DE68904104T2 - Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents
Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindungsklasse, phenolsubstituierte gem-Diphosphonat- Derivate, sowie auf das Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die obengenannten Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen, besonders zur Behandlung der Hyperlipidämie.
- In zahlreichen epidemiologischen Studien wurde gefunden, daß Personen mit hohem Serumcholesterinspiegel große Gefahr laufen, an Herzkranzgefäßleiden zu erkranken. Der überzeugende und endgültige Nachweis, daß die Senkung des Serumcholesterins mit Hilfe von hypocholesterinämisch wirkenden Mitteln die Gefahr, an Herzkranzgefäßleiden zu erkranken, verringert, ist durch die Berichte aus dem "Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial" [Untersuchungen der Lipidforschungskliniken zur Primärprophylaxe des Herzinfarkts] Ergebnisse des Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. I. Herabsetzung der Häufigkeit von Herzkranzgefäßleiden. Journal of the American Medical Association 251, S. 351-364, 1984. Ergebnisse des Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. II. Die Beziehung der Herabsetzung der Häufigkeit von Herzkranzgefäßleiden zur Verringerung des Cholesterins. Journal of American Medical Association 251, S. 365ß374, 1984) erbracht.
- Außerdem hat der neueste Bericht aus der Studie in Helsinki gezeigt, daß Behandlung mit Gemfibrozil, in Verbindung mit veränderten Lipoprotein-Serumspiegeln und einer Verringerung an Plasmatriglyceriden, die Häufigkeit von Herzkranzgefäßleiden bei Männern mit Dyslipämie herabsetzt (The New England Journal of Medicine 317 (20), S. 1237-1245, 1987).
- Die phenolsubstituierten Gem-diphosphonate wurden untersucht und erwiesen sich als hochwirksame hypolipidämisch wirkende und lipidverändernde Mittel, und darüber hinaus wurde bei einigen der Verbindungen blutdrucksenkende Wirkung festgestellt. Diese Gem-diphosphonate stellen daher potentiell brauchbare Mittel zur Behandlung von Dyslipämien und damit verbundenen Kreislauferkrankungen dar.
- H. Gross und Mitarbeiter beschreiben die Synthese von (3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)methylidendiphosphonsäure und deren Methyl-, Ethyl- und Propylestern im Journal f. prakt. Chemie 317(6), S. 890-896 (1975); ibid. 318(3), S. 403-408 (1976) und ibid. 320(2), S. 344-350 (1978). In der Beschreibung wird nichts über mögliche Anwendungen dieser Verbindungen angegeben.
- W. Lehnert berichtet in Tetrahedron 30, S. 301- 305 (1974) über eine Methode zur Herstellung einfacher Phenylethenylidendiphosphonatester und Phenylethenylidencarboxyphosphonatester, ohne irgendetwas über deren mögliche Anwendung auszusagen.
- Die amerikanische Patentschrift Nr. 4 696 920 (1987) der Symphar S.A. berichtet über die Herstellung von Tetraethyl- und Tetrabutylestern der 2-(3,5-Di- tert.butyl-4-hydroxy)benzyl-1,3-propylidendiphosphonsäure und deren mögliche Anwendung in der Behandlung von durch die Dysfunktion der langsamen Calciumkanäle hervorgerufenen oder damit verbundenen Kreislaufleiden.
- Aus dem britischen Patent Nr. 2 043 072 (1979) der Symphar S.A. ist die Synthese unsubstituierter Phenyl- und Phenoxy-alkyliden-1,1-diphosphonsäure und deren Methyl- und Ethylestern sowie auch die Anwendung dieser Verbindungen als gegen Aterosklerose wirksame Mittel bekannt.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I)
- in der bedeuten:
- - Z¹, Z², Z³ and Z&sup4;, gleich oder verschieden,
- - OR, wobei R ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger, verzweigter oder zyklischer Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,
- - OM, wobei M ein Alkali- oder Erdalkalimetallion oder eine Ammoniumgruppe NR&sub4; ist, in der R die oben angegebene Bedeutung hat,
- - NR&sub2;, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder
- - Z¹, Z² und Z³, Z&sup4; einen Alkylidendioxyring mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können,
- - X¹, X², gleich oder verschieden, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
- - X³ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest R¹ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest C(O)R¹, einen Carbamoylrest C(O)NHR¹, in dem R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, oder X³O und einer der beiden anderen Substituenten X¹ oder X² einen Alkylidendioxyring mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - A-CH=CH-CH&sub2;-, -(CH&sub2;)n-, O(CH&sub2;)n-, -S-, SO&sub2;, -S(CH&sub2;)n-, -SO&sub2;(CH&sub2;)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, -(CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH=, wobei k null oder 1 und d eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
- - B ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - t null oder 1, mit der Maßgabe, daß t null nur dann ist, wenn A (CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH= ist, wobei k und d wie oben definiert sind.
- Zu den Verbindungen der Formel (I) zählen die phenolsubstituierten Alkylidendiphosphonate (Ia) und die phenolsubstituierten Alkenylidendiphosphonate (Ib) in denen X¹, X², X³, A, B, k, d, Z¹, Z², Z³, Z&sup4; wie oben angegeben sind.
- Zu den Verbindungen mit der Struktur (Ia) zählen zum Beispiel jene, bei denen:
- - X¹, X², gleich oder verschieden, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen,
- - X³ ein Wasserstoffatom ist,
- - A CH=CH-CH&sub2;, (CH&sub2;)n, S, SO&sub2;, S-(CH&sub2;)n, SO&sub2;-(CH&sub2;)n darstellt, wobei n 1-7 ist,
- - B ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist,
- - Z¹, Z², Z³ und Z&sup4;, gleich oder verschieden, OH, Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eines oder beide der Paare Z¹, Z² und Z³, Z&sup4; einen Alkylidendioxyrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen.
- Zu den Verbindungen mit der Struktur (Ib) zählen zum Beispiel jene, bei denen:
- - X¹, X², gleich oder verschieden, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen,
- - X³ ein Wasserstoffatom ist,
- - k null oder 1, und i null bis 4 ist,
- - Z¹, Z², Z³ und Z&sup4;, gleich oder verschieden, OH, Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eines oder beide der Paare Z¹, Z² und Z³, Z&sup4; einen Alkylidendioxyrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen.
- Vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Gem-diphosphonaten der Formel (Ia) und (Ib).
- Bei der Herstellung von (Ia) wird experimentell so vorgegangen, daß die Diphosphonatverbindung III mit einer Base wie Natriumhydrid, Natriummetall, Natriumalkoxid, n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid umgesetzt wird. Das Ausgangsprodukt II wird dann mit dem so in situ gebildeten Anion der Verbindung III zum substituierten Diphosphonat (Ia) umgesetzt. Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Methyl-tert.butylether oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt. Die Lösungsmittel können rein oder als Gemisch eingesetzt werden, je nach der erwünschten Polarität des Lösungsmittels. Der Temperaturbereich der Reaktion liegt zwischen -78ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches. Die für die Umsetzung benötigte Zeit kann zwischen einigen Stunden und einigen Tagen liegen. Wenn A ein Schwefelatom ist, so wird als Ausgangsverbindung II zweckmäßigerweise das Bis-disulfid des substituierten Phenols eingesetzt und als bevorzugte Base n-Butyllithium gewählt.
- Bei der Herstellung von (Ib) wird so vorgegangen, daß der entsprechende Aldehyd IV mit der Diphosphonatverbindung V unter Verwendung von Titantetrachlorid und einem tertiären Amin wie Methylmorpholin oder Pyridin als Katalysator kondensiert wird. Die Umsetzung wird in einem Ether-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan durchgeführt. Man kann die Polarität des Reaktionsmilieus auf einfache Weise ändern, indem man ein unpolares Lösungsmittel wie Tetrachlormethan zusetzt. Die Temperatur der Reaktion liegt zwischen -15ºC und 40ºC, vorzugsweise zwischen 0ºC und 30ºC.
- Die so gewonnenen Alkenylidendiphosphonate (Ib) können zu den entsprechenden Alkylidendiphosphonaten (Ia), wo B=H, hydriert werden. In dem besonderen Fall, wo die Struktur (Ib) zwei Doppelbindungen enthält, d.h. wenn k=1, können die Reduktionsbedingungen so gewählt werden, daß die eine oder die andere der folgenden zwei Verbindungen (Ia) gebildet wird: die teilweise gesättigte Verbindung, wobei A=(CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2;, B=H, oder die vollständig gesättigte Verbindung, wobei A=(CH&sub2;-CH&sub2;)k- (CH&sub2;)d-CH&sub2;, B=H.
- Die teilweise gesättigte Verbindung (Ia), wobei A=(CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2;, B=H, kann in überwiegender Menge hergestellt werden, indem (Ib) mit k=1 mit einem kompletten Hydridreagenz wie Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid in einem polaren Lösungsmittel, wobei Methanol oder Ethanol in Frage kommen, bei einer Temperatur zwischen -15º und Zimmertemperatur reduziert wird.
- Die vollständig gesättigte Verbindung (Ia), wobei A=(CH&sub2;CH&sub2;)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2;, B=H, kann aus (Ib) mit k=1 durch Reduktion mit einem Überschuß an komplexem Hydridreagenz wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid in Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur gewonnen werden. Ein weiteres günstiges Reduktionsverfahren stellt die katalytische Hydrierung unter Verwendung von an Aktivkohle adsorbiertem Palladium oder Platin als Katalysator dar. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel Methanol, Ethanol, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran und Essigsäure geeignet. Die Reduktion wird bei Zimmertemperatur und bei Drücken zwischen 1 und 4 atm durchgeführt.
- Die mittels einer der auf Seite 8 beschriebenen Vorgangsweisen erhaltenen Verbindungen (I) können zu anderen Produkten mit verschiedenen Estergruppen derivatisiert werden. Bei einem der derartigen Verfahren wird die Hydrolyse der Tetraethylesterverbindungen (I), Z¹-Z&sup4;=OEt, mit Salzsäure oder Bromtrimethylsilan/Wasser zu den entsprechenden Diphosphonsäuren (I), Z¹-Z&sup4;=OH, durchgeführt. Die letztgenannten Verbindungen werden mit Trialkylorthoameisensäureestern alkyliert und ergeben so die entsprechenden Tetraalkylester. Auch kann das Tetraalkylesterderivat mit Bromtrimethylsilan/Phosphorpentachlorid zu dem Diphosphonyltetrachlorid umgesetzt werden. Die Veresterung dieses Zwischenprodukts mit verschiedenen Alkoholen oder Diolen ergibt neue Derivate (I), wobei die Substituentenpaare Z¹, Z² und Z³, Z&sup4; einzelne Alkoxyreste darstellen oder Alkylidendioxyreste bilden können. Die Veresterung wird in einem polaren Ether-Lösungsmittel wie Dioxan bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 100ºC durchgeführt.
- Die oben beschriebenen Syntheseverfahren werden auf den Seiten 8 und 9 dargestellt. SYNTHESEVERFAHREN - Allgemeine Darstellung von (Ia) -Darstellung von (Ib) und (Ia), wenn B = H und A = (CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2; und (CH&sub2;CH&sub2;)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2;, wobei k = null oder 1 und d = null bis 4 tertiäres Amin selektive Reduktion Reduktion SYNTHESEVERFAHREN (Forts.) Trialkylorthoameisensäureester Alkohol Diol Jedes Paar aus Z¹, Z² und Z³, Z&sup4; bildet einen Alkylidendioxyring
- Wenn A S-(CH&sub2;)n oder O-(CH&sub2;)n ist, so kann (Ia) auch durch Umsetzung von Bromalkylidendiphosphonat VIII mit dem Thiohydrochinon VI bzw. dem Hydrochinonderivat VII in Gegenwart einer Base dargestellt werden. Base
- Wenn A S-(CH&sub2;)n mit n ≥ 3 ist, so kann in einem zusätzlichen Verfahren zur Darstellung von (Ia) VI mit einem Alkylidendiphosphonat IX in Gegenwart eines Radikalstarters wie Benzoylperoxid oder Wasserstoffperoxid umgesetzt werden.
- Die Sulfidgruppe wird in die höheren Oxidationszustände, nämlich die Sulfongruppen, überführt, indem man ein Oxidationsmittel wie eine Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, oder ein Peroxidsalz wie Kaliumpermanganat oder Kaliumhydrogenpersulfat einsetzt.
- Verbindungen (I), worin X³ nicht Wasserstoff ist, können aus der entsprechenden Ausgangsverbindung II mit X³≠H hergestellt werden. Auch kann der phenolische OH-Rest in Verbindungen (I) durch übliche Syntheseverfahren derivatisiert werden: Alkylierung, indem das Phenoxidanion mit Alkylierungsmitteln wie Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat umgesetzt wird, Veresterung mittels Acylierungsmitteln wie Säureanhydriden oder Säurehalogeniden unter Bildung der entsprechenden Ester, oder die Verwendung von Isocyanaten unter Bildung der entsprechenden Carbamate.
- Die nicht im Handel erhältlichen Ausgangsverbindungen V werden durch eines der folgenden zwei Verfahren hergestellt.
- - Arbuzov-Reaktion zwischen einem Alkylphosphit und einem Halogenmethylphosphonat
- - Umesterung des Methylendiphosphonsäureethylesters
- Diese zwei Verfahren ergeben neue Ausgangsverbindungen V, wobei die Substituenten Z¹, Z², Z³, Z&sup4; einzelne Alkoxyreste sein können oder die Substituentenpaare Z¹, Z² bzw. Z³, Z&sup4; Alkylidendioxyringe bilden können.
- Die Strukturen der Verbindungen der Formel (I) werden durch Elementaranalyse, Infrarot-(IR)-, Massen- (MS)- und Kernresonanz-(NMR)-spektroskopie bestimmt. Die Reinheit der Verbindungen wird durch Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH oder CHCl&sub3;/MeOH als Laufmittelgemisch), Gas-flüssig-Chromatographie (Methylsiliconsäule) oder Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Umkehrphasensäule mit Octadecylsilan C&sub1;&sub8;) bestätigt.
- Die folgenden Abkürzungen werden in der vorliegenden Patentanmeldung verwendet:
- In den Tabellen 1 und 2, bedeutet n- normal, i- iso-, sec sekundäres, t tertiäres. Bei den NMR-Spektren bedeutet s Singlett, d Dublett, t Triplett, und m Multiplett. Die Temperaturen werden in Grad Celsius gemessen, und die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Siedepunkte beziehen sich auf durch Kurzwegdestillation im Kugelrohr erhaltene Werte.
- Die vorliegende Erfindung wird anhand der für die angewendeten Syntheseverfahren typischen Beispiele 1 bis 23 näher erläutert.
- Eine Lösung von 12,5 mmol Natrium-methylendiphosphonsäuretetrabutylester, welche durch Umsetzung einer äquimolaren Menge von NaOH und Methylendiphosphonsäuretetrabutylester in 30 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, wurde mit einer Lösung von 3,5-Di-tert.butyl- 4-hydroxybenzylbromid (2,48 g, 8,3 mmol) in 30 ml Dioxan versetzt. Man ließ 16 h lang am Rückfluß sieden und teilte das Gemisch dann zwischen H&sub2;O und CHCl&sub3; auf. Die getrocknete organische Phase (MgSO&sub4;) wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2;, CHCl&sub3;, dann 95/5 CHCl&sub3;/MeOH), woraus sich 2,9 g (4,6 mmol, 56%) Tetrabutyl-2-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)- ethyliden-1,1-diphosphonat ergaben.
- IR (Film): 2980 cm&supmin;¹: aliphatisches C-H
- 1440: t-C&sub4;H&sub9;
- 1240: P=O
- 1020-970: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 7,05 (s, 2H): aromatisches H
- 5,08 (s, 1H) O
- 4,1-3,95 (m, 8H): P-O-C &sub2;-C&sub3;H&sub7;
- 3,18 (t x d, J = 7 und 16 Hz, 2H): Ph-C &sub2;-
- 2,66 (t x t, J = 7 und 24 Hz, 1H): Ph-CH&sub2;-C
- 1,60 (Sextett, J = 7 Hz, 8H): P-O-CH&sub2;C &sub2;-C&sub2;H&sub5;
- 1,44 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,38 (Multiplett, J = 7 Hz, 8H): P-O-C&sub2;H&sub4;-C &sub2;-CH&sub3;
- 0,90 (2 x t, J = 7 Hz, 12H): P-O-C&sub3;H&sub6;-C &sub3;
- Eine Lösung von Methylendiphosphonsäuretetraethylester (2,43 g, 8,43 mmol) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -78º unter Stickstoff mit 5,3 ml (8,43 mmol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Diese Lösung wurde dann mit 15 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 4,0 g (8,43 mmol) Bis(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)disulfid versetzt, die nach T. Fujisawa et al. (Synthesis 1972, S. 624-625) hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 1 h lang auf -78ºC gehalten und dann 3 Tage lang bei 25ºC gerührt. Man hydrolisierte mit 20 ml gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung und extrahierte das Gemisch mit 3 Portionen von jeweils 40 ml Diethylether. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 95/5 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH) gereinigt. Es wurden 2,2 g (4,2 mmol) eines langsam kristallisierenden gelben Öls erhalten; Ausbeute = 49%.
- Fp. = 78-80ºC
- Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub2;O&sub7;P&sub2;S
- % ber. C 52,66 H 8,07 P 11,88 S 6,11
- % gef. C 52,13 H 7,77 P 11,65 S 6,62
- IR (Film): 3600 + 3450 cm&supmin;¹: OH
- 1430: t-C&sub4;H&sub9;
- 1250: P=O
- 1040: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 7,5 (s, 2H): aromatisches H
- 5,4 (s, 1H):
- 4,35-4,2 (m, 8H): P-O-C &sub2;CH&sub3;
- 3,55 (t, J = 21 Hz, 1H): -C -PO&sub3;Et&sub2;
- 1,45 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,35 (t, J = 7 Hz, 12 H): P-O-CH&sub2;-CH&sub3;
- MS: 524 (M&spplus;)
- Eine 80%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (2,2 g, 73,5 mmol) in 70 ml trockenem Benzol wurde bei Zimmertemperatur mit Methylendiphosphonsäuretetraethylester (21,2 g , 73,5 mmol) versetzt. Diese Lösung von Natrium-methylendiphosphonsäuretetraethylester wurde dann mit einer nach H. Gross, H. Seibt und I. Keitel, Journal für prakt. Chemie 317(6), S. 890-896 (1975), hergestellten Lösung von 20 g (66,8 mmol) von 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxybenzylbromid in 30 ml Toluol versetzt. Man ließ 16 Stunden lang am Rückfluß sieden. Die abgekühlte Toluolphase wurde mit H&sub2;O extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2;, reines CHCl&sub3;, gefolgt von einer Lösung von 95/5 CHCl&sub3;/MeOH), was 21,3 g (Ausbeute 63%) Tetraethyl-2-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonat ergab.
- Fp. = 62-63ºC
- Elementaranalyse C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub4;O&sub7;P&sub2;
- % ber. C 56,90 H 8.76 P 12,23
- % gef. C 56,76 H 8,53 P 12,15
- IR (KBr): 3400 cm&supmin;¹: O-H
- 2850: aliphatisches C-H
- 1440: t-Butyl
- 1240: P=O
- 1040: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 7,1 (s, 2H): aromatisches H
- 5,1 (s, 1H): OH
- 4,15 - 4,05 (m, 8H): P-O-C &sub2;CH&sub3;
- 3,18 (t x d, J = 6 und 17 Hz, 2H): Ph-C &sub2;
- 2,65 (t x t, J = 6 und 24 Hz, 1H): Ph-CH&sub2;-C
- 1,45 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,26 (zwei übereinanderliegende t, J = 7Hz, 12H):
- P-O-CH&sub2;-C &sub3;
- Eine Lösung von Natrium-methylendiphosphonsäuretetraethylester (22 mmol) in 15 ml trockenem Dimethoxyethan wurde mit 4,1 g (20 mmol) 6-Chlorpiperonylchlorid versetzt. Nach 16 h unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch zwischen Et&sub2;O (3 x 20 ml) und H&sub2;O (20 ml) aufgeteilt, und die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Kurzwegdestillation (Kugelrohr) ergab 3,1 g (8,5 mmol, 43%) der Titelverbindung.
- Sp. = 200ºC/0,05 mmHg
- IR (Film) 2950 cm&supmin;¹: aliphatisches C-H
- 1240: P=O
- 1030: P-O-C + OCH&sub2;O
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;ClO&sub8;P&sub2;
- % ber. C 44,70 H 5,96 P 13,56 Cl 7,56
- % gef. C 44,51 H 6,21 P 13,41 Cl 7,65
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 6,76 (s, 1H): aromatisches H
- 6,70 (s, 1H): aromatisches H
- 5,84 (s, 2H): O-C &sub2;-O
- 4,10-3,96 (m, 8H): P-O-C &sub2;CH&sub3;
- 3,10-3,20 (m, 2H): Ph-C &sub2;
- 2,80 (t x t, J = 7 und 24 Hz, 1H): Ph-CH&sub2;C
- 1,12 (zwei übereinanderliegende t, J = 7 Hz, 12H):
- P-O-CH&sub2;C &sub3;
- Unter Stickstoff wurden 300 ml trockenes Tetrahydrofuran in einem Reaktionsgefäß von 500 ml vorgelegt und auf 0º abgekühlt. Es wurde Titantetrachlorid (27,5 g, 145 mmol) eingetropft und dann 10 g (52 mmol) 3-tert.- Butyl-4-hydroxy-5-methylbenzaldehyd zugesetzt, das nach G.A. Nikiforov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Otd. Khim. Nauk 1962, S. 1836-8; Chem. Abst. 58, 7856f (1963) hergestellt worden war. Man gab Methylendiphosphonsäuretetraethylester (21 g, 72 mmol) und danach Pyridin (22,9 g, 290 mmol) zu. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Et&sub2;O und H&sub2;O verteilt. Die Etherphase wurde mit einer Lösung von NaHCO&sub3; bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 18,5 g (40 mmol, Ausbeute 77%) erhalten und erwies sich nach der Gas-flüssigchromatographie als rein.
- IR (Film): 3400 cm&supmin;¹: OH
- 2950: aliphatisches C-H
- 1240: P=O
- 1060: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 8,2 (d x d, J = 30 und 50 Hz, 1H): Ph-C =CP&sub2;
- 7,7-7,6 (m, 2H): aromatisches H
- 4,25-4,05 (m, 8H): P-O-C &sub2;CH&sub3;
- 2,25 (s, 3H): C &sub3;
- 1,4 (s, 9H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,35 und 1,2 (2 x t, 12 H): P-O-CH&sub2;-C &sub3;
- In einem Reaktionsgefäß von 1 l wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 700 ml trockenes Tetrahydrofuran vorgelegt. Die auf 0º abgekühlte THF-Lösung wurde mit Titantetrachlorid (96,5 g, 0,51 mmol) versetzt, wonach 40,0 g (0,17 mmol) 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxybenzaldehyd zugegeben wurden. Methylendiphosphonsäuretetraethylester (69,1 g, 0,24 mmol) wurden zugetropft, wonach mit Methylmorpholin (97,6 g, 0,97 mmol) versetzt wurde und das Gemisch noch 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen H&sub2;O und Diethylether aufgeteilt. Die Etherphase wurde bis zum neutralen pH gewaschen, getrocknet und eingdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und die Mutterlauge durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2;, reines CHCl&sub3;, gefolgt von 95/5 CHCl&sub3;/MeOH). Aus den vereinigten Fraktionen ergaben sich 53 g (0,11 mmol, Ausbeute 62%) Tetraethyl-2-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethenyliden-1,1-diphosphonat.
- Fp. = 120-121ºC
- Elementaranalyse C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub2;O&sub7;P&sub2;
- % ber. C 57,14 H 8,39 P 12,28
- % gef. C 56,89 H 8,23 P 12,05
- IR (KBr): 3200 cm&supmin;¹: OH
- 2850: aliphatisches C-H
- 1570: C = C
- 1440: t-Butyl
- 1240: P = O
- 1060: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 8,25 (d x d, J = 30 und 48 Hz, 1H): Ph-C =C-P&sub2;
- 7,7 (m, 2H): aromatisches H
- 5,65 (s, 1H): OH
- 4,2 - 4,0 (2 x m, 8H): P-O-C &sub2;-CH&sub3;
- 1,5 und 1,45 (2 x s, 18H): t-C&sub4;H&sub9;
- 1,4 und 1,2 (2 x t, 12H): P-O-CH&sub2;C &sub3;
- Unter Stickstoff wurde TiCl&sub4; (11 ml, 100 mmol) einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von 200 ml trockenem THF zugetropft. Nacheinander wurden in 30 ml THF gelöstes Piperonal (7,5 g, 50 mmol), Methylendiphosphonsäuretetraethylester (14,4 g, 50 mmol) und N-Methylmorpholin (20,2 g, 200 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 90 min lang gerührt, mit H&sub2;O (50 ml) versetzt und dieses Gemisch mit Et&sub2;O extrahiert (3 x 100 ml). Der Rückstand der organischen Phase wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2;, 95/5 CHCl&sub3;/MeOH) und ergab 13,7 g (32,6 mmol, 66%) der Titelverbindung.
- IR (Film): 2980, 1560 (C=C), 1250 (P=O), 1030 (P-O-C)
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;O&sub8;P&sub2;
- % ber. C 48,58 H 6,24 P 14,74
- % gef. C 48,20 H 6,01 P 14,21
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 8,26-8,04 (d x d, J = 48 und 30 Hz, 1H): Ph-C =C
- 7,52 (S, 1H): aromatisches H
- 7,28 (d, 1H): aromatisches H
- 6,80 (d, 1H): aromatisches H
- 5,98 (S, 2H): O-C &sub2;-O
- 4,15 und 4,05 (zwei m, 8H): P-O-C &sub2;CH&sub3;
- 1,30 und 1,16 (zwei t, 12H): P-O-CH&sub2;C &sub3;
- Eine Lösung von 4,65 g (123 mmol) NaBH&sub4; in EtOH wurde mit 11,4 g (24,6 mmol) Tetraethyl-2-(3-tert.butyl- 4-hydroxy-5-methylphenyl)-ethenyliden-1,1-diphosphonat versetzt und das Gemisch 90 min lang am Rückfluß sieden gelassen. Die ethanolische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen 2,5N HCl und Et&sub2;O aufgeteilt. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase ergab sich ein Öl, das durch Kurzwegdestillation gereinigt wurde. Man erhielt 9,9 g (Ausbeute 87%) Tetraethyl-2-(3-tert.butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonat.
- Sp. = 190ºC (0,05 mmHg)
- Elementaranalyse C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub8;O&sub7;P&sub2;
- % ber. C 54,30 H 8,25 P 13,34
- % gef. C 54,04 H 8,15 P 12,94
- IR (Film): 3400 cm&supmin;¹: OH
- 2850: aliphatisches C-H
- 1240: P=O
- 1060: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 7,0-6,9 (m, 2H): aromatisches H
- 4,2-4,05 (m, 8H): P-O-C &sub2;-CH&sub3;
- 3,14 (d x t, J = 6 und 18 Hz, 2H): Ph-C &sub2;
- 2,6 (t x t, J = 6 und 24 Hz, 1H): Ph-CH&sub2;-C
- 2,2 (s, 3H): C &sub3;
- 1,4 (s, 9H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,25 (2 x t, 12H): P-O-CH&sub2;-C &sub3;
- Unter Stickstoff wurde eine Suspension von Lithiumborhydrid (3,3 g, 150 mmol) in 250 ml Ethanol mit einer Lösung von Tetraethyl-2-(3,5-di-tert.butyl-4- hydroxyphenyl)-ethenyliden-1,1-diphosphonat (25,3 g, 50 mmol) in 80 ml Ethanol versetzt und das Gemisch 1 h lang am Rückfluß sieden gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Diethylether aufgenommen. Die Etherphase wurde mit einer 10%igen HCl-Lösung und dann mit H&sub2;O bis zum pH-Wert 6 gewaschen und danach über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfung der Etherlösung ergaben sich 24 g (47 mmol, Ausbeute 95%) Tetraethyl-2- (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonat.
- Die Reduktion der Verbindung 33 kann auch durch katalytische Hydrierung erfolgen.
- Ein Gemisch der Verbindung 33 (1 g, 2 mmol) und 20 mg 10% Palladium auf Aktivkohle (10% Pd/C) in 50 ml Essigsäure wurde bei Zimmertemperatur und einem Druck von 1,5 atm 16 h lang hydriert. Durch Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1,0 g (2 mmol, 100%) der Titelverbindung.
- Ebenso kann Platin auf Aktivkohle (10% Pt/C) mit gleich gutem Ergebnis eingesetzt werden. Ein Gemisch der Verbindung 33 (1 g, 2 mmol) und 20 mg 10% Pt/C in 50 ml CH&sub3;COOH wurde bei Zimmertemperatur und 1,2 atm 16 h lang hydriert und ergab nach Aufarbeitung 1 g der Verbindung 4 (2 mmol, 100%).
- Die physikalischen and spektroskopischen Daten der mittels dieser Reaktionsverfahren dargestellten Verbindung sind mit jenen des unter Beispiel 3 beschriebenen Produktes identisch.
- Unter Ausschluß von Wasser wurden 10 ml einer Lösung von 2-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonsäuretetraethylester (1,95 g, 3,86 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise mit Trimethylbromsilan (5 ml, 38,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 h lang gerührt. Der Überschuß an BrSiMe&sub3; wurde abdestilliert und der Rückstand 2 h lang mit 20 ml H&sub2;O behandelt. Eindampfen der wäßrigen Lösung ergab 1,43 g (3,6 mmol, 94%) der Diphosphonsäure.
- Fp. = 177-178ºC
- IR (KBr): 3600 cm&supmin;¹: OH
- 3000-2500: P-O-H
- 1430: t-C&sub4;H&sub9;
- 1200: P=O
- Verbindung 8 kann auch durch Hydrolyse mit Salzsäure erhalten werden.
- Ein Gemisch der Verbindung 4 (2,5 g, 5,0 mmol) in 10 ml 37%iger HCl wurde 16 h lang auf 115º erhitzt. Eindampfen der HCl-Lösung zur Trockenheit ergab 1,9 g (4,8 mmol, 96%) 2-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)- ethyliden-1,1-diphosphonsäure.
- Man ließ ein Gemisch von 3,5 g (8,9 mmol) 2-(3,5- Di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonsäure und 10 g (94 mmol) Orthoameisensäuretrimethylester eine Stunde lang am Rückfluß sieden. Ameisensäuremethylester und Methanol, die sich dabei gebildet hatten, wurden abdestilliert. Man gab neuerlich Orthoameisensäuretrimethylester (10 g, 94 mmol) zu und ließ das Gemisch eine Stunde lang am Rückfluß sieden. Nach Abtrennung des überschüssigen Reagenz und Kurzwegdestillation (200ºC, 0,05 mmHg) ergaben sich 2,5 g (65%) Tetramethyl- 2-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-1,1- diphosphonat.
- Fp. = 77-78ºC
- IR (KBr): 3400 cm&supmin;¹: O-H
- 2850: aliphatisches C-H
- 1430: t-Butyl
- 1245: P=O
- 1185: P-O-Me
- 1030: P-O-C.
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 7,25 und 7,05 (m, 2H): aromatisches H
- 5,0 (s, 1H): OH
- 3,7 - 3,65 (zwei d, J = 11 Hz, 12H): P-O-C &sub3;
- 3,1 (t x d, J = 6 und 17 Hz, 2H): Ph-C &sub2;
- 2,6 (t x t, J = 6 und 24 Hz, 1H): Ph-CH&sub2;-C
- 1,35 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- Eine Suspension von 80% NaH (40 mg, 1,3 mmol) in 20 ml trockenem THF wurde mit Tetraethyl-2-(3,5-di- tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonat (500 mg, 1 mmol) versetzt. Man gab Methyliodid (1,3 ml, 6 mmol) hinzu und ließ das Reaktionsgemisch 16 h lang am Rückfluß sieden. Nach Extraktion mit Et&sub2;O/H&sub2;O wurde die organische Phase getrocknet und eingedampft. Die Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 95/5 CHCl&sub3;/MeOH) ergab 440 mg (0,84 mmol, 84%) der Titelverbindung.
- IR: 2980 cm&supmin;¹: aliphatisches C-H
- 1240: P=O
- 1030: P-O-C
- MS: 534 (M&spplus;), 397 (100%, M-PO&sub3;Et&sub2;)&spplus;, 233
- Ein Gemisch aus Tetraethyl-2-(3,5-di-tert.butyl- 4-hydroxyphenyl)-ethenyliden-1,1-diphosphonat (3 g, 6 mmol) und einer katalytischen Menge (50 mg) H&sub2;SO&sub4; in 3 g Essigsäureanhydrid wurde 3 h lang auf 80ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und mit Et&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 95/5 CHCl&sub3;/MeOH) gereinigt und ergab 2,32 g (4,2 mmol, Ausbeute 71%) der Titelverbindung.
- IR: 2840 cm&supmin;¹: aliphatisches C-H
- 1760: C=O
- 1560: C=C
- 1240: P=O
- 1030: P-O-C
- Man ließ ein Gemisch aus 1,0 g (3,04 mmol) 3-Butenyliden-1,1-diphosphonsäuretetraethylester, der durch Umsetzung von Methylendiphosphonsäuretetraethylester und Allylbromid hergestellt worden war, 0,8 g (3,36 mmol) 3,5-Di-tert.buytl-4-hydroxyphenylmercaptan und 0,022 g (0,09 mmol) Dibenzoylperoxid in Benzol über Nacht am Rückfluß sieden. Nach Eindampfung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt der Säulenchromatographie unterworfen, und es wurde 0,44 g (Ausbeute 25%) Tetraethyl-4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenylthio)- butyliden-1,1-diphosphonat isoliert.
- IR (Film): 3400 cm&supmin;¹: O-H
- 2850: aliphatisches C-H
- 1430: t-Butyl
- 1240: P=O
- 1020: P-O-C
- MS: 566 (M&spplus;), 429 (M-PO&sub3;Et&sub2;)&spplus;
- Bis(dimethylamino)phosphinylmethylphosphonsäurediethylester wurde durch Umsetzung von Methylphosphonsäurediethylester und Bis(dimethylamino)phosphorchloridat unter Verwendung von Lithium-diisopropylamid in THF hergestellt, wie von P. Savignac et al., Tetrahedron Letters 26 (37), S. 4435-4438 (1985) beschrieben.
- Eine Suspension von 80% NaH (0,15 g, 5 mmol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur mit Bis(dimethylamino)phosphinylmethylphosphonsäurediethylester (1,4 g, 5 mmol) versetzt. Man gab eine Lösung von 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxybenzylbromid (1,5 g, 5 mmol) in 20 ml Dioxan hinzu und ließ das Gemisch über Nacht am Rückfluß sieden. Nach Verdampfung der Lösungsmittel wurde der Rückstand zwischen H&sub2;O und CHCl&sub3; aufgeteilt. Der Rückstand der organischen Phase wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2;, 95/5 CHCl&sub3;/MeOH) und ergab 490 mg (Ausbeute 20%) der Titelverbindung.
- IR (Film): 3400 cm&supmin;¹: OH
- 2860: aliphatisches C-H
- 1440: t-C&sub4;H&sub9;
- 1240 + 1220: P=O
- 1030: P-O-C
- MS: (m/e)&spplus;: 504 (M&spplus;); 369 (100%, M&spplus;-PO(NMe&sub2;)&sub2;); 135 (PO (NMe&sub2;)&sub2;)&spplus;
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ = 7,08 (s, 2H): aromatisches H
- 5,08 (s, 1H): OH
- 4,1-3,9 (m, 4H): P-O-C &sub2;CH&sub3;
- 3,25-3,1 (breites m, 2H): Ph-C &sub2;-CH
- 2,9-2,7 (breites m, 1H): Ph-CH&sub2;- H
- 2,5 und 2,55 (zwei d, J = 9 Hz, 12H): N-C &sub3;
- 1,38 (s, 18H): t-C&sub4;H&sub9;
- 1,15 (zwei t, J = 7 Hz, 6H): P-O-CH&sub2;C &sub3;
- Eine Lösung von 400 mg Tetraethyl-3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenylthiomethylendiphosphonat (Verbindung 5) (0,84 mmol) in 5 ml CH&sub3;OH wurde unter Rühren in einem Eisbad mit einer Lösung von 800 mg (1,26 mmol) 49,5% KHSO&sub5; (Kaliumhydrogenpersulfat, "Oxon") in 0,8 ml H&sub2;O versetzt. Die dabei gebildete Aufschlämmung wird über Nacht gerührt, und das Gemisch wird unter Entfernung von MeOH eingeengt. Der Rückstand wird zwischen H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; aufgeteilt. Die organische Phase wird mit H&sub2;O bis zu neutralem pH-Wert gewaschen, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (CHCl&sub3;/MeOH) gereinigt. Man erhielt 200 mg (0,36 mmol, 29%) Tetraethyl-3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenylsulfonylmethylendiphosphonat.
- Fp. = 118-120ºC
- MS: (m/e): 556 (M&spplus;), 492 ((M-SO&sub2;)&spplus;, 100%), 355 (M-PO&sub3;Et&sub2;)&spplus;
- Ein Gemisch aus der Verbindung 5 (400 mg, 0,76 mmol) und 85% m-Chlorperbenzoesäure (0,5 g, 2,5 mmol) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 16 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Lösung wurde mit gesättigten Lösungen von NaHSO&sub3; und NaHCO&sub3; extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Säulenchromatographie (CHCl&sub3;/MeOH) ergab 160 mg der Verbindung 16 (0,28 mmol, 38%).
- Methylendiphosphonsäuredibutyldiethylester wurde in einer Ausbeute von 43% hergestellt, indem man Natriumdibutylphosphit mit Chlormethylphosphonsäurediethylester umsetzte, Sp. = 140º (0,05 mmHg), (Kugelrohr).
- Dibutyl-diethyl-2-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy phenyl)-ethenyliden-1,1-diphosphonat wurde hergestellt, indem man TiCl&sub4; (4,94 g, 26 mmol), 3,5-Di-tert.butyl-4- hydroxybenzaldehyd (3 g, 13 mmol), Methylendiphosphonsäuredibutyldiethylester (4,4 g, 13 mmol) und N-Methylmorpholin (5,25 g, 52 mmol) in 20 ml THF bei Zimmertemperatur umsetzte. Die Säulenchromatographie (95/5 CHCl&sub3;/MeOH) ergab 2,6 g (4,6 mmol, 36%) der Titelverbindung.
- IR (Film): 2980 cm&supmin;¹: aliphatisches C-H
- 1560: C=C
- 1430: t-C&sub4;H&sub9;
- 1240: P=O
- 1020-970: P-O-C
- MS: (m/e): 560 (M&spplus;), 423 (M-PO&sub3;Et&sub2;)&spplus;, 367 (M-PO&sub3;Bu&sub2;)&spplus;, 311
- Propyliden-1,1-diphosphonsäuretetraethylester wurde in einer Ausbeute von 65% hergestellt, indem Methylendiphosphonsäuretetraethylester mit Ethyliodid in Gegenwart von NaH in Tetrahydrofuran umgesetzt wurde.
- Eine Aufschlämmung von 80% NaH (0,143 g, 4,75 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde mit Propyliden- 1,1-diphosphonsäuretetraethylester (1,5 g, 4,75 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde gerührt, bis das NaH verschwand. Man gab 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxybenzylbromid (1,42 g, 4,75 mmol) in 5 ml THF zu und ließ das Gemisch 4 h lang am Rückfluß sieden. Nach Aufarbeitung ergab die Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 95/5 CHCl&sub3;/MeOH) 0,9 g (1,7 mmol) der Titelverbindung. Fp. = 107-110ºC
- IR (Film): 3400 cm&supmin;¹: OH
- 2850: aliphatisches C-H
- 1440: t-Butyl
- 1240: P=O
- 1040: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ = 7,15 (m, 2H): aromatisches H
- 5,1 (s, 1H): OH
- 4,2 - 4,04 (m, 8H): O-C &sub2;-CH&sub3;
- 3,2 (zwei d, J = 12 und 16 Hz, 2H): Ph-C &sub2;-CP&sub2;
- 2,1 - 1,9 (m, 2H): -C(P&sub2;)-C &sub2;-CH&sub3;
- 1,45 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,3 - 1,15 (mehrere t, J = 7 Hz, 15H):
- -C(P&sub2;)-CH&sub2;-C &sub3; + O-CH&sub2;C &sub3;
- 7-Bromheptyliden-1,1-diphosphonsäuretetraethylester wurde durch Umsetzung von Natrium-methylendiphosphonsäuretetraethylester mit 1,6-Dibromhexan hergestellt.
- 20 ml einer Lösung von 7-Bromheptyliden-1,1- diphosphonsäuretetraethylester (1,89 g, 4,2 mmol) in Tetrahydrofuran wurden mit 20 ml einer 4,2 mmol des Natriumsalzes von 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenylmercaptan enthaltenden Lösung in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Nach Hydrolyse und Extrahieren in Et&sub2;O wurde die Rohverbindung durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2; 95/5 CHCl&sub3;/MeOH), was 1,6 g (2,63 mmol, 62%) der Titelverbindung ergab.
- IR (Film): 3400 cm&supmin;¹: OH
- 2940: aliphatisches C-H
- 1430: t-C&sub4;H&sub9;
- 1250: P=O
- 1030 + 980: P-O-C
- MS: (m/e): 608 (M&spplus;), 371, 288 (100%), 152
- Indem Tetraethyl-2-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-ethenyliden-1,1-diphosphonat mit BrSiMe&sub3; behandelt wurde, erhielt man den entsprechenden Diphosphonsäuretetrakis(trimethylsilyl) ester. Diese Verbindung wurde gemäß den von T. Morita et al., Chemistry Letters S. 435- 438 (1980) beschriebenen Reaktionsbedingungen mit PCl&sub5; in CCl&sub4; umgesetzt, was 2-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)- ethyliden-1,1-diphosphonyltetrachlorid ergab.
- Eine auf 55º gehaltene Lösung von Et&sub3;N (7,86 g, 78 mmol) in 80 ml Dioxan wurde gleichzeitig mit dem oben genannten Diphosphonyltetrachlorid (9,0 g, 19 mmol) in 40 ml Dioxan und mit 1,3-Propandiol (2,90 g, 38 mmol) in 40 ml Dioxan versetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man das Reaktionsgemisch noch 3 h lang am Rückfluß sieden. Der Niederschlag von Et&sub3;N.HCl wurde abfiltriert und das Filtrat durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, CHCl&sub3;/MeOH 95/5) gereinigt. Man erhielt 1,35 g (2,9 mmol, Ausbeute 15%) der Titelverbindung.
- Fp. = 175-176ºC
- IR (KBr) = 3400, 1430, 1260 (P=O), 1040 (P-O-C)
- MS (m/e)&spplus; = 474 (M&spplus;), 353 (100%, M-PO&sub3;(C&sub3;H&sub6;)&sub2;)&spplus;
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ = 7,25 und 7,1 (m, 2H): aromatisches H
- 5,1 (s, 1H): OH
- 4,45, 4,3 und 4,1 (3m, 8H): P-O-(C &sub2;)-
- 3,26 (d x t, J = 6 und 17 Hz, 2H): Ph-C &sub2;-
- 2,80 (t x t, J = 7 und 23 Hz, 1H): Ph-CH&sub2;-C
- 2,1 und 1,9 (2m, 4H): P-O-CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub2;
- 1,4 (s, 18H): t-C&sub4;H&sub9;
- Titantetrachlorid (3,14 g, 0,017 Mol) wurde unter Stickstoff zu 40 ml wasserfreiem, im Eisbad gekühltem THF zugetropft. Es wurden nacheinander 2,15 g (0,008 Mol) 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyzimtaldehyd, 2,39 g (0,008 Mol) Methylendiphosphonsäuretetraethylester und 3,25 g (0,033 Mol) Methylmorpholin zugegeben. Dieses Gemisch wurde noch 1 Stunde im Eisbad belassen, wonach man über Nacht auf Zimmertemperatur aufwärmen ließ. Es wurden 50 ml Wasser zugesetzt und dieses Gemisch mit 3 x 50 ml Ethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 3 x 50 ml Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 95/5 CHCl&sub3;/MeOH) gereinigt und ergab 3,6 g (0,0068 Mol, 82%) der rohen Titelverbindung. Diese wurde aus Aceton umkristallisiert, was 2,1 g (0,0040 Mol, 48%) an Reinprodukt ergab. Der Schmelzpunkt betrug 141-143ºC unter Bildung einer tiefroten Lösung.
- IR (KBr): 3360 cm&supmin;¹: OH
- 1600, 1550 und 1530: C=C
- 1420 und 1430: t-C&sub4;H&sub9;
- 1200: P=O
- 1020: P-O-C
- MS: m/e: 530 (M&spplus;), 515 (M-Me), 393 (M-PO&sub3;Et&sub2;)
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ = 8,05 - 7,7 (mehrere m, 2H): C=C -C =C
- 7,4 (s, 2H): aromatisches H
- 7,04 (d, J = 15 Hz, 1H): Ph-C =C
- 5,6 (s, 1H): OH
- 4,2 (m, 8H): P-O-C &sub2;CH&sub3;
- 1,45 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,35 (t, J = 7Hz, 12H): P-O-CH&sub2;C &sub3;
- Diethyl-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorin-2-yl)methylphosphonat wurde durch Arbuzov-Reaktion von Triethylphosphit und 2-Chlormethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan hergestellt. (IR: 1260 und 1030 cm&supmin;¹).
- Es wurden die in Beispiel 6 beschriebenen allgemeinen Reaktionsbedingungen angewendet, wobei Diethyl-(2- oxo-1,3,2-dioxaphosphorin-2-yl)methylphosphonat als Phosphonatreagenz eingesetzt wurde. Nach der Aufarbeitung ergab die Reinigung durch Säulenchromatographie die Titelverbindung als Öl in einer Ausbeute von 63%.
- IR (Film): 3450 cm&supmin;¹, 1570 (C=C), 1420, 1260, 1030 (P-O- C)
- MS: 488 (M&spplus;), 367 (M-PO&sub3;Et&sub2;)&spplus;, 351 (M-PO&sub3;(CH&sub2;)&sub3;)&spplus;, 57 (t-Bu)
- NMR (CDCl&sub3;)
- = 8,2 (d x d, J = 30 und 48 Hz, 1H): Ph-C =CP&sub2;
- 7,75 (m, 2H): aromatisches H
- 5,65 (m, 1H): OH
- 4,3 - 4,0 (mehrere m, 8H): P-O-C &sub2;-CH&sub3; und P-O-C &sub2;-(CH&sub2;)&sub2;
- 2,1 - 1,6 (mehrere m, 2H): P-O-CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub2;
- 1,4 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,4 (t, J = 7 Hz): P-O-CH&sub2;-C &sub3;
- 0,5 g (0,94 mmol) Tetraethyl-4-(3,5-ditert.butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-butadienyliden-1,1- diphosphonat (Verbindung 43) und 0,23 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 25 ml Eisessig wurden in einem Hydrierungsapparat nach Parr mit Wasserstoff unter einem Druck von 3 atm behandelt, bis keine Absorption mehr zu beobachten war.
- Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer gleichen Menge Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde nacheinander mit 10% NaOH und mit Wasser gewaschen und über MgSO&sup4; getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels ergaben sich 0,4 g der Titelverbindung (Reinheit 98% nach GC).
- IR (Film) = 3400 cm&supmin;¹: O-H
- 2940: aliphatisches C-H
- 1440: t-Butyl
- 1250: P=O
- 1020: P-O-C
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ = 6,96 (s, 2H): aromatisches H
- 5,03 (s, 1H): OH
- 4,24-4,10 (m, 8H): P-O-C &sub2;-CH&sub3;
- 2,52 (t, J = 7 Hz, 2H): Ph-C &sub2;-
- 2,28 (t x t, J = 6 und 24 Hz, 1H): Ph-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-C P&sub2;
- 2,04-1,78 (2 x m, 4H): Ph-CH&sub2;-C &sub2;-C &sub2;-CHP&sub2;
- 1,40 (s, 18H): t-C&sub4; &sub9;
- 1,28 (zwei übereinanderliegende t, J = 7 Hz, 12H): P-O-CH&sub2;-C &sub3;
- MS: 534 (M&spplus;)
- Diese Verbindung war chromatographisch und spektroskopisch mit dem aus der Umsetzung von 3-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)propylbromid (Fp. = 52-54ºC) mit dem Natriumsalz des Methylendiphosphonsäuretetraethylesters in Benzol erhaltenen Material identisch. Tabelle 1: Phenolsubstituierte Gem-diphosphonate (Ia) Formel a a = auf C, H, P analysiert; Ergebnisse innerhalb von 0,4% der theoretischen Werte b = durch Säulenchromatographie gereinigt c = durch Titration mit NaOH charakterisiert d = durch IR und Massenspektroskopie charakterisiert Tabelle 1: Phenolsubstituierte Gem-diphosphonate (Ia) (Forts.) Formel a a = auf C, H, P analysiert; Ergebnisse innerhalb von 0,4% der theoretischen Werte b = durch Säulenchromatographie gereinigt c = durch Titration mit NaOH charakterisiert d = durch IR und Massenspektroskopie charakterisiert Tabelle 2: Phenolsubstituierte Gem-diphosphonate (Ib) Formel a a = auf C, H, P analysiert; Ergebnisse innerhalb von 0,4% der theoretischen Werte b = durch Säulenchromatographie gereinigt c = durch Titration mit NaOH charakterisiert d = durch IR und Massenspektroskopie charakterisiert Tabelle 2: Phenolsubstituierte Gem-diphosphonate (Ib) (Forts.) Formel a a = auf C, H, P analysiert; Ergebnisse innerhalb von 0,4% der theoretischen Werte b = durch Säulenchromatographie gereinigt c = durch Titration mit NaOH charakterisiert d = durch IR und Massenspektroskopie charakterisiert
- Im Verlauf von routinemäßigen Reihenuntersuchungen wurde gefunden, daß gem-Diphosphonat-Derivate eine Reihe von pharmakologischen Wirkungen zeigen, von denen Hypolipidämie (Hypocholesterinämie bzw. Hypotriglyceridämie) am ausgeprägtesten ist. Einige der Diphosphonsäurederivate zeigten entzündungshemmende Wirkung, und einige Diphosphonsäureester waren blutdrucksenkend. Es wurde auch diuretische und positiv inotrope Wirkung beobachtet.
- Außerdem steht auch zu erwarten, daß die Gem- diphosphonate antioxidierende und radikalfängerische Wirkungen zeigen, wie sie mit den in ihren Strukturen vorliegenden Dialkylhydroxyphenylresten verbunden sind. Man weiß, daß Radikalfänger die durch oxidative Belastung hervorgerufenen pathologischen Veränderungen bei einer Reihe von Krankheiten wirksam verhindern können. Daher kommen die Gem-diphosphonate für die Behandlung einer Reihe von Krankheiten in Frage, wie etwa die folgenden:
- - Gewebsischämie wie Herz- und Hirnischämie,
- - Muskeldystrophie
- - chronische obtrurierende Lungenleiden,
- - virale Erkrankungen,
- - senile Kataraktogenese und
- - Vitamin-E-Mangelerscheinungen.
- In Verfolgung des Ziels, neue Medikamente, die hypolipidämische Wirksamkeit aufweisen könnten, aufzufinden, wurden die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen neuen Diphosphonate per os Mäusen verabreicht. Bei dieser Nagetierart liegen die Plasmalipidspiegel verhältnismäßig nahe bei jenen des Menschen (im allgemeinen über 150 mg/dl). Zum Beispiel liegen bei Mäusen, die normal gefüttert werden, die Plasmacholesterin- und und Triglyceridspiegel im Bereich von 100 mg/dl, während die Vergleichswerte bei Ratten um 50 mg/dl liegen. Auch andere Forscher haben in letzter Zeit die Brauchbarkeit von Mäusen untersucht und dabei gefunden, daß diese Art ein geeignetes Modell zur Untersuchung neuer Mittel im Vergleich zu bei menschlicher Hyperlipidämie als wirksam bekannten Medikamenten (Effects of Fenofibrate, Gemfibrozil and Nicotinic Acid on Plasma Lipoprotein Levels in Normal and Hyperlipidemic mice, a Proposed Model for Drug Screening [Auswirkung von Fenofibrat, Gemfibrozil und Nikotinsäure auf Plasma-Lipoproteinspiegel bei normalen und hyperlipidämischen Mäusen, ein mögliches Modell für Arzneimittelreihenuntersuchungen]. Olivier, P. et al. Atherosclerosis 70, S. 107-114, 1988).
- Bei jedem Versuch im Rahmen der Reihenuntersuchung wurden 30 Mäuse des OF1-Stamms mit einem Gewicht zwischen 25 und 35 g in 5 Gruppen mit je 6 Tieren eingeteilt. Vier Gruppen erhielten die zu untersuchenden Verbindungen bzw. die Vergleichsmedikamente, und die fünfte Gruppe diente zur Kontrolle. Die Verbindungen wurden in Diethylether gelöst, die Lösung wurde dem granulierten Futter zugesetzt, und der Ether wurde verdampft.
- Alle Verbindungen wurden bei einer Endkonzentration von 0,1% im Tierfutter untersucht, was einer täglichen Aufnahme von etwa 180 mg/kg entspricht. Diese Diät wurde 10 Tage lang verfüttert, worauf die Tiere, nachdem man sie über Nacht fasten ließ, durch Abtrennen des Kopfes unter Ethernarkose geopfert wurden. Blutproben wurden in EDTA enthaltenden Röhrchen aufgefangen.
- Plasmacholesterin und Plasmatriglyceride wurden mittels enzymatischer Methoden gemessen (Ames-Packung Nr. 6376 und Nr. 6630). Der mittlere Cholesterin- und Triglyceridwert jeder Gruppe, welche die untersuchten Verbindungen oder Vergleichsmedikamente erhielt, wurde in Prozent des für die gleichzeitige Kontrolle beobachteten Mittelwerts ausgedrückt.
- Tabelle 3 zeigt, daß eine Reihe von Diphosphonatderivaten (Verbindungen 3, 4, 5, 6, 7, 18, 21, 22, 23, 24, 33, 34, 37, 47 und 48) deutlich hypocholesterinämisch wirkten, wobei die Verbindungen 33 und 34 die kräftigste Wirkung zeigten (-40% und -41%). Clofibrat, Gemfibrozil und Fenofibrat, drei Medikamente mit eingetragenem Warenzeichen, welche klinisch zur Behandlung der Hyperlipidämie eingesetzt werden, erwiesen sich als weniger hypocholesterinämisch wirksam als viele der untersuchten Diphosphonate. Von den untersuchten Vergleichsmedikamenten zeigte Fenofibrat noch die stärkste Wirksamkeit (-15%). Eine ähnliche hypocholesterinämische Wirksamkeit wurde bei Mäusen gemessen, welche die in der oben zitierten Literaturstelle (Olivier, P. et al.) veröffentlichten Fibratderivate erhielten.
- Signifikante Hypotriglyceridämie wurde bei Verbindungen 3, 5, 6, 7, 21, 22, 23, 24, 30, 31, 33, 37, 47 und 48 beobachtet. Besonders ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen 3, 19, 24, 30, 37 und 47 die Plasma- triglyceride um über 44% senkten, Werte, die mit den gleichzeitig untersuchten Vergleichsmedikamenten nicht erreicht werden konnten. Unter den hypotriglyceridämisch wirkenden Vergleichsmedikamenten zeigte Gemfibrozil die kräftigste Wirkung (-35%), was mit den Literaturwerten übereinstimmt.
- Der genaue Mechanismus, wodurch diese Diphosphonate den Plasmalipidspiegel in verschiedenen Modellen in vivo absenken, ist nicht bekannt. Untersuchungen mit Präparaten in vitro haben aber gezeigt, daß diese Verbindungen einige an der Cholesterinsynthese und dem Cholesterinmetabolismus beteiligte Schlüsselenzyme, insbesondere Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT), Lipasen usw. hemmen und stören und so auf mögliche Wirkungszentren hinweisen.
- Die Wirkung von vier ausgewählten Diphosphonaten wurde an der entzündlichen Reaktion auf kappa-Carrageenan in Rattenpfoten-Ödemmodell untersucht. Es wurden jeweils acht männliche Ratten in einer Gruppe eingesetzt. Es wurde ein Ödem in der rechten Hinterpfote jedes Tieres herbeigeführt, indem eine einmalige Injektion von 0,1 ml einer in 0,9% NaCl gelösten kappa-Carrageenanlösung von 1 Gew.-% in die plantare Aponeurose durchgeführt wurde. Die Versuchsverbindungen (100 mg/kg) und das Vergleichsmedikament (Indomethacin, 30 mg/kg) wurden mittels Sonde 1 Stunde vor der Herbeiführung des Ödems durch Carrageenan-Injektion verabreicht.
- Für jedes Tier wurde das Volumen der rechten Pfote nach 0, 1, 2,5 und 4 Stunden nach der Carrageenan- Injektion gemessen (es werden nur 4 Stundenwerte angegeben).
- Tabelle 4 zeight, daß Indomethacin, wie erwartet, die Vergrößerung des Pfotenvolumens vollständig verhinderte. Die Verbindungen 8 und 36 zeigten signifikante hemmende Wirksamkeit, während die entsprechenden Ethylester nur minimale Wirksamkeit aufwiesen.
- Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die Diphosphonsäuren, wie Verbindung 8, an diesem Tiermodell entzündungshemmend wirken.
- Die spontan hypertonische Ratte (SHR) stellt ein bewährtes Tiermodell für den menschlichen arteriellen Hochdruck dar. Es zeigte sich, daß die Gem-diphosphonate der Formel (I) nach Verabreichung von SHR deutliche Hypotonie herbeiführten.
- Bei Versuchen im Rahmen der Reihenuntersuchung wurden verschiedene Gem-diphosphonate in Tween-80 gelöst und oral an SH-Ratten verabreicht. Der Blutdruck wurde stündlich unter Anwendung einer Schwanzmanschettenmethode gemessen. Die zwei Stunden nach Verabreichen der Dosis gemessene Hypotonie ist in Tabelle 5 angegeben.
- Die Verbindungen 4, 6, 7 und 8 verringern den Blutdruck um 30 bis 50% und wirken ebenso kräftig wie die gleichzeitig untersuchten Vergleichsmedikamente, welche in der Behandlung von Angina pectoris und Hypertonie eingesetzt werden.
- Die Gem-diphosphonate der Formel (I) können daher möglicherweise nutzbringend bei der Behandlung von Kreislaufleiden eingesetzt werden, indem sie erschlaffende Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben. Die Primärindikationen für diese Verbindungen wären in der Behandlung der Angina pectoris, der dekompensierten Herzinsuffizienz und der Hypertonie zu sehen. TABELLE 3 HYPOLIPIDÄMISCHE WIRKSAMKEIT VON DIPHOSPHONATEN DER FORMEL (I) UND VERGLEICHSMEDIKAMENTEN Verbindungen (I) Cholesterin (% Kontrolle) Triglyceride (% Kontrolle) TABELLE 3 (Forts.) HYPOLIPIDÄMISCHE WIRKSAMKEIT VON DIPHOSPHONATEN DER FORMEL (I) UND VERGLEICHSMEDIKAMENTEN Verbindungen (I) Cholesterin (% Kontrolle) Triglyceride (% Kontrolle) Vergleichsmedikamente Clofibrat Gemfibrozil Fenofibrat TABELLE 4 ENTZÜNDUNGSHEMMENDE WIRKUNG VON DIPHOSPHONATEN DER FORMEL (I) UND INDOMETHACIN Hemmung der Volumenzunahme der rechten Rattenhinterpfote (4 Stunden nach Herbeiführung des Ödems) Verbindungen (I) % Veränderung gegenüber der Kontrolle Vergleichsmedikament Indomethacin TABELLE 5 AUSWIRKUNG VON GEM-DIPHOSPHONATEN DER FORMEL (I) AUF DEN BLUTDRUCK IN HYPERTONISCHEN RATTEN (2 Stunden nach Verabreichung der Dosis) Verbindungen (I) Prozentueller Abfall des Blutdrucks Vergleichsmedikamente Diltiazem Nifedipin
- Die Gem-diphosphonate der Formel (I) können also zur Behandlung von Hyperlipidämie bzw. Hypertonie eingesetzt werden, wobei sie vorzugsweise als Kapseln, Tabletten und Granulate verabreicht werden. Zu diesem Zweck sollte der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger vermischt werden.
- In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Begriff "pharmazeutischer Träger" feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder Verkapselungsstoffe. An Beispielen für die Stoffe, welche als pharmazeutische Träger dienen können, sind zu nennen Zucker, Stärken, Cellulose und deren Derivate, Tragantpulver, Malz, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumsulfat, pflanzliche Öle, Polyole und Polyethylenglykol, Agar, Alginsäure, pyrogenfreies Wasser, isotone Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen, sowie auch andere nicht-toxische, verträgliche Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Netzmittel und Gleitmittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, sowie auch Farbstoffe, Geschmackstoffe und Konservierungsmittel können ebenfalls vorliegen.
- Der in Verbindung mit den Phosphonaten verwendete pharmazeutische Träger wird in Konzentrationen eingesetzt, die zur Erzielung eines brauchbaren Verhältnisses zwischen Größe und Dosierung ausreichen. Vorzugsweise macht der pharmazeutische Träger zwischen etwa 0,1 bis 99 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung aus. Kapseln und Tabletten werden mittels herkömmlicher Methoden hergestellt, wobei Gem-diphosphonate in flüssiger oder kristalliner Form, wie in den folgenden Beispielen beschrieben, eingesetzt werden: Beispiel einer Kapselformulierung Bestandteile mg/Kapsel Verbindung 7 Gelatine Polyethylenglykol 1000 Kaliumsorbat Beispiel einer Tablettenformulierung Bestandteile mg/Tablette Verbindung 33 Hydroxypropylmethylcellulose Magnesiumstearat
- Zur Behandlung von spezifischen Krankheitszuständen können ein pharmazeutisch verträgliches Gem-diphosphonat enthaltende Kompositionen als Lösung, Suspension, Emulsion oder durch intrakutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Injektion verabreicht werden. Die rektale Verabreichung von Gem-diphosphonaten kann erfolgen, indem der Wirkstoff herkömmlichen Pastengrundlagen zugesetzt wird und daraus Zäpfchen hergestellt werden.
Claims (19)
1. Phenol-substituierte gem-Diphosphonat-Derivate der
Formel (I)
in der bedeuten :
- Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; gleich oder verschieden
OR, wobei R ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger,
verzweigter oder zyklischer Alkylrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen ist,
OM, wobei M ein Alkali-oder Erdalkalimetallion oder eine
Ammoniumgruppe NR&sub4; ist, in der R die oben angegebene
Bedeutung hat,
NR&sub2;, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder
Z¹, Z² und Z³, Z&sup4; einen Alkylidendioxyring mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen bilden können,
- X¹, X², gleich oder verschieden, ein Wasserstoff-oder
halogenatom, einen geradkettigen, verzweigten oder
zyklischen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen,
- X³ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest R¹ mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einen Acylrest C(O)R¹, einen
Carbamoylrest C(O)NHR¹, in dem R¹ die oben angegebene
Bedeutung hat, oder X³O und einer der beiden anderen
Substituenten X¹ oder X² einen Alkylidendioxyring mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
- A -CH-CH-CH-&sub2;, -(CH&sub2;)n-, -O(CH&sub2;)n-, -S-, -SO&sub2;-,
-S(CH&sub2;)n-, -SO&sub2;(CH&sub2;)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis
7 ist, -(CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH-, wobei k Null oder 1 und d
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
- B ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
- t Null oder 1, mit der Maßgabe, daß t Null nur dann ist,
wenn A (CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH= ist, wobei k und d wie oben
definiert sind.
2. Phenol-substituierte Alkylidendiphosphonate der Formel
(Ia) nach Anspruch 1,
in der X¹, X², X³, A, B, Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; wie oben
definiert sind.
3. Phenol-substituierte Alkenyliden-diphosphonate der
Formel (Ib) nach Anspruch 1
in der X¹, X², X³ k, d, Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; wie oben
definiert sind.
4. Phenol-substituierte Alkyliden-diphosphonate der Formel
(Ia) nach Anspruch 2, ausgewählt unter
Tetraethyl-2-(3,5-di-sek-butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-
1,1-diphosphonat,
Tetraisopropyl-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-
ethyliden-1,1-diphosphonat,
Tetrabutyl-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-
1,1 diphosphonat,
Tetraethyl-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-
1,1-diphosphonat,
Tetraethyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio-methylendiphosphonat,
2-(3,5-Di-T-butyl-4-hydroxphenyl)-ethyliden-1,1-bis-(2-
oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan) und
2-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyliden-1,1-diphosphonsäure.
5. Phenol-substituierte Alkenylidendiphosphonate der
Formel (Ib) nach Anspruch 3, ausgewählt unter
Tetraethyl-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-ethenyliden-
1,1-diphosphonat,
Tetraethyl-2-(3-t-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-
ethenyliden-1,1-diphosphonat,
Tetraisopropyl-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-
ethenyliden-1,1-diphosphonat,
Tetramethyl-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-
ethenyliden-1,1-diphosphonat und
2-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-ethenyliden-1,1-diphosphonsäure.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(Ia) nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel (II)
in der Y = Cl, Br oder
mit einem Diphosphonat der Formel (III)
in Gegenwart einer Base.
7. Verfahren nach Anspruch 6, in dem das Anion des
Diphosphats der Formel (III), das in situ durch Umsetzung der
Verbindung der formel (III) mit einer Base, wie
Natriumhydrid, gebildet wird, mit dem Halogenid der Formel (II), in
der Y = Cl oder Br ist, in einem aprotischen
Lösungsmittel, das ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Benzol,
oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethoxyethan, oder ein Gemisch von zwei der angegebenen
Lösungsmittel ist, bei einer Temperatur von -78ºC bis punkt des
Lösungsmittels umgesetzt wird.
8. Verfharen nach Anspruch 6, wenn A S ist, in dem das
Anion des Diphosphonats der formel (III), das in situ
durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit einer
Base, wie n-Butyllithium, gebildet wird, mit einem
Bisulfid der Formel (II)
in einem Lösungsmittel, wie tetrahydrofuran oder Benzol,
bei einer Temperatur von -78ºC bis 40ºC umgesetzt wird.
9. Verfahren zur Hertstellung von Verbindungen der Formel
(Ib) nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch Umsetzung eines
Aldehyds der Formel IV
mit einem Diphosphonat der Formel V
in Gegenwart von Titantetrachlorid und einem tertiären
Amin, wie Pyridin oder Methylmorpholin, in einem Ether,
vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan
oder einem Gemisch von zwei dieser Lösungsmittel, bei
einer Temperatur von 0 bis 30ºC.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(Ia) in der A = (CH=CH)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2; nach Anspruch 2, in
dem die Vinyliden-diphosphonat-Doppelbindung der
Verbindungen der Formel (ib) mit einem komplexen Hydrid wie
Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid in einem polaren
Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol bei einer Temperatur
von -15 bis Raumtemperatur selektiv reduziert wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(Ia) in der A = (CH&sub2;-CH&sub2;)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2; nach Anspruch 2, in
dem die Doppelbindungen der Verbindungen der Formel (Ib)
mit einem Uberschuß eines komplexen Hydrids, wie
Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, in Ethanol oder Methanol,
bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis
Rückflusstemperature des Lösungsmittels vollständig reduziert werden.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(Ia) in der A = (CH&sub2;-CH&sub2;)k-(CH&sub2;)d-CH&sub2; nach Anspruch 2, in
dem die Dopperbindungen der Verbindungen der Formel (Ib)
durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoffgas als
Reagenz und auf Aktivkohle adsorbiertem Palladium oder Platin
als Katalysator in einem polaren Lösungsmittel, wie
Methanol, Ethanol, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder
Essigsäure, bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 bis 4
atm vollständig reduziert werden.
13. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäure-
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), in der
Z¹=Z²=Z³=Z&sup4;=OH, durch Hydrolyse eines
Diphosphonsäureesters der Formel (I), in der Z¹=Z²=Z³=Z&sup4;=OEt, mit
konzentrierter Salzsäure bei Rückflußtemperatur oder mit
Bromtrimethylsilan und anschließender Behandlung mit Wasser.
14. Verfahren zur Herstellung von
Tetramethyldiphosphonaten nach Anspruch 1 der Formel (I), in der
Z¹=Z²=Z³=Z&sup4;=OMe, durch Umsetzen der Diphosphonsäure nach
Anspruch 13 mit Trimethylorthoformiat bei
Rückflußtemperatur.
15. Verfahren zur Herstellung von zyklischen Ester von
Diphosphonaten nach Anspruch 1 der Formel (I), in der
jedes der beiden Substituentenpaare Z¹, Z² und Z³, Z&sup4;
einen Alkylidendioxyring mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
bildet, gekennzeichnet durch Umsetzung des
Tetraethyldiphosphonats der Formel (I), in der Z¹=Z²=Z³=Z&sup4;=OEt,
nacheinander mit Trimethylbromsilan und dann mit
Phosphorpentachlorid, mit einem Diol in Gegenwart eines tertiären Amins in
einem polaren Ether, wie Dioxan, bei einer Temperatur von
20 bis 100ºC.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(Ia) nach Anspruch 2, in der A = -S-(CH&sub2;)n - oder
-O-(CH&sub2;)n-, gekennzeichnet durch Umsetzung eines
Thiophenols der Formel VI,
oder eines Hydrochinons der Formel VII
mit einem Bromalkylidendiphosphonat der Formel VIII
in Gegenwart einer Base.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(Ia) nach Anspruch 2, in der A = -S(Ch&sub2;)n und n ≥ 3, in
dem das Thiophenol der wie im Anspruch 16 definierten
Formel VI und ein Alkenylidendiphosphonat der Formel IX
in Gegenwart eines Radikalinitiators, wie
Dibenzoylperoxid, umgesetzt werden.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(Ia) nach Anspruch 2, in der A -SO&sub2;(CH&sub2;)n- ist, in dem die
Verbindungen der Formel (Ia), in der A = -S-(CH&sub2;)n -,
unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder
Kaliumhydrogenpersulfat oxidiert werden.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Diphosphonats
der Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit einem
pharmazeutisch verträglichem Träger.
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