DE69107153T2 - Isoprenoide Phospholipase A2 Inhibitoren und sie enthaltende Zusammensetzungen. - Google Patents

Isoprenoide Phospholipase A2 Inhibitoren und sie enthaltende Zusammensetzungen.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Retinoid-Derivate mit Phospholipase A&sub2; (PLA&sub2;) inhibierender Aktivität und pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen enthalten.
    • STAND DER TECHNIK
  • Phospholipasen sind Enzyme, welche die Hydrolyse von Membranphospholipiden die freie Fettsäuren freisetzen, katalysieren. In Säugergeweben ist Phospholipase A&sub2; (PLA&sub2;) ein Calcium-abhängiges Enzym das die sn-2- Acylbindung der Phospholipide unter Bildung von freier Arachidonsäure und eines Lysophospholipids spezifisch spaltet [Van den Bosch H. Biochem Biophys Acta. 604, 191-246 (1989)]. Die beiden Produkte dieser Reaktion können als Ausgangspunkt für die Biosynthese inflammatorischer Mediatoren dienen. Arachidonsäure kann auf dem Cylcooxygenase- und Lipoxygenase- Weg in proinflammatorische Prostaglandine und Leukotriene umgewandelt werden [Higgs GA und Vane JR, Br. Med. Bull., 39, 265 (1983)]. Lysophospholipide können von bestimmten Zelltypen zur Produktion des Platelet-Activating-Faktors (PAF) ein potenter inflammatorischer Mediator, verwendet werden [Chilton FH et al., J. Biol. Chem., 257, 5402 (1982)].
  • Viele nicht-steroidale, anti-inflammatorische Mittel, wie Indomethacin, inhibieren die Cyclooxygenase- Reaktion und blockieren daher die Bildung von Prostaglandinen aus Arachidonsäure. Es wurde auch eine Reihe von Verbindungen gefunden, welche Lipoxygenase-Inhibitoren darstellen [Gordon Jones et al., J. Med. Chem., 29, 1504-1511 (1986)]. [Madin M. und Busse WD, In.: Leukotrienes and other Lipoxygenase-Products, (Ed) P.J. Piper, Prostaglandin Series, S. 3, 263-274, Chichester Research Studies Press]. Diese Verbindungen blockieren die Bildung der Leukotriene und es wurde auch gezeigt, daß sie anti-inflammatorische Effekte aufweisen. Darüber hinaus wurde über einige Verbindungen berichtet, das sie duale Lipoxygenase/Cyclooxygenase-Inhibitoren sind. [Salmon JA, Simmons PM and Moncada SH, J. Phar Pharmac 35, 808 (1983)] [Bonney RJ et al, Biochem Pharmacol, 36, 22, 2885- 2891 (1987)]. Man nimmt. an, daß diese Verbindungen aufgrund ihrer vollständigeren Blockade der Arachidonsäure-Kaskade wirksamere anti-inflammatorische Mittel darstellen würden. Von einem Inhibitor der Phospholipase A&sub2; würde man erwarten, daß er die Produktion der gleichen Mediatoren wie ein dualer Lipoxygenase/Cyclooxygenase-Inhibitor reduzieren würde. Diese Reduktion würde jedoch über die Inhibierung der Arachidonsäure-Freisetzung bewirkt. Darüber hinaus würde die PLA&sub2;-Inhibierung zu einer Reduktion der PAF-Produktion führen. Als Ergebnis kann man sagen, daß die Inhibierung der PLA&sub2;- Aktivität einen attraktiven Ansatz zur Entwicklung neuer Mittel zur Behandlung inflammatorischer Störungen darstellt.
  • Eine große Zahl von Retinoiden und verwandter Retinoesäure-Derivate sind im Stand der Technik bekannt. So offenbart das US-Patent 4,568,757, Carroll et al., hinsichtlich der Konfiguration festgelegte Retinoide. Die US-Patente 4,126,693 und 4,055,659, Gander et al, sowie 4,194,007 beschreiben verschiedene Retinoide, bei denen es sich im allgemeinen um Ester und Amide der trans-Retinoesäure sowie Derivate davon handelt. Diese Patente schreiben den verschiedenen beschriebenen Retinoiden allgemein "Vitamin-A-Typ- Aktivität" zu und spezifisch beschreiben sie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Hauterkrankungen oder abnormer Zustände, abnormer Keratinisierung, Akne etc. sowie ihre Verwendung als Sonnenschutzmittel.
  • Es stehen weitere Publikationen des Standes der Technik zur Verfügung, welche die Herstellung verschiedener Retinoide und Retinoid-Zwischenprodukte beschreiben. Das US- Patent 2,662,914 beschreibt ein Retinoesäure-Derivat mit einem Carbonsäuresubstituenten in 14-Position, während Lewin et al. [Journal of Organic Chemistry, 48, 222 (1983) und Journal of American Chemical Society, 103, 2527 (1981)] die Synthese verschiedener Retinoide beschreiben. Andere Retinoide und PLA&sub2;-Inhibitoren werden angesprochen in C. Fiedler [Nagy et al, Agents and Actions, 46, 620-621 (1985) und 27, 313-315 (1989)]; A.A. Fawzy et al., [Agents and Actions 25, 394-400 (1988)]; A.C. Hanglow et al, [Agents and Actions, 27, 347-350 (1989)] und C. Marceio et al., [Clin. Res., 34, 766A (1986)].
  • Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Retinoid-Verbindungen, weiche PLA&sub2;-Inhibitoreigenschaften aufweisen und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, welche zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen, wie Arthritis, inflammatorische Störung des Darms und zahlreiche verwandte Zustände, welche durch eine manifeste Inflammatio gekennzeichnet sind.
    • KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung besteht in dem Befund, daß eine Verbindung der Strukturformel (A)
  • worin R&sub1; für CH=CY-C(CH&sub3;)=CHX steht,
  • wobei X und Y verschieden sind und jedes der Formel
  • oder CO&sub2;R'
  • entspricht, worin R' und R" unabhängig voneinander für H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen und R&sub1; alle möglichen geometrischen Isomeren umfaßt;
  • ausgeprägte PLA&sub2;-Aktivität inhibierende und anti-inflammatorische Effekte aufweist.
  • Diese Familie von strukturellen Isomeren und ihre pharmazetisch akzeptablen Salze können mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern in Form einer Lotion, Creme oder eines Gels zur topischen Applikation kombiniert oder alternativ und gewünschtenfalls zu Tabletten kompoundiert oder als Elixier für die innere Anwendung bereitgestellt werden.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, welche den anti-inflammatorischen Effekt der Erfindung als Funktion der Dosiskonzentration, aufgetragen gegen den Anstieg des Gewichtes des Ohrs, zeigt.
  • Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, welche die Wirkung der beanspruchten Erfindung auf die Myeloperoxidase-Aktivität als Funktion der prozentualen Konzentration zeigt.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Familie der strukturellen Isomeren der Erfindung umfaßt acht verschiedene Verbindungen, die unten in Tabelle 1 angegeben sind. TABELLE 1 cis all trans
  • Bei der praktischen Anwendung dieser Erfindung können diese Isomere in im wesentlichen gereinigter Form oder als Gemische mehrerer Isomerer zur Anwendiing kommen. Es ist zu erwarten, daß die Aktivität von Applikation zu Applikation und isomerer Form zu isomerer Form variiert. Alle Isomere scheinen jedoch aktiv zu sein und besitzen die hier interessierenden anti-inflammatorischen Eigenschaften und können somit einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Synthesemethoden des Standes der Technik, einschließlich derjenigen, die im US-Patent 4,568,757 angegeben sind, auf dessen Inhalt hiermit vollständig Bezug genommen wird, hergestellt werden. Andere Syntheseschemata sind für den Fachmann ersichtlich und stellen per se keinen Aspekt dieser Erfindung dar. Ein beispielhafter Syntheseweg ist inbegriffen. Isomerengemisch (Tabelle 1)
    • HERSTELLUNG DES ISOMERENGEMISCHES
  • Die folgende Reaktion und die anschließenden Handlungen wurden, soweit nicht anders angegeben, in einem Raum mit schwachem Rotlicht durchgeführt. Kalium-t-butoxid (7,80 g, 0,069 mol) wurde unter N&sub2; in einen im Ofen getrockneten 1000 ml 3-Halsrundkolben gegeben. Man gab wasserfreies Tetrahydrofuran (350 ml) zu und kühlte die Mischung 10 min auf 0ºC. Eine Lösung von 2 (11,7 g; 0,045 mol) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zugetropft. Die erhaltene rote Lösung wurde 15 min bei 0ºC gerührt. Eine Lösung von 1 (9,74 g, 0,045 mol) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zugetropft. Diese sehr dunkle Lösung wurde 1,5 h bei 0ºC gerührt, anschließend wurde das Tetrahydrofuran bei 30ºC mittels Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 350 ml 3M Kaliumhydroxid/Methanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte sie dann mit Wasser und extrahierte sie mit Diethylether. Die wäßrige Schicht wurde mit 3N HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels mittels Rotationsverdampfer ergab 14,5 g Isomerengemisch als schaumigen Feststoff.
    • HERSTELLUNG DER 13-CIS-12-(3'-CARBOXYPHENYL)RETINOESÄURE (VERBINDUNG I)
  • Der Feststoff wurde mittels präparativer HPLC (Waters PrepPak 500 C-18-Säule; 37,5 % CH&sub3;CN:62,5 % 1 & NH&sub4;OAc) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen (mittels analytischer HPLC überprüft) wurden zur Entfernung des CH&sub3;CN am Rotationsverdampfer verdampft und die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Filtration und Rotationsverdampfung des Ethers ergaben 3,21 g eines leicht unreinen Produktes. Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan lieferte 2,0 g reines Produkt, Schmp. 117-188ºC.
  • ¹H-NMR (250 MHz, Dioxan-d ) δ (ppm) 7,93-7,90 (m, 2H, 1', 6'-ArH), 7,54-7,50 (m, 2H, 4', 5'-Ar-H), 6,63 (d, J=12Hz, 1H, H-11), 6,19 (d, J=16Hz, 1H, H-7), 6,10 (d, J:12Hz, 1H, H- 10), 5,91 (d, J=16Hz, 1H, H-8), 5,85 (app s, 1H, H-14), 1,96 (s, 3H, 9a oder 13a-CH&sub3;), 1,90 (s, 3H, 9a oder 13a-CH&sub3;), 1,63 (s, 3H, 5a-CH&sub3;), 1,60-1,19 (m, 6H, H-2-4), 0,99 (s, 6H, 2(1a)-CH&sub3;).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Form zubereitet werden, die geeignet ist, zur topischen Verabreichung, insbesondere als Creme oder Gel, zur Behandlung lokalisierter Entzündungen, einschließlich einer opthalmischen Zubereitung, wie Augentropfen oder dergleichen, zur Behandlung von Entzündungen der Augengewebe. Alternativ werden die Verbindungen insbesondere kompoundiert in Tablettenform oder vermischt mit einem Verdünnungsmittel und Träger sowie potentiellen anderen Wirkstoffen in einem Elixier zur inneren Applikation in Betracht gezogen. Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung aufgenommen werden, wie bioabbaubare Polymermatrizes, welche die Verbindung im Laufe der Zeit gleichmäßig nach Implantation des Materials mit verzögerter Freisetzung freigeben. Zu Beispielen für Polymere mit verzögerter Freisetzung zählen Polymere auf Basis von Polycaprolactonen, Lactiden, Glykolen und dergleichen.
  • Die Konzentrationen innerhalb des wirksamen Dosisbereiches variieren von Verbindung zu Verbindung, Patient zu Patient und dem zu behandelnden Syndrom oder Erkrankungszustand. Für topische Applikation liegt die anti-inflammatorische Menge der Verbindungen im allgemeinen im Bereich 0,005 % bis 10 % G/V in einer geeigneten topischen Dosierungsforrn. Die Dosierungswerte für innere Applikation sollten auf einen Bereich von 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg pro Tag begrenzt sein. Bei Kompoundierung in Form eines kontinuierlich freisetzenden Gegenstandes oder eines Gegenstandes mit gleichmäßiger Abgabe ändern sich die Konzentrationswerte in Abhängigkeit von der Natur der Polymermatrix oder des eingesetzten, das Reservoir bildenden Materials. Im allgemeinen sollten Gegenstände mit gleichmäßiger Abgabe so zubereitet werden, daß sie eine konstante Dosierung innerhalb des obigen Wertes bereitstellen. Migrations- und Diffusionsraten können bei einem gegebenen Polymer nach im Stand der Technik anerkannten Methoden, welche keinen Aspekt der Erfindung darstellen, ermittelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung und ihre Wirksamkeit können anhand der folgenden in vitro und in vivo-Experimente besser verstanden werden.
    • BEISPIELE PLA&sub2;-Inhibierungs-Assay
  • Dieser Assay wird zur Bestimmung der Inhibierung humaner Blutplättchen PLA&sub2; durch Testverbindungen verwendet. Die zur Anwendung gekommene Methode war ähnlich derjenigen, die von Franson et al. [Jesse RL und Franson RC, Biochem Biophys Acta, 575, 467-470 (1979)] [Franson RC, Patriarca P und Elsback P., J. Lipid Res. 15, 380-388 (1974)] beschrieben wurde. Das Enzym wurde aus Humanblutplättchen isoliert. Das eingesetzte Substrat bestand aus E.Coli- Membranen, die mit ¹&sup4;C-Oleat markiert waren. E. Coli-Zellen wurden in Anwesenheit ¹&sup4;C-Ölsäure gezüchtet und anschließend zur Herstellung von Membranen autoklaviert. In dem Assay werden verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen mit PLA&sub2; (7,5 ug/ml) in einem Puffer aus 25 mM HEPES (pH 7), 150 mM NaCl, 5,0 mM CaCl&sub2; und 10 % DMSO (Lösungsmittel für die Testverbindung) 7 min bei 37ºC vorinkubiert. Das E. Coli- Membransubstrat (0,1 mM Phospholipid, 0,5 uCi/umol) wird dann zugegeben und die Reaktion wird 30 min bei 37ºC inkubiert. Das letzte Reaktionvolumen beträgt 0,1 ml. Die Reaktion wird mit Tetrahydrofuran (1,9 ml) gequenscht und die gesamte Lösung wird auf eine Festphasenextraktionssäule (Aminopropylharz, Analytichem) aufgetragen. Die Säule wird zusätzlich mit 1 ml Tetrahydrofuran gespült. Die freie Fettsäure wird aus der Säule mit 1,0 ml 2%-iger Essigsaure in Tetrahydrofuran eluiert und in einem Szintillations-Vial gesammelt. Die Menge an freier Fettsäure wird durch Flüssig- Szintillationszählung bestimmt. Der durch die Testverbindung hervorgerufene Betrag der Inhibibierung wird berechnet durch Vergleich der Zahl der Ereignisse, die man bei Anwesenheit der Verbindung erhielt, mit derjenigen, die man für die Kontrollreaktionen erhielt (nur das Lösungsmittel für die Testverbindung). Die prozentualen Inhibierungswerte wurden bestimmt gemäß der Gleichung:
  • %-Inhibierung = (cpm in der Probe - (Hintergrund)/(cpm in der Kontrolle - (Hintergrund) x 100
  • IC&sub5;&sub0;-Werte (Konzentration an Inhibitor, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Inhibierung zu bewirken) werden durch Interpolation einer graphischen Darstellung der prozentualen Inhibierung gegen die log-Konzentration bestimmt.
  • Die Ergebnisse in Tabelle 2 sind IC&sub5;&sub0;-Werte für die Inhibierung der Humanblutplättchen PLA&sub2; durch ausgewählte Verbindungen. Die Daten zeigen, daß diese Verbindungen Phospholipase A&sub2; dosisabhängig inhibieren. TABELLE 2 Inhibierung der Humanblutplättchen-Phospholipase A&sub2; Verbindung I Isomer Vergleich
    • Assay der durch Phorbolester induzierten Hautentzündung
  • Die anti-inflammatorische Aktivität der Testverbindungen wurde am Modell der durch Phorbolester induzierten Entzündung des Mäuseohrs bestimmt. [Young JM, Wagner BM und Spires DA, J Invest Dermatol, 80, 48-52 (1983)]. Bei diesem Assay wird eine entzündliche Reaktion durch topische Applikation von 0,01 % (G/V) Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) auf die Ohren von CD-1-Mäusen induziert. Es ergibt sich eine akute inflammatorische Reaktion, wodurch die Ohren anschwellen und entzündliche Zellen das Ohrgewebe infiltrieren. TPA, mit und ohne unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung, wurde auf die Innen- und Außenseite der Ohren aufgetragen (10 ul/Oberfläche). Nach 6 h wurden die Mäuse getötet und die Ohren wurden entfernt. Stanzproben des Ohrgewebes (5/16") wurden von jedem Ohr entnommen und zur Bestimmung des Ödems gewogen. Die Ohrstanzproben wurden dann zur Bestimmung der Neutrophilenakkumulation durch Messung der Myeloperoxidase (MPO)-Aktivität nach der Methode von Bradley et al. [Bradley PP et al, J Invest Dermatol, 78, 206-209 (1982)] vorbereitet. MPO ist ein spezifischer Marker für die Anwesenheit von Neutrophilen im Gewebe.
  • Die durch die Testverbindung hervorgerufene anti-inflammatorische Aktivität wird berechnet durch Vergleich der Ödem- oder MPO-Werte, die von den arzneimittel-behandelten Ohren erhalten wurden, mit denjenigen, die von nicht-arzneimittel-behandelten Ohren erhalten wurden. Die Werte für die prozentuale Inhibierung wurden bestimmt gemäß der Gleichung:
  • % Inhibierung = ((TP1 + Arzneimittel-behandelte Gruppe - unbehandelte Kontrollgruppe)/(nur mit TP1 behandelte Gruppe - (unbehandelte Kontrollgruppe) x 100
  • Die Daten für Verbindung I sind in Fig. 1 angegeben. Die Verbindung I blockiert dosisabhängig das durch TPA-induzierte Mäuseohrödem. Der ED&sub5;&sub0;-Wert wird auf 0,5 % geschätzt. Die Dosis-Wirkungsdaten für die Inhibierung der Zellinfiltration sind in Fig. 2 gezeigt. Es wurde gefunden, daß die ED&sub5;&sub0;-Werte für diesen Parameter > 0,1 % waren. Diese Verbindung blockiert wirksam Ödem und Zellinfiltration bei diesem Modell.

Claims (8)

1. Verbindung der Formel A
worin R&sub1; für
CH=CY-C(CH&sub3;)=CHX
steht, wobei X und Y verschieden sind und jeweils der Formel
CO&sub2;R' oder
entsprechen, worin R' und R" unabhängig voneinander für H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen und R&sub1; alle möglichen geometrischen Isomere umfaßt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter
und Mischungen davon.
3. Topische pharmazeutische Zubereitung, welche Entzündungen von Oberflächengeweben bei Säugern wirksam reduziert und eine entzündungsreduzierend-wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
4. Topische pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, wobei die erwähnte Menge 0,005% bis 10% (G/V) beträgt.
5. Topische pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, wobei es sich um eine ophthalmische Zubereitung handelt und der erwähnte Träger für die Applikation an Augengewebe akzeptabel ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Entzündungen bei Krankheitszuständen, die mit einer Entzündung assoziiert sind, bei Säugern, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
7. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei die erwähnte Menge 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg beträgt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
worin R' und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen einer Verbindung der Formel II:
in Anwesenheit einer starken Base in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei man eine Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel A
erhält.
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