DE3835732A1 - Heterocyclisch substituierte 3-hydroxy-glutarsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Heterocyclisch substituierte 3-hydroxy-glutarsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Durch medikamentöse Senkung pathologisch erhöhter Serumcholesterolspiegel,
die einen Hauptrisikofaktor für koronare
Herzerkrankungen darstellen, kann die Häufigkeit ischämischer
Herzerkrankungen vermindert werden. Für die Behandlung
der verschiedenen Fettstoffwechselstörungen stehen eine
Reihe von Medikamenten zur Verfügung, doch sich viele von
ihnen nicht ausreichend effektiv, zu wenig spezifisch oder
zeigen Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten.
Für die Lipidregulation stehen unter anderem zwei Therapieprinzipien
zur Verfügung, nämlich erstens die Hemmung der
Gallensäure- oder Cholesterolresorption im Intestinum und
zweitens die kompetitive Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase,
des Schlüsselenzyms der Chlolesterol-Biosynthese.
Für das erste Prinzip werden z. B. Resorptionshemmer wie
Cholestyramin, Colestipol und Sitosterin und für das zweite
z. B. Mevinolin und seine Derivate eingesetzt.
Desweiteren wurde vorgeschlagen, 3-Hydroxy-glutarsäurederivate,
die in 3-Stellung einen langkettigen, geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest tragen, als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
einzusetzen (siehe J. Med. Chem. 28, 597-601
[1985], US-A 44 04 144 und EP-A 00 89 674).
Beiden Prinzipien ist jedoch gemeinsam, daß gegenregulatorische
Mechanismen induziert werden, die zu einer Wirkungsabschwächung
führen. Optimale LDL-Cholesterol-Senkung ist daher
oftmals nur durch Kombination eines Resorptions- und
eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers zu erreichen.
Der vorliegenden Anmeldung lag daher die Aufgabe zugrunde,
neue Verbindungen aufzufinden, die die beiden obigen Therapieprinzipien
vereinigen, und somit die Therapie der verschiedenen
Fettstoffwechselstörungen zu verbessern.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen heterocyclisch substituierten
3-Hydroxy-glutarsäuren der Formel
und deren physiologisch verträglichen Derivate wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich eine Hemmwirkung
auf die HMG-CoA-Reduktase und zusätzlich eine Hemmwirkung
auf die Cholesterol-Resorption.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
n die Zahl 1 bis 10,
Y eine Ethenylen- oder Ethylengruppe und
A eine Gruppe der Formel
Y eine Ethenylen- oder Ethylengruppe und
A eine Gruppe der Formel
in welcher
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-,
Styryl-, Naphthylmethyl- oder Trifluormethylgruppe, eine
durch Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Phenyl-
oder Phenoxygruppen mono-, di- oder trisubstituierte
Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden
sein können und eine Phenylgruppe gleichzeitig nur durch
zwei Phenoxygruppen substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituierte Naphthylgruppe,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen.
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen.
Unter dem Begriff "ein Halogenatom" ist hierbei insbesondere
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und unter "einer geradkettigen
oder verzweigten Alkylgruppe" sind jeweils alle die
bei der jeweils angegebenen Anzahl der Kohlenstoffatome möglichen
Isomeren zu verstehen, also beispielsweise bei einer
Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder bei dem Alkylteil
einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen die
der Methyl-, Ethyl-, N-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-propyl-,
2-Methyl-propyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-,
1-Methyl-butyl-, 2-Methyl-butyl-, 3-Methyl-butyl-, 1,1-Dimethyl-propyl-,
1,2-Dimethyl-propyl- oder 2,2-Dimethyl-propyl-Gruppe.
Desweiteren sind unter "deren physiologisch verträglichen
Derivaten" deren physiologisch verträgliche Ester, insbesondere
deren C₁-C₄-Alkyl- und Phenyl-(C₁-C₃)-alkylester,
deren in vivo leicht in eine Carbonsäure überführbaren
Verbindungen wie die Pivaloyl-oxymethylester, Phthalidylester,
Ethoxycarbonyl-oxyethylester, Methoxymethylester,
Cyclohexyloxycarbonylmethylester, und (1,3-Dioxa-2-oxo-4-methyl-cyclopenten-5-yl)-methylester,
und deren Additionssalze
mit einem oder zwei physiologisch verträglichen Kationen wie
das Natrium-, Kalium-, ½×Calcium- oder ½×Magnesiumkation
zu verstehen.
Unter den bei der Definition der Reste R₁, R₂ und X erwähnten
mono- oder disubstituierten Phenylgruppen kommt beispielsweise
die der 2-Methyl-phenyl-, 2-Ethyl-phenyl-,
2-(C₃-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₄-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₅-Alkyl)-phenyl-,
3-Methyl-phenyl-, 3-Ethyl-phenyl-, 3-(C₃-Alkyl)-phenyl-,
3-(C₄-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₅-Alkyl)-phenyl-,
4-Methyl-phenyl-, 4-Ethyl-phenyl-, 4-(C₃-Alkyl)-phenyl-,
4-(C₄-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₅-Alkyl)-phenyl-, 2,3-Dimethyl-phenyl-,
2,3-Diethyl-phenyl-, 2,3-Di-(C₃-alkyl)-phenyl-,
2,3-Di-(C₄-alkyl)-phenyl-, 2,3-Di-(C₅-alkyl)-phenyl-,
2,4-Dimethyl-phenyl-, 2,4-Diethyl-phenyl-, 2,4-Di-(C₃-alkyl)-phenyl-,
2,4-Di-(C₄-alkyl)-phenyl-, 2,4-Di-(C₅-alkyl)-phenyl-,
2,5-Dimethyl-phenyl-, 2,5-Diethyl-phenyl-,
2,5-Di-(C₃-alkyl)-phenyl-, 2,5-Di-(C₄-alkyl)-phenyl-,
2,5-Di-(C₅-alkyl)-phenyl-, 2,6-Dimethyl-phenyl-,
2,6-Diethyl-phenyl-, 2,6-Di-(C₃-alkyl)-phenyl-, 2,6-Di-(C₄-alkyl)-phenyl-,
2,6-Di-(C₅-alkyl)-phenyl-, 3,4-Di-methyl-phenyl-,
3,4-Diethyl-phenyl-, 3,4-Di-(C₃-alkyl)-phenyl-,
3,4-Di-(C₄-alkyl)-phenyl-, 3,4-Di-(C₅-alkyl)-phenyl-,
3,5-Dimethyl-phenyl-, 3,5-Diethyl-phenyl-, 3,5-Di-(C₃-alkyl)-phenyl-,
3,5-Di-(C₄-alkyl)-phenyl-, 3,5-Di-(C₅-alkyl)-phenyl-,
2-Methoxy-phenyl-, 2-Ethoxy-phenyl-,
2-(C₃-Alkoxy)-phenyl-, 3-Methoxy-phenyl-, 2-Ethoxy-phenyl-,
3-(C₃-Alkoxy)-phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-Ethoxy-phenyl-,
4-(C₃-Alkoxy)-phenyl-, 2,3-Dimethoxy-phenyl-, 2,3-Diethoxy-phenyl-,
2,3-Di-(C₃-alkoxy)-phenyl-, 2,4-Dimethoxy-phenyl-,
2,4-Diethoxy-phenyl-, 2,4-Di-(C₃-alkoxy)-phenyl-,
2,5-Dimethoxy-phenyl-, 2,5-Diethoxy-phenyl-, 2,5-Di-(C₃-alkoxy)-phenyl-,
2,6-Dimethoxy-phenyl-, 2,6-Diethoxy-phenyl-,
2,6-Di-(C₃-alkoxy)-phenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl-, 3,4-Diethoxy-phenyl-,
3,4-Di-(C₃-alkoxy)-phenyl-, 3,5-Dimethoxy-phenyl-,
3,5-Diethoxy-phenyl-, 3,5-Di-(C₃-alkoxy)-phenyl-,
2-Fluor-phenyl-, 3-Fluor-phenyl-, 4-Fluor-phenyl-,
2,4-Difluor-phenyl-, 2,6-Difluor-phenyl-, 3,4-Difluor-phenyl-,
2,5-Difluor-phenyl-, 3,5-Difluor-phenyl-, 2-Chlor-phenyl-,
3-Chlor-phenyl-, 4-Chlor-phenyl-, 2,4-Dichlor-phenyl-,
2,6-Dichlor-phenyl-, 3,4-Dichlor-phenyl-, 2,5-Dichlor-phenyl-,
3,5-Dichlor-phenyl-, 2-Brom-phenyl-, 3-Brom-phenyl-,
4-Brom-phenyl-, 2,4-Dibrom-phenyl-, 2,6-Dibrom-phenyl-, 3,4-Dibrom-phenyl-,
2,5-Dibrom-phenyl-, 3,5-Dibrom-phenyl-,
2-Methyl-3-fluor-phenyl-, 2-Methyl-4-fluor-phenyl-, 2-Methyl-5-fluor-phenyl-,
2-Methyl-6-fluor-phenyl-, 2-Methyl-3-chlor-phenyl-,
2-Methyl-4-chlor-phenyl-, 2-Methyl-5-chlor-phenyl-,
2-Methyl-6-chlor-phenyl-, 2-Methyl-3-brom-phenyl-,
2-Methyl-4-brom-phenyl-, 2-Methyl-5-brom-phenyl-, 2-Methyl-6-brom-phenyl-,
3-Methyl-2-fluor-phenyl-, 3-Methyl-2-chlor-phenyl-,
3-Methyl-2-brom-phenyl-, 3-Methyl-4-fluor-phenyl-,
3-Methyl-4-chlor-phenyl-, 3-Methyl-4-brom-phenyl-, 3-Methyl-5-fluor-phenyl-,
3-Methyl-5-chlor-phenyl-, 3-Methyl-5-brom-phenyl-,
4-Methyl-2-fluor-phenyl-, 4-Methyl-2-chlor-phenyl-,
4-Methyl-2-brom-phenyl-, 4-Methyl-3-fluor-phenyl-, 4-Methyl-3-chlor-phenyl-,
4-Methyl-3-brom-phenyl-, 5-Methyl-2-fluor-phenyl-,
5-Methyl-2-chlor-phenyl-, 5-Methyl-2-brom-phenyl-,
2-Methyl-4-methoxy-phenyl-, 3-Methyl-4-methoxy-phenyl- oder
3-Methyl-5-methoxy-phenyl-Gruppe,
sowie zusätzlich für R₁ die der Methyl-, Ethyl-, C₃-Alkyl-, C₄-Alkyl-, C₅-Alkyl-, C₆-Alkyl-, C₇-Alkyl-, C₈-Alkyl-, C₉-Alkyl-, C₁₀-Alkyl-, Allyl-, Crotyl-, n-Pent-2-enyl-, n-Pent-3-enyl-, n-Hex-2-enyl-, n-Hex-3-enyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-, 2-(C₆-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₇-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₈-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₉-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₁₀-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₆-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₇-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₈-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₉-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₁₀-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₆-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₇-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₈-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₉-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₁₀-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₄-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₅-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₆-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₇-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₈-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₉-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₁₀-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₄-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₅-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₆-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₇-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₈-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₉-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₁₀-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₄-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₅-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₆-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₇-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₈-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₉-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₁₀-Alkoxy)-phenyl-, 2,3-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,3-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 2,4-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,4-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 2,5-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,5-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 2,6-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,6-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 3,4-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 3,4-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 3,5-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 3,5-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 4-Biphenyl-yl-, 2,4-Diphenyl-phenyl-, 4-Phenoxy-phenyl-, 2,4-Diphenoxy-phenyl-, 2,4,6-Trimethyl-phenyl-, 2,3,4-Trimethyl-phenyl-, 3,4,5-Trimethyl-phenyl-, 2,3,5-Trimethyl-phenyl-, 4-tert.Butyl-2,6-dimethyl-phenyl-, 3,5-Di-tert.butyl-4-methyl-phenyl-, 3,5-Diisopropyl-4-methyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-tert.butyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-isopropyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-phenyl-phenyl-, 3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl-, 3,5-Di-tert.butyl-4-fluor-phenyl-, 3,5-Dimethyl-4-chlor-phenyl-, 3,5-Dimethyl-4-brom-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-fluor-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-brom-phenyl-, 2,3,4-Trimethoxy-phenyl-, 2,4-Dimethoxy-3-methyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-methoxy-phenyl-, 2,4,6-Trimethoxy-phenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-fluor-phenyl-, 2,3,6-Trifluor-phenyl-, 2,4,5-Trifluor-phenyl-, 2,3,5-Trichlor-phenyl-, 2,3,6-Trichlor-phenyl-, Naphth-1-yl-, Naphth-2-yl-, Benzyl-, Styryl-, Naphthyl-1-methyl-, Naphthyl-2-methyl-, Trifluormethyl-, 2-Methyl-naphth-1-yl-, 3-Methyl-naphth-1-yl-, 4-Methyl-naphth-1-yl-, 5-Methyl-naphth-1-yl-, 6-Methyl-naphth-1-yl-, 7-Methyl-naphth-1-yl-, 8-Methyl-naphth-1-yl-, 1-Methyl-naphth-2-yl-, 3-Methyl-naphth-2-yl-, 4-Methyl-naphth-2-yl-, 5-Methyl-naphth-2-yl-, 6-Methyl-naphth-2-yl- oder 8-Methyl-naphth-2-yl-gruppe,
für R₂ zusätzlich die der Methyl-, Ethyl-, C₃-Alkyl-, C₄-Alkyl-, C₅-Alkyl-, Phenyl- oder Trifluormethylgruppe und
für X zusätzlich die des Sauerstoff- oder Schwefelatoms oder die der Phenyliminogruppe in Betracht.
sowie zusätzlich für R₁ die der Methyl-, Ethyl-, C₃-Alkyl-, C₄-Alkyl-, C₅-Alkyl-, C₆-Alkyl-, C₇-Alkyl-, C₈-Alkyl-, C₉-Alkyl-, C₁₀-Alkyl-, Allyl-, Crotyl-, n-Pent-2-enyl-, n-Pent-3-enyl-, n-Hex-2-enyl-, n-Hex-3-enyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-, 2-(C₆-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₇-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₈-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₉-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₁₀-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₆-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₇-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₈-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₉-Alkyl)-phenyl-, 3-(C₁₀-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₆-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₇-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₈-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₉-Alkyl)-phenyl-, 4-(C₁₀-Alkyl)-phenyl-, 2-(C₄-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₅-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₆-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₇-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₈-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₉-Alkoxy)-phenyl-, 2-(C₁₀-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₄-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₅-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₆-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₇-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₈-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₉-Alkoxy)-phenyl-, 3-(C₁₀-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₄-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₅-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₆-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₇-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₈-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₉-Alkoxy)-phenyl-, 4-(C₁₀-Alkoxy)-phenyl-, 2,3-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,3-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 2,4-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,4-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 2,5-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,5-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 2,6-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 2,6-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 3,4-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 3,4-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 3,5-Di-(C₄-alkoxy)-phenyl-, 3,5-Di-(C₅-alkoxy)-phenyl-, 4-Biphenyl-yl-, 2,4-Diphenyl-phenyl-, 4-Phenoxy-phenyl-, 2,4-Diphenoxy-phenyl-, 2,4,6-Trimethyl-phenyl-, 2,3,4-Trimethyl-phenyl-, 3,4,5-Trimethyl-phenyl-, 2,3,5-Trimethyl-phenyl-, 4-tert.Butyl-2,6-dimethyl-phenyl-, 3,5-Di-tert.butyl-4-methyl-phenyl-, 3,5-Diisopropyl-4-methyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-tert.butyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-isopropyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-phenyl-phenyl-, 3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl-, 3,5-Di-tert.butyl-4-fluor-phenyl-, 3,5-Dimethyl-4-chlor-phenyl-, 3,5-Dimethyl-4-brom-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-fluor-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-brom-phenyl-, 2,3,4-Trimethoxy-phenyl-, 2,4-Dimethoxy-3-methyl-phenyl-, 2,6-Dimethyl-4-methoxy-phenyl-, 2,4,6-Trimethoxy-phenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-fluor-phenyl-, 2,3,6-Trifluor-phenyl-, 2,4,5-Trifluor-phenyl-, 2,3,5-Trichlor-phenyl-, 2,3,6-Trichlor-phenyl-, Naphth-1-yl-, Naphth-2-yl-, Benzyl-, Styryl-, Naphthyl-1-methyl-, Naphthyl-2-methyl-, Trifluormethyl-, 2-Methyl-naphth-1-yl-, 3-Methyl-naphth-1-yl-, 4-Methyl-naphth-1-yl-, 5-Methyl-naphth-1-yl-, 6-Methyl-naphth-1-yl-, 7-Methyl-naphth-1-yl-, 8-Methyl-naphth-1-yl-, 1-Methyl-naphth-2-yl-, 3-Methyl-naphth-2-yl-, 4-Methyl-naphth-2-yl-, 5-Methyl-naphth-2-yl-, 6-Methyl-naphth-2-yl- oder 8-Methyl-naphth-2-yl-gruppe,
für R₂ zusätzlich die der Methyl-, Ethyl-, C₃-Alkyl-, C₄-Alkyl-, C₅-Alkyl-, Phenyl- oder Trifluormethylgruppe und
für X zusätzlich die des Sauerstoff- oder Schwefelatoms oder die der Phenyliminogruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind jedoch diejenigen,
in denen
n und Y wie eingangs definiert sind,
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I sind diejenigen, in denen
Y wie eingangs definiert ist,
n die Zahl 4 bis 9,
X ein Sauerstoffatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
der andere der Reste R₁ oder R₂ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₁ eine durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere diejenigen, in denen
Y die Ethenylengruppe,
n die Zahl 8,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Methylgruppe und der andere der Reste R₁ oder R₂ eine Phenyl-, Methylphenyl-, n-Butylphenyl-, tert.Butylphenyl-, Neopentylphenyl-, Methoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine Phenylimino-, Methylphenylimino-, Methoxyphenylimino- oder Fluorphenyliminogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate, insbesondere deren (C₁-C₄)-Alkyl- und Phenyl-(C₁-C₃)-alkyl-ester und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit einem oder zwei Kationen.
n die Zahl 4 bis 9,
X ein Sauerstoffatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
der andere der Reste R₁ oder R₂ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₁ eine durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere diejenigen, in denen
Y die Ethenylengruppe,
n die Zahl 8,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Methylgruppe und der andere der Reste R₁ oder R₂ eine Phenyl-, Methylphenyl-, n-Butylphenyl-, tert.Butylphenyl-, Neopentylphenyl-, Methoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine Phenylimino-, Methylphenylimino-, Methoxyphenylimino- oder Fluorphenyliminogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate, insbesondere deren (C₁-C₄)-Alkyl- und Phenyl-(C₁-C₃)-alkyl-ester und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit einem oder zwei Kationen.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden
Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
A - Z₁ (II)
mit einer Verbindung der Formel
in der
A und n wie eingangs definiert sind,
R₃ eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe,
einer der Reste Z₁ oder Z₂ eine Formylgruppe und der andere der Reste Z₁ oder Z₂ eine Phosphoniumgruppe bedeuten,
und zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Y eine Ethylengruppe darstellt, anschließende Hydrierung einer so erhaltenen Ethenylen-Verbindung entweder vor oder nach Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe und/oder gegebenenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe.
R₃ eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe,
einer der Reste Z₁ oder Z₂ eine Formylgruppe und der andere der Reste Z₁ oder Z₂ eine Phosphoniumgruppe bedeuten,
und zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Y eine Ethylengruppe darstellt, anschließende Hydrierung einer so erhaltenen Ethenylen-Verbindung entweder vor oder nach Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe und/oder gegebenenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe.
Als Schutzgruppe für eine Carboxygruppe kommt beispielsweise
eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Diphenylalkylgruppe wie die
tert.Butyl-, Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe, eine trisubstituierte
Silylgruppe wie die Trimethylsilyl-, tert.Butyl-dimethylsilyl-,
Phenyl-dimethylsilyl- oder tert.Butyl-diphenylsilylgruppe,
vorzugsweise jedoch eine Trialkylsilylgruppe
wie die Trimethylsilylgruppe und
als Phosphoniumgruppe eine trisubstituierte Phosphoniumgruppe wie die Triphenylphosphoniumgruppe, eine Trialkylphosphoniumgruppe wie die Trimethylphosphoniumgruppe oder eine Tris-(dialkylamino)phosphoniumgruppe wie die Tris-(dimethylamino)-phosphoniumgruppe in Betracht.
als Phosphoniumgruppe eine trisubstituierte Phosphoniumgruppe wie die Triphenylphosphoniumgruppe, eine Trialkylphosphoniumgruppe wie die Trimethylphosphoniumgruppe oder eine Tris-(dialkylamino)phosphoniumgruppe wie die Tris-(dimethylamino)-phosphoniumgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen
-10 und 50°C durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird
hierbei die Umsetzung in der Weise durchgeführt, daß man ein
entsprechendes Phosphoran durch Umsetzung eines entsprechenden
Phosphoniumsalzes mit einer geeigneten starken Base wie
Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat, Natrium-bis(trimethylsilyl)-amid
oder n-Butyl-lithium freisetzt und anschließend
mit einem entsprechenden Aldehyd umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I fallen dabei vorwiegend in
Form von Mischungen der E/Z-Olefine an.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Y eine
Ethylengruppe darstellt, erfolgt mittels katalytischer Hydrierung
einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, in der
Y eine Ethenylengruppe darstellt, entweder vor der Abspaltung
oder nach der Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe
für eine Carboxygruppe und erforderlichenfalls anschließende
Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe.
Die katalytische Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol,
Isopropanol, Essigsäure-ethylester, Eisessig, Chloroform,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Benzol/Ethanol
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie
Palladium/Kohle, Platin oder Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck
von 2 bis 100 bar, vorzugsweise jedoch bei einem
Wasserstoffdruck von 5 bis 50 bar, und zweckmäßigerweise bei
Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei
Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Abspaltung einer Schutzgruppe für eine Carboxygruppe erfolgt
zweckmäßigerweise hydrolytisch, vorzugsweise jedoch in
Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure oder Trichloressigsäure, oder in Gegenwart
eines Fluorids wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Calciumfluorid
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser,
Methanol, Wasser/Methanol, Ethanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol,
Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen
zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen
Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Ein als Schutzrest verwendeter tert.Butylrest kann auch
thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran
oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen
Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure abgespalten
werden.
Desweiteren kann ein als Schutzrest verwendeter Benzylrest
auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Wasser/Ethanol, Eisessig, Essigsäureethylester,
Dioxan oder Dimethylformamid abgespalten werden.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Y
eine Ethylengruppe darstellt:
Ozonolyse einer Verbindung der Formel
Ozonolyse einer Verbindung der Formel
in der
A und n wie eingangs definiert sind,
Y₁ eine Ethylengruppe,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und anschließende Oxidation.
Y₁ eine Ethylengruppe,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und anschließende Oxidation.
Die Ozonolyse wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Diethylether,
Methanol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Essigsäureethylester
oder Eisessig zweckmäßigerweise durch Einleiten
von ozonhaltiger Luft bei Temperaturen zwischen -10
und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C,
durchgeführt.
Die anschließende Oxidation wird in einem der vorstehend erwähnten
Lösungsmittel oder in einem wäßrigen Lösungsmittel
wie Aceton/Wasser in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie
Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder Kaliumpermanganat
bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, durchgeführt.
Eine gemäß den Verfahren a) oder b) gebildete Verbindung der
Formel I wird auf bekannte Art und Weise isoliert, zum Beispiel
durch Eindampfen des Lösungsmittels nach gegebenenfalls
vorheriger chromatographischer Reinigung.
Ein so erhaltenes E/Z-Olefin der Formel I kann anschließend
gewünschtenfalls in die reinen E- und Z-Olefine chromatographisch
aufgetrennt werden. Ferner können die reinen Z-Olefine
auch durch Belichten von Lösungen der E/Z-Mischungen,
z. B. in Toluol oder Nitrobenzol (siehe G. Drefahl, Chem.
Ber. 94, 907 [1961], und die reinen E-Olefine durch Erwärmen
einer Lösung der E/Z-Mischungen in Gegenwart von Jod
(siehe DeTan et al., J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 [1955]) erhalten
werden.
Des weiteren kann eine so erhaltene Carbonsäure der Formel I
für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen
Derivate übergeführt werden.
Zur Herstellung der entsprechenden physiologischen verträglichen
Additionssalze mit einem oder zwei Äquivalenten eines
entsprechenden Kations kommen insbesondere das Natrium-, Kalium-,
½×Calcium- oder ½×Magnesium-Kation in Betracht.
Hierzu wird vorzugsweise eine Lösung einer Carbonsäure
der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol,
Dimethylether, Tetrahydrofuran oder Methanol/Wasser
mit einer entsprechenden Base versetzt und das gewünschte
Salz nach bekannten Methoden abgetrennt. Außerdem läßt sich
in den erhaltenen Salzen das Alkalikation nach Ansäuern in
Ionenaustauschern in üblicher Weise gegen beliebige Kationen
austauschen.
Zur Herstellung der entsprechenden physiologisch verträglichen
Ester wird zweckmäßigerweise eine Carbonsäure der
Formel I, vorzugsweise jedoch deren Alkalisalz, z. B. deren
Natriumsalz, mit einem entsprechenden α-Halogencarbonsäureester
in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol,
Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls
in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat
oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin
oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen
können, bei Temperaturen zwischen -25 und 150°C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel
II bis IV sind teilweise literaturbekannt bzw. lassen sich
nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
So erhält man beispielsweise eine Phosphoniumverbindung der
Formel II durch Reduktion eines entsprechenden Esters mit
einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder
Lithiumborhydrid, anschließende Überführung der entstandenen
Hydroxymethyl-Verbindung in die entsprechende Halogenmethylverbindung,
z. B. mittels Thionylchlorid oder Tetrabrommethan/Triphenylphosphin,
und Umsetzung derselben mit einem
entsprechenden Phosphin, z. B. mit Triphenylphosphin in Gegenwart
eines Lösungsmittels wie Acetonitril oder Toluol.
Die hierfür erforderlichen Ester sind literaturbekannt (siehe
Tetrahedron Letters 25, 3943-3946 [1984], J. Org. Chem. 27,
4305-4309 [1962], Tetrahedron 25, 389-395 [1969] und Synthesis
1982, 318-320) bzw. können nach den dort beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Ein Aldehyd der Formel III erhält man beispielsweise durch
Ozonolyse eines entsprechenden 3-(omega-Alkenyl)-3-hydroxy-glutarsäure-esters
(siehe Houben-Weyl, Band E3, 506ff
[1983]. Den hierfür erforderlichen 3-(omega-Alkenyl)-3-hydroxy-glutarsäure-ester
erhält man durch α-Hydroxy-alkylierung
eines Essigsäureesters mit einem omega-ungesättigten
β-Ketoester in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid
(siehe EP-A 00 97 578), wobei die Bildung des
β-Ketoesters und die anschließende α-Hydroxyalkylierung auch
in einem Eintopfverfahren durch Umsetzung eines omega-ungesättigten
Säurederivats, z. B. eines Esters oder Säurechlorids,
mit einem Essigsäureester im Molverhältnis 1 : 2 erfolgen
kann.
Eine Ausgangsverbindung der Formel IV erhält man durch Umsetzung
eines entsprechenden Aldehyds mit einer entsprechenden
Phosphoniumverbindung, anschließender katalytischer Hydrierung
und Umsetzung eines so erhaltenen Esters mit einem
Allylmagnesiumhalogenid.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen
der Formel I und deren physiologisch verträglichen Derivate,
insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch
verträgliche Additionssalze wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf
die HMG-CoA-Reduktase und zusätzlich eine Hemmwirkung auf
die Cholesterol-Resorption.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-(3′′′-methylphenyl)-3′′-(4′′′--tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
B = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-phenylisoxazol-4′′-yl)-9′-dec-enyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
C = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)isoxaz-ol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
D = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(5′′diphenylpyrazol-4′′-yl)-9-′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
E = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert.butylph-enyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
F = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′,4′′′-dichlorphenyl-)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
G = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-methoxypheny-l)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
H = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(naphth-1′′′-yl)py-razol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz und
I = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-methoxyphenyl)-5′′-(4′′-′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
B = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-phenylisoxazol-4′′-yl)-9′-dec-enyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
C = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)isoxaz-ol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
D = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(5′′diphenylpyrazol-4′′-yl)-9-′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
E = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert.butylph-enyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
F = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′,4′′′-dichlorphenyl-)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
G = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-methoxypheny-l)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
H = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(naphth-1′′′-yl)py-razol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz und
I = (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-methoxyphenyl)-5′′-(4′′-′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]-glutarsäure-dinatriumsalz,
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
Jeweils 5 männlichen 100 bis 120 g schweren Wistar-Ratten
(20 Stunden nüchtern) wird Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus
entnommen. Danach werden den Tieren 200 mg/kg der
Prüfsubstanz in Tylose p. o. appliziert. 60 Minuten später
wird den Tieren 15 ml/kg eines Cocktails aus 10% (G/G) Cholesterol
und 2,5% (G/G) Cholsäure in Olivenöl p. o. verabreicht.
Blutentnahmen erfolgen retroorbital 13, 15, 17, 19,
21 sowie 24 Stunden nach Applikation des Lipid-Cocktails.
Als Parameter wird das Plasma-Cholesterol bestimmt. Es wird
die Fläche unter der Kurve des Plasma-Cholesterol-Spiegels
berechnet und als Maß für die Cholesterol-Resorption gewertet.
Kontrollen sind a) eine Gruppe, die anstatt Lipid-Cocktail
die entsprechende Menge Tylose erhält, und b) eine
Gruppe, die zwar Lipid-Cocktail, aber keine Prüfsubstanz erhält.
Diese Gruppen dienen als 0%- bzw. 100% Bezugspunkte.
Lebern trainierter männlicher Ratten werden entnommen, homogenisiert
und bei 1000 und 20 000 g zentrifugiert (siehe
Dugan el al., Arch. Biochem. 152, 21 [1972]).
Im Überstand wird nun der Einbau von 2-¹⁴C-Acetat in Cholesterol
unter dem Einfluß der zu testenden Substanzen bestimmt.
Die Testsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid gelöst,
wobei die Endkonzentration von Dimethylsulfoxid 0,1%
beträgt.
Nach 60 Minuten Inkubation bei 37°C wird die Reaktion gestoppt,
Cholesterolester verseift und nach Extraktion Cholesterol
mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in Cholesterol
eingebaute 2-¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung
bestimmt.
Mit den oben genannten Verbindungen A bis I läßt sich bei
einer Dosierung von 200 mg/kg p. o. eine Inhibierung der
Cholesterolresorption von mindestens 25% erreichen.
Gleichzeitig hemmen die oben aufgeführten Substanzen die HMG-CoA-Reduktase,
das Schlüsselenzym der Cholesterolbiosynthese,
bei einer Konzentration von 10-5 Mol/l um 50%.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen in
therapeutischen Dosen keinerlei toxische Nebenwirkungen auf.
So konnte beispielsweise bei einer Dosis von 200 mg/kg p. o.
an Ratten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich
die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen
Derivate zur Behandlung von Hyperlipidämien, insbesondere
der Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie, Hypertriglyceridämie
und der daraus resultierenden Gefäß-Atherosklerose
mit ihren Folgeerkrankungen wie CHD, cerebrale Ischämie,
Claudicatio intermittens etc.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche
Dosierung beträgt am Erwachsenen 50 bis 500 mg, zweckmäßigerweise
75 bis 400 mg, pro Tag, verteilt auf 1 bis 3 Dosen.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
zusammen mit üblichen Trägerstoffen in die üblichen
galenischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Kapseln,
Pulver, Suspensionen und Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
22,0 g (0,084 Mol) 3-Methyl-5-(3′-fluor-4′-methylphenyl)-isoxazol-4-carbonsäure-ethyles-ter,
gelöst in 200 ml absolutem
Ether, werden zu 3,17 g (0,084 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml absolutem Ether so zugetropft, daß leichter
Rückfluß eintritt. Es wird noch 30 Minuten nachgerührt, mit
Eiswasser zersetzt und mit 2 n-Schwefelsäure angesäuert.
Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wird mit Wasser gewaschen,
die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende
Rückstand wird aus Petrolether/Essigsäureethylester umkristallisiert,
wobei man weiße Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: 102-103°C.
Ausbeute: 15,9 g (85% der Theorie).
Ausbeute: 15,9 g (85% der Theorie).
Zu einer gerührten Lösung von 8,3 g (0,038 Mol) 4-Hydroxymethyl-3-methyl-5-(3′-fluor-4′-methylphenyl)-isoxazol und
14,3 g (0,043 Mol) Tetrabrommethan in absolutem Methylenchlorid
werden 11,5 g (0,043 Mol) Triphenylphosphin bei 10°C
portionsweise eingetragen. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
nachgerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
und der verbleibende Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt (Kieselgel; Methylenchlorid).
Schmelzpunkt: 107-109°C.
Ausbeute: 7,8 g (73% der Theorie).
Ausbeute: 7,8 g (73% der Theorie).
7,7 g (0,027 Mol) 4-Brommethyl-3-methyl-5-(3′-fluor-4′-methylphenyl)-isoxazol
und 7,9 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin
werden in 180 ml absolutem Toluol gelöst und 6,5 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Es scheidet sich ein weißes, kristallines
Produkt ab, das abgesaugt, mit Toluol und Ether gewaschen
und getrocknet wird.
Schmelzpunkt: <250°C.
Ausbeute: 14,6 g (99% der Theorie).
C₃₀H₂₆BrFNPO (546,43)
Betr.: C 65,94; H 4,80; Br 14,62; N 2,56;
Gef.: C 65,78; H 4,75; Br 14,98; N 2,67.
C₃₀H₂₆BrFNPO (546,43)
Betr.: C 65,94; H 4,80; Br 14,62; N 2,56;
Gef.: C 65,78; H 4,75; Br 14,98; N 2,67.
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 2,25 (d, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 7,1-7,9 (m, 18 H)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 2,25 (d, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 7,1-7,9 (m, 18 H)
Analog wurden folgenden Verbindungen synthetisiert:
[3-Methyl-5-(4′-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]methyl-triphenylphosphon-iumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 6,85 (d, 2 H); 7,3-7,9 (m, 17 H)
[3-Methyl-5-(4′-tert.butylphenyl)isoxazol-4-yl]methyl-triphenylphosp-honiumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,35 (s, 9 H); 1,7 (s, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 7,1-7,9 (m, 19 H)
(3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 7,3-7,9 (m, 20 H)
(3-Methyl-1,5-diphenylpyrazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid-
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,75 (s, 3 H); 5,4 (d, 2 H); 7,0-7,6 (m, 25 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,8 (s, 3 H); 5,3 (d, 2 H); 6,75 (d, 2 H); 7,0-7,9 (m, 22 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dichlorphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 5,45 (d, 2 H); 6,95-8,0 (m, 23 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tripheny-lphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,75 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 5,32 (d, 2 H); 6,75 (q, 4 H); 7,0-8,0 (m, 20 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dimethoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tri-phenylphosphoniumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 3,5 (s, 3 H); 3,9 (s, 3 H), 5,25 (d, 2 H); 6,8 (m, 2 H); 7,0-8,0 (m, 21 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(naphth-1′-yl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenylphos-phoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,8 (s, 3 H); 4,5-4,85 (q, breit, 1 H); 5,2-5,55 (q, breit, 1 H); 7,0-7,9 (m, 27 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,8 (s, 3 H); 2,35 (s, 3 H); 5,3 (d, 2 H); 6,85 (q, 4 H); 7,1-7,9 (m, 20 H)
[3-Methyl-1-(4′-methoxyphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]--methyl-triphenylphosphoniumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,85 (s, 3 H); 3,75 (s, 3 H); 5,45 (d, 2 H); 6,75 (q, 4 H); 7,0 (d, 2 H); 7,15-7,8 (m, 17 H)
[3-Methyl-1-(4′-methylphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-m-ethyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,8 (s, 3 H); 2,3 (s, 3 H); 5,35 (d, 2 H); 6,7 (d, 2 H); 6,95 (q, 4 H); 7,18 (d, 2 H); 7,4-7,8 (m, 15 H)
[3-Methyl-1-(3′,4′-dichlorphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-y-l]-methyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,75 (s, 3 H); 5,45 (d, 2 H); 6,75 (m, 3 H); 7,2 (m, 4 H); 7,45-7,8 (m, 15 H)
[3-Methyl-1-(4′-fluorphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-me-thyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,75 (s, 3 H); 5,4 (d, 2 H); 6,75 (d, 2 H); 6,95 (m, 4 H); 7,2 (d, 2 H); 7,45-7,8 (m, 15 H)
[5-Methyl-1-(3′-methylphenyl)-3-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-m-ethyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,35 (s, 9 H); 1,8 (s, 3 H); 2,4 (d, 3 H); 5,15 (d, 2 H); 7,0-7,8 (m, 23 H)
[5-Methyl-1-(3′-chlor-4′-methylphenyl)-3-(4′-fluorphenyl)pyrazol-4-y-l]-methyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,8 (d, 3 H); 2,45 (s, 3 H); 5,55 (d, 2 H); 6,8-7,8 (m, 22 H)
[5-Methyl-1-(4′-methylphenyl)-3-(3′,5′-dichlorphenyl)pyrazol-4-yl]-m-ethyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (DMSO)
δ [ppm]: 1,5 (d, 3 H); 2,4 (s, 3 H); 5,25 (d, 2 H); 7,2-8,0 (m, 22 H)
[5-Methyl-1-(4′-methoxyphenyl)-3-(4′-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-meth-yl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (DMSO)
δ [ppm]: 1,4 (d, 3 H); 2,35 (s, 3 H); 3,8 (s, 3 H); 5,1 (d, 2 H); 7,05 (d, 4 H); 7,25 (q, 4 H); 7,55 (m, 12 H); 7,85 (m, 3 H)
[5-Methyl-1-(4′-tert.butylphenyl)-3-phenylpyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (DMSO)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,8 (d, 3 H); 5,6 (d, 2 H); 7,2-7,8 (m, 24 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-neopentylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triphe-nylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,88 (s, 9 H); 1,88 (s, 3 H); 2,45 (s, 2 H); 5,39 (d, 2 H); 6,62 (d, 2 H); 6,9 (d, 2 H); 7,2 (m, 3 H); 7,45-7,62 (m, 14 H); 7,73 (m, 3 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-butylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tripheny-lphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,2-1,5 (m, 2 H); 1,5-1,7 (m, 2 H); 1,8 (s, 3 H); 2,6 (t, 2 H); 5,3 (d, 2 H); 6,7 (d, 2 H); 6,9-7,1 (m, 4 H); 7,2 (m, 3 H); 7,5 (m, 12 H); 7,7 (m, 3 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-hexylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tripheny-lphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,3 (m, 6 H); 1,6 (m, 2 H); 1,8 (s, 3 H); 2,6 (t, 2 H); 5,35 (d, 2 H); 6,7 (d, 2 H); 6,9-7,8 (m, 22 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-heptyloxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-trip-henylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,25-1,6 (m, 8 H); 1,7 (s, 3 H); 1,75-1,95 (m, 2 H); 3,95 (t, 2 H); 5,35 (t, 2 H); 5,35 (d, 2 H); 6,7 (q, 4 H); 7,05 (m, 2 H); 7,15-7,4 (m, 4 H); 7,45-7,8 (m, 14 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(2′-n-decyloxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,0-1,4 (m, 16 H); 1,6 (s, 3 H); 2,9 (m, 1 H); 3,1 (m, 1 H); 4,95 (q, 1 H); 5,45 (q, 1 H); 6,2 (d, 1 H); 7,0-7,3 (m, 7 H); 7,4-7,8 (m, 16 H)
[5-(4′-Biphenyl)-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl]-methyl-triphenylphos-phoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 4,75 (d, 2 H); 6,9 (d, 2 H); 7,12 (m, 2 H); 7,22-7,7 (m, 22 H); 7,8 (m, 3 H)
(5-Benzyl-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)-methyl-triphenylphosphonium-chlorid
¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 3,2 (s, 2 H); 4,32 (d, 2 H); 6,7 (m, 2 H); 7,2 (m, 5 H); 7,35-7,65 (m, 9 H); 7,78 (m, 6 H); 7,95 (m, 3 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dimethylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-trip-henylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,79 (s, 3 H); 2,09 (s, 3 H); 2,23 (s, 3 H); 5,47 (d, 2 H); 6,55 (m, 2 H); 6,92 (d, 1 H); 7,08 (m, 2 H); 7,21 (m, 3 H); 7,45-7,6 (m, 12 H); 7,71 (m, 3 H)
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 6,85 (d, 2 H); 7,3-7,9 (m, 17 H)
[3-Methyl-5-(4′-tert.butylphenyl)isoxazol-4-yl]methyl-triphenylphosp-honiumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,35 (s, 9 H); 1,7 (s, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 7,1-7,9 (m, 19 H)
(3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 5,5 (d, 2 H); 7,3-7,9 (m, 20 H)
(3-Methyl-1,5-diphenylpyrazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid-
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,75 (s, 3 H); 5,4 (d, 2 H); 7,0-7,6 (m, 25 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,8 (s, 3 H); 5,3 (d, 2 H); 6,75 (d, 2 H); 7,0-7,9 (m, 22 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dichlorphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 5,45 (d, 2 H); 6,95-8,0 (m, 23 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tripheny-lphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,75 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 5,32 (d, 2 H); 6,75 (q, 4 H); 7,0-8,0 (m, 20 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dimethoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tri-phenylphosphoniumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 3,5 (s, 3 H); 3,9 (s, 3 H), 5,25 (d, 2 H); 6,8 (m, 2 H); 7,0-8,0 (m, 21 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(naphth-1′-yl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenylphos-phoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,8 (s, 3 H); 4,5-4,85 (q, breit, 1 H); 5,2-5,55 (q, breit, 1 H); 7,0-7,9 (m, 27 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,8 (s, 3 H); 2,35 (s, 3 H); 5,3 (d, 2 H); 6,85 (q, 4 H); 7,1-7,9 (m, 20 H)
[3-Methyl-1-(4′-methoxyphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]--methyl-triphenylphosphoniumbromid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,85 (s, 3 H); 3,75 (s, 3 H); 5,45 (d, 2 H); 6,75 (q, 4 H); 7,0 (d, 2 H); 7,15-7,8 (m, 17 H)
[3-Methyl-1-(4′-methylphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-m-ethyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,8 (s, 3 H); 2,3 (s, 3 H); 5,35 (d, 2 H); 6,7 (d, 2 H); 6,95 (q, 4 H); 7,18 (d, 2 H); 7,4-7,8 (m, 15 H)
[3-Methyl-1-(3′,4′-dichlorphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-y-l]-methyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,75 (s, 3 H); 5,45 (d, 2 H); 6,75 (m, 3 H); 7,2 (m, 4 H); 7,45-7,8 (m, 15 H)
[3-Methyl-1-(4′-fluorphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-me-thyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,75 (s, 3 H); 5,4 (d, 2 H); 6,75 (d, 2 H); 6,95 (m, 4 H); 7,2 (d, 2 H); 7,45-7,8 (m, 15 H)
[5-Methyl-1-(3′-methylphenyl)-3-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]-m-ethyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,35 (s, 9 H); 1,8 (s, 3 H); 2,4 (d, 3 H); 5,15 (d, 2 H); 7,0-7,8 (m, 23 H)
[5-Methyl-1-(3′-chlor-4′-methylphenyl)-3-(4′-fluorphenyl)pyrazol-4-y-l]-methyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,8 (d, 3 H); 2,45 (s, 3 H); 5,55 (d, 2 H); 6,8-7,8 (m, 22 H)
[5-Methyl-1-(4′-methylphenyl)-3-(3′,5′-dichlorphenyl)pyrazol-4-yl]-m-ethyl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (DMSO)
δ [ppm]: 1,5 (d, 3 H); 2,4 (s, 3 H); 5,25 (d, 2 H); 7,2-8,0 (m, 22 H)
[5-Methyl-1-(4′-methoxyphenyl)-3-(4′-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-meth-yl-triphenylphosphoniumchlorid
¹H NMR (DMSO)
δ [ppm]: 1,4 (d, 3 H); 2,35 (s, 3 H); 3,8 (s, 3 H); 5,1 (d, 2 H); 7,05 (d, 4 H); 7,25 (q, 4 H); 7,55 (m, 12 H); 7,85 (m, 3 H)
[5-Methyl-1-(4′-tert.butylphenyl)-3-phenylpyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (DMSO)
δ [ppm]: 1,3 (s, 9 H); 1,8 (d, 3 H); 5,6 (d, 2 H); 7,2-7,8 (m, 24 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-neopentylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triphe-nylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,88 (s, 9 H); 1,88 (s, 3 H); 2,45 (s, 2 H); 5,39 (d, 2 H); 6,62 (d, 2 H); 6,9 (d, 2 H); 7,2 (m, 3 H); 7,45-7,62 (m, 14 H); 7,73 (m, 3 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-butylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tripheny-lphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,2-1,5 (m, 2 H); 1,5-1,7 (m, 2 H); 1,8 (s, 3 H); 2,6 (t, 2 H); 5,3 (d, 2 H); 6,7 (d, 2 H); 6,9-7,1 (m, 4 H); 7,2 (m, 3 H); 7,5 (m, 12 H); 7,7 (m, 3 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-hexylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-tripheny-lphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,3 (m, 6 H); 1,6 (m, 2 H); 1,8 (s, 3 H); 2,6 (t, 2 H); 5,35 (d, 2 H); 6,7 (d, 2 H); 6,9-7,8 (m, 22 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-heptyloxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-trip-henylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,25-1,6 (m, 8 H); 1,7 (s, 3 H); 1,75-1,95 (m, 2 H); 3,95 (t, 2 H); 5,35 (t, 2 H); 5,35 (d, 2 H); 6,7 (q, 4 H); 7,05 (m, 2 H); 7,15-7,4 (m, 4 H); 7,45-7,8 (m, 14 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(2′-n-decyloxyphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-triph-enylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,0-1,4 (m, 16 H); 1,6 (s, 3 H); 2,9 (m, 1 H); 3,1 (m, 1 H); 4,95 (q, 1 H); 5,45 (q, 1 H); 6,2 (d, 1 H); 7,0-7,3 (m, 7 H); 7,4-7,8 (m, 16 H)
[5-(4′-Biphenyl)-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl]-methyl-triphenylphos-phoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 4,75 (d, 2 H); 6,9 (d, 2 H); 7,12 (m, 2 H); 7,22-7,7 (m, 22 H); 7,8 (m, 3 H)
(5-Benzyl-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)-methyl-triphenylphosphonium-chlorid
¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,7 (s, 3 H); 3,2 (s, 2 H); 4,32 (d, 2 H); 6,7 (m, 2 H); 7,2 (m, 5 H); 7,35-7,65 (m, 9 H); 7,78 (m, 6 H); 7,95 (m, 3 H)
[3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dimethylphenyl)pyrazol-4-yl]-methyl-trip-henylphosphoniumchlorid
¹H NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,79 (s, 3 H); 2,09 (s, 3 H); 2,23 (s, 3 H); 5,47 (d, 2 H); 6,55 (m, 2 H); 6,92 (d, 1 H); 7,08 (m, 2 H); 7,21 (m, 3 H); 7,45-7,6 (m, 12 H); 7,71 (m, 3 H)
- a) 100 ml einer 1,6molaren Lösung von n-Butyllithium in
Hexan werden bei einer Temperatur von -50 bis -40°C unter
Stickstoff in 500 ml absolutes Tetrahydrofuran eingetragen.
Danach fügt man 64,7 g (0,64 Mol) Diisopropylamin bei derselben
Temperatur zu und rührt weitere 30 Minuten. Zu der
resultierenden Lösung von Lithiumdiisopropylamid werden bei
-45°C zunächst 74,3 g (0,64 Mol) Essigsäure-tert.butylester
und nach 30 Minuten 73 g (0,36 Mol) Undecylensäurechlorid
gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei -45°C gerührt.
Nach Entfernung der Kühlung läßt man auf Raumtemperatur
kommen und rührt weitere 5 Stunden nach. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit
1,5 l Eiswasser versetzt und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 ml
0,2 n-Salzsäure und danach mit 500 ml Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Kieselgel 15/40 µm; Methylenchlorid+Essigsäureethylester=100+0,3).
Der gewünschte 3-(9-Decenyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
wird als
farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 57 g (41% der Theorie)
C₂₃H₄₂O₅ (398,58)
Ber.: C 69,31; H 10,62;
Gef.: C 69,29; H 10,79. - b) Durch eine auf -50°C gekühlte Lösung von 24,9 g (0,062
Mol) des Diesters aus a) in 350 ml Methylenchlorid wird ein
Ozon-/Luftgemisch (ca. 18 l/Stunde) bis zur bestehenden Blaufärbung
geleitet. Man läßt noch 1 Stunde bei -50°C nachreagieren
und entfernt dann überschüssiges Ozon durch Einleiten
von Stickstoff. Die Reaktionsmischung wird bei -55°C unter
Rühren rasch mit einer Lösung von 18,0 g (0,068 Mol) Triphenylphosphin
in 50 ml Methylenchlorid versetzt und 3 Stunden
bei dieser Temperatur gehalten. Man entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum, digeriert den Rückstand mit Pentan
und saugt vom gebildeten Triphenylphosphinoxid ab. Das nach
dem Einengen des Filtrats verbleibende Produkt wird säulenchromatographisch
gereinigt (Kieselgel 15/40 µm; Petrolether+Essigsäureethylester=10+0,25).
Die gewünschte Verbindung
wird als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 19,7 g (79% der Theorie)
C₂₂H₄₀O₆ (400,55)
Ber.: C 65,97; H 10,07;
Gef.: C 66,16; H 10,16.¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,3 (m, 8 H); 1,4 (m, 2 H); 1,48 (s, 18 H); 1,55-1,65 (m, 4 H); 2,43 (dt, 2 H); 2,55 (q, 4 H); 9,76 (s, 1 H).
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert,
die sämtlich Öle sind:
3-(Formylmethyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
aus Essigsäure-tert.butylester und Vinylessigsäurechlorid
und nachfolgende Ozonisierung.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,48 (s, 18 H); 2,68 (q, 4 H); 2,82 (d, 2 H); 9,8 (t, 1 H).
δ [ppm]: 1,48 (s, 18 H); 2,68 (q, 4 H); 2,82 (d, 2 H); 9,8 (t, 1 H).
2-Bis(tert.butyloxycarbonylmethyl)-5-hydroxy-tetrahydrofuran
aus Essigsäure-tert.butylester und Allylessigsäurechlorid
und nachfolgende Ozonisierung.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,48 (s, 18 H); 1,9-2,35 (m, 4 H); 2,55 (d, 2 H); 2,85 (d, 2 H); 5,45 (m, 1 H)
δ [ppm]: 1,48 (s, 18 H); 1,9-2,35 (m, 4 H); 2,55 (d, 2 H); 2,85 (d, 2 H); 5,45 (m, 1 H)
3-(4-Formylbutyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
aus Essigsäure-tert.butylester und 6-Heptensäurechlorid und
nachfolgende Ozonisierung.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,35-1,8 (m, 24 H); 2,48 (dt, 2 H); 2,55 (q, 4 H); 9,75 (s, 1 H).
δ [ppm]: 1,35-1,8 (m, 24 H); 2,48 (dt, 2 H); 2,55 (q, 4 H); 9,75 (s, 1 H).
- a) Zu einer Suspension von 2,3 g (4,2 mMol) (3-Methyl-1,5-
diphenylpyrazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid in
20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei
+5°C 0,81 g (4,2 mMol) Natrium-bis-(trimethylsilyl)amid gegeben.
Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei dieser Temperatur
kräftig gerührt. Nach Abkühlung auf -5°C tropft man
1,7 g (4,2 mMol) 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester,
gelöst in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran,
innerhalb von 5 Minuten zu, entfernt die Kühlung, läßt
auf Raumtemperatur kommen und rührt danach weitere 4 Stunden.
Es wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft
und der Rückstand mit wenigen ml eines Essigsäureethylester/Petrolether-Gemisches
verrieben. Das ausgefallene Triphenyl-phosphinoxid
wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft
und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt
(Kieselgel 15/40 µm; Petrolether+Essigsäureethylester=12+1).
Der gewünschte (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′,5′′-
diphenylpyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure-di-tert.butylester
wird als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 1,8 g (68% der Theorie)
C₃₉H₅₄O₅ (630,87)
Ber.: C 74,25; H 8,63; N 4,44;
Gef.: C 74,09; H 8,71; N 4,53.¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,45 (m, 12 H); 1,48 (s, 18 H); 1,55-1,68 (m, 2 H); 1,8+2,12 (2m, 2 H); 2,29+2,45 (2s, 3 H); 2,55 (q, 4 H); 5,65+5,85 (2m, 1 H); 6,1 (m, 1 H); 7,1-7,4 (m, 10 H). - b) 1,8 g (2,8 mMol) des Diesters aus a), gelöst in 30 ml Methylenchlorid, werden mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Anteile digeriert man den Rückstand mehrmals mit Wasser, löst dann in 30 ml 0,5 n-Natronlauge und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 40-63 µm; Petrolether+Essigsäureethylester+Eisessig=5+5+0,3).
- Die gewünschte Substanz fällt als farbloses Öl an.
Ausbeute: 0,77 g (53% der Theorie)
C₃₁H₃₈N₂O₅ (513,65)
Ber.: C 71,79; H 7,39; N 5,40;
Gef.: C 71,88; H 7,51; N 5,21.¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 12 H); 1,58-1,74 (m, 2 H); 1,8+2,12 (2m, 2 H); 2,3+2,48 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,65+5,85 (2m, 1 H); 6,1 (m, 1 H); 7,1-7,4 (m, 10 H).
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert,
die sämtlich Öle sind:
- a) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[6′-(3′′-methyl-1′′,5′′-diphenylpyrazol-4′′-yl)-5′--hexenyl]glutarsäure
aus (3-Methyl-1,5-diphenylpyrazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid- und 3-(4-Formylbutyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/DC₃OD)
δ [ppm]: 1,15-1,75 (m, 6 H); 1,82+2,15 (2m, 2 H); 2,29+2,45 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,65+5,85 (2m, 1 H); 6,1 (m, 1 H); 7,1-7,4 (m, 10 H). - b) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[4′-(3′′-methyl-1′′,5′′-diphenylpyrazol-4′′-yl)-3′--butenyl]glutarsäure
aus (3-Methyl-1,5-diphenylpyrazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid- und 2-Bis(tert.butyloxycarbonylmethyl)-5-hydroxy-tetrahydrofuran
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,65 (m, 2 H); 2,15 (m, 2 H); 2,55 (m, 7 H); 5,85 (m, 1 H); 6,1 (m, 1 H); 7,1-7,4 (m, 10 H). - c) (E)-3-Hydroxy-3-[3′-(3′′-methyl-1′′,5′′-diphenylpyrazol-4′′-yl)-2′-p-ropenyl]glutarsäure
aus (3-Methyl-1,5-diphenylpyrazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid- und 3-(Formylmethyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 2,5 (m, 9 H); 5,9 (m, 1 H); 6,25 (m, 1 H); 7,12-7,4 (m, 10 H). - d) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-(3′′′-fluor-4′′′-methylphenyl-)isoxazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glu
tarsäure
aus [3-Methyl-5-(3′fluor-4′-methylphenyl)isoxazol-4-yl)methyl-triphenylp-hosphoniumbromid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,09-1,7 (m, 13 H); 1,88 (q, 1 H); 2,15-2,4 (m, 8 H); 2,65 (q, 4 H); 5,85-6,3 (m, 2 H); 7,15-7,56 (m, 3 H). - e) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-(4′′′-methoxyphenyl)isoxazol--4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäu
re
aus [3-Methyl-5-(4′-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphon-iumbromid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,1-1,7 (m, 13 H); 1,9 (q, 1 H); 2,15-2,4 (m, 5 H); 2,65 (q, 4 H); 3,88 (s, 3 H); 5,82-6,31 (m, 2 H); 6,98 (m, 2 H); 7,6-7,85 (m, 2 H). - f) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)isoxaz-ol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäu
re
aus [3-Methyl-5-(4′-tert-butylphenyl)isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosp-honiumbromid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,1-1,7 (m, 22 H); 1,9 (q, 1 H); 2,2+2,4 (2s, 3 H); 2,21 (m, 2 H); 2,68 (q, 4 H); 5,85-6,38 (m, 2 H); 7,48 (t, 2 H); 7,7 (dd, 2 H). - g) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-phenylisoxazol-4′′-yl)-9′-dec-enyl]glutarsäure
aus (3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,1-1,7 (m, 13 H); 1,89 (q, 1 H); 2,25+2,4 (2s+m, 5 H); 2,65 (q, 4 H); 5,9-6,08 (m, 1 H); 6,16+6,3 (dd, 1 H); 7,45 (m, 3 H); 7,78 (dd, 2 H). - h) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert.butylph-enyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-dece
nyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl)methyl-triphe-nylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,55 (m, 21 H); 1,65 (m, 2 H); 1,85+2,15 (2m, 2 H); 2,29+2,45 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,58-5,95 (m, 1 H); 6,02-6,25 (m, 1 H); 7,02-7,4 (m, 9 H). - i) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′,4′′′-dichlor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-dece
nyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dichlorphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triphe-nylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 12 H); 1,6 (m, 2 H); 1,85+2,13 (2m, 2 H); 2,29+2,43 (2s, 3 H); 2,62 (q, 4 H); 5,65-5,92 (m, 1 H); 6,1 (m, 1 H); 6,98 (m, 1 H); 7,18-7,45 (m, 7 H). - j) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-methoxypheny-l)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glu
tarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃)
δ [ppm]: 1,1-1,45 (m, 12 H); 1,59 (m, 2 H); 1,85+2,12 (2m, 2 H); 2,29+2,45 (2s, 3 H); 2,58 (q, 4 H); 3,8 (2s, 3 H); 5,68+5,85 (2m, 1 H); 6,1 (dd, 1 H); 6,85 (m, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,2-7,35 (m, 5 H). - k) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′,4′′′-dimetho-xyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-dece
nyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(3′,4′-dimethoxyphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-trip-henylphosphoniumbromid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester - l) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(naphth-1′′′-yl)py-razol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäu
re
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(naphth-1′-yl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenylphos-phoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 12 H); 1,65 (m, 2 H); 1,7+1,92 (2m, 2 H); 2,35+2,55 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,48+5,6 (2m, 1 H); 5,95 (m, 1 H); 7,12 (m, 5 H); 7,31 (m, 1 H); 7,5 (m, 3 H); 7,65 (t, 1 H); 7,92 (m, 2 H). - m) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(naphth-2′′′-yl)py-razol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutar
säure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(naphth-2′-yl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenylphos-phoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester - n) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-methylphenyl-)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glu
tarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-methylphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenylp-hosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 12 H); 1,63 (m, 2 H); 1,83+2,12 (2m, 2 H); 2,29+2,48 (2s, 3 H); 2,35+2,38 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,65+5,85 (2m, 1 H); 6,1 (dd, 1 H); 7,0-7,4 (m, 9 H); - o) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-methoxyphenyl)-
5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-(4′-methoxyphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]m-ethyl-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,13-1,5 (m, 21 H); 1,65 (m, 2 H); 1,81+2,13 (2m, 2 H); 2,27+2,42 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 3,80 (2s, 3 H); 5,65+5,81 (2m, 1 H); 6,12 (m, 1 H); 6,82 (m, 2 H); 7,1 (m, 4 H); 7,32 (m, 2H). - p) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-methylphenyl)-
5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-(4′-methylphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]me-thyl-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 21 H); 1,65 (m, 2 H); 1,83+2,13 (2m, 2 H); 2,28+2,43 (2s, 3 H); 2,34 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,65+5,83 (2m, 1 H); 6,12 (m, 1 H); 7,1 (m, 6 H); 7,33 (m, 2H). - q) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′,4′′′-dichlorphenyl)-5′′--(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-(3′,4′-dichlorphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-y-l]methyl-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 21 H); 1,65 (m, 2 H); 1,81+2,12 (2m, 2 H); 2,28+2,44 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,68+5,87 (2m, 1 H); 6,10 (m, 1 H); 6,93-7,19 (m, 3 H); 7,28-7,47 (m, 4H). - r) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluorphenyl)-
5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-(4′-fluorphenyl)-5-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]met-hyl-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 21 H); 1,65 (m, 2 H); 1,81+2,12 (2m, 2 H); 2,28+2,42 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,65+5,85 (2m, 1 H); 6,12 (m, 1 H); 6,9-7,42 (m, 8 H). - s) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-(3′′′-methylphenyl)-
3′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [5-Methyl-1-(3′-methylphenyl)-3-(4′-tert.butylphenyl)pyrazol-4-yl]me-thyl-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,15-1,52 (m, 21 H); 1,67 (m, 2 H); 1,97 (m, 1 H); 2,17-2,4 (m, 7 H); 2,65 (m, 4 H); 5,8 (m, 1 H); 6,25 (m, 1 H); 7,2-7,8 (m, 8 H). - t) (E)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-(3′′′-chlor-4′′′-
methylphenyl)--3′′-(4′′′-fluorphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]
glutarsäure
aus [5-Methyl-1-(3′-chlor-4′-methylphenyl)-3-(4′-fluorphenyl)pyrazol-4-y-l]methyl-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,25-1,5 (m, 12 H); 1,65 (m, 2 H); 2,20 (m, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 2,44 (s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,80 (m, 1 H); 6,2 (d, 1 H); 7,1 (t, 2 H); 7,33 (q, 2 H); 7,5 (s, 1 H); 7,65 (m, 2 H). - u) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-(4′′′-methylphenyl)-
3′′-(3′′′,5′′′-dichlorphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [5-Methyl-1-(4′-methylphenyl)-3-(3′,5′-dichlorphenyl)pyrazol-4-yl]me-thyl-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,15-1,55 (m, 12 H); 1,63 (m, 2 H); 1,97 (m, 1 H); 2,17-2,35 (m, 4 H); 2,43 (s, 3 H); 2,62 (m, 4 H); 5,83 (m, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 7,29-7,43 (m, 5 H); 7,65 (s, 1 H); 7,74 (s, 1H). - v) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-(4′′′-methoxyphenyl)-
3′′-(4′′′-methylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [5-Methyl-1-(4′-methoxyphenyl)-3-(4′-methylphenyl)pyrazol-4-yl]methy-l-triphenylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (DMSO)
δ [ppm]: 1,05-1,6 (m, 14 H); 1,92 (m, 1 H); 2,09-2,4 (m, 7 H); 2,49 (m, 4 H); 3,85 (s, 3 H); 5,75 (m, 1 H); 6,29 (m, 1 H); 7,1 (m, 2 H); 7,22 (m, 2 H); 7,4-7,7 (m, 4 H). - w) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-(4′′′-tert-butyl
phenyl)-3′′-phenylpyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [5-Methyl-1-(4′-tert.butylphenyl)-3-phenylpyrazol-4-yl]methyl-triphe-nylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,15-1,52 (m, 21 H); 1,67 (m, 2 H); 1,98 (m, 1 H); 2,18-2,40 (m, 4 H); 2,65 (m, 4 H); 5,80 (m, 1 H); 6,28 (m, 1 H); 7,25-7,8 (m, 9 H). - x) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-neo
pentylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-neopentylphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triphen-ylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 0,9 (d, 9 H); 1,1-1,5 (m, 12 H); 1,65 (m, 2 H); 1,79+2,12 (2m, 2 H); 2,28-2,53 (m, 5 H); 2,65 (q, 4 H); 5,57+5,91 (m, 1 H); 6,12 (m, 1 H); 7,02-7,38 (m, 9 H). - y) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-
butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-butylphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 0,92 (t, 3 H); 1,12-1,49 (m, 14 H); 1,55-1,7 (m, 4 H); 1,82+2,12 (2m, 2 H); 2,28+2,45 (2s, 3 H); 2,58-2,72 (m, 6 H); 5,65+5,85 (2m, 1 H); 6,1 (dd, 1 H); 7,0-7,33 (m, 9 H). - z) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-
hexylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-hexylphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,1-1,5 (m, 18 H); 1,5-1,7 (m, 4 H); 1,8+2,12 (2m, 2 H); 2,28-2,43 (2s, 3 H); 2,52-2,78 (m, 6 H); 5,55-5,92 (m, 1 H); 6,12 (m, 1 H); 7,0-7,35 (m, 9 H). - aa) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-
heptyloxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(4′-n-heptyloxyphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triph-enylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 0,9 (t, 3 H); 1,1-1,55 (m, 22 H); 1,6-2,2 (m, 4 H); 2,28+2,45 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 3,9 (q, 2 H); 5,55-5,95 (m, 1 H,); 6,1 (m, 1 H); 6,73-6,9 (m, 2 H); 7,0-7,49 (m, 7 H). - ab) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′-n-de
cycloxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [3-Methyl-1-phenyl-5-(2′-n-decycloxyphenyl)pyrazol-4-yl]methyl-triph-enylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 0,89 (t, 3 H); 1,0-1,47 (m, 28 H); 1,65 (m, 2 H); 1,8+2,08 (2m, 2 H); 2,30+2,45 (2s, 3 H); 2,62 (q, 4 H); 3,38-3,80 (4m, 2 H); 5,55+5,75 (2m, 1 H); 6,05 (m, 1 H); 6,73-7,0 (m, 2 H); 7,13-7,40 (m, 7 H). - ac) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-(4′′′-biphenyl)-3′′-methyl-1′′-
phenylpyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [5-(4′-Biphenyl)-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl]methyl-triphenylphosp-honiumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,55 (m, 12 H); 1,65 (m, 2 H); 1,85+2,15 (2m, 2 H); 2,3+2,49 (2s, 3 H); 2,65 (q, 4 H); 5,6-6,0 (2m, 1 H); 6,15 (m, 1 H); 7,15-7,7 (m, 14 H). - ad) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-benzyl-3′′-methyl-1′′-phenyl
pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [5-Benzyl-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl]methyl-triphenylphosphoniumc-hlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester - ae) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-(3′′′,4′′′-dimethylphenyl)-
3′′-methyl-1′′-phenylpyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
aus [5-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl]methyl-triphen-ylphosphoniumchlorid und 3-(8-Formyloctyl)-3-hydroxy-glutarsäure-di-tert.butylester
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,5 (m, 12 H); 1,6 (m, 2 H); 1,82+2,12 (2m, 2 H); 2,25-2,48 (m, 9 H); 2,65 (q, 4 H); 5,65+5,85 (2m, 1 H); 6,12 (dd, 1 H); 7,0-7,4 (m, 8 H).
Eine Lösung von 1,3 g (2 mMol) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-
methyl-1′′-(3′′′,4′′′-dichlorphenyl)-5′′-(4′′′-tert.butyl
phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
in 10 ml
Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 10 ml 0,2 n-Natronlauge
versetzt. Das organische Lösungsmittel wird bei
30°C im Vakuum abrotiert und die verbleibende wäßrige Lösung
des Natriumsalzes (pH 8,1) lyophilisiert, wobei man eine
weiße, amorphe Festsubstanz erhält.
Schmelzpunkt: <250°C
Ausbeute 1,3 g (96% der Theorie)
C₃₅H₄₄Cl₂Na₂N₂O₅ (687,63)
Ber.: C 65,31; H 6,89; Cl 11,01; N 4,35;
Gef.: C 65,20; H 7,07; Cl 10,92; N 4,40.
C₃₅H₄₄Cl₂Na₂N₂O₅ (687,63)
Ber.: C 65,31; H 6,89; Cl 11,01; N 4,35;
Gef.: C 65,20; H 7,07; Cl 10,92; N 4,40.
Analog den vorstehenden Beispielen 1 und 2 können folgende
Verbindungen hergestellt werden:
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(7′′′-methyl
naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-styrylpyrazol-4′′--yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(1′′′-(p-(2′′′′- methylpropyl)phenyl)ethyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutar säure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-naphth-1′′′-yl- methyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-naphth-2′′′-yl- methyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′-methoxy phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′-methoxy phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′,4′′′-di methoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′,4′′′-di methoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′,4′′′,5′′′- trimethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-isopro poxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-butoxy phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert.but oxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-phenoxy phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-fluor phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-chlor phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-brom phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′,4′′′-di chlorphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′,4′′′-di fluorphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′-fluor-4′′′- methylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-trifluor methylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-ethyl phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-propyl phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′,4′′′-di methylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′,4′′′,6′′′- trimethylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-isopro pylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(2′′′′-me thylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(3′′′′,3′′′′-- dimethylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′-trifluormethylphe nyl)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glu tarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′,5′′-di-(4′′′-tert.butyl phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-phenylisothiazol-4′′-yl)- 9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl) isothiazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-ethyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert.bu tylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-n-propyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert.bu tylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-isopropyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert. butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(1′′,3′′-diphenyl-5′′-(4′′′-tert.butyl phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-trifluormethyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′- tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(8′′′-methyl naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(1′′′-methyl naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(5′′′-methyl naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(6′′′-methyl naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(7′′′-ethyl naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(7′′′-n-propyl naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(7′′′-isopropyl naphth-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-cyclopentyl pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-cyclohexyl pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-cycloheptyl pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-methylpyrazol- 4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-isopropyl pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′-methyl propyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-tert.butylpyrazol--4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-octyloxyphen-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-decycloxyphe-nyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′-chlor-5′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′-fluor-4′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(5′′′-chlor-2′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-chlor-2′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′-methyl-4′′′--methoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-methyl-3′′′--methoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′-methyl-6′′′--chlorphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-methyl-3′′′--chlorphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′-brom-4′′′-me-thylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-ethyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-butylphenyl-)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-ethyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(2′′′′-methyl-propyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-ethyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(2′′′′,2′′′′--dimethylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-ethyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-isopropylphen-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-ethyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-biphenyl)pyra-zol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-ethyl-1′′-phenyl-5′′-(naphth-2′′′-yl)pyr-azol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-n-propyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-butylphe-nyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-n-propyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(2′′′′-met-hylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-n-propyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(2′′′′,2′′-′′-dimethylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-n-propyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-isopropylp-henyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-n-propyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-biphenyl)p-yrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-n-propyl-1′′-phenyl-5′′-(naphth-2′′′-yl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-isopropyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-butylph-enyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-isopropyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(2′′′′-me-thylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-isopropyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-(2′′′′,2′-′′′-dimethylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-isopropyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-isopropyl-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-isopropyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-biphenyl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-isopropyl-1′′-phenyl-5′′-(naphth-2′′′-yl-)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-octylpheny-l)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-n-decylpheny-l)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluorphenyl)-5′′-(4′′′--isopropylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluorphenyl)-5′′-(4′′′--n-butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluorphenyl)-5′′-(4′′′--(2′′′′-methylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluorphenyl)-5′′-(4′′′--(2′′′′,2′′′′-dimethylpropyl)phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluorphenyl)-5′′-(4′′′--biphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluorphenyl)-5′′-(napht-h-2′′′-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-trifluormethylphenyl)-5-′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-trifluormethylphenyl)-5-′′-(2′′′,3′′′-dimethylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-trifluormethylphenyl)-5-′′-(2′′′,4′′′-dimethylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-trifluormethylphenyl)-5-′′-(2′′′,5′′′-dimethylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-trifluormethylphenyl)-5-′′-(2′′′,6′′′-dimethylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-trifluormethylphenyl)-5-′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,3′′′-dimethylphenyl)-5′-′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,4′′′-dimethylphenyl)-5′-′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,5′′′-dimethylphenyl)-5′-′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,6′′′-dimethylphenyl)-5′-′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′,4′′′-dimethylphenyl)-5′-′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′,5′′′-dimethylphenyl)-5′-′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,4′′′-dimethoxyphenyl)-5-′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,5′′′-dimethoxyphenyl)-5-′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′,4′′′-dimethoxyphenyl)-5-′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′,5′′′-dimethoxyphenyl)-5-′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-methoxy-5′′′-methylphen-yl)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-methoxy-2′′′-methylphen-yl)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-brom-4′′′-methylphenyl)--5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-brom-2′′′-methylphenyl)--5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-brom-3′′′-methylphenyl)--5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-chlor-4′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-chlor-5′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-chlor-6′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′-chlor-2′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′-chlor-4′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-chlor-2′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(5′′′-chlor-2′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′-fluor-5′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′-fluor-2′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluor-3′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(4′′′-fluor-2′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(5′′′-fluor-2′′′-methylphenyl-)-5′′-(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,3′′′-difluorphenyl)-5′′--(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,4′′′-difluorphenyl)-5′′--(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,5′′′-difluorphenyl)-5′′--(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(2′′′,6′′′-difluorphenyl)-5′′--(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-(3′′′,4′′′-difluorphenyl)-5′′--(4′′′-tert.butylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
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(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-tert.butylpyrazol--4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-octyloxyphen-yl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-decycloxyphe-nyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(2′′′-chlor-5′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(3′′′-fluor-4′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(5′′′-chlor-2′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-chlor-2′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
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11067 00070 552 001000280000000200012000285911095600040 0002003835732 00004 10948< (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,4′′′-dimetho-xyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,5′′′-dimetho-xyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(4′′′-fluorphenyl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′-fluorphenyl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′-fluorphenyl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(4′′′-chlorphenyl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′-chlorphenyl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′-chlorphenyl)-pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(4′′′-bromphenyl)p-yrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′-bromphenyl)p-yrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′-bromphenyl)p-yrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,3′′′-difluor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,4′′′-difluor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,5′′′-difluor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,6′′′-difluor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,4′′′-difluor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,5′′′-difluor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,3′′′-dichlor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,4′′′-dichlor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,5′′′-dichlor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,6′′′-dichlor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,4′′′-dichlor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,5′′′-dichlor-phenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,3′′′-dibromp-henyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,4′′′-dibromp-henyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,5′′′-dibromp-henyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′,6′′′-dibromp-henyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,4′′′-dibromp-henyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′,5′′′-dibromp-henyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′-brom-4′′′-me-thylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(2′′′-chlor-6′′′-m-ethylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′-chlor-4′′′-m-ethylphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′-fluor-4′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(4′′′-chlor-2′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(5′′′-chlor-2′′′-m-ethoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(3′′′-methyl-4′′′--methoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
(E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(5′′-methyl-1′′-phenyl-3′′-(4′′′-methyl-3′′′--methoxyphenyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure
- a) 1,26 g (2mMol) (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′,5′′-diphenylpyrazol-4-yl)-9′--decenyl]glutarsäure, gelöst in 20 ml
Ethanol, werden in Gegenwart von 0,5 g Palladium-Kohle
(10%ig) mit Wasserstoff bei einem Druck von 2 bar 2 Stunden
bei Raumtemperatur hydriert. Man trennt vom Katalysator ab,
verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und trocknet im Hochvakuum.
Die erhaltene Substanz ist ein Öl.
Ausbeute: 1,1 g (89% der Theorie)
C₃₉H₅₆N₂O₅ (632,88)
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,68 (m, 36 H); 2,35 (s, 3 H); 2,42 (t, 2 H); 2,55 (q, 4 H); 7,1-7,4 (m, 10 H). - b) Eine Lösung von 1,1 g (1,74 mMol) des Diesters aus a) in
25 ml Methylenchlorid wird mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt
und die Reaktionsmischung 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Anteile wird
der Rückstand mehrmals mit Wasser digeriert, dann in 20 ml
0,5 n-Natronlauge gelöst und diese Lösung mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1 n-Salzsäure
schwach sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel
40-63 µm; Petrolether+Essigsäureethylester+Eisessig=5+5+0,3),
wobei die gewünschte Verbindung als Öl
anfällt.
Ausbeute: 0,67 g (74% der Theorie)
C₃₁H₄₀N₂O₅ (520,67)
Ber.: C 71,51; H 7,74; N 5,38;
Gef.: C 71,38; H 7,89; N 5,44.¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)
δ [ppm]: 1,1-1,7 (m, 18 H); 2,37 (s, 3 H); 2,44 (t, 2 H); 2,6 (q, 4 H); 7,1-7,4 (m, 10 H).
1 Tablette enthält:
| (1) Wirksubstanz|250,0 mg | |
| (2) Mikrokristalline Cellulose | 80,0 mg |
| (3) Lactosemonohydrat, direkt tablettierbar | 167,5 mg |
| (4) Magnesiumstearat | 2,5 mg |
| 500,0 mg |
Wirk- und Hilfsstoffe (1) bis (4) werden intensiv gemischt
und zu Tabletten verpreßt.
| Gewicht:|500 mg | |
| Form: | rund, biplan, beidseitige Facette und einseitige Teilkerbe |
| Durchmesser: | 13 mm. |
1 Tablette enthält:
| (1) Wirksubstanz|50,0 mg | |
| (2) Milchzucker | 42,0 mg |
| (3) Maisstärke | 22,0 mg |
| (4) Polyvinylpyrrolidon | 5,4 mg |
| (5) Magnesiumstearat | 0,6 mg |
| 120,0 mg |
(1), (2) und (3) werden mit einer wäßrigen Lösung von (4)
granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt,
welches anschließend zu Tablettenkerne verpreßt wird.
| Gewicht:|120 mg | |
| Form: | rund, bikonvex |
| Durchmesser: | 7 mm. |
Er besteht aus 2 mg Hydroxypropylmethylcellulose, die aus
wäßriger Suspension aufgezogen wird.
1 Tablette enthält:
| (1) Wirksubstanz|100,0 mg | |
| (2) Milchzucker | 45,0 mg |
| (3) Maisstärke | 25,0 mg |
| (4) Polyvinylpyrrolidon | 7,0 mg |
| (5) hochdisperses Siliciumdioxid | 2,0 mg |
| (6) Magnesiumstearat | 1,0 mg |
| 180,0 mg |
(1) bis (3) werden miteinander gemischt und mit einer wäßrigen
Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat
werden (5) und (6) beigemischt, welches anschließend zu Tablettenkerne
verpreßt wird.
| Gewicht:|180 mg | |
| Form: | rund, bikonvex |
| Durchmesser: | 8 mm. |
3 mg/Filmtablette, sonst analog Beispiel II.
1 Kapsel enthält:
| (1) Wirksubstanz|500,0 mg | |
| (2) Lactose | 85,0 mg |
| (3) quervernetztes Polyvinylpyrrolidon | 21,0 mg |
| (4) Siliciumdioxid | 8,0 mg |
| (5) Magnesiumstearat | 2,0 mg |
| 616,0 mg |
2500 g (1), 425 g (2), 105 g (3), 30 g (4) und 5 g (5) werden
auf einem Walzenkompaktor vorsichtig verdichtet und danach
in einem Trockengranuliergerät zerkleinert. Dem gesiebten
Trockengranulat wird 10 g (4) und 5 g (5) zugemischt.
Die Mischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatinekapseln
der Größe 00 abgefüllt; Kapseln mit 616 mg
Granulat enthalten 500 mg Wirksubstanz.
Claims (10)
1. Heterocyclisch substituierte 3-Hydroxy-glutarsäuren der
Formel
in der
n die Zahl 1 bis 10,
Y eine Ethenylen- oder Ethylengruppe und
A eine Gruppe der Formel bedeuten, in welcher
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Styryl-, Naphthylmethyl- oder Trifluormethylgruppe, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Phenyl- oder Phenoxygruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Phenylgruppe gleichzeitig nur durch zwei Phenoxygruppen substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
n die Zahl 1 bis 10,
Y eine Ethenylen- oder Ethylengruppe und
A eine Gruppe der Formel bedeuten, in welcher
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Styryl-, Naphthylmethyl- oder Trifluormethylgruppe, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Phenyl- oder Phenoxygruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Phenylgruppe gleichzeitig nur durch zwei Phenoxygruppen substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
2. Heterocyclisch substituierte 3-Hydroxy-glutarsäuren der
Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n und Y wie im Anspruch 1 definiert sind,
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
n und Y wie im Anspruch 1 definiert sind,
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
3. Heterocyclisch substituierte 3-Hydroxy-glutarsäuren der
Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Y wie im Anspruch 1 definiert ist,
n die Zahl 4 bis 9,
X ein Sauerstoffatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
der andere der Reste R₁ oder R₂ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₁ eine durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
Y wie im Anspruch 1 definiert ist,
n die Zahl 4 bis 9,
X ein Sauerstoffatom oder eine Phenyliminogruppe, in der der Phenylkern durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
der andere der Reste R₁ oder R₂ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₁ eine durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
4. Heterocyclisch substituierte 3-Hydroxy-glutarsäuren der
Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Y die Ethenylengruppe,
n die Zahl 8,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Methylgruppe und der andere der Reste R₁ oder R₂ eine Phenyl-, Methylphenyl-, n-Butylphenyl-, tert.Butylphenyl-, Neopentylphenyl-, Methoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine Phenylimino-, Methylphenylimino-, Methoxyphenylimino- oder Fluorphenyliminogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
Y die Ethenylengruppe,
n die Zahl 8,
einer der Reste R₁ oder R₂ eine Methylgruppe und der andere der Reste R₁ oder R₂ eine Phenyl-, Methylphenyl-, n-Butylphenyl-, tert.Butylphenyl-, Neopentylphenyl-, Methoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine Phenylimino-, Methylphenylimino-, Methoxyphenylimino- oder Fluorphenyliminogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Derivate.
5. (E,Z)-3-Hydroxy-3-[10′-(3′′-methyl-1′′-phenyl-5′′-(4′′′-tert.butylph-enyl)pyrazol-4′′-yl)-9′-decenyl]glutarsäure und
deren physiologisch verträglichen Derivate.
6. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen
gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen
Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen
1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz
gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch
7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß
den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches
Additionssalz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere
inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet
wird.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5
oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß
Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches
zur Behandlung von Hyperlipidämien geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch
1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) eine Verbindung der Formel
A - Z₁ (II)mit einer Verbindung der Formel
in derA und n wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert
sind,
R₃ eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe,
einer der Reste Z₁ oder Z₂ eine Formylgruppe und der andere der Reste Z₁ oder Z₂ eine Phosphoniumgruppe bedeuten, umgesetzt
und zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Y eine Ethylengruppe darstellt, anschließend eine so erhaltene Ethenylen-Verbindung entweder vor oder nach Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für eine Carboxygruppe hydriert und/oder gegebenenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe abgespalten wird oder - b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Y
eine Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der Formel
in derA und n wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert
sind,
Y₁ eine Ethylengruppe,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, mit Ozon behandelt und anschließend oxidiert wird und
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes E/Z-Olefin der Formel I in die reinen E- und Z-Olefine aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Carbonsäure der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Derivate, vorzugsweise in ihre physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883835732 DE3835732A1 (de) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Heterocyclisch substituierte 3-hydroxy-glutarsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883835732 DE3835732A1 (de) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Heterocyclisch substituierte 3-hydroxy-glutarsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3835732A1 true DE3835732A1 (de) | 1990-04-26 |
Family
ID=6365541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19883835732 Withdrawn DE3835732A1 (de) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Heterocyclisch substituierte 3-hydroxy-glutarsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3835732A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007519630A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-07-19 | サノフイ−アベンテイス | ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 |
-
1988
- 1988-10-20 DE DE19883835732 patent/DE3835732A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007519630A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-07-19 | サノフイ−アベンテイス | ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |