DE60008222T2

DE60008222T2 - Lta4 hydrolase inhibitoren

Info

Publication number: DE60008222T2
Application number: DE60008222T
Authority: DE
Inventors: Denis Danvy; Thierry Monteil; Jean-Christophe Plaquevent; Pierre Duhamel; Lucette Duhamel; Nadine Noel; Claude Gros; Olivier Chamard; Jean-Charles Schwartz; Jeanne-Marie Lecomte; Serge Piettre
Original assignee: Bioprojet SC; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Bioprojet SC; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2004-12-02
Anticipated expiration: 2020-04-07
Also published as: FR2791982B1; US7094773B2; PT1165491E; DE60008222D1; ATE259348T1; KR20010108437A; WO2000059864A1; KR100801779B1; DK1165491T3; US6878723B1; EP1165491B1; CA2368493A1; FR2791982A1; ES2218143T3; EP1165491A1; US20050027013A1; JP2003506317A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die nachfolgend definierten Verbindungen, die eine Klasse von Arzneimitteln bilden, welche überwiegend eine antiinflammatorische Wirkung entfalten und/oder durch Inhibierung der LTA₄-Hydrolase (Leucotrien A₄), ein Enzym, welches für die Biosynthese von Leucotrien LTB₄, einem wichtigen pro-inflammatorischen Mittler, verantwortlich ist, wirken.
Sie betrifft weiterhin solche Verbindungen, die in Form von Wirkstoffvorläufern (Prodrogen) nützlich sind.
Sie betrifft schließlich Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die LTA₄-Hydrolase (EC 3.3.2.6.) ist ein Enzym, welches insbesondere in den Neutrophilen vorkommt, von dem gezeigt werden konnte (Funck et coll. P. N. A. S., 89 (1987), 6677), daß seine Sequenz mit der einer Zink-metallopeptidase, der Aminopeptidase M (Malfroy et al., B. B. R. C., 161 (1989), 236) verwandt ist. Im Einklang mit dem Vorschlag von Mafroy et al. ist erkannt worden, daß die LTA₄-Hydrolase ein Zinkatom aufweist, welches für ihre katalytische Aktivität, eine Aktivität vom Typ einer Aminopeptidase und einer Empfindlichkeit bezüglich der Wirkung bestimmter Inhibitoren der Metallopeptidasen notwendig ist (Heggstrom et coll., B. B. R. C., 173 (1990), 431; Minami et coll., B. B. R. C., 173 (1990), 620).
Die Inhibierung der LTA₄-Hydrolase besteht darin, der Bildung von LTB₄, einem Mittler, welcher für die Adhäsion der Neutrophilen an Endothelialzellen und ihren Chimiotaktismus verantwortlich ist, vorzubeugen. Sie scheint bei der Ätiologie oder der Symptomatologie einer Vielzahl von Entzündungszuständen und Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, chronischen Darmentzündungen, der Plättchensklerose, der Gicht und der Psoriasis beteiligt zu sein. Bei diesen Prozessen könnte LTB₄ in synergistischer Weise mit anderen Stoffwechselprodukten der Arachidonsäure zusammenwirken, die durch 5-Lipoxygenase oder Cyclo-oxygenasen gebildet werden, deren Inhibierung dafür bekannt ist, daß sie antiinflammatorische Wirkungen verursacht.
Es wurden bereits bestimmte Verbindungen mit inhibierender Wirkung auf die LTA₄-Hydrolase beschrieben, insbesondere in den Patentanmeldungen WO 94/00420, WO 96/11192, WO 96/10999, WO 96/27585, WO 96/41625, WO 98/40354, WO 98/40364, WO 98/40370, WO 98/09943 und WO 98/43954.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbin dungen, die dazu geeignet sind, die LTA₄-Hydrolase zu inhibieren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht darin, Verbindungen zu schaffen, welche als Arzneimittel verwendet werden können.
Hierzu betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der nachfolgend definierten Formel (I) als Inhibitoren der Aktivität der LTA₄-Hydrolase, insbesondere als antiinflammatorische Mittel.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) in Form von Wirkstoffvorläufern (Prodrogen).
Diese Verbindungen entsprechen der nachfolgenden Formel (I):
in der

– X ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
i) -NH₂
– n₁ und n₃ 0 oder 1 bedeuten, mit der Maligabe, daß (n₁ + n₃) 0 oder 1 ist,
– n₂ einen Wert von 0 bis 10 aufweist,
– Y ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
i) -O-
ii) -CH₂-
iii) -S-
iv) -NH-
v) -OCH₂-
R¹ ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
i) dem Wasserstoffatom
ii) Alkylgruppen
iii) Cycloalkylgruppen
iv) Phenylgruppen, die nichtsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, CF₃-Gruppen, Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkoxygruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Gruppen der Formeln NH₂, NO₂, CN, OH, CO₂H, OPh, OCH₂Ph, SCH₃, SCH₂CH₃ und NHCOR⁶,
v) α- oder β-Naphthylgruppen,
vi) Anthracengruppen,
vii) Gruppen der Formel -A²-(CH₂)_n4-A¹, in der n₄ einen Wert von 0 bis 4 aufweist, A¹ und A² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen:
a) Cycloalkylgruppen
b) Phenylgruppen, die nicht substituiert sind oder einfach oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, CF₃-Gruppen und Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkoxygruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten,
c) 2-, 3- oder 4-Pyridyl
d) 2- oder 3-Thienyl
e) 2- oder 3-Furyl
f) 2-, 3- oder 4-Piperidyl
g) Cycloalken
viii) 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen
ix) 2- oder 3-Thienylgruppen
x) 2- oder 3-Furylgruppen
– Z ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
i) -COOR⁷
v) -SO₃H;
vi) -SO₂NHR¹¹
vii) -CONHSO₂R¹¹
– R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den foglenden Gruppen:
i) Wasserstoffatomen
ii) Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten
iii) Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und durch ein Halogenatom substituiert sind
iv) CF₃-Gruppen
v) Halogenatomen
– R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylgruppen, die nicht substituiert sind oder durch ein Halogenatom, eine CF₃-Gruppe, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine OH-Gruppe substituiert sind,
– n₅ einen Wert von 0 bis 2 aufweist,
– R⁶ eine Alkylgruppe bedeutet, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält
– R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -(CH₂)_n6-Ph bedeutet, worin n₆ einen Wert von 0 bis 4 aufweist und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, die nicht substituiert ist oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch ein Halogenatom, eine Gruppe CF₃, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine OH-Gruppe,
– R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Phenylgruppen, Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und Acetylthioalkylengruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten,
– R¹⁰ eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -(CH₂)_n7-Ph bedeutet, worin n₇ einen Wert von 1 bis 6 aufweist und Ph eine Phenylgruppe darstellt, die nicht substituiert ist oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch ein Halogenatom, eine CF₃-Gruppe, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist,
– R¹¹ eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Phenylgruppe bedeutet.

Unter einer Niedrigalkylgruppe versteht man eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Unter einer Niedrigalkoxygruppe versteht man eine Alkoxygruppe, die eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, enthält.
Unter einer Cycloalkylgruppe versteht man einen Ring, der 5 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome, aufweist, wie Cyclopentan, Cyclohexan oder Cycloheptan.
Unter einer Cycloalkengruppe versteht man einen Ring, der 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und eine Doppelbindung aufweist, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome, wie Cyclohexen.
Unter einer Niedrig-Acetylthioalkylengruppe versteht man eine Acetylthiogruppe mit gerader Kette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome, enthält.
Die Halogenatome sind vorzugsweise aus Chlor und Fluor ausgewählt.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf die Isomeren der Verbindungen der Formel (I), einschließlich der diastereoisomeren und enantiomeren Formen.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die therapeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen sowie die Salze ihrer Isomeren einschließlich der diastereoisomeren und enantiomeren Formen.
Unter therapeutisch annehmbaren Salzen versteht man ein Salz, das weder die chemische Struktur noch die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen verändert. Solche Salze schließen anorganische und organische Anionen ein, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Acetat, das Trifluoracetat, das Maleat, das Fumarat, das Oxalat, etc., die auf diesem Gebiet der Technik gut bekannt sind. Man bereitet diese Salze in üblicher Weise durch Neutralisation der Verbindungen der Formel (I) mit der gewünschten Säure.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf die Verbindungen der Formel (I), wie sie definiert worden sind, mit Ausnahme von:

(α) den Verbindungen, bei denen Z eine Gruppe des Typs COOR⁷, n₁ = n₃ = 0 und R² = H bedeuten und R¹ eine nichtsubstituierte oder einfach- oder polysubstituierte Phenylgruppe vom Typ iv) bedeutet und bei denen n₂ = 1 bedeutet, und
(β) die folgenden Verbindungen: α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, α-Amino-6-phenyl-hexansäure und α-Amino-5-phenoxy-pentansäure.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeitsche Zubereitungen, die mindestens eine solche Verbindung enthalten.
Die Erfinder haben gezeigt, daß die oben definierten Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze, die man mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Salzen erhält, oder ihre Stereoisomeren eine starke inhibierende Wirkung auf die LTA₄-Hydrolase ausüben.
Die Verbindungen (I) besitzen weiterhin eine gute biologische Verfüg barkeit und haben sich als wenig toxisch erwiesen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt eine Reihe von Verbindungen, die dazu in der Lage sind, die LTA₄-Hydrolase in starkem Maße zu inhibieren.
Diese Verbindungen besitzen zusätzlich eine biologische Wirkung, wie sie nachfolgend angegeben wird, die ihnen ein therapeutisches Interesse verleiht.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der obigen Formel (I) jene, bei denen X NH₂ und/oder Z die Gruppe -COOR⁷ bedeutet, worin R⁷ ein Wasserstoffatom darstellt.
Von dieser Gruppe sind die Verbindungen der Formel (I), in der X NH₂ und Z COOH bedeuten, besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I), bei der R² und/oder R³ ein Wasserstoffatom darstellen, bilden ebenfalls eine besonders bevorzugte Untergruppe der Erfindung.
R² und R³ bedeuten vorzugsweise jeweils eine Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R² und/oder R³ von Wasserstoff verschieden sind, bilden eine weitere erfindungsgemäße Untergruppe.
Eine Unterfamilie der oben genannten Verbindungen wird durch die Verbindungen gebildet, bei denen n₁ und n₃ gleich 0 sind.
Eine weitere Unterfamilie wird durch die Verbindungen gebildet, bei denen n₁ oder n₃ von 0 verschieden ist.
Eine Unterklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiterhin durch jene gebildet, bei denen n₂ = 0 bedeutet. Bei diesen Verbindungen bedeutet Y vorzugsweise -O-.
Eine weitere Unterklasse wird durch die Verbindungen gebildet, bei denen n₂ von 1 bis 5, vorzugsweise von 2 bis 5, variiert und besonders bevorzugt sind jene Verbindungen, bei denen n₂ = 3 bedeutet.
Eine weitere Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch definiert, daß n₂ größer ist als 5.
Bezüglich des Symbols Y sind die Verbindungen, bei denen Y ein Wasserstoffatom bedeutet, erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Weitere Unterfamilien können in Abhängigkeit davon definiert werden, daß Y -CH₂-, ein Schwefelatom, eine Gruppe -NH- oder eine Gruppe -OCH₂- bedeutet.
R¹ wird vorzugsweise aus einer nichtsubstituierten oder substituierten Phenylgruppe ausgewählt, die noch bevorzugter durch einen der oben genannten Substituenten monosubstituiert ist.
Wenn R¹ eine substituierte Phenylgruppe darstellt, sind der oder die Substituenten vorzugsweise aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, OPh und OCH₂Ph ausgewählt.
Die Verbindungen, bei denen R¹ eine durch die Gruppe OPh mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe darstellt, bilden eine erfindungsgemäß bevorzugter Unterfamilie.
Wenn R¹ eine Gruppe -A²-(CH₂)_n4-A¹ darstellt, bedeutet A² vorzugsweise eine Phenylgruppe, vorzugsweise eine nichtsubstituierte Phenylgruppe.
Bei diesen Verbindungen bedeutet n₄ vorzugsweise 0 oder 1 und A¹ ist vorzugsweise aus einer Phenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkengruppe ausgewählt.
Die Gruppe R¹, die eine Gruppe A²-(CH₂)_n4-A¹ darstellt, ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die durch eine Gruppe Ph, CH₂Ph, CH₂-Cycloalkyl oder CH₂-Cycloalken, noch bevorzugter CH₂Ph oder CH₂-Cycloalkyl substituiert ist.
Eine weitere Unterfamilie umfaßt die Verbindungen (I), in denen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
Eine weitere Unterfamilie umfaßt die Verbindungen (I), worin R¹ eine Cycloalkylgruppe darstellt.
Die Verbindungen (I), worin R¹ eine α- oder β-Naphthylgruppe oder eine Anthracengruppe bedeutet, bilden ebenfalls eine weitere Unterfamilie.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Verbindungen (I), worin R¹ eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen (I), worin R¹ eine Gruppe
darstellt, bilden ebenfalls eine weitere erfindungsgemäße Untergruppe.
Bei sämtlichen oben erwähnten Unterfamilien können die nicht definierten Substituenten in Abhängigkeit von den oben angegebenen allgemeinen Definitionen variieren.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen gebildet, die der folgenden Formel (II) entsprechen:
in der X, n₂, n₃, Y, R¹ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die oben für die Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bevorzu gungen treffen auch auf die Verbindungen der Formel (II) zu.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe umfaßt die Verbindungen der folgenden Formel (III):
in der n₂, n₃, Y und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die besonderen, für die Verbindungen der Formel (I) angegebenen Auswahlen im Hinblick auf die Symbole Y und R¹ treffen ebenfalls auf die Verbindungen der Formeln (III) zu.
Von diesen Verbindungen sind jene, die der folgenden Formel (IV) entsprechen:
in der Y, n₂ und n₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar für die Gruppe R¹ steht, die eine Phenylgruppe iv) darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist, wie es oben definiert worden ist, oder worin R¹ eine Gruppe vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹, worin A² eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (b), wie sie oben definiert worden ist, darstellt, bedeutet, besonders bevorzugt.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorgenannten Formel (I) jene, bei denen X NH₂ darstellt und/oder Z die Gruppe
bedeutet, worin R⁸ und R⁹ ein Wasserstoffatom bedeuten und R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Von dieser Gruppe sind die Verbindungen der Formel (I), in der X NH₂ und Z
bedeuten, besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R² und/oder R³ ein Wasserstoffatom bedeuten, bilden ebenfalls eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Untergruppe.
R² und R³ bedeuten vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R² und/oder R³ von Wasserstoff verschieden sind, bilden eine weitere Untergruppe der Erfindung.
Eine Unterfamilie der oben genannten Verbindungen wird durch die Verbindungen gebildet, bei denen n1 und n3 jeweils 0 bedeuten.
Eine weitere Unterfamilie wird durch die Verbindungen gebildet, bei denen n1 und/oder n3 von 0 verschieden sind.
Eine Unterklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch jene gebildet, bei denen n₂ = 0 bedeutet. Bei diesen Verbindungen bedeutet Y vorzugsweise -O-.
Eine weitere Unterklasse wird durch die Verbindungen gebildet, bei denen n₂ von 1 bis 5, vorzugsweise von 2 bis 5, variiert, wobei besonders bevorzugt die Verbindungen sind, in denen n₂ = 3 bedeutet.
Eine weitere Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch jene definiert, bei denen n₂ größer ist als 5.
Im Hinblick auf das Symbol Y sind die Verbindungen, bei denen dieser Rest ein Sauerstoffatom darstellt, erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Weitere Unterfamilien können in Abhängigkeit davon definiert werden, daß Y -CH₂-, ein Schwefelatom oder eine Gruppe -NH- oder -OCH₂- bedeutet.
R¹ wird vorzugsweise aus nichtsubstituierten oder substituierten Phenylgruppen ausgewählt, vorzugsweise Phenylgruppen, die durch die oben genannten Substituenten monosubstituiert sind.
Wenn R¹ eine substituierte Phenylgruppe darstellt, sind der oder die Substituenten vorzugsweise aus Halogenatomen, CF₃-Gruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, NO₂, CN, NH₂, CO₂H, OPh, OCH₂Ph und NHCOR⁸ ausgewählt.
Die Verbindungen, bei denen R¹ eine durch Halogenatome oder Niedrigalkylgruppen mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe darstellt, bilden eine weitere Unterfamilie der Erfindung.
Wenn R¹ einen Rest -A²-(CH₂)_n4-A¹ darstellt, bedeutet A² vorzugsweise eine Phenylgruppe, vorzugsweise eine nichtsubstituierte Phenylgruppe.
Bei diesen Verbindungen bedeutet n₄ vorzugsweise 0 oder 1 und/oder A¹ stellt vorzugsweise eine Phenylgruppe dar.
Wenn R¹ einen Rest -A²-(CH₂)_n4-A¹ bedeutet, handelt es sich dabei um eine Phenylgruppe, die durch eine Gruppe Ph oder CH₂Ph, noch bevorzugten CH₂Ph, substituiert ist.
Eine weitere Unterfamilie umfaßt die Verbindungen (I), in denen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt.
Eine weitere Unterfamilie umfaßt die Verbindungen (I), in denen R¹ eine Cycloalkylgruppe darstellt.
Die Verbindungen (I), worin R¹ eine α- oder 1-Naphthylgruppe oder eine Anthracengruppe darstellt, bilden eine weitere Unterfamilie.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Verbindungen (I), worin R¹ eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furylgruppe darstellt.
Die Verbindungen (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel
darstellt, bilden ebenfalls eine weitere erfindungsgemäße Untergruppe.
Bei sämtlichen oben erwähnten Unterfamilien können die nicht präzisierten Substituenten in Abhängigkeit von ihren jeweiligen allgemeinen Definitionen variieren.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen der folgenden Formel (V) gebildet:
in der X, n₂, Y, R¹, R⁸ und R⁹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die für die Verbindungen der Formel (I) oben angegebenen Bevorzugungen erstrecken sich auch auf die Verbindungen der Formel (V).
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe umfaßt die Verbindungen
in der n₂, Y und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die besonderen, für die Verbindungen der Formel (I) erwähnten Auswahlen im Hinblick auf die Symbole Y und R¹ treffen ebenfalls auf die Verbindungen der Formeln (VI) zu.
Von diesen Verbindungen sind jene der folgenden Formel (VII):
in der Y und n₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Ar für R¹ steht, welches eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe iv), wie sie oben definiert worden ist, oder R¹ eine Gruppe vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹ darstellt, worin A² eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (b), wie sie oben definiert worden ist, bedeutet, besonders bevorzugt.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen gemäß der zweiten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der nachfolgenden Formel
in der X, Y, n₂, R¹, R⁸ und R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die für die Verbindungen der Formel (I) oben angegebenen Bevorzugungen treffen ebenfalls auf diese Verbindungen der Formel (VIII) zu.
Eine dritte Ausführungsform der Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in der Z die Gruppe
darstellt.
Eine vierte Ausführungsform der Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in der Z eine Gruppe -SO₃H, -SO₂NHR¹¹ oder -CONHSO₂R¹¹ bedeutet.
Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden besonders bevorzugt:
1) -(S)-O-4-Benzylphenoxyserin-Hydrochlorid
2) 2-(RS)-Amino-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäure-Hydrobromid
3) 2-(RS)-Amino-5-(4-benzyl-phenoxy)-pentansäure-Hydrobromid
4) 2-(RS)-Amino-5-(4-phenoxyphenoxy)-pentansäure-Hydrobromid
5) 2-(RS)-Amino-7-(4-benzyl-phenoxy)-heptansäure-Hydrobromid
6) 2-(RS)-Amino-6-(4-phenylphenoxy)-hexansäure-Hydrobromid
7) 2-(RS)-Amino-6-(4-hexyloxyphenoxy)-hexansäure-Hydrobromid
8) 2-(RS)-Amino-8-(4-benzylphenoxy)-octansäure-Hydrobromid
9) 2-(RS)-Amino-6-(4-phenoxyphenoxy)-hexansäure-Hydrobromid
10) 2-(RS)-Aminomethyl)-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäure
11) 1-(RS)-Amino-5-(phenoxy)-pentylphosphonsäure-Hydrobromid
12) 1-(RS)-Amino-6-(phenoxy)-hexylphosphonsäure-Hydrobromid
13) 1-(RS)-Amino-5-(4-benzylphenoxy)-pentyl-phosphonsäure-Hydrobromid
14) 1-(RS)-Amino-4-(phenoxy)-butylphosphonsäure-Hydrobromid
15) 1-(RS)-Amino-7-(phenoxy)-heptylphosphonsäure-Hydrobromid
16) 2-(RS)-Amino-6-(4-cyclohexylmethylphenoxy)-hexansäure-Hydrobromid
17) 3-(RS)-Amino-7-(4-benzyl-phenoxy)-heptansäure
18) 2-(RS)-Amino-2-methyl-6-(4-benzylphenoxy)-hexansäure-Hydrobromid
19) 1-(RS)-Amino-tridecanyl-phosphonsäure-Hydrobromid
20) 3-(RS)-Amino-5-(4-benzyl-phenoxy)-pentansäure
21) 3-(RS)-Amino-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäure
Die Verbindungen der Formel (I) oder (II), wie sie oben definiert worden sind, worin X NH₂ bedeutet und R⁷ von einem Wasserstoff verschieden ist, bilden Wirkstoffvorläufer (Prodrogen).
Die Verbindungen der Formel (I) oder (II), wie sie oben definiert worden sind, worin
und R⁷ ein Wasserstoffatom bedeuten, bilden ebenfalls Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (II), wie sie oben definiert worden
und R⁷ von einem Wasserstoff verschieden ist, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (V), wie sie oben definiert worden sind, worin X NH₂ und R⁸ und R⁹ von einem Wasserstoffatom verschieden sind, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (V), wie sie oben definiert worden sind, worin X NH₂ bedeutet, R⁸ Wasserstoff bedeutet und R⁹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (V), wie sie oben definiert worden
bedeutet und R⁸ und R⁹ von einem Wasserstoffatom verschieden sind, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (V), wie sie oben definiert worden
bedeutet und R⁸ und R⁹ Wasserstoff bedeuten, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (V), wie sie oben definiert worden sind, worin
bedeutet und R⁸ Wasserstoff bedeutet und R⁹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (VIII), wie sie oben definiert worden sind, worin X NH₂ bedeutet und R⁸ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (VIII), wie sie oben definiert worden sind, worin X
bedeutet und R⁸ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, bilden Wirkstoffvorläufer.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (VIII), wie sie oben definiert worden sind, worin X
bedeutet und R⁸ Wasserstoff darstellt, bilden Wirkstoffvorläufer.
Beispiele für erfindungsgemäße Wirkstoffvorläufer (Prodrogen) sind die folgenden:
22) 2-(RS)-Amino-7-(4-benzyl-phenoxy)-heptansäureethylester-Hydrochlorid
23) 2-(RS)-Amino-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäureethylester-Hydrochlorid
24) Diphenyl-1-amino-5-phenoxy-pentylphosphonat-Hydrobromid
25) Ethyl-wasserstoff-1-amino-5-phenoxy-pentylphosphonat-Hydrobromid
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ausgehend von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien gemäß den nachfolgend angegebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die nachfolgend angegebenen Reaktionsschemata beschreiben Verfahren, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) angewandt werden können, wobei sie die Ausgangsprodukte, die Zwischenprodukte sowie die Synthesebedingungen angeben.

Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Abkürzungen entsprechen den folgenden Definitionen:

Ac:	Acetyl
Bn:	Benzyl
DIAD:	Azodicarbonsäurediisopropylester
DMF:	Dimethylformamid
DPPA:	Diphenylphosphorylazid
Et:	Ethyl
EtOH:	Ethylalkohol
Et₂O:	Ethylether
Me:	Methyl
NBu₄F:	Tetrabutylammoniumfluorid
Pd/C:	Palladium-auf-Kohlenstoff
Ph:	Phenyl
THF:	Tetrahydrofuran
PCC:	Pyridinium-chlorchromat

Die Schemata 1 bis 5 beschreiben die Herstellung von substituierten Aminosäuren.
Schema 1

a) SOCl₂, EtOH, Rückfluß
b) NEt₃, Et₂O, CHCl₃
c) Me₃SiCl, NEt₃
d) MeOH
e) Et₃N/(Ph)₃CCl
f) NBu₄F 1 M/THF
g) PPh₃, DEAD oder DIAD, R¹OH
h) HCO₂H; NaHCO₃
i) NaOH N; 2 N HCl

Serin wird in Gegenwart von Thionylchlorid und von EtOH verestert. Das Hydrochlorid des erhaltenen Aminoesters 1 wird mit Triethylamin und dann mit Trimethylsilylchlorid in Gegenwart von NEt₃ behandelt zur Bildung der Verbindung 2. Die Aminofunktion wird mit Hilfe von wasserfreiem MeOH von der Schutzgruppe befreit und dann erneut durch Reaktion mit Tritylchlorid ge schützt. Die Hydroxyfunktion wird anschließend mit Hilfe von Tetrabutylammoniumfluorid freigesetzt zur Bildung der Verbindung 3. Die Hydroxyfunktion der Verbindung 3 wird mit Hilfe einer Reaktion vom Mitsunobu-Typ mit einem Phenolderivat der Formel R¹OH substituiert zur Bildung der Verbindung 4. Man erhält die Verbindungen 5 durch Abspalten der Schutzgruppe mit Hilfe von Ameisensäure, gefolgt von einer Behandlung mit Natriumhydrogencarbonat. Man erhält das Aminosäure-Hydrochlorid 6 durch Verseifen der Verbindung 5 in NaOH, gefolgt von Ansäuern in 2 N HCl.
Man bereitet die Aminosäurederivate 13 und 15 ausgehend von den erhaltenen Malonsäureestern 10 ausgehend von handelsüblichen Halogeniden oder ausgehend von den Halogeniden 9.
Das Schema 2 beschreibt die Herstellung von nicht im Handel erhältlichen Halogeniden 9. Schema 2
W = Cl, Br
Y = O, S
n₂ und R¹ besitzen die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen

a) 9 N NaOH, THF am Rückfluß
b) K₂CO₃, DMF, Raumtemperatur

Die Verbindungen 9 können auf zwei Wegen erhalten werden: durch Behandeln in 9 N Natriumhydroxidlösung am Rückfluß in Gegenwart von THF oder durch Verwendung von pulverförmigem K₂CO₃ in DMF bei Raumtemperatur.
Das Schema 3 beschreibt die Synthese der Aminoester 13 und der Aminosäuren 15. Schema 3
R₃, n₂, Y und R¹ besitzen die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen.

a) KOH, EtOH, 0°C
b) DPPA, NEt₃, Toluol, Benzylalkohol, 80°C
c) H₂, Pd/C, EtOH
d) 3 N HCl
e) NaOH, MeOH; 1 N HCl
f) HBr/CH₃CO₂H

Man erhält die Malonsäureester der Formel 10 durch Alkylieren eines Malonsäureesters mit den entsprechenden Brom- oder Chlorderivaten 9 in Gegenwart von Natriumethylat in Ethanol am Rückfluß. Eine Mono-Verseifung mit Hilfe einer KOH-Lösung in EtOH führt zu den Verbindungen 11, welche man einer Curtius-Reaktion in Gegenwart von DPPA, von NEt₃ und Benzylalkohol in Toluol über Nacht bei 80°C unterwirft.
Die Benzyloxycarbonylfunktion wird durch katalytische Hydrierung in Ethanol mit Hilfe von Pd/C abgespalten zur Bildung der Aminoester 13. Eine Verseifung der Verbindungen 12 mit Hilfe einer NaOH-Lösung in MeOH führt zu den Derivaten 14, welche man der Einwirkung von HBr in Essigsäure unterwirft zur Bildung der Aminosäuren 15.
Die Aminosäurederivate 18 und 19 erhält man ausgehend von den Malonsäureestern 10 (worin R³ = H bedeutet), wie es in dem Schema 3 beschrieben ist.
Das Schema 4 beschreibt die Synthese der Salze der Aminoester 19 und der Aminosäuren 18.
Schema 4

a) 6 N NaOH, Rückfluß
b) Paraformaldehyd, HNEt₂, ACOEt
c) NH₂OH HCl, NaOEt/EtOH
d) SOCl₂, ROH

Man bereitet die Acrylsäuren 17 über die Dicarbonsäuren 16, die man durch Verseifen in 6 N Natriumhydroxidlösung am Rückfluß und dann durch eine Mannich-Reaktion in Gegenwart von Paraformaldehyd, Diethylamin in Ethylacetat am Rückfluß erhält.
Man erhält die Derivate 18 durch Addition von Hydroxylamin an die Acrylsäuren 17 am Rückfluß in Gegenwart von Natriumethylat. Man bildet die Salze der Aminoester 19 ausgehend von den Derivaten 18 durch Umsetzung in Gegenwart von Thionylchlorid in einem Alkohol ROH.
Das Schema 5 verdeutlicht die Herstellung der β-Aminosäuren 24 und der Salze der Aminosäuren 25 ausgehend von Malonsäureestern.
Schema 5

a) 6 N NaOH, Rückfluß
b) Decarboxylierung durch Erhitzen
c) LiAlH₄, Et₂O
d) PCC, CH₂Cl₂
, NaH, THF
f) 1 N NaOH, MeOH
g) NH₂OH HCl, NaOEt/EtOH, Rückfluß
h) SOCl₂, ROH

Man erhält die Malonsäureester der Formel 20 durch Alkylieren eines Malonsäureesters mit den entsprechenden Brom- oder Chlorderivaten in Gegenwart von Natriumethylat in Ethanol am Rückfluß. Man bereitet die Säuren 21 über die erhaltenen Dicarbonsäuren durch Verseifen in 6 N Natriumhydroxidlösung am Rückfluß und durch eine thermische Decarboxylierung. Nach einer Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt von einer Oxidation mit Pyridiniumchlorchromat (PCC) erhält man den Aldehyd 22. Man bereitet die Aminosäuren 24 über eine Wittig-Horner-Reaktion mit Hilfe von Triethylphosphonoacetat, gefolgt von einer Verseifung in Gegenwart vo 1 N Natriumhydroxidlösung und dann durch Addition von Hydroxylamin in Gegenwart von Natriumethylat an die Acrylsäurederivate.
Man bereitet die Salze der Aminoester 25 ausgehend von den Derivaten 24 durch Reaktion in Gegenwart von Thionylchlorid in einem Alkohol ROH.
Die Schemata 6 und 7 beschreiben die Herstellung der Amino-phosphonsäurederivate 28.
Man erhält die Amino-phosphonsäurederivate 28 auf zwei Wegen:
Weg A (Schema 6) Schema 6

a) CH₃COCl, –5°C, 10 Minuten 0°C, 1 Stunde Raumtemperatur, 5 Stunden
b) HBr 30%/CH₃CO₂H, 24 Stunden

Man setzt das Phosphit 26 mit Benzylcarbamat und den Aldehyden 22 um zur Bildung der Phosphonate 27. Durch Schutzgruppenabspaltung mit Hilfe von 30%-igem HBr in Essigsäure erhält man die Derivate 28.
Weg B (Schema 7): Schema 7

a) NaH, DMF
b) 1 N LiOH, MeOH
c) DPPA, NEt₃, Toluol, Benzylalkohol, 80°C
d) HBr 30%/CH₃CO₂H, 24 Stunden

Man alkyliert die Phosphonoacetate 29 mit den Halogenderivaten 9 mit Hilfe von NaH in DMF. Nach dem Verseifen und der Curtius-Reaktion erhält man die Phosphonate 27. Durch Abspaltung der Schutzgruppe mit Hilfe von 30%-iger HBr in Essigsäure erhält man die Derivate 28.
Das Schema 8 verdeutlicht die Herstellung der Amino-phosphonsäurederivate 31 und 33.
Schema 8

a) HBr, CH₃COOH, 1 Stunde
b) 2 N NaOH, NBu₄Br
c) HBr 30%/CH₃COOH, 1 Stunde

Man unterwirft die Verbindung 27 der Einwirkung einer 30%-igen HBr-Lösung in Essigsäure zur Bildung des Produkts 31.
Man erhält die Verbindung 33 in zwei Stufen ausgehend von den Derivaten 27: durch eine einfache Verseifung in Gegenwart eines Phasentransfermittels in 2 N NaOH und durch Abspaltung der Schutzgruppe mit 30%-iger HBr in Essigsäure.
Die Erfinder haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) insbesondere die Verbindungen, die insbesondere einer der Formeln (II) bis (VIII) entsprechen, inhibierende Wirkungen auf die LTA₄-Hydrolase entfalten.
Diese Eigenschaften treffen ebenfalls auf die Verbindungen der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ darstellt, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubsituierte oder mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ den Wert 1 besitzt, sowie die α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, die 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, die 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, die α-Amino-6-phenyl-hexansäure und die α-Amino-5-phenoxy-pentansäure zu.
Sie besitzen interessante therapeutische Eigenschaften, insbesondere auf dem Gebiet der Behandlung von Entzündungen.
Sie besitzen auch eine interessante anti-arthritische Wirkung.
Die oben erwähnten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin Anti-Psoriasis-Wirkungen.
Weiterhin haben die Erfinder gezeigt, daß diese erfindungsgemäßen Verbindungen der Erhöhung der durch die Inhibitoren der Cyclooxygenase induzierten Erhöhung der LTB₄-Spiegel im Gewebe vorbeugen.
Sie sind weiterhin wirksam zur Vorbeugung bestimmter paradoxaler pro-inflammatorischer Nebenwirkungen von Inhibitoren der Cyclooxygenase.
Da LTB₄ den endogenen Ligand des Rezeptors darstellt, der eine Vermehrung der Peroxysomen verursacht, finden die erfindungsgemäßen Verbindungen weiterhin Anwendung auf dem Gebiet des Leberschutzes und entfalten eine antimitotische Wirkung.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere der Verbindungen, die insbesondere einer der Formeln (II) bis (VIII) entsprechen und einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ darstellt, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte oder mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe des Typs iv) und n₂ = 1 bedeuten, sowie α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure und der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure als Arzneimittel mit Wirkung als Inhibitoren der Wirkung der LTA₄-Hydrolase, insbesondere für eine antiinflammatorische oder antiarrhythmische Behandlung.
Sie betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen als Antipsoriasis-Arzneimittel.
Sie betrifft weiterhin ihre Verwendung als Leberschutzmittel und als antimitotische Arzneimittel.
Sie betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung einer Überproduktion von LTB₄, die insbesondere durch Cyclooxygenase-Inhibitoren induziert wird.
Sie betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere der Verbindungen, die insbesondere einer der Formeln (II) bis (VIII) entsprechen, für die Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung der Wirkung der LTA₄-Hydrolase.
Sie betrifft insbesondere ihre Verwendung für die Herstellung von Arzneimitteln für die oben angegebenen Behandlungen.
Diese Verbindungen, und insbesondere die Verbindungen, die insbesondere einer der Formeln (II) bis (VIII) entsprechen, können in einem physiolo gisch annehmbaren Trägermaterial oder Bindemittel verabreicht werden.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.
Die Verbindungen (I), und insbesondere die Verbindungen, die insbesondere einer der Formeln (II) bis (VIII) der Erfindung entsprechen, können auch in Kombination mit Cyclooxygenase-Inhibitoren verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung (I) und insbesondere von Verbindungen, die insbesondere einer der Formeln (II) bis (VIII) entsprechen, und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, die eine Cyclooxygenase-inhibierende Verbindung darstellt, gegebenenfalls in Kombination mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Cyclooxygenase-Inhibitoren sind Aspirin (Acetylsalicylsäure), Ibuprofen und Diclofenac.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel oder pharmazeutischen Zubereitungen können mit Vorteil auf lokalem Wege über die Haut oder die Augen, auf parenteralem oder auf oralem Wege verabreicht werden, wobei der letztere bevorzugt ist.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf ein Behandlungsverfahren zur Inhibierung der Wirkung der LTA₄-Hydrolase beim Menschen.
Sie betrifft weiterhin ein solches Verfahren für die oben angegebenen Behandlungen.
Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Überproduktion von LTB₄, die insbesondere durch Cyclooxygenase-Inhibitoren induziert ist.
Weitere Vorteile und Kennzeichen der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der Lektüre der Beispiele der Herstellung der Verbindungen der Formel (I), die nachfolgend in erläuternder und nicht einschränkender Weise angegeben werden, sowie der nachfolgend angegebenen biologischen Ergebnisse.
BEISPIELE
Die nachfolgende Tabelle umfaßt eine Zusammenfassung von Beispielen von Verbindungen der Formel (I):
Beispiel 1
Man löst 11,98 g (90 mMol) Serinethylester in Form des Hydrochlorids in 155 ml CH₂Cl₂. Dann gibt man unter einer inerten Atmosphäre 22,78 g (209,68 mMol) Trimethylsilylchlorid zu.
Man erhitzt während 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß und bringt dann auf Raumtemperatur. Dann gibt man 21,2 g (209,90 mMol) Triethylamin in 60 ml CH₂Cl₂ zu und erhitzt während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt anschließend auf 0°C ab und gibt eine Lösung von 5,4 ml (135 mMol) wasserfreien Methanols in 22 ml CH₂Cl₂ zu.
Man läßt die Temperatur des Mediums auf Raumtemperatur ansteigen und gibt dann nacheinander 9,1 g (90 mMol) NEt₃ und 25 g (90 mMol) Tritylchlorid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Man engt im Vakuum ein, nimmt mit 200 ml Et₂O auf und wäscht mit Wasser (einmal mit 30 ml).
Man trocknet über MgSO₄, filtriert und engt im Vakuum ein.
Man erhält 38,8 g der gewünschten Verbindung.
Beispiel 2
Man gibt zu einer Lösung von 38,8 g des Produkts des Beispiels 1 in 53 ml THF bei Raumtemperatur 50 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (NBu₄F) in THF zu und rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur.
Anschließend gibt man 500 ml Et₂O zu und wäscht die organische Phase nacheinander mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2-mal 60 ml) und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumthiosulfatlösung (2-mal 60 ml). Man trocknet die organische Phase über MgSO₄, filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt den erhaltenen öligen Rückstand blitzchromatographisch unter Verwendung einer Petrolether/Et₂O-Mischung (1/1) und dann von Et₂O als Elutionsmittel.
Man erhält 29,31 g (78 mMol) der gewünschten Verbindung.
Beispiel 3
Man gibt zu einer Lösung von 6,5 g (17,2 mMol) des Aminosäureesters des Beispiels 2 in 200 ml Toluol nacheinander 4,8 g (1,07 Äquivalente) Triphenylphosphin und 4,65 g (1,46 Äquivalente) 4-Phenylphenol. Man rührt das Reaktionsmedium heftig während 5 Minuten und gibt dann 3,70 g (1,07 Äquivalente) Diisopropyl-azodicarboxylat zu.
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das Reaktionsmedium ab und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den öligen Rückstand blitzchromatographisch unter Verwendung einer Ether/Petrolether-Mischung (5/95) als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise 6,6 g (12,15 mMol) der gewünschten Verbindung.
Beispiel 4
Man rührt 6,6 g (12,15 mMol) des Aminosäureesters des Beispiels 3 während 5 Stunden bei Raumtemperatur heftig in Gegenwart von 85 ml Ameisensäure. Anschließend dampft man das Reaktionsmedium zur Trockne ein und erhält einen weißen Feststoff, den man mit 100 ml Wasser aufnimmt. Man wäscht die wäßrige Phase mit Et₂O (3-mal 20 ml) und stellt dann mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch. Anschließend extrahiert man die wäßrige basische Phase mit Ethylacetat (3-mal 20 ml), trocknet die organische Phase über MgSO₄, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,86 g (6,6 mMol) der gewünschten Verbindung.
Beispiel 5
Man vermischt 1,86 g (6,2 mMol) des Produkts des Beispiels 4 mit 6,5 ml 1 N NaOH und rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Man wäscht die wäßrige Phase mit Ether/Ethylether (1-mal 10 ml) und engt im Vakuum ein. Man gibt anschließend 15 ml 1 N HCl zu, filtriert den erhaltenen weißen Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum über P₂O₅.
Man erhält 1,26 g (3,75 mMol) des Hydrochlorids der Aminosäure (Schmelzpunkt = 225°C).
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 6 (Methode a)
Man beschickt einen Kolben mit 17,41 g (185,25 mMol) Phenol, 14,5 ml THF und 62 ml 9 N NaOH.
Man gibt tropfenweise 40 g (185,25 mMol) 1,4-Dibrombutan zu.
Man rührt und erhitzt während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 50 ml Wasser und extrahiert mit 100 ml Et₂O. Man wäscht die organische Phase mit 30 ml Wasser, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein. Man destilliert den öligen Rückstand im Vakuum einer Rotationsschieberpumpe und gewinnt die Fraktion, die bei 80–105°C/1 mmHg destilliert.
Man erhält 15,96 g (37%) eines farblosen Öls.
Beispiel 7 (Methode b)
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben nacheinander mit 11 g (60 mMol) 4-Hydroxydiphenylmethan, 64,8 g (300 mMol) 1,4-Dibrombutan, 41,5 g (300 mMol) pulverförmigem K₂CO₃ und 94 ml wasserfreiem DMF.
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert und nimmt das Filtrat mit 300 ml Ethylacetat auf. Man wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung (3-mal 100 ml), trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein.
Man destilliert das überschüssige 1,4-Dibrombutan im Vakuum ab und erhält 18 g (56,5 mMol) eines öligen Rückstands, der dem gewünschten Produkt entspricht.
Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 8 bus 17 nach einer der oben beschriebenen Methoden (a oder b).
Beispiel 18
Man gibt eine ausgehend von 1,27 g (55,21 mMol) Natrium in 32 ml EtOH hergestellte Lösung von Natriumethylat zu einer Mischung von 14,3 g (89,37 mMol) Malonsäurediethylester und 6,78 g (21,27 mMol) des Bromderivats des Beispiels 7 und erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Et₂O.
Man wäscht die Etherphase 3-mal mit Wasser, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein. Man entfernt den überschüssigen Malonsäurediethylester durch Destillation im Vakuum.
Man erhält 6,4 g eines gelben Öls (Ausbeute 76%).
Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 19 bis 25 nach der gleichen Methode, wie sie für das Beispiel 18 beschrieben worden ist.
Beispiel 26
Man gibt zu einer Lösung von 6,4 g (16,08 mMol) des Diesters des Beispiels 18 in 3 ml EtOH bei 0°C eine Lösung von 1,09 g (16,51 mMol) Kaliumhydroxid in 16 ml EtOH.
Man rührt über Nacht bei 0°C.
Anschließend engt man das Medium ein, nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser auf und wäscht mit Et₂O (2-mal 30 ml). Man kühlt die wäßrige Phase ab und säuert mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ether (2-mal 40 ml), vereinigt die Etherphasen, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein. Man erhält in dieser Weise 4,71 g (79%) eines sehr viskosen gelben Öls.
Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 27 bis 33 nach dem gleichen Verfahren, wie es für Beispiel 26 beschrieben worden ist.
Beispiel 34
Man gibt zu einer Lösung von 4,71 g der Monocarbonsäure des Beispiels 26 in 20 ml Toluol tropfenweise 3,67 g (13,33 mMol) DPPA und dann 1,34 g (13,33 mMol) NEt₃. Man erhitzt während 1 Stunde auf 80°C, bringt auf Raumtemperatur und gibt 1,65 g (15,27 mMol) Benzylalkohol zu und erhitzt über Nacht auf 80°C. Man wäscht die Toluolphase nacheinander mit Wasser (1-mal 10 ml), einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1-mal 10 ml) und mit Wasser (1-mal 5 ml). Man trocknet die organische Phase über MgSO₄, filtriert und engt im Vakuum ein.
Man erhält in dieser Weise 6,5 g des rohen Produkts. Man reinigt dieses blitzchromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Ethylether/Petrolether-Mischung (3/7) als Elutionsmittel. Man erhält 4,55 g (9,55 mMol; Ausbeute = 75%) des Carbamats (farbloses Öl).
Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 35 bis 41 nach dem gleichen Verfahren, wie es für das Beispiel 34 beschrieben worden ist.
Beispiel 42
Man löst 1 g (2,04 mMol) des Carbamats des Beispiels 37 in 20 ml EtOH. Dann gibt man 100 ml 10% Pd/C zu und hydriert bei einem Druck von etwa 1 bar über Nacht bei Raumtemperatur.
Man filtriert die Suspension über Celit und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den öligen Rückstand mit einer wäßrigen konzentrierten HCl-Lösung auf, wäscht die wäßrige Phase mit Et₂O (2-mal 20 ml), dampft die wäßrige Phase zur Trockne ein und trocknet den Rückstand im Vakuum über P₂O₅ bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält in dieser Weise 0,64 g (Ausbeute 80%) eines weißen Feststoffs. Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 43
Man gibt zu einer Lösung von 4,55 g (9,55 mMol) des Esters des Beispiels 34 in 20 ml MeOH 11,5 ml einer 1 N NaOH-Lösung und rührt über Nacht.
Man verdampft das MeOH im Vakuum und wäscht dann die zurückbleibende wäßrige Phase mit Ethylether (2-mal 15 ml).
Man kühlt die basische wäßrige Phase auf etwa 5°C ab und säuert mit einer 1 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 1 an und extrahiert mit Ethylether (2-mal 20 ml). Nach dem Trocknen über MgSO₄, dem Filtrieren und dem Einengen im Vakuum erhält man 3,33 g (78%) eines weißen Feststoffs.
Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 44 bis 50 nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie für das Beispiel 43 beschrieben worden ist.
Beispiel 51
Man beschickt einen Kolben mit 0,89 g (1,99 mMol) des Carbamats des Beispiels 43 und 5 ml einer gesättigten Lösung von gasförmigem HBr in Essigsäure. Man rührt während 2 Stunden.
Man verdampft die Essigsäure im Vakuum und verreibt den öligen Rückstand in wasserfreiem Ethylether. Man filtriert und wäscht mit Ethylether. Man trocknet den weißen Feststoff im Vakuum über P₂O₅ und erhält 0,52 g (66%) der gewünschten Aminosäure (Schmelzpunkt > 200°C).
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 52 bis 58 nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie für das Beispiel 51 beschrieben worden ist.
Beispiel 59
Man verdünnt 9,25 g (23,24 mMol) des Malonsäurediesters des Beispiels 18 mit 10 ml Wasser und gibt 2,32 g (58,00 mMol) Natriumhydroxidplätzchen zu.
Man rührt und erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
Man verdünnt mit Wasser und wäscht mit Et₂O (1-mal 15 ml).
Man kühlt die wäßrige Phase ab und säuert mit einer konzentrierten wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Et₂O (2-mal 25 ml), vereinigt die Etherphasen, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein. Man erhält 7,92 g (100%) eines weißen Feststoffs.
Beispiel 60
Man gibt zu einer Lösung von 7,92 g (23,15 mMol) der Malonsäuredicarbonsäure des Beispiels 59 in 50 ml AcOEt 1,69 g (23,15 mMol) Diethylamin und dann 1,04 g (30,40 mMol) Paraformaldehyd.
Man erhält während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt die Lösung anschließend mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades ab, verdünnt mit 10 ml Wasser und säuert mit einer 3 N HCl-Lösung bis auf einen pH-Wert von 1 an. Man trennt die wäßrige Phase ab, wäscht die organische Phase mit Wasser (1-mal 10 ml), trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein.
Man erhält 6,04 g (84%) eines weißen Feststoffs.
Beispiel 61
Man erhitzt eine Lösung von 0,44 g (19,13 mMol) Natrium in 15 ml wasserfreiem EtOH. Man gibt zu dieser Lösung 1,35 g (19,42 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 1 ml warmem Wasser, kühlt auf 5°C ab, filtriert und wäscht den Niederschlag mit 2 ml wasserfreiem EtOH.
Man gibt 3 g (9,70 mMol) der Acrylsäure des Beispiels 60 zu dem Filtrat, rührt und erhitzt während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man filtriert, wäscht mit Wasser, mit EtOH und dann mit Ethylether und erhält 0,71 g eines weißen Festsstoffs (22%) (Schmelzpunkt > 200°C). das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 62
Man setzt das Chlorderivat des Beispiels 15 nach der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise mit Malonsäurediethylester um. Man verseift den in dieser Weise erhaltenen Malonsäureester nach der Verfahrensweise des Beispiels 59 und erhält die gewünschte Verbindung.
Beispiel 63
Man decarboxyliert die Dicarbonsäure des Beispiels 62 durch Erhitzen Ausführungsform 140°C bis zum Aufhören der Gasentwicklung und erhält die gewünschte Säure.
Beispiel 64
Man gibt zu einer Suspension von 7,35 g (193,67 mMol) LiAlH₄ in 210 ml wasserfreiem Et₂O eine Lösung von 31,34 g (161,36 mMol) der Säure des Beispiels 63 in 138 ml wasserfreiem Et₂O. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Man kühlt auf 5°C ab und gibt nacheinander 5,25 ml Wasser, 5,25 ml 15%-iger NaOH und 15, 75 ml Wasser zu. Nach dem Rühren während 2 Stunden filtriert man, spült mit Ethylether und engt das Filtrat ein.
Man erhält 19,97 g (68%) des Alkohols.
Beispiel 65
Man gibt zu einer Lösung von 48 g (222,67 mMol) PCC in 220 ml auf 0°C abgekühltem CH₂Cl₂ eine Lösung von 19,77 g (110,8 mMol) des Alkohols des Beispiels 64 in Lösung in 135 ml CH₂Cl₂. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert über Celit, dampft zur Trockne ein und reinigt durch Blitzchromatographie (Ethylether/Heptan, 4/6). Man erhält 9,94 g (55,77 mMol) des Aldehyds.
Beispiel 66
Man vermischt 6,75 g (44,6 mMol) Benzylcarbonat, 6,5 g (44,6 mMol) Diethylphosphit und 33,5 ml Acetylchlorid, kühlt auf –5°C ab und gibt tropfenweise 9,94 g (55,77 mMol) des Aldehyds des Beispiels 65 zu. Man rührt während 1 Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur.
Man entfernt das überschüssige Acetylchlorid durch Eindampfen im Vakuum und nimmt den Rückstand mit 50 ml CH₂Cl₂ auf. Man wäscht nacheinander mit Wasser (einmal 30 ml), mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbisulfit lösung (2-mal 30 ml), mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO₃-Lösung (3-mal 30 ml) und mit Wasser (einmal 60 ml). Man trocknet die organische Phase über MgSO₄, filtriert und engt ein. Man erhält 20,19 g des rohen Produkts, welches man über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Et₂O).
Man gewinnt in dieser Weise 10,93 g (54,5%) des Produkts.
Beispiel 67
Man beschickt einen Kolben mit 1,3 g (2,4 mMol) des Phosphonats des Beispiels 66 und 3,5 ml einer 30%-igen Lösung von gasförmigem HBr in Essigsäure und rührt während 24 Stunden.
Man dampft zur Trockne ein, verreibt den öligen Rückstand in wasserfreiem Et₂O, gibt Wasser zu und filtriert den gebildeten Feststoff ab. Man trocknet ihn im Vakuum über P₂O₅ und erhält 0,62 g (1,44 mMol) eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: > 250°C
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 68
Man löst 4,9 g (21,9 mMol) Triethylphosphonoacetat in 21 ml wasserfreiem DMF, kühlt auf 0°C ab und gibt 0,56 g (21,9 mMol) NaH portionsweise zu. Man rührt während 15 Minuten bei 0°C.
Man gibt eine Lösung von 5,33 g (21,9 mMol) des Bromderivats des Beispiels 16 in 13 ml wasserfreiem DMF zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Man verdünnt mit Et₂O, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO₄, filtriert und engt ein. Man erhält 6,9 g eines öligen Rückstands, den man chromatographisch über Siliciumdioxid reinigt (Elutionsmittel: Et₂O).
Man erhält 5,33 g (63%) eines Öls.
Man erhält die Verbindungen der Beispiele 69 bis 71 nach der gleichen Verfahrensweise wie der für Beispiel 68 beschriebenen.
Beispiel 72
Man rührt eine Lösung von 5,33 g (13,8 mMol) des Derivats des Beispiels 68 in 32 ml MeOH mit 20,7 ml 1 M LiOH und erhitzt dann während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß.
Man dampft zur Trockne ein, gibt Wasser zu und wäscht mit Et₂O. Man säuert die wäßrige Phase mit einer 1 N HCl-Lösung an und extrahiert mit Et₂O. Man vereinigt die Etherphasen, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein. Man erhält 3,93 g (79%) der gewünschten Säure.
Man erhält die Verbindungen der Beispiele 73 bis 75 nach der gleichen Verfahrensweise wie der von Beispiel 72 beschriebenen.
Beispiel 76
Man wandelt die Säure des Beispiels 72 nach der in Beispiel 34 beschriebenen Verfahrensweise in das Carbamat 76 um.
Man erhält die Verbindungen der Beispiele 77 bis 79 nach der Verfahrensweise wie sie für Beispiel 34 beschrieben worden ist.
Beispiel 80
Man wandelt das Phosphonat des Beispiels 76 nach der in Beispiel 67 beschriebenen Verfahrensweise in das Aminophosphonsäurederivat um (Schmelzpunkt > 250°C).
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Man erhält die Verbindungen der Beispiele 81 bis 83 nach der Verfahrensweise, wie sie für das Beispiel 67 beschrieben worden ist.
Beispiel 84
Man bereitet die Verbindung des Beispiels 84 ausgehend von 1,4-Dibrombutan und von 4-(Cyclohexcylmethyl)-phenol (Helv. Chem. Acta, Bd. 77 (1994), 1241 und 1255) nach der Verfahrensweise, die für Beispiel 7 (Methode b) beschrieben worden ist.
Beispiel 85
Man bereitet das Produkt des Beispiels 85 nach der gleichen Reaktionsfolge, die für die Synthese der Verbindung des Beispiels 51 angewandt worden ist.
Schmelzpunkt: 121°C
Beispiel 86
Man verseift den Diester des Beispiels 19 nach der gleichen Verfahrensweise wie der für Beispiel 59 beschriebenen.
Beispiel 87
Man decarboxyliert die Dicarbonsäure des Beispiels 86 während 30 Minuten bei 130°C.
Man gibt zu einer Suspension von 1,64 g (1,2 Äquivalente) LiAlH₄ in 47 ml wasserfreiem Et₂O eine Lösung von 10,27 g (36,1 mMol) der nach der Decarboxylierung in 30 ml wasserfreiem Et₂O erhaltenen Säure. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Nach der Hydrolyse und dem Filtrieren erhält man 7,68 g (28,4 mMol) des gewünschten Alkohols.
Beispiel 88
Man gibt zu 12,25 g (2 Äquivalente) Pyridinium-chlorchromat in Lösung in 56 ml CH₂Cl₂ bei 0°C 7,68 g (28,4 mMol) des vorhergehenden Alkohols in Lösung in 35 ml CH₂Cl₂. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man über Siliciumdioxid und reinigt durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel: Heptan/Et₂O, 7/3).
Man erhält 4,63 g (17,25 mMol) des Aldehyds.
Beispiel 89
Man gibt zu einer Lösung von 3,77 g (1,2 Äquivalente) Trimethyl-phosphonoacetat in 52 ml wasserfreiem THF bei 0°C 523 mg (1,2 Äquivalente) NaH. Man rührt während 15 Minuten bei 0°C und gibt dann eine Lösung von 4,63 g (17,25 mMol) des Aldehyds des Beispiels 88 in 20 ml wasserfreiem THF zu und rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur.
Man dampft ein, gibt Wasser zu, extrahiert mit Et₂O, trocknet über MgSO₄ und dampft ein. Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Et₂O/Heptan, 1/9).
Man erhält 2,56 g (7,89 mMol) des gewünschten Esters.
Beispiel 90
Man gibt zu 2,56 g (7,9 mMol) des obigen Esters in Lösung in 26 ml MeOH 16 ml 1 N NaOH. Man erhitzt während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß, säuert mit 1 N HCl an, extrahiert mit Et₂O, trocknet über MgSO₄, fitlriert und engt ein.
Man erhält 2,36 g (7,6 mMol) der gewünschten Acrylsäure.
Beispiel 91
Man behandelt die obige Säure nach der Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 61 beschrieben ist.
Schmelzpunkt: 205°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 92
Man alkyliert den Methylmalonsäurediethylester mit dem Bromderivat des Beispiels 7 nach der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise.
Beispiel 93
Man behandelt das Produkt des Beispiels 92 nach der gleichen Reaktionsfolge, wie sie für die Synthese der Verbindung des Beispiels 51 angewandt worden ist.
Schmelzpunkt: 196°C.
Beispiel 94
Man hydriert das Carbamat des Beispiels 38 nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie in dem Beispiel 42 beschrieben ist und erhält die Verbindung des Beispiels 94.
Schmelzpunkt: > 250°C.
Beispiel 95
Man wendet die gleiche Verfahrensweise an, die in Beispiel 66 beschrieben ist, wobei man Diethylphosphit durch Diphenylphosphit ersetzt.
Beispiel 96
Man rührt 0,5 g (1 mMol) der Verbindung des vorhergehenden Beispiels in 2 ml HBr/30% CH₃COOH während 2 Stunden.
Man dampft zur Trockne ein und verreibt in trockenem Et₂O bis zum ausfällen des Salzes.
Nach dem Filtrieren und dem Trocknen erhält man 0,4 g des gewünschten Produkts.
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 97
Man gibt zu 1 g (2,22 mMol) des Produkts des Beispiels 66 0,3 g NBu₄Br und 8 ml 2 N NaOH und rührt während 2 Tagen bei Raumtemperatur.
Man verdünnt mit Wasser, wäscht mit Et₂O, säuert die wäßrige Phase mit 1 N HCl und dann mit konzentrierter H₂SO₄ an. Man extrahiert mit Et₂O, trocknet über MgSO₄, dampft ein und erhält 0,41 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 98
Man spaltet von dem Produkt des Beispiels 97 die Schutzgruppe nach der Verfahrensweise ab, die in Beispiel 96 beschrieben ist.
Beispiel 99
Man wendet die gleiche Verfahrensweise an, die in dem Beispiel 66 beschrieben ist, wobei man den Aldehyd des Beispiels 65 durch Tridecanal ersetzt.
Beispiel 100
Man spaltet die Schutzgruppe von dem Produkt des Beispiels 99 nach der in Beispiel 67 beschriebenen Verfahrensweise ab.
Schmelzpunkt: 252°C
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 101
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben nacheinander mit 4,4 g (31,67 mMol) 3-Brom-1-propanol, 4,9 g (26,5 mMol) 4-Hydroxydiphenylmethan, 11 g (79,59 mMol) pulverförmigem K₂CO₃ und 45 ml wasserfreiem DMF.
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Man filtriert und nimmt das Filtrat mit 30 ml Ethylacetat auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser (2-mal 10 ml) und dann mit einer wäßri gen gesättigten NaCl-Lösung (1-mal 10 ml), trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein.
Man reinigt den Rückstand blitzchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Ethylether/Heptan-Mischung (50/50) und erhält 5,35 g (22,07 mMol) des erwarteten Produkts.
Beispiel 102
Man oxidiert den Alkohol des Beispiels 101 nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 88 beschrieben ist.
Beispiel 103
Man gibt zu einer Lösung von 3,56 g (14,8 mMol) des Aldehyds des Beispiels 102 in 15 ml wasserfreiem THF nacheinander 2,97 g (1,1 Äquivalente) Trimethylphosphonoacetat und 0, 69 g (1,1 Äquivalente) Lithiumhydroxid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon. Man gibt 100 ml Ethylether zu und wäscht die organische Phase mit Wasser (2-mal 10 ml) und mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung (1-mal 10 ml). Man trocknet die organische Phase über einem Molekularsieb, filtriert und engt ein. Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Et₂O/Heptan, 1/9) und erhält 2,27 g (7,66 mMol) des gewünschten Esters.
Beispiel 104
Man verseift den Ester des Beispiels 103 nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 90 beschrieben ist.
Beispiel 105
Man behandelt die obige Säure nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 61 beschrieben ist.
Schmelzpunkt: 240°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
Beispiel 106
Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 10 g (54,28 mMol) 4-Hydroxydiphenylmethan, 1,86 g (0,1 Äquivalente) nBu₄NBr, 7,2 g (1,5 Äquivalente) Ethylencarbonat und 100 ml wasserfreiem DMF. Man erhitzt unter Argon während 4 Stunden auf 140°C. Man bringt auf Raumtemperatur, gibt 100 ml Ethylether zu und wäscht die organische Phase mit Wasser (3-mal 40 ml) und dann mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung (1-mal 20 ml). Man trocknet die organische Phase über einem Molekularsieb, filtriert und engt ein. Man reinigt den Rückstand durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxid mit einer Ethylether/Heptan-Mischung (50/50).
Man erhält 6,4 g des erwarteten Produkts.
Beispiel 107
Man gibt zu 3,41 g (15 mMol) des Alkohols des Beispiels 106 bei einer Temperatur von etwa +5°C 2,14 g (1,2 Äquivalente) SOCl₂ und dann 76 mg (1,1 mMol) Imidazol. Man rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann während 4 Stunden bei 100°C. Anschließend bringt man auf Raumtemperatur und gibt 20 ml Wasser zu, neutralisiert die wäßrige Phase mit NaHCO₃ und extrahiert mit Ethylether (2-mal 20 ml). Man trocknet die organische Phase über einem Molekularsieb, filtriert und engt ein. Man erhält 3,45 g (13,98 mMol) des er warteten Chlorderivats.
Beispiel 108
Man bereitet den Diester des Beispiels 108 nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 18 beschrieben ist, wobei man jedoch von dem Chlorderivat des Beispiels 107 ausgeht.
Beispiel 109
Man verseift den Diester des Beispiels 108 nach der in Beispiel 59 beschriebenen Verfahrensweise.
Beispiel 110
Man decarboxyliert die Dicarbonsäure des Beispiels 109 und reduziert sie nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 87 beschrieben ist.
Beispiel 111
Man oxidiert den Alkohol des Beispiels 110 nach der in Beispiel 88 beschriebenen Verfahrensweise.
Beispiel 112
Man wandelt den Aldehyd des Beispiels 111 durch eine Wittig-Horner-Reaktion nach der in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrensweise in den Ester des Beispiels 112 um.
Beispiel 113
Man verseift den Ester des Beispiels 112 nach der in Beispiel 90 beschriebenen Verfahrensweise.
Beispiel 114
Man behandelt die Säure 113 nach der in Beispiel 61 beschriebenen Verfahrensweise.
Schmelzpunkt: 226°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum steht im Einklang mit der chemischen Struktur.
BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
Biologische Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
1) Inhibierung der Aminopeptidase-Aktivität der rekombinanten LTA₄-Hydrolase
Die Verbindungen wurden untersucht unter Verwendung rekombinanter menschlicher LTA₄-Hydrolase (Minami et coll., FEBS Letters, 229 (1988), 279). Die von E. Coli JM109 exprimierte LTA₄-Hydrolase wird überwiegend nach Minami et coll. gereinigt (J. Biol. Chem., 262 (1987), 13873).
Man mißt die Inhibierung der Aminopeptidase-Aktivität des Enzyms mit Hilfe einer fluorimetrischen Methode mit Mikrotiterplatten mit 96 Näpfchen. Man präinkubiert das rekombinante Enzym (0,5 μg in 50 μl 50 mM Tris-HCl, pH 7,4) während 10 Minuten bei 37°C in Gegenwart eines Inhibitors und von Dithiothreit (DTT, 10^–5 M). Man gibt Alanyl-amino-methylcumarin-Substrat (25 μM Ala-AMC – 50 mM Tris-HCl, pH 7,4) zu und setzt die Inkubation während 15 Minuten bei 37°C fort. Man mißt die Freisetzung von AMC fluorimetrisch.
Zur Bewertung der Spezifität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einige dieser Verbindungen auch im Hinblick auf ihre Fähigkeit untersucht, die Aktivität der Membran-Aminopeptidase M (EC 3.4.11.2) zu inhibieren. Der gleiche Test wird mit 0,1 μg Aminopeptidase M (Pierce, USA) durchgeführt.
2) in vitro-Inhibierung der Biosynthese von LTB₄
Man mißt die Biosynthese von LTB₄ in dem vollständigen menschlichen Blut in Gegenwart der erfindungsgemäßen Inhibitoren der LTA₄-Hydrolase. Man bewirkt eine Vorinkubierung einer 50 μl-Blutprobe, die über Natriumheparinat entnommen worden ist, bei 37°C in Gegenwart des Inhibitors während 10 Minuten (50 mM Tris-HCl, 0,15 M NaCl, 10^–5M DTT, pH 7,4).
Das LTA₄-Substrat wurde zuvor durch alkalische Hydrolyse von LTA₄-Methylester (Cayman Chemical Co., USA) hergestellt. Nach der Inkubation während 10 Minuten in Gegenwart von LTA₄ (1 μM in 50 mM Tris-HCl, 0,15 M NaCl, 0,5% BSA, pH 7,4) unterbricht man die Reaktion durch Verdünnen auf 1/20 in dem 0,1 M Kaliumphosphatpuffer, 1,5 mM NaN₂, 0,4 M NaCl, 1 mM EDTA, 0,1% BSA, pH 7,4, –4°C).
Die LTB₄ wird durch Enzymo-Immunobestimmung bestimmt (Cayman Chemical Co., USA).
3) ex vivo-Inhibierung der Biosynthese von LTB₄
Man suspendiert die LTA₄-Hydrolase-inhibierenden Verbindungen der Erfindung in 1,25%-iger Methylcellulose und verabreicht sie auf oralem Wege in einer Dosis von 10 mg/kg an Mäuse. Dreißig Minuten später tötet man die Mäuse und entnimmt das Blut über Lithiumheparinat. Das Blut wird dann wie oben angegeben während 10 Minuten bei 37°C in Gegenwart von LTA₄ inkubiert, wonach das gebildete LTB₄ durch Enzymo-Immunobestimmung bestimmt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich in vitro bei geringer Konzentration (beispielsweise beträgt der Ki-Wert der Verbindung des Beispiels 51 32 nM) und bei oraler Verabreichung in geringer Dosis (< 1 mg/kg bzw. < 0,1 mg/kg) als aktiv.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, und insbesondere jene, die einer der Formeln (II) und (VI) entsprechen, ermöglichen die in vitro- und in vivo-Inhibierung der LTA₄-Hydrolase. Sie ermöglichen weiterhin eine Inhibierung der Biosynthese von LTB₄, was die Verbindungen in der Tat für die menschliche The rapie interessant macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere auf oralem Wege verabreicht werden.
Sie besitzen eine gute biologische Verfügbarkeit und eine geringe Toxizität.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, und insbesondere jene des Aminophosphonat-Typs, besitzen eine lange Wirkungsdauer.
So bewirken diese Verbindungen während einer Dauer von mehr als 24 Stunden eine vollständige Inhibierung der Blut-LTA₄-Hydrolaseaktivität nach der Verabreichung auf oralem Wege in Dosierungen von 1 bis 10 mg/kg an die Ratte.

Claims

Verbindungen der folgenden Formel (I):
in der – X ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen: i) -NH₂
– n₁ und n₃ 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß (n₁ + n₃) 0 oder 1 ist, – n₂ einen Wert von 0 bis 10 aufweist, – Y ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen: i) -O- ii) -CH₂- iii) -S- iv) -NH- v) -OCH₂- – R¹ ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen: i) dem Wasserstoffatom ii) Alkylgruppen iii) Cycloalkylgruppen iv) Phenylgruppen, die nichtsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, CF₃-Gruppen, Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkoxygruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Gruppen der Formeln NH₂, NO₂, CN, OH, CO₂H, OPh, OCH₂Ph, SCH₃, SCH₂CH₃ und NHCOR⁶, v) α- oder β-Naphthylgruppen, vi) Anthracengruppen, vii) Gruppen der Formel -A²-(CH₂)_n4-A¹, in der n₄ einen Wert von 0 bis 4 aufweist, A¹ und A² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen: a) Cycloalkylgruppen b) Phenylgruppen, die nicht substituiert sind oder einfach oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, CF₃-Gruppen und Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkoxygruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, c) 2-, 3- oder 4-Pyridyl d) 2- oder 3-Thienyl e) 2- oder 3-Furyl f) 2-, 3- oder 4-Piperidyl g) Cycloalken viii) 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen ix) 2- oder 3-Thienylgruppen x) 2- oder 3-Furylgruppen
– Z ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen: i) -COOR⁷
v) -SO₃H; vi) -SO₂NHR¹¹ vii) -CONHSO₂R¹¹ – R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den foglenden Gruppen: i) Wasserstoffatomen ii) Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten iii) Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und durch ein Halogenatom substituiert sind iv) CF₃-Gruppen v) Halogenatomen – R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylgruppen, die nicht substituiert sind oder durch ein Halogenatom, eine CF₃-Gruppe, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine OH-Gruppe substituiert sind, – n₅ einen Wert von 0 bis 2 aufweist, – R⁶ eine Alkylgruppe bedeutet, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält – R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -(CH₂)_n6-Ph bedeutet, worin n₆ einen Wert von 0 bis 4 aufweist und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, die nicht substituiert ist oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch ein Halogenatom, eine Gruppe CF₃, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine OH-Gruppe, – R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Phenylgruppen, Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und Acetylthioalkylengruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, – R¹⁰ eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -(CH₂)_n7-Ph bedeutet, worin n₇ einen Wert von 1 bis 6 aufweist und Ph eine Phenylgruppe darstellt, die nicht substituiert ist oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch ein Halogenatom, eine CF₃-Gruppe, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, – R¹¹ eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Phenylgruppe bedeutet, sowie deren Isomere, Diastereoisomere und Enantiomere sowie ihre therapeutisch annehmbaren Salze, mit der Maßgabe, daß, wenn: (α) wenn Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ darstellt und n₁ = n₃ = 0 und R² = H bedeuten und R¹ eine nichtsubstituierte oder einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) darstellt, dann n₂ nicht den Wert 1 besitzt, und (β) die Verbindung nicht α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, 3-Amino-7-phenylheptansäure, 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, α-Amino-6-phenyl-hexansäure noch α-Amino-5-phenoxy-pentansäure ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und/oder R³ Wasserstoffatome bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und/oder R³ von Wasserstoff verschieden sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß n₁ und n₃ den Wert 0 besitzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß n₁ oder n₃ von 0 verschieden ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß X NH₂ bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß X NH₂ und/oder Z COOH bedeuten.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (II) entsprechen:
in der X, n₂, n₃, Y, R¹ und R⁷ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie der foglenden Formel (III) entsprechen:
in der Y, n₂, n₃ und R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (IV) entsprechen:
in der Y, n₂ und n₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar für eine Gruppe R¹ steht, die eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe iv), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet, oder R¹ eine Gruppe vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹ bedeutet, in der A² eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (b) darstellt, wie sie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß X NH₂ und/oder Z
bedeuten, worin R⁸ und R⁹ Wasserstoffatome darstellen und R¹⁰ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X NH₂ und Z -PO(OH)₂ bedeuten.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (V) entsprechen:
in der X, n₂, Y, R¹, R⁸ und R⁹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (VI) entsprechen:
in Y, n₂ und R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (VII) entsprechen:
in der Y und n₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar für R¹ steht, die eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe iv) bedeutet, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder R¹ eine Gruppe vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹ bedeutet, in der A² eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (b) darstellt, wie sie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (VIII) entsprechen:
in der X, Y, n₂, R¹, R⁸ und R¹⁰ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß n₂ einen Wert von 2 bis 5 besitzt.
Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß n₂ einen Wert von 3 besitzt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Sauerstoffatom bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CH₂- bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine nichtsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und 18 bis 21 und 31, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die einfach oder mehrfach substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Alkoxygruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Gruppen OPh und OCH₂Ph, vorzugsweise OPh.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen Rest -A²-(CH₂)_n4-A¹ bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß A² eine vorzugsweise nichtsubstituierte Phenylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß n₄ einen Wert von 0 oder 1 besitzt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 21 bis 29 und 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß A¹ eine Phenylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Cycloalkengruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Gruppe Ph, CH₂Ph, CH₂-Cycloalkyl oder CH₂-Cycloalken, vorzugsweise CH₂Ph oder CH₂-Cycloalkyl substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß A¹ eine Phenylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 24 bis 26 und 29, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Gruppe Ph oder CH₂Ph, vorzugsweise CH₂Ph, substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
bedeutet, worin n₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 18 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus: 1) -(5)-O-4-Benzyl-phenoxy-serin-Hydrochlorid 2) 2-(RS)-Amino-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäure-Hydrobromid 3) 2-(RS)-Amino-5-(4-benzyl-phenoxy)-pentansäure-Hydrobromid 4) 2-(RS)-Amino-5-(4-phenoxy-phenoxy)-pentansäure-Hydrobromid 5) 2-(RS)-Amino-7-(4-benzyl-phenoxy)-heptansäure-Hydrobromid 6) 2-(RS)-Amino-6-(4-phenyl-phenoxy)-hexansäure-Hydrobromid 7) 2-(RS)-Amino-6-(4-hexyloxy-phenoxy)-hexansäure-Hydrobromid 8) 2-(RS)-Amino-8-(4-benzyl-phenoxy)-octansäure-Hydrobromid 9) 2-(RS)-Amino-6-(4-phenoxy-phenoxy)-hexansäure-Hydrobromid 10) 2-(RS)-Aminomethyl-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäure 16) 2-(RS)-Amino-6-(4-cyclohexylmethyl-phenoxy)-hexansäure-Hydrobromid 17) 3-(RS)-Amino-7-(4-benzyl-phenoxy)-heptansäure 18) 2-(RS)-Amino-2-methyl-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäure-Hydrobromid 20) 3-(RS)-Amino-5-(4-benzyl-phenoxy)-pentansäure 21) 3-(RS)-Amino-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexansäure.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 12 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus: 11) 1-(RS)-Amino-5-(phenoxy)-pentyl-phosphonsäure-Hydrobromid 12) 1-(RS)-Amino-6-(phenoxy)-hexyl-phosphonsäure-Hydrobromid 13) 1-(RS)-Amino-5-(4-benzyl-phenoxy)-pentyl-phosphonsäure-Hydrobromid 14) 1-(RS)-Amino-4-(phenoxy)-butyl-phosphonsäure-Hydrobromid 15) 1-(RS)-Amino-7-(phenoxy)-heptyl-phosphonsäure-Hydrobromid 19) 1-(RS)-Amino-tridecanyl-phosphonsäure-Hydrobromid.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 10, 12, 14 und 17 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß X
bedeutet, worin R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 17 bis 32 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ von Wasserstoff verschieden ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 12, 14, 17 bis 32 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ und/oder R⁹ unabhängig voneinander und von Wasserstoff verschieden sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 17 bis 32 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ und/oder R¹⁰ unabhängig voneinander sind und R⁸ von Wasserstoff verschieden ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 35 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus: 22) 2-(RS)-Amino-7-(4-benzyl-phenoxy)-heptansäureethylester-Hydrochlorid 23) 2-(RS)-Amino-6-(4-benzyl-phenoxy)-hexanosäureethylester-Hydrochlorid 24) Diphenyl-1-amino-5-phenoxy-pentyl-phosphonat-Hydrobromid 25) Ethyl-hydrogen-1-amino-5-phenoxy-pentyl-phosphonat-Hydrobromid.
Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirk stoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 in Kombination mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial oder Bindemittel umfaßt.
Arzneimittel wirkend als Inhibitor der LTA₄-Hydrolase-Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 umfaßt.
Arzneimittel zur anti-inflammatorischen Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 umfaßt.
Arzneimittel zur Anti-Arthritis-Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 umfaßt.
Arzneimittel zur Anti-Psoriasis-Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 umfaßt.
Arzneimittel zur Leberschutz-Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 umfaßt.
Arzneimittel zur antimitotischen Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 umfaßt.
Arzneimittel zur Behandlung der LTB₄-Überproduktion, die normalerweise durch Cyclooxyenase-Inhibitoren ausgelöst wird, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 umfaßt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷bedeutet, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ = 1 ist, der α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure oder der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierng der LTA₄-Hydrolase-Aktivität.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ bedeutet, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ = 1 ist, der α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure oder der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur anti-inflammatorischen Behandlung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ bedeutet, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ = 1 ist, der α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure oder der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur Anti-Arthritis-Behandlung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ bedeutet, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ = 1 ist, der α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure oder der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur Anti-Psoriasis-Behandlung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ bedeutet, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ = 1 ist, der α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure oder der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur Leberschutz-Behandlung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ bedeutet, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ = 1 ist, der α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure oder der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur antimitotischen Behandlung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Gruppe des Typs COOR⁷ bedeutet, n₁ = n₃ = 0, R² = H, R¹ eine nichtsubstituierte, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe des Typs iv) bedeutet und n₂ = 1 ist, der α-Amino-β-phenoxy-propionsäure, der 3-Amino-7-phenyl-heptansäure, der 3-Amino-6-phenoxy-hexansäure, der α-Amino-6-phenyl-hexansäure oder der α-Amino-5-phenoxy-pentansäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer LTB₄-Überproduktion, die insbesondere durch einen Cyclooxygenase-Inhibitor ausgelöst worden ist.
Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 52 und eine therapeutisch wirksame Menge eines Cyclooxygenase-Inhibitors, gegebenenfalls in Kombination mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial oder Bindemittel umfaßt.