤ならびに着色剤、賦香剤および防腐剤も
存在できる。
ホスホネートと一緒に使用される医薬用の担体は、投与
の関係に実際的な量を与えるのに充分な濃度で使用され
る。好ましくは、医薬用の担体は全組成物の約0,1な
いし99重債%を占める。
の関係に実際的な量を与えるのに充分な濃度で使用され
る。好ましくは、医薬用の担体は全組成物の約0,1な
いし99重債%を占める。
カプセルおよび錠剤は、下記の例に記載するように液体
または血漿の形のジェム−ジホスホネートを使って従来
の方法で調製する: カプセル処方の例 成分 mg/カプセル 化合物7 300ゼラチン
100ポリエチレングリコール
1000 600ソルビン酸カリウム
0.5錠剤処方の例 成分 mg/錠剤 化合物33 ヒドロキシプロピルメチルセルロース500ステアリン
酸マグネシウム 特定の疾病の状態の治療のためには、薬理的に受容可能
なジェム−ジホスホネートを含む組成物は、溶液、懸濁
液、エマルションとしてまたは皮膚内、筋肉内または腹
膜内注射によって投与できる。ジェム−ジホスホネート
の直腸投与は活性主剤を従来のゼリー基剤に配合して坐
剤を作ることによって行うことができる。
または血漿の形のジェム−ジホスホネートを使って従来
の方法で調製する: カプセル処方の例 成分 mg/カプセル 化合物7 300ゼラチン
100ポリエチレングリコール
1000 600ソルビン酸カリウム
0.5錠剤処方の例 成分 mg/錠剤 化合物33 ヒドロキシプロピルメチルセルロース500ステアリン
酸マグネシウム 特定の疾病の状態の治療のためには、薬理的に受容可能
なジェム−ジホスホネートを含む組成物は、溶液、懸濁
液、エマルションとしてまたは皮膚内、筋肉内または腹
膜内注射によって投与できる。ジェム−ジホスホネート
の直腸投与は活性主剤を従来のゼリー基剤に配合して坐
剤を作ることによって行うことができる。
Claims (19)
- (1)式( I )のフェノール置換ジェム−ジホスホネ
ート誘導体: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) ただし、Z^1、Z^2、Z^3およびZ^4は同一ま
たは異なってOR(ただしRは水素、1ないし8個の炭
素原子から成る直鎖、分枝または環状アルキル基)、O
M(ただしMはアルカリまたはアルカリ土金属イオンま
たはアンモニウム基NR_4、ただしRは上に定義した
のと同じ)、NR_2(ただしRは上に定義したのと同
じ)またはZ^1、Z^2およびZ^3、Z^4は2な
いし8個の炭素原子から成るアルキリデンジオキシ環を
形成してもよく、X^1、X^2は同一または異なって
水素、ハロゲン原子、1ないし8個の炭素原子から成る
直鎖、分枝または環状アルキルまたはアルコキシ基、X
^3は水素、1ないし8個の炭素原子から成るアルキル
基R^1、アシル基C(O)R^1、カルバミル基C(
O)NHR^1(ただしR^1は上記の通り)またX^
3Oと他の二つの置換基X^1とX^2のうちの一つは
1ないし4個の炭素原子から成るアルキリデンジオキシ
環を形成してもよく、Aは−CH=CH−CH_2−、
−(CH_2)_n−、−O(CH_2)_n−、−S
−、−SO_2−、−S(CH_2)_n−、−SO_
2(CH_2)_n−(ただしnは1ないし7の整数)
、−(CH=CH)_k−(CH_2)_d−CH=(
ただしkは0または1、dは0ないし4の整数)、Bは
水素、1ないし4個の炭素原子から成るアルキル基、t
は0または1、ただしAが−(CH=CH)_k−(C
H_2)_d−CH=(ただしkは0または1、dは0
ないし4の整数)である時だけtは0である。 - (2)請求項1による式( I a)のフェノール置換ア
ルキリデンジホスホネート: ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) ただし、X^1、X^2、X^3、A、B、Z^1、Z
^2、Z^3およびZ^4は前記に同じ。 - (3)請求項1による式( I b)のフェノール置換ア
ルキリデンジホスホネート: ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) ただし、X^1、X^2、X^3、k、d、Z^1、Z
^2、Z^3およびZ^4は前記に同じ。 - (4)2−(3,5−ジ−secブチル−4−ヒドロキ
シフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチル、2−(3,5−ジ−tertブチル−4−ヒ
ドロキシフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホン
酸テトライソプロピル、2−(3,5−ジ−tertブ
チル−4−ヒドロキシフェニル)−エチリデン−1,1
−ジホスホン酸テトラブチル、2−(3,5−ジ−te
rtブチル−4−ヒドロキシフェニル)−エチリデン−
1,1−ジホスホン酸テトラエチル、3,5−ジ−te
rtブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ−メチレンジ
ホスホン酸テトラエチル、2−(3,5−ジ−tert
ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−エチリデン−1,
1−ビス(2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリ
ナン)および2−(3,5−ジ−tertブチル−4−
ヒドロキシフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホ
ン酸から成る群から選ばれる請求項2による式( I a
)のフェノール置換アルキリデンジホスホネート。 - (5)2−(3,5−ジ−tertブチル−4−ヒドロ
キシフェニル)−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テ
トラエチル、2−(3−tertブチル−4−ヒドロキ
シ−5−メチルフェニル)−エテニリデン−1,1−ジ
ホスホン酸テトラエチル、2−(3,5−ジ−tert
ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−エテニリデン−1
,1−ジホスホン酸テトライソプロピル、2−(3,5
−ジ−tertブチル−4−ヒドロキシフェニル)−エ
テニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラメチルおよび
2−(3,5−ジ−tertブチル−4−ヒドロキシフ
ェニル)−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸から成
る群から選ばれる請求項3による式( I b)のフェノ
ール置換アルキリデンジホスホネート。 - (6)塩基の存在下において、式II: ▲数式、化学式、表等があります▼II (ただしYはCl、Brまたは▲数式、化学式、表等が
あります▼) の化合物を式III: ▲数式、化学式、表等があります▼III のジホスホネート化合物と反応させることから成る請求
項2による式( I a)の化合物の調製法。 - (7)IIIを水素化ナトリウムのような塩基と反応させ
ることによってその場で生成する式IIIの化合物のジホ
スホネート化合物のアニオンを、トルエン、ベンゼンの
ような炭化水素またはテトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキシエタンのようなエーテルである非プロトン
性溶媒または上記の溶剤の二つの混合物中で65℃ない
し110℃の温度で式IIのハライド(II、Y=Clまた
はBr)と反応させることを特徴とする請求項6による
方法。 - (8)n−ブチルリチウムのような塩基をIIIと反応さ
せることによってその場で生成する式IIIの化合物のジ
ホスホネート化合物のアニオンを式IIのジスルフィド: ▲数式、化学式、表等があります▼II、▲数式、化学式
、表等があります▼ とテトラヒドロフランまたはベンゼンのような溶媒中で
−78℃ないし40℃の温度で反応させることを特徴と
する請求項6による方法。 - (9)四塩化チタンおよびピリジンまたはメチルモルホ
リンのような第三アミンの存在でエーテル系溶剤、好ま
しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキ
シエタン中で0℃ないし30℃の温度で式IVのアルデヒ
ド: ▲数式、化学式、表等があります▼IV を式V: ▲数式、化学式、表等があります▼V のジホスホネートと反応させることから成る請求項3に
よる式( I b)の化合物の調製法。 - (10)化合物( I b)のビニリデンジホスフェート
二重結合が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素
リチウムのような水素化錯体を使ってエタノールまたは
メタノール中で−15℃ないし25℃の温度で選択的に
還元されることを特徴とする請求項2による( I a)
(ただしA=(CH=CH)_k−(CH_2)_d−
CH_2)の調製法。 - (11)水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リ
チウムのような水素化錯体の過剰量を使ってエタノール
またはメタノール中で30°ないし80℃の温度で完全
に還元されることを特徴とする請求項2による( I a
)(ただしA=(CH=CH)_k−(CH_2)_d
−CH_2)の調製法。 - (12)化合物( I b)の二重結合が試薬としての水
素ガスおよび触媒としての活性炭上に吸着されたパラジ
ウムまたは白金を使ってメタノール、エタノール、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは
酢酸のような極性溶媒中で室温で1気圧ないし4気圧の
圧力での接触水素化で完全に還元されることを特徴とす
る請求項1による( I a)(ただしA=(CH=CH
)_k−(CH_2)_d−CH_2)の調製法。 - (13)式 I のジホスホン酸エステルの加水分解によ
りZ^1=Z^2=Z^3=Z^4=OHであり、還流
温度での濃塩酸またはブロモトリメチルシランで処理し
つぎに水で処理することによってZ^1=Z^2=Z^
3=Z^4=OEtであることを特徴とする請求項1に
よるジホスホン酸化合物( I )の調製法。 - (14)請求項13に記載したようにジホスホン酸をオ
ルト蟻酸トリメチルと還流温度で反応させるZ^1=Z
^2=Z^3=Z^4=OMeであることを特徴とする
請求項1による式 I のジホスホン酸テトラメチル化合
物の調製法。 - (15)ジホスホネート( I )のテトラエチルエステ
ル(ただしZ^1=Z^2=Z^3=Z^4=OEt)
をトリメチルブロモシランと、つぎに五塩化燐とそのつ
ぎにジオールと反応させることによって調製されるジホ
スホニルテトラクロリドを、ジオキサンのような極性溶
媒中で20℃ないし100℃の温度で第三アミンの存在
下に反応させることを特徴とする二つの置換基の対、Z
^1、Z^2および、Z^3、Z^4のそれぞれが2な
いし8個の炭素原子から成るアルキリデンジオキシ基を
形成する請求項1による式( I )のジホスホネートの
環状エステルの調製法。 - (16)それぞれ式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼VI のチオフェノールまたは式VII: ▲数式、化学式、表等があります▼VII のハイドロキノンを塩基の存在下に式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII のブロモアルキリデンジホスホネートと反応させること
を特徴とする請求項2による化合物( I a)(ただし
A=−S(CH_2)_n−または−OCH_2)_n
−)の調製法。 - (17)式IVのチオフェノールを過酸化ジベンゾイルの
ようなラジカル開始剤の存在下に式IX:▲数式、化学式
、表等があります▼ のアルキリデンジホスホネートと反応させることを特徴
とする請求項2による化合物( I a)(ただしA=−
S(CH_2)_n−、n≧3)の調製法。 - (18)m−クロロ過安息香酸または過硫酸水素カリウ
ムを使用して化合物( I a)(ただしA=−S(CH
_2)_n−)を酸化することから成る請求項2による
式( I a)の化合物(ただしAは−SO_2(CH_
2)_n−)の調製法。 - (19)請求項1による式( I )のジホスホネート化
合物の少なくとも一つの治療に有効な量と薬理的に受容
できる担体の組み合わせから成る医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1239/88A CH675422A5 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | |
CH1239/88 | 1988-03-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0222285A true JPH0222285A (ja) | 1990-01-25 |
JPH0822865B2 JPH0822865B2 (ja) | 1996-03-06 |
Family
ID=4205733
Family Applications (1)
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