DE69917332T2 - Retinoid antagonisten und ihre verwendung - Google Patents
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Description
- Retinoide sind eine Klasse von Verbindungen, die strukturell mit Vitamin A verwandt sind, welche natürliche und synthetische Verbindungen umfasst. Es wurde gefunden, dass Retinoide zur Behandlung von dermatologischen und onkologischen Erkrankungen klinisch nützlich sind.
- Es wurde gezeigt, dass Retinoide mit retinoidrezeptoragonistischer Aktivität nicht nur in Modellsystemen zur Behandlung von dermatologischen und onkologischen Erkrankungen sondern ebenfalls bei Modellen zur Behandlung von T-Helferzelltyp 1 (Th1)-vermittelten Immunerkrankungen wirksam sind. Retinoide mit retinoidrezeptoragonistischer Aktivität sind bei der Behandlung von adjuvanter Arthritis [Brinckerhoff et al., Science 221, 756–758 (1983)] und experimenteller allergischer Enzephalomyelitis [Massacesi et al., J. Clin. Invest. 88, 1331–1337 (1991); Racke et al., J. Immunol. 154, 450–458 (1995)], Tiermodellen für rheumatoide Arthritis bzw. Multiple Sklerose, wirksam. Beide Erkrankungen werden als zu den Th1-vermittelten Immunerkrankungen gehörig angesehen.
- Experimentell sind Retinoide mit retinoidrezeptorantagonistischer Aktivität (Retinoid-Antagonisten) wirksam darin, viele Eigenschaften von Retinoiden mit retinoidrezeptoragonistischer Aktivität (Retinoid-Agonisten) zu kompensieren, wie beispielsweise die Inhibition der Zellproliferation, Induktion der Zelldifferenzierung, Induktion der Apoptose und Inhibition der Angiogenese [Bollag et al., Int. J. Cancer 70, 470–472 (1997)]. Retinoid-Antagonisten unterdrücken ebenfalls toxische Nebenwirkungen von Retinoid-Agonisten wie beispielsweise die Anzeichen und Symptome des A-Hypervitaminose-Syndroms und der Teratogenese [Standeven et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 138, 169–175 (1996); Eckhardt und Schmitt, Toxicol. Letters 70, 299–308 (1994)]. Daher können diese klinisch nützlich sein, um schädigende Ereignisse, die durch Retinoid-Agonisten verursacht werden, zu verhindern oder zu behandeln.
- Retinoid-Antagonisten wurden zur klinischen Anwendung bei der Prävention und Therapie retinoidinduzierter Toxizität und Nebenwirkungen, insbesondere des sogenannten A-Hypervitaminose-Syndroms, vorgeschlagen. Retinoid-Antagonisten wurden ebenfalls vorgeschlagen, um in Kombination mit Retinoidrezeptor-Agonisten oder anderen Kernrezeptor-Agonisten zur Prävention und Behandlung präneoplastischer oder neoplastischer Läsionen, Vitreoretino pathie und Netzhautablösung verwendet zu werden. Zusätzlich wurden Retinoid-Antagonisten zur Verwendung als Einzelmittel aufgrund ihrer antiproliferativen Wirkung zur Behandlung gewisser Neoplasmen vorgeschlagen, die gegenüber Retinoidrezeptor-Agonisten unempfindlich sind [WO 97/09297].
- Die WO 9620913A beschreibt Retinoide, welche eine Retinoid-Antagonistenaktivität zeigen (Verbindungen (I)) (siehe Verbindungen 36, 38 und 40).
- US-A-5705167 beschreibt Retinoid-Analoge der allgemeinen Formel (I), welche antagonistische Aktivität aufweisen können (Sp. 5, Z. 23–25) und auf verschiedenen Gebieten der Therapie verwendet werden können (Sp. 5, Z. 26–Sp. 6, Z. 19).
- Die WO 9709297A bezieht sich auf die Verwendung von Retinoid-Antagonisten, um eine therapeutische Wirkung gegenüber einem pathologischen Zustand bereit zu stellen, der mit der Retinsäurerezeptoraktivität zusammenhängt (S. 6, Z. 12–16), welcher in einer Hautreizung und Toxizität für die Knochen (S. 22, Z. 4–8), insbesondere mit Säure, besteht (siehe Beispiele 16, 17, 19, 21, 23–25, 60).
- US-A-5391766 beschreibt Retinsäure α-Rezeptor(RARα)-Inhibitoren.
- Unter einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Retinoid-Antagonisten. Gemäß diesem besonderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I worin die gepunktete Bindung fakultativ ist; und, wenn die gepunktete Bindung vorliegt, R1 niederes Alkyl ist und R2 Wasserstoff ist; und, wenn die gepunktete Bindung fehlt, R1 und R2 zusammen genommen Methylen sind, so dass diese einen cis-substituierten Cyclopropylring bilden; R3 Hydroxy oder niederes Alkoxy ist; R4 Alkyl oder Alkoxy ist; und R5 und R6 unabhängig eine C4-12-Alkylgruppe oder eine mono- oder polycyclische C5-12-Kohlenwasserstoff gruppe sind, welche mit dem Phenylring über ein quarternäres Kohlenstoffatom verknüpft sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel I.
- Wie hierin verwendet bedeutet der Ausdruck „Alkyl" gradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste, insbesondere jene, die von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Decyl, Dodecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Der Ausdruck „niederes Alkyl" bedeutet Alkylgruppen, die von 1 bis 7, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome enthalten. Die am meisten bevorzugten Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl. Alkyl und Alkoxygruppen, welche durch R4 bezeichnet werden, enthalten vorzugsweise 1–8 Kohlenstoffatome, insbesondere 1–4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugte Gruppen R4 sind Ethoxy und Butoxy. Beispiele für C4-12-Alkylgruppen, welche durch R5 oder R6 dargestellt werden, sind tert.-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Methyl-1-ethylpropyl, 1-Methyl-1-ethylhexyl und 1,1-Dimethyldecyl. Von diesen Gruppen ist tert.-Butyl bevorzugt. Beispiele für mono- oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppen, welche durch R5 und R6 dargestellt werden, sind 1-Adamantyl und 1-Methylcyclohexyl.
- Die Verbindungen der Formel I, worin R3 Hydroxy ist, bilden Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen wie z. B. Alkalisalze, z. B. Na- und K-Salze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze wie z. B. Trimethylammoniumsalze, welche innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen.
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- Die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 zusammen genommen Methylen sind, können in enantiomerenreiner Form oder als Racemate vorliegen. Während Formel Ib willkürlich eine bestimmte enantiomere Form darstellt, sollte man verstehen, dass die Erfindung ebenfalls die entgegengesetzten Enantiomeren wie auch die Racemate umfasst.
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, wobei R1 Methyl ist, R4 Ethoxy oder Butoxy ist und R5 und R6 tert.-Butyl sind.
- Die Verbindungen der Formel I oben binden spezifisch an Retinoid X-Rezeptoren (RXR), aktivieren diese aber nicht. Demgemäß können die Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden, um nachteilige Ereignisse zu verringern oder zu verhindern, welche in Patienten mit dermatologischen oder onkologischen Erkrankungen hervorgerufen werden. Experimentelle Untersuchungen zu diesem Gegenstand werden in den Beispielen 1–3 beschrieben.
- Unter einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von T-Helferzelltyp 2(Th2)-vermittelten Immunerkrankungen wie beispielsweise Immunglobulin E (IgE)-vermittelten allergischen Erkrankungen oder Erkrankungen, welche durch die Th2-verwandten Cytokine vermittelt werden.
- Der Ausdruck „Retinoid-Antagonisten" wird für Retinoide oder Verbindungen mit RAR-, RXR- oder gemischter RAR-RXR-antagonistischer Aktivität verwendet. Er umfasst Verbindungen mit rezeptorneutraler antagonistischer Aktivität (neutrale Antagonisten), rezeptorinverser agonistischer Aktivität (inverse Agonisten) und negativer Hormonaktivität (negative Hormone) [Klein et al., J. biol. Chem. 271, 22692–22696 (1996)).
- Somit umfasst der Ausdruck „Retinoid-Antagonisten"
- a) RXR-Antagonisten der Formel I, die vorher angegeben wurde, insbesondere jene der Formel worin die gepunktete Bindung fakultativ ist; und, wenn die gepunktete Bindung vorliegt, R1 Methyl ist und R2 Wasserstoff ist; und, wenn die gepunktete Bindung fehlt, R1 und R2 zusammen genommen Methylen sind, so dass diese einen cis-substituierten Cyclopropylring bilden; und R41 C1-4-Alkoxy ist;
- b) RARα-Antagonisten der Formeln worin R7 C5-10-Alkyl ist und R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor sind; wobei derartige Verbindungen in dem US-Patent Nr. 5 391 766 und in J. Med. Chem. 1997, 40, 2445 beschrieben werden;
- c) RAR α,β-Antagonisten der Formeln worin R10 Diamantyl ist, X O oder NH ist, R11 Phenyl oder Benzyl ist, und wobei fakultativ entweder Ring A oder Ring B vorliegt; wobei derartige Verbindungen in Med. Chem. Res. 1991, 1, 220; Biochem. Biophys. Res. Com. 1997, 231, 243; J. Med. Chem. 1994, 37, 1508 beschrieben werden;
- d) RAR β,γ-Antagonisten der Formel worin R12 und R13 unabhängig voneinander Hydroxy, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls verzweigtes C1-5-Alkyl oder Adamantyl sind; wobei derartige Verbindungen in J. Med. Chem. 1995, 38, 4993 beschrieben werden;
- e) RAR γ-Antagonisten der Formeln wobei derartige Verbindungen in Cancer Res. 1995, 55, 4446 beschrieben werden;
- f) RAR α,β,γ-Antagonisten der Formeln worin Y -CH2- oder Schwefel ist und Z -CH= oder Stickstoff ist und R14 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; wobei derartige Verbindungen in J. Med. Chem. 1995, 38, 3163 und 4764; J. Biol. Chem. 1996, 271, 11897 und 22692 beschrieben werden;
- g) RXR-Antagonisten der Formel worin R15 C1-4-Alkoxy ist; wobei derartige Verbindungen in J. Med. Chem. 1996, 39, 3229; und Nature 1996, 383, 450 beschrieben werden, wie auch pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutisch verträgliche hydrolysierbare Ester der Verbindungen der Formeln III bis XVII.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen die „pharmazeutisch verträglichen Salze" jedes Salz, das im Stand der Technik für Retinoid-Antagonisten chemisch möglich ist und menschlichen Patienten in einem pharmazeutisch verträglichen Präparat verabreicht werden kann. Jedes derartige herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Salz der Retinoid-Antagonisten kann verwendet werden. Zu den herkömmlichen Salzen, welche verwendet werden können, gehören die Basensalze, z. B. Alkalimetallsalze wie z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie z. B. das Calcium- oder Magnesiumsalz und Ammonium- oder Alkylammoniumsalze.
- Gemäß diesem zweiten Aspekt der Erfindung wurde somit gefunden, dass die Verabreichung von Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verträglichen Salzen und pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern von diesen wirksam ist, um Patienten mit T-Helferzelltyp 2 (Th2)-vermittelten Erkrankungen zu behandeln. Es wurde ebenfalls gefunden, dass die Verabreichung von Verbindungen der Formel I wirksam ist, um Patienten mit Erkrankungen zu behandeln, die von Th2-verwandten Cytokinen wie z. B. Interleukin-4 (IL-4) und IL-5 vermittelt werden.
- Dieser Aspekt der Erfindung betrifft daher in einer Ausführungsform die Verwendung von Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von T-Helferzelltyp 2 (Th2)-vermittelten Immunerkrankungen. In einer anderen Ausführungsform betrifft dieser Aspekt der Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder pharmazeutisch verträglichen Estern von diesen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Th2-verwandte Cytokine wie z. B. IL-4 und IL-5 vermittelt wird. Diesbezüglich ermöglicht die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Patienten mit T-Helferzelltyp 2 (Th2)-vermittelten Immunerkrankungen, welches das Verabreichen an den menschlichen Patienten einer Verbindung umfasst, die ausgewählt wird aus der Gruppe von Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verträglichen Salzen und pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern von dieser, wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die wirksam ist, um die Erkrankung zu behandeln. Der Ausdruck „Behandlung" oder „behandeln" umfasst die präventive und/oder die therapeutische Behandlung.
- Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „T-Helferzelltyp 2-vermittelte Immunerkrankungen" auf Erkrankungen, an welchen aufgrund der Entwicklung und der Aktivierung von allergenspezifischen Th2-Zellen Immunglobulin E (IgE) und Mastzellen beteiligt sind, und dieser umfasst allergische Erkrankungen wie beispielsweise atopische Dermatitis, andere dermatologische Erkrankungen, welche mit Atopie verbunden sind; allergische Rhinitis oder Heuschnupfen, allergisches Bronchialasthma in seiner akuten oder chronischen, milden oder ernsten Form, mit oder ohne akuter oder chronischer Bronchitis. Erhöhte Serumspiegel von Immunglobulin E (IgE) und Hypereosinophilie können mit diesen Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Retinoid-Antagonisten sind bei all jenen Immunerkrankungen wirksam, welche mit einer Zunahme der Th2-Zellaktivität und einer erhöhten Sekretion der verwandten Cytokine wie beispielsweise IL-4 und IL-5 verbunden sind. Die therapeutische Wirkung der Retinoid-Antagonisten beruht vermutlich auf einer Abnahme der Th2-Zellaktivität, einer verminderten Sekretion der verwandten Cytokine, wie z. B. IL-4 und IL-5, und/oder einer Zunahme der Th1-Zellaktivität aufgrund der Verstärkung der IL-12-Produktion durch aktivierte myelomonozytische Zellen. [S. Romagnani, Ann. Rev. Immunol. 12, 227–257 (1994); Romagnani, Herausg., Th1 and Th2 Cells in Health and Disease. Chem. Immunol., Karger, Basel, 63, Seiten 187–203 (1996); Abbas et al., Nature 383, 787–793 (1996)].
- Die Wirksamkeit der Retinoid-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, entweder die Th1-Zellaktivität nach oben zu regulieren oder die Produktion von Cytokinen wie z. B. IL-12, IFNγ, TNF zu induzieren/stimulieren; und/oder die Th2-Zellaktivität nach unten zu regulieren oder die Produktion von Cytokinen wie z. B. IL-4 und IL-5 zu inhibieren (siehe Beispiele 4 und 5 unten).
- Retinoid-Antagonisten sind wirksam bei der Behandlung von allergischem Bronchialasthma. Die Anzeichen einer Entzündung, welche mit der asthmatischen Krankheit verbunden sind, sind das Vorliegen von aktivierten Eosinophilen, eine erhöhte Empfindlichkeit der Luftwege (Hyperresponsivität), Ödeme, Hypersekretion von Schleim und Husten. Dieser entzündliche Prozess wird durch die Erzeugung und Aktivierung von Zellen vom Typ Th2 vermittelt. Die Fähigkeit der Retinoid-Antagonisten, eine Reaktion vom Typ Th1 zu fördern, und dadurch die Reaktion vom Typ Th2 zu unterdrücken, wird als der Mechanismus angesehen, welcher der Wirksamkeit dieser Verbindungen bei allergischer Lungenentzündung/Asthma zugrunde liegt. Retinoid-Antagonisten wirken auf Zellen vom Typ Th1 ein, indem sie Anzeichen und Symptome von allergischer Lungenentzündung/Asthma inhibieren [Gavett et al., J. exp. Med. 182, 1527–1536 (1995); Kips et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, 535–539 (1996)]. Sie sind wirksam bei mit Antigen/Allergen (z. B. Ovalbumin)-sensibilisierten und damit gereizten Tieren. Retinoid-Antagonisten, die entweder systemisch oder topisch über ein Aerosol gegeben werden, sind wirksam beim Abschwächen, Inhibieren oder Umkehren von Bronchokonstriktion, Luftwegsödemen und Hypersekretion von Schleim, Luftwegsentzündung, Akkumulation von Eosinophilen und Neutrophilen im Broncho-Alveolargewebe bzw. einer Broncho-Alveolarspülung, wie auch der Hyperresponsivität der Luftwege gegenüber unspezifischen Reizen (siehe Beispiel 6 unten).
- Zur Behandlung wird die aktive Verbindung, d. h. ein Retinoid-Antagonist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher hydrolysierbarer Ester von diesem, entweder systemisch oder topisch verabreicht. Vorzugsweise wird die Verbindung als eine Zusammensetzung verabreicht, welche die aktive Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel, das mit der aktiven Verbindung kompatibel ist, enthält. Bei der Herstellung einer solchen Zusammensetzung kann irgendein herkömmlicher pharmazeutisch verträglicher Träger verwendet werden. Wenn das Arzneimittel oral verabreicht wird, wird es im Allgemeinen in regelmäßigen Abständen, geeigneterweise zu den Mahlzeiten oder einmal täglich, verabreicht. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindung in Dosen wirksam ist, welche, wenn sie oral gegeben oder wenn sie topisch gegeben werden, keine oder nur leichte Nebenwirkungen zeigen. Daher ist die orale oder topische Verabreichung der aktiven Verbindung im Allgemeinen bevorzugt. Zum Behandeln von Erkrankungen von Haut, Mund, Nase, Pharynx, Larynx, Bronchien usw. kann ebenfalls vorteilhaft eine orale kombiniert mit einer topischen Verabreichung verwendet werden.
- Unter einem dritten Aspekt dieser Erfindung wurde gefunden, dass die Verabreichung von Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verträglichen Salzen und pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern von diesen zur Behandlung von Patienten mit Osteoporose wirksam ist.
- Die Erfindung betrifft daher unter diesem Aspekt die Verwendung von Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose.
- Demgemäß ermöglicht die Erfindung ebenfalls ein Verfahren zum Behandeln von Patienten mit Osteoporose, welches das Verabreichen an den menschlichen Patienten einer Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verträglichen Salzen und pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern von diesen, wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die wirksam ist, um die genannte Erkrankung zu behandeln. Der Ausdruck „Behandlung" oder „behandeln" umfasst die präventive und/oder die therapeutische Behandlung.
- Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck „Osteoporose" die primäre wie auch die sekundäre Osteoporose und bezieht sich auf eine Krankheit, die durch eine geringe Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes gekennzeichnet ist, was zu einer erhöhten Zerbrechlichkeit der Knochen und folglich einer Zunahme des Risikos für Knochenbrüche führt.
- Die zwei häufigsten Formen der primären Osteoporose sind: 1. Die postmenopausale Osteoporose bei Frauen (Osteoporose Typ I) mit einer hohen Knochenumbaurate, ebenfalls Hochumsatzform der Osteoporose genannt. Die erhöhte Resorption von Trabekulärknochen führt am häufigsten zu Brüchen der Wirbel und des Handgelenks. 2. Altersosteoporose bei Individuen beider Geschlechter, die meist über 70 Jahre alt sind (Osteoporose Typ II), mit einer niedrigen Knochenumbaurate, welche Niedrigumsatzform der Osteoporose genannt wird. Die erhöhte Resorption von sowohl Trabekulär- als auch Kortikalknochen führt häufig zu Brüchen der Wirbel und des Oberschenkelhalses.
- Die sekundäre Osteoporose hängt mit vielen Bedingungen zusammen, wie beispielsweise Krankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis, tumorinduzierte Osteolyse mit oder ohne Hyperkalzämie, Darm- und Nierenstörungen), Immobilisation/mangelnder Bewegung, schlechter Ernährung, Störungen der Calciumaufnahme oder der Vitamin D-Aufnahme und deren Stoffwechsel, Störungen des Parathyroidhormonstoffwechsels und Arzneimitteltherapie (z. B. Corticosteroide, Heparin).
- Die Wirksamkeit der Retinoid-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, den Knochenumbau zu beeinflussen, welches ein Prozess ist, der aus der Knochenresorption und dem Knochenaufbau resultiert. Die Knochenresorption wird hauptsächlich durch mehrkernige Osteoklasten erreicht, welche mit spezialisierten Orga nellen und Plasmamembranstrukturen versehen sind, um eine Resorption von anorganischen Substanzen wie auch organischen Matrixkomponenten zu ermöglichen. Der Knochenaufbau ist hauptsächlich eine Funktion der Osteoblasten, welche die extrazelluläre Matrix aufbauen, die aus Proteoglykanen, Typ I-Kollagen, Nichtkollagenproteinen, Osteonectin, Osteocalcin und anderen Komponenten besteht. Eine weitere Funktion der Osteoblasten ist die Knochenmineralisation, welche eine Induktion gewisser Enzyme (z. B. alkalische Phosphatase), den Einbau von Calcium und anderer Komponenten in die anorganische Knochenstruktur, wie z. B. Hydroxylapatit, beinhaltet.
- Wenn die Knochenresorptionsrate höher ist als der Knochenaufbau, führt dieses zu einer Nettoreduktion der Knochenmasse, was bei der Osteoporose geschieht. Retinoid-Antagonisten verringern die Knochenresorption und/oder erhöhen den Knochenaufbau und sind daher bei der Prävention und Therapie von Osteoporose nützlich.
- Unter physiologischen und pathologischen Bedingungen ist von einer Reihe von Verbindungen bekannt, dass diese die Knochenresorption beeinflussen und insbesondere induzieren oder stimulieren, wie beispielsweise Hormone, Vitamine, Wachstumsfaktoren, Cytokine, Prostaglandine, Lipopolysaccharide usw. (Übersichten werden gegeben in dem Buch: Principles of Bone Biology, Herausg. J. B. Bilezikian et al., Academic Press, San Diego 1996: Horowitz MC et al., Local regulators of bone, Seiten 687–700. Pilbeam CC et al., Prostaglandins and bone metabolism, Seiten 715–728. Mundy GR, Role of cytokines, parathyroid hormone and growth factors in malignancy, Seiten 827–836. Rodan GA et al., Pathophysiology of osteoporosis, Seiten 979–990. Jones G, Pharmacological mechanism of therapeutics: Vitamin D and analogs, Seiten 1069–1081. Hakeda et al., The growth and culture of bone cells: Osteoclastic, Seiten 1217–1228. Geddes AD, Animal models of bone diseases, Seiten 1343–1354).
- Die folgenden Verbindungen, von welchen bekannt ist, dass sie die Knochenresorption induzieren/stimulieren, wurden untersucht: Parathyroidhormon (PTH), parathyroidhormonverwandtes Peptid (PTHrP), Calcitriol (1,25-Dihydroxyvitamin D3), all-trans-Retinsäure (all-trans RA), 9-cis-Retinsäure (9-cis RA), Prostaglandin E2 (PGE2), Tumornekrosefaktor α (TNFα) und Interleukin-1α (IL-1α), Vaes G, Cellular biology and biological mechanism of bone resorption, Clinical Orthopaedics and related Research, 1988, 231, 239–271. Houghs S. et al., Effects of hypervitaminosis A on the bone and mineral metabolism of the rat, Endocrinology 1988, 122, 2933–2939. Tullberg-Reinert H. et al., Different inhibitory actions of cyc losporin A and cyclosporin A-acetate on lipopolysaccharide-, interleukin 1-, 1,25-dihydroxyvitamin D3-, and parathyroid hormone-stimulated calcium and lysosomal enzyme release from mouse calvaria in vitro. Agents and Actions 1991, 32, 321–332. Ammann P. et al., Effects of the biphosphonate tiludronate on bone resorption, calcium balance and bone mineral density. J. Bone Miner. Res. 1993, 8, 1491–1498. Bonjour JP et al., Tiludronate: Bone pharmacology and safety. Bone 1995, 17, 473S–477S. Kindmark A et al., Inhibitory effects of 9-cis and all-trans retinoic acid on 1,25 (OH)2 vitamin D3-induced bone resorption. Calcif. Tissue Int. 1995, 57, 242–244. Saneshige S., Retinoic acid directly stimulates osteoclastic bone resorption and gene expression of cathepsin K/OC-2. Biochen. J. 1995, 309, 721–724.
- Es konnte gezeigt werden, dass Retinoid-Antagonisten die Knochenresorption hemmen, welche durch die oben erwähnten resorptionsstimulierenden Verbindungen induziert wird. Dieses wurde an dem weithin verwendeten Modell einer Gewebekultur aus Calvaria (Schädelknochen) neugeborener Mäuse bewiesen, welches ein Modell ist, das für Mittel, die zur klinischen Prävention und Therapie der Osteoporose nützlich sind, z. B. Biphosphonate, prädiktiv ist. Die Experimente werden unten in Beispiel 7 beschrieben.
- Unter einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von präneoplastischen und neoplastischen Erkrankungen wie beispielsweise präkanzerösen Läsionen der Haut und Schleimhäute oder soliden Tumoren von Haut, Schleimhäuten, Kopf und Nacken, Lunge, Magen, Darm, Brust, Ovarien, Cervix und Prostata (siehe Beispiel 8 unten).
- Zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten wird die aktive Verbindung, d. h. ein Retinoid-Antagonist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher hydrolysierbarer Ester von diesem, entweder systemisch oder topisch verabreicht. Vorzugsweise wird die Verbindung als eine Zusammensetzung verabreicht, welche die aktive Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel, das mit der aktiven Verbindung kompatibel ist, enthält. Beim Herstellen einer solchen Zusammensetzung kann irgendein herkömmlicher pharmazeutisch verträglicher Träger verwendet werden. Wenn das Arzneimittel oral verabreicht wird, wird es im Allgemeinen in regelmäßigen Abständen, geeigneterweise zu den Mahlzeiten oder einmal täglich, verabreicht. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindung in Dosen wirksam ist, welche, wenn sie oral gegeben oder wenn sie topisch gegeben werden, keine oder nur leichte Nebenwirkungen zeigen. Daher ist die orale oder topische Verabreichung der aktiven Verbindung im Allgemeinen bevorzugt. Zum Behandeln von Erkrankungen von Haut, Mund, Nase, Pharynx, Larynx, Bronchien usw. kann ebenfalls vorteilhaft eine orale kombiniert mit einer topischen Verabreichung verwendet werden.
- Bei der Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen induzieren Retinoid-Antagonisten, wenn diese oral verabreicht werden, nicht oder nur leicht nachteilige Ereignisse, welche zu dem toxischen A-Hypervitaminose-Syndrom gehören, wie beispielsweise mucocutane, muskuloskeletale, neurologische Manifestationen und eine Erhöhung von Transaminasen, Triglyceriden und Cholesterin. Zusätzlich sind sie im Gegensatz zu den rezeptoragonistischen Retinoiden, die klinisch nützlich sind bei der Behandlung von dermatologischen und onkologischen Erkrankungen, wie z. B. all-trans-Retinsäure(Tretinoin)13-cis-Retinsäure(Isotretinoin), Etretinat und Acitretin, nicht oder weniger teratogen.
- Bei der Behandlung von T-Helferzelltyp 2-vermittelten Immunerkrankungen können Retinoid-Antagonisten, pharmazeutisch verträgliche Salze oder pharmazeutisch verträgliche hydrolysierbare Ester von diesen allein oder in Kombination mit anderen Maßnahmen, z. B. in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen wie beispielsweise topischen oder systemischen Corticosteroiden, Antihistaminika und Bronchodilatationsmitteln verwendet werden. Wenn sie in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden, können Retinoid-Antagonisten und die anderen Substanzen getrennt verabreicht werden oder in wirksamen Mengen in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingearbeitet werden.
- Bei der Behandlung von Osteoporose können Retinoid-Antagonisten, pharmazeutisch verträgliche Salze oder pharmazeutisch verträgliche hydrolysierbare Ester von diesen allein oder in Kombination mit anderen Maßnahmen, z. B. in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen wie z. B. Calcium, Vitamin D-Derivaten, Östrogenen, Anabolika, Calcitonin oder Biphosphonaten verwendet werden. Wenn diese in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden, können Retinoid-Antagonisten und die anderen Substanzen getrennt verabreicht werden oder in wirksamen Mengen in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingearbeitet werden.
- Die Retinoid-Antagonisten können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Ester verabreicht werden. Jeder pharmazeutisch verträgliche hydrolysierbare Ester kann in den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung verwendet werden. Zu den bevorzugten Estern gehören: Die aromatischen Ester wie z. B. Benzylester, bei welchen der Benzylanteil unsubstituiert oder mit niederem Alkyl, Halogen, Nitro, Thio oder substituiertem Thio substituiert ist; oder niedere Alkylester, z. B. Ethyl-, t-Butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylester; oder 9-Fluorenylmethylester.
- Die vorstehend erwähnten Retinoid-Antagonisten, die Salze und Ester von diesen, sind insbesondere in pharmazeutisch verträglichen oralen oder topischen Formen nützlich. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die aktive Verbindung in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Jedes herkömmliche Trägermaterial kann verwendet werden. Das Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial sein, das zur oralen Verabreichung geeignet ist. Geeignete Träger umfassen Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglycole, Petrolatum und dergleichen. Weiterhin können die pharmazeutisch wirksamen Präparate andere pharmazeutisch wirksame Mittel enthalten. Zusätzlich können Zusätze wie beispielsweise Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Puffer und dergleichen gemäß anerkannten Praktiken bei der pharmazeutischen Herstellung zugegeben werden.
- Die pharmazeutischen Präparate können in jeder herkömmlichen Form gebildet werden, einschließlich unter anderem: (a) einer festen Form zur oralen Verabreichung wie z. B. Tabletten, Kapseln (z. B. Hart- oder Weichgelatinekapseln), Pillen, Sachets, Pulvern, Granulaten und dergleichen; (b) Präparaten zur topischen Verabreichung wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Salben, Cremes, Gelen, mikronisierten Pulvern, Sprays, Aerosolen und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel wie z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten.
- Zur topischen Verabreichung auf die Haut oder die Schleimhaut wird das vorstehend erwähnte Derivat vorzugsweise in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Gelen, Lösungen, Lotionen, Sprays; Aerosolen und Trockenpulver zur Inhalation, Suspensionen, Shampoos, Haarshampoos, Parfums und dergleichen hergestellt. Tatsächlich kann jede herkömmliche Zusammensetzung in dieser Erfindung verwendet werden. Zu den bevorzugten Methoden des Auftragens der Zusammensetzung, welche die Mittel dieser Erfindung enthält, gehört die Form einer Salbe, eines Gels, einer Creme, Lotion, eines Sprays; Aerosols oder Trockenpulvers zur Inhalation. Das pharmazeutische Präparat zur topischen Verabreichung auf die Haut kann hergestellt werden, indem der vorstehend erwähnte aktive Bestandteil mit ungiftigen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägern gemischt wird, welche üblicherweise in solchen Präparaten verwendet werden. Diese Präparate enthalten im Allgemeinen 0,01–5,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent des aktiven Bestandteils, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
- Beim Herstellen der oben beschriebenen topischen Präparate können Zusätze wie z. B. Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Parfums und dergleichen, welche im Stand der Technik der pharmazeutischen Herstellung von topischen Präparaten üblich sind, verwendet werden. Zusätzlich können herkömmliche Antioxidantien oder Mischungen herkömmlicher Antioxidantien in die topischen Präparate, welche das vorstehend erwähnte wirksame Mittel enthalten, eingearbeitet werden. Zu den herkömmlichen Antioxidantien, welche in diesen Präparaten verwendet werden können, gehören N-Methyl-α-tocopherolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Ethoxyquin und dergleichen. Pharmazeutische Formulierungen auf Cremebasis, welche das wirksame Mittel enthalten, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden, sind zusammengesetzt aus wässrigen Emulsionen, welche einen Fettsäurealkohol, einen halbfesten Erdölkohlenwasserstoff, Ethylenglycol und einen Emulgator enthalten.
- Salbenformulierungen, welche das wirksame Mittel gemäß dieser Erfindung enthalten, umfassen Mischungen eines halbfesten Erdölkohlenwasserstoffs mit einer Lösungsmitteldispersion des aktiven Materials. Cremezusammensetzungen, welche den wirksamen Bestandteil zur Verwendung in dieser Erfindung enthalten, umfassen vorzugsweise Emulsionen, welche aus einer Wasserphase eines Feuchthaltemittels, eines Viskositätsstabilisators und Wasser, einer Ölphase eines Fettsäurealkohols, eines halbfesten Erdölkohlenwasserstoffs und eines Emulgators und einer Phase, welche das aktive Mittel dispergiert in einer wässrigen Stabilisator-Pufferlösung enthält, gebildet werden. Stabilisatoren können zu dem topischen Präparat zugegeben werden. Jeder herkömmliche Stabilisator kann gemäß dieser Erfindung verwendet werden. In der Ölphase fungieren Fettsäurealkoholkomponenten als Stabilisator. Diese Fettsäurealkoholkomponenten fungieren als ein Stabilisator. Diese Fettsäurealkoholkomponenten stammen aus der Reduktion einer langkettigen gesättigten Fettsäure, die wenigstens 14 Kohlenstoffatome enthält. Ebenso können herkömmliche Parfums und Lotionen, die im Allge meinen in topischen Präparaten für das Haar verwendet werden, gemäß dieser Erfindung verwendet werden. Weiterhin können, wenn dieses gewünscht wird, herkömmliche Emulgatoren in den topischen Präparaten dieser Erfindung verwendet werden.
- Zur topischen Behandlung von allergischer Rhinitis und allergischem Bronchialasthma werden Nasen- und Inhalationsaerosole verwendet. Formulierungen für solche Aerosole werden beschrieben in Drugs and Pharmaceutical Sciences, Marcel Dekker, New York, 1996, Bd. 72, Seiten 547–574. Weiterhin kann die aktive Verbindung durch Inhalation von Trockenpulver befördert werden. Solche Formulierungen und Vorrichtungen werden in Pharmaceutical Technology, Juni 1997, Seiten 117–125 beschrieben.
- Eine bevorzugte orale Arzneiform umfasst Tabletten, Pillen, Sachets oder Kapseln aus Hart- oder Weichgelatine, Methylcellulose oder einem anderen geeigneten Material, das im Verdauungstrakt leicht aufgelöst wird. Jede Tablette, Pille, Sachet oder Kapsel kann vorzugsweise von ca. 5 bis ca. 200 mg, insbesondere von ca. 20 bis ca. 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die oralen Dosen, die gemäß der vorliegenden Erfindung angestrebt werden, werden gemäß den Bedürfnissen des einzelnen Patienten, wie diese von dem verschreibenden Arzt festgestellt werden, variieren. Im Allgemeinen wird jedoch eine tägliche Dosierung von 0,05 bis 20 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 7 mg, und am meisten bevorzugt von ca. 0,3 mg bis ca. 1,5 mg pro kg Körpergewicht des Patienten verwendet. Diese Dosierung kann gemäß irgendeinem Dosierungsschema, das von dem Arzt entsprechend den Bedürfnissen des Patienten festgelegt wird, verabreicht werden.
- Die Dosierung zur Behandlung hängt typischerweise vom Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Krankheitszustand des Individuums ab. Geeignete Arzneiformen sind im Stand der Technik bekannt oder können leicht in einer an sich bekannten Weise erhalten werden. Formulierungen von Lotionen, Gelen, Cremes, Sprays; Aerosolen und Trockenpulver zur Inhalation, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Tabletten und Sachets, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders geeignet sind oder die entsprechend der obigen Lehre leicht angepasst werden können, findet man im Stand der Technik.
- Die pharmakologische Aktivität der Retinoid-Antagonisten, wie sie oben offenbart werden, kann in verschiedenen Testmodellen gezeigt werden, wie nachstehend in den Beispielen 1–8 gezeigt wird. In den Beispielen 1–8 wurden die folgenden Verbindungen verwendet:
Verbindung A: (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure Verbindung B: (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure Verbindung C: all-trans-Retinsäure Verbindung D: 13-cis-Retinsäure Verbindung E: 9-cis-Retinsäure Verbindung F: 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtalincarboxamido)-benzoesäure Verbindung G: (2E,4E)-3-Methyl-5-[(1S, 2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropyl]-penta-2,4-diensäure Verbindung H: p-[(E)-2-(3',4'-Dihydro-4',4'-dimethyl-7'-(heptyloxy)-2'H-1-benzothiopyran-6'-yl]propenyl]benzoesäure-1',1'-dioxid Verbindung I: 4-(7,7,10,10-Tetramethyl-1-pyridin-3-ylmethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro-1H-naphto[2,3-g]indol-3-yl)benzoesäure - Beispiel 1
- Auswirkungen von Retinoiden mit RXR-antagonistischer Aktivität auf den Gewichtsverlust bei Mäusen welcher durch all-trans-Retinsäure hervorgerufen wurde
- Die Testverbindungen wurden in Arachisöl solubilisiert/suspendiert und intraperitoneal weiblichen Mäusen (25/30 g) 5 Tage pro Woche während 2 Wochen appliziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Beispiel 2
- Suppressive Wirkung auf eine Hautreizung, die bei haarlosen Ratten von all-trans-Retinsäure verursacht wurde.
- Die Tiere wurden epicutan (0,025 ml/2 cm2) einmal täglich, 5 Tage pro Woche (Montag bis Freitag), für 4 aufeinander folgende Wochen mit der gemischten Lösung der Testverbindungen in Aceton/Ethanol (1/1) behandelt.
- Die Tiere wurden täglich, Montag bis Freitag, auf Anzeichen von Hautrötungen und Ödemen an jeder einzelnen Teststelle beobachtet, was ungefähr 24 Stunden nach dem Beginn der Studie begann.
- Die Intensität aller induzierten Hautreaktionen wurde auf Rohdatenblättern entsprechend der folgenden Staffelung aufgezeichnet:
0 = Keine Hautreaktionen
1 = Leichte Hautreaktionen (leichte bis begrenzte Hautrötung)
2 = Wohl begrenzte Reaktion (wohl begrenzte bis deutliche Hautrötung)
3 = Mäßige Hautreaktion (mäßige bis deutliche Hautrötung mit begrenztem Ödem)
4 = Ernste Hautreaktion (ernste bis starke Hautrötung und deutliches Ödem) - Die mittleren kumulativen Hautirritationswerte, welche nach jeder Applikation der Behandlung berechnet wurden, sind in den
1 und2 angegeben. - Beispiel 3
- Suppressive Wirkung auf die in vitro teratogene Aktivität verschiedener Retinoide
- Vorder- und Hintergliedmaßenansätze von 13 Tage alten Rattenembryos wurden in Calcium-Magnesium-freier ausgewogener Salzlösung, welche 0,1% Trypsin und 0,1% EDTA enthielt, bei 37°C aufgelöst. Die Zelldichte wurde in CMRL-Medium, welches 10% NU-Serum enthielt, auf 2 × 107 Gliedmaßenansatzzellen/ml eingestellt. Kulturen mit hoher Zelldichte wurden angesetzt, indem 20 μl der Zellsuspension als ein diskreter Tropfen in die Mitte von jeder Vertiefung einer Schale mit 24 Vertiefungen abgegeben wurden. Die Zellen wurden 1 bis 2 Stunden bei 37°C anheften gelassen, bevor die Kulturen mit dem geeigneten Kulturmedium geflutet wurden. Die Testsubstanzen wurden dann in Dimethylsulfoxid gelöst und zur gleichen Zeit am Tag 1 der Kultivierung zugegeben. Eine äquivalente Menge des Lösungsmittels (0,4%) wurde zu den Kontrollkulturen zugegeben. Nach 7 Tagen in Kultur wurde der Grad der Differenzierung von Mesenchymalzellen zu Chondrozyten, welche Knorpel produzieren, festgestellt, indem Proteoglycane mit Alcianblau angefärbt wurden. Der gebundene Farbstoff wurde mit 4 M Guanidinhydrochlorid extrahiert, und die Extinktion bei 600 nm wurde spektrophotometrisch bestimmt.
-
3 zeigt die Wechselwirkung von unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung A mit einer konstanten Konzentration von all-trans-Retinsäure (Verbindung C). C wurde während des Experiments bei einer konstanten Konzentration von 1 × 10–6 mol/l gehalten. Die Konzentrationen der Verbindung A stiegen von 1 × 10–9 mol/l bis 2 × 10–6 mol/l. Die Differenzierung der Mesenchymalzellen stieg, bei steigenden Konzentrationen der Verbindung A, von ca. 5% auf ca. 30%. -
4 zeigt die Wechselwirkung von unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung A (1 × 10–2 mol/l bis zu 2 × 10–6 mol/l) mit Verbindung D, welche während der Inkubation bei der konstanten Konzentration von 1 × 10–6 mol/l gehalten wurde. Die Differenzierung der Mesenchymalzellen stieg, bei steigenden Konzentrationen der Verbindung A, von ca. 30% auf ca. 70%. -
5 zeigt die Wechselwirkung von unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung A (1 × 10–9 mol/l bis zu 2 × 10–6 mol/l) mit Verbindung E, welche während der Inkubation bei der konstanten Konzentration von 5 × 10–7 mol/l gehalten wurde. Die Differenzierung der Mesenchymalzellen stieg, bei steigenden Konzentrationen der Verbindung A, von ca. 5% auf ca. 80%. -
6 zeigt die Wechselwirkung von unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung A (1 × 10–9 mol/l bis zu 2 × 10–6 mol/l) mit Verbindung F, welche während der Inkubation bei der konstanten Konzentration von 1 × 10–8 mol/l gehalten wurde. Die Differenzierung der Mesen chymalzellen stieg, bei steigenden Konzentrationen der Verbindung A, von ca. 5% auf ca. 75%. -
7 zeigt die Wechselwirkung von unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung A (1 × 10–9 mol/l bis zu 2 × 10–6 mol/l) mit Verbindung G, welche während der Inkubation bei der konstanten Konzentration von 1 × 10–6 mol/l gehalten wurde. Die Differenzierung der Mesenchymalzellen stieg, bei steigenden Konzentrationen der Verbindung A, von ca. 5% auf ca. 110%. - Beispiel 4
- In vitro-Test zur Induktion der IL-12-Produktion durch Retinoid-Antagonisten
- THP-1-Zellen wurden von der American Tissue Culture Collection erhalten und in Vollmedium kultiviert. Um die IL-12-Produktion zu testen, wurden THP-1-Zellen, 1,25 × 106 Zellen/ml, mit dem S. aureus Cowan-Stamm (SAC) (1/1000) und humanem rekombinantem Interferon-γ (huIFN-γ (1000 U/ml) stimuliert [Ma et al., J. Exp. Med. 183, 147–157 (1996)].
- Alternativ wurden 0,5 × 106 humane mononukleäre Zellen aus dem Peripherieblut (PBMC) (1 ml Kultur in Platten mit 48 Vertiefungen) für 16 Stunden bei 37°C mit huIFN-γ (1000 U/ml) geprimed und dann mit SAC (1/1000) stimuliert. Die Überstände wurden nach 48 Stunden gesammelt und, bis sie getestet wurden, bei –20°C eingefroren [Panina-Bordignon et al., J. Clin. Invest. 100, 1513–1519 (1997)].
- Die IL-12-Produktion wurde durch einen spezifischen enzymverknüpften Immunsorbtionstest (ELISA) gemessen, indem ein 20C2-Antikörper (Ratten-anti-human IL-12 Heterodimer p40–p35) bei 2,5 μg/ml in Beschichtungspuffer und ein Peroxidase-konjugierter 4D6-Antikörper (Ratten-anti-human IL-12) bei 250 ng/ml in Testpuffer wie beschrieben verwendet wurden [Zhang et al., J. Clin. Invest. 93, 1733–1739 (1994)]. Ein Standard (rekombinantes humanes IL-12, 800 pg/ml bis 6 pg/ml) und Proben (100 μl), verdünnt in Testpuffer, wurden zu je zwei Vertiefungen zugegeben. Die Extinktion wurde bei 450–650 nm abgelesen. Die unbekannten IL-12-Konzentrationen der Proben wurden von der entsprechenden Standardkurve abgelesen und mit dem entsprechenden Verdünnungsfaktor multipliziert. Die maximale IL-12-Produktion variierte zwischen 200 und 400 pg/ml.
- Lyophilisierte Retinoid-Antagonisten wurden unter gelbem Licht in DMSO auf Eis auf eine Konzentration auf 2 mM verdünnt. Reihenverdünnungen (1 μM–1 pM) wurden in RPMI-Vollmedium hergestellt. 10 μl von jeder Verdünnung wurden zu 1 ml Kultur zugegeben.
- Die Ergebnisse der Experimente zeigen, dass die getesteten Retinoid-Antagonisten die IL-12-Produktion beeinflussen. Insbesondere stimulieren die getesteten Retinoid-Antagonisten die IL-12-Produktion durch aktivierte humane Monozyten, siehe Tabelle 2 und 3.
- Beispiel 5
- In vitro-Test auf Inhibition der Differenzierung von humanen nativen T-Zellen zu T-Helfer 2 (Th2)-Zellen durch Retinoid-Antagonisten
- Native T-Zellen aus Nabelschnurblut wurden wie beschrieben isoliert und behandelt [Panina-Bordignon et al., J. Clin. Invest. 100. 1513–1519 (1997)]. Kurz gesagt wurden mononukleäre Zellen aus Nabelschnurblut mit monoklonalen anti-CD45RA- und anti-CD4-Antikörpern inkubiert. Nach einer Inkubation von 20 Minuten wurden die Zellen gewaschen und mit magnetischen Kügelchen, welche mit Ziegen-anti-Maus-Ig beschichtet waren, inkubiert. Positive Zellen wurden abgetrennt und bei 1 × 106 Zellen/ml in einer Platte mit 24 Vertiefungen, zusammen mit autologen adhärenten Zellen, PHA und IL-4 in Gegenwart oder Abwesenheit der Verbindung H oder der Verbindung B bei 1 mM für 5 Tage kultiviert. Die Zellen wurden dann gewaschen und in Gegenwart von IL-2 (100 U/ml) zurück in Kultur gegeben. Nach 10 Tagen wurden die Zellen gesammelt und mit PMA (50 ng/ml) und Ionomycin (1 μg/ml) für 4 Stunden restimuliert. Brefeldin A (10 μg/ml) wurde für die letzten 2 Stunden zugegeben. Dann wurden die Zellen mit 4% Paraformaldehyd fixiert und mit Saponin durchlässig gemacht. Die fixierten Zellen wurden mit FITC-anti-IFNγ- und PE-anti-IL-4-mAbs angefärbt und einer zytofluorimetrischen Analyse unterzogen.
- Die Ergebnisse des Experiments zeigen, dass die getesteten Retinoid-Antagonisten die Differenzierung nativer T-Zellen zu IL-4-sezernierenden Th2-Zellen verringern. (Tabelle 4)
- Beispiel 6
- Mausmodell der allergeninduzierten Entzündung und Hyperresponsivität der Luftwege
- C57BL/6-Mäuse (8–9 Wochen alt) werden am Tag 0 und am Tag 14 durch eine intraperitoneale Injektion von 10 μg OA + 1 mg Al(OH)3 (Gel-Suspension) in 0,2 ml steriler Salzlösung aktiv gegenüber Ovalbumin (OA) sensibilisiert. Am Tag 21 wurden die Mäuse mit 5,0% OA-Aerosol für 18 Minuten gereizt. Das Aerosol wird durch ein Ultraschallnebelgerät De Vilbiss Ultra-Neb 90 erzeugt, dessen Auslass mit einer kleinen Plexiglaskammer verbunden ist, welche die Tiere enthält. Den Mäusen wird der RXR-Antagonist Verbindung B (10 und 30 mg/kg intraperitoneal) täglich für 3 Tage, 48 Stunden, 24 Stunden und unmittelbar vor der Reizung mit OA verabreicht. Die Tiere werden am Tag 21 verwendet.
- Zellakkumulation bei Luftwegsentzündung: Am Tag 24, drei Tage nach der Reizung mit dem OA-Aerosol, wurden die Tiere mit Urethan (2,4 g/kg) betäubt und mit einem 23 Gauge-Katheter tracheotomiert. Die Lungen werden mit Aliquots (2 × 1 ml) Hank's steriler ausgewogener Salzlösung ohne CA++ und Mg++ gespült. Die Spülflüssigkeit wird nach 30 Sekunden durch leichtes Ansaugen zurück gewonnen und für jedes Tier gesammelt. Dann werden Proben bei 2000 UpM für 15 Minuten bei 5°C zentrifugiert. Rote Blutzellen werden aus dem resultierenden Pellet mit 0,5 ml destilliertem Wasser lysiert, und die Zellen, welche in dem Pellet verbleiben, werden mit 5 ml HBSS rekonstituiert. Die Proben werden ein zweites Mal bei 2000 UpM für 15 Minuten bei 5°C zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird in 1 ml HBSS suspendiert. Die Gesamtzellenzahl wird aus einem Aliquot der Zellsuspension unter Verwendung eines Hämozytometers bestimmt. Für zytologische Präparate werden die Zellen auf Zytozentrifugen-Objektträgern, angefärbt mit einer modifizierten Wright-Färbung, fixiert. Differenzialzählungen mit wenigstens 300 Zellen werden durchgeführt, wobei morphologische Standardkriterien verwendet werden, um die Zellen zu klassifizieren.
- Die Ergebnisse der Experimente zeigen, dass die getesteten Retinoid-Antagonisten die allergeninduzierte Akkumulation von Zellen bei einer Entzündung der Luftwege inhibieren (Tabelle 5).
- Hyperresponsivität der Luftwege
- Am Tag 24, drei Tage nach der Reizung mit dem OA-Aerosol, wurden die Tiere mit Pentobarbitalnatrium (100 mg/kg, i. p.) betäubt und tracheotomiert (PE-190). Eine Jugularvene wird mit einem Kunststoffschlauch zur Arzneimittelabgabe i. v. kanüliert. Die Tiere werden unmittelbar nach der Behandlung mit Pancuroniumbromid (0,1 mg/kg i. v.) in einen Ganzkörperpletysmographen mit eingebautem Pneumotachographen und mechanischer Ventilation (Vf = 150/min, Vt = 0,3 ml; Modell 683, Harvard Apparatus. S. Natic, MA) gebracht. Das Atemvolumen wird aus einer Integration des Atemflusssignals unter Verwendung eines Differen zialdruckwandlers (Validyne DP 103-08, Northridge, CA) erhalten. Der transpulmonale Druck wird mit einem Differenzialdruckwandler (Validyne DP 45–30, Northridge, CA) als der Unterschied zwischen dem intratrachealen Druck und dem intrapleuralen Druck (erhalten mit einer Kanüle, die in den Interkostalraum eingeführt wurde) gemessen. Änderungen beim Lungenwiderstand (cm H2O/ml/s) gegenüber steigenden Dosen an Methacholin (30, 100, 300, 1000 μg/kg, i. v.) werden aus dem transpulmonalen Druck, dem Atemvolumen und den Atemflussmessungen unter Verwendung eines Modular Instrument Signal Processing System (Malvern, PA) berechnet.
- Die Ergebnisse der Experimente zeigen, dass Retinoid-Antagonisten eine allergische Entzündung der Luftwege verhindern oder umkehren können und eine antigeninduzierte Bronchokonstriktion, welche für allergische Erkrankungen der Luftwege wie z. B. allergisches Bronchialasthma typisch ist, hemmen können.
- Beispiel 7
- Beispiele für die Auswirkung von Retinoid-Antagonisten auf die Knochenresorption
- Knochenresorptionstest
- Eine Reihe von Mitteln ist bekannt, um die Knochenresorption zu induzieren oder zu stimulieren. In diesem Test wurden Retinoid-Antagonisten im Hinblick auf ihre Fähigkeit getestet, die Knochenresorptionsaktivität von Knochenresorptionsinduktoren zu inhibieren oder diese zu kompensieren.
- Materialien und Methoden
- Die Knochenresorption wurde durch Quantifizierung der Calciumfreisetzung aus Calvaria (Schädelknochen) von neugeborenen Mäusen in einem Gewebekultursystem in das Überstandsmedium bestimmt. Calvaria wurden aus 4 Tage alten Mäusen (Körpergewicht 4–4,5 g) von zeitlich kontrolliert gepaarten Schweizer Albinomäusen präpariert. Frontale und parietale Calvariateile wurden unter einem Stereomikroskop seziert und entlang der Mittelnaht halbiert. Halbe Calvaria aus allen Tieren wurden zufällig auf Kulturschalen mit 6 Vertiefungen (NUNC) verteilt, welche Gitter aus rostfreiem Stahl enthielten, um die Knochen an der Grenzfläche von Gas und Medium zu halten. Das Gewebe wird in BGJ-Medium (Bioconcept, Schweiz) gemäß einer speziellen Formulierung, die mit 1 mg/ml BSA (Rinderserumalbumin, SIGMA) ergänzt ist, inkubiert. Die Calvaria wurden bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO2 und 95% Luft kultiviert. Nach 24 Stunden Präinkubation wurden sie in neue Schalen überführt, welche 1,7 ml frisches Medium und Testsubstanzen enthielten. Knochenresorptionsinduktoren und Retinoid-Antagonisten wurden entweder als einzelne Mittel oder in Kombination getestet. Die Kultivierungen wurden dann für 72 Stunden durchgeführt. Calciumkonzentrationen in den Kulturüberständen wurden unmittelbar nach jeder Inkubationsperiode gemessen. Stabiles, freies Calcium wurde in 25 μl-Proben mit einer spektrophotometrischen Methode unter Verwendung eines Methylthymolblau enthaltenden Kits (Biomerieux) bestimmt (E. M. Gindler und J. D. King, Am. J. Clin. Pathol. 1972, 58, 376–382). Die Resorptionsreaktion wurde ausgedrückt als μg Calcium, das pro halbem Calvarium während 3 Tagen Behandlung freigesetzt wurde.
- Zusätzliche Tests wurden durchgeführt, um das Calcium zu untersuchen, welches in den Calvaria verblieb. Das Calcium wurde mit 5% Trichloressigsäure (TCA) extrahiert und nach Neutralisation mit NaOH in 50 μl-Proben bestimmt. Weiterhin wurde die Lebensfähigkeit des Knochengewebes bestimmt, um eine Zytotoxizität auszuschließen. Dieses wurde durch den kolorimetrischen MTT-Tetrazoliumtest quantifiziert (T. Mosmann, J. Immunol. Methods 1983, 65, 55–63).
- In diesem Test wurden die Retinoid-Antagonisten H und B verwendet.
- Die folgenden die Knochenresorption induzierenden stimulierenden Mittel wurden verwendet:
Calcitriol (1,25-Dihydroxyvitamin D3),
all-trans-Retinsäure (all-trans RA) und
9-cis-Retinsäure (9-cis RA) wurden synthetisiert von den Laboratorien der Roche in Basel.
Prostaglandin E2 (PGE2), zellkulturgetestet (Sigma Chem. Co.),
Tumornekrosefaktor α (TNFα), rekombinant aus Mäusen, und
Interleukin-1α (IL-1α), rekombinant aus Mäusen (Calbiochem.). - Die Knochenresorption, welche von den verschiedenen Mitteln induziert wurde, wurde bestimmt, indem die Menge an Calcium, welche von den halben Calvaria in das Überstandsmedium freigesetzt wurde, gemessen wurde. Die Calciumfreisetzung ist angegeben in μg pro halbem Calvarium in 1,7 ml Medium. Die Calciumfreisetzung aus den Calvaria in das Medium wie auch die Aufnahme von Calcium aus dem Medium in die Calvaria kann gemessen werden. Die Wirksamkeit der Retinoid-Antagonisten, um die Aktivität der Knochenresorptionsinduktoren zu inhibieren, wird als % Inhibition ausgedrückt. Sie wird berechnet aus dem Unterschied zwischen der Menge an durch die Knochenresorptionsinduktoren allein freigesetztem Calcium und der Menge an freigesetztem Calcium durch deren Kombination mit Retinoid-Antagonisten. Retinoid-Antagonisten allein induzieren weder eine Calciumfreisetzung noch eine Aufnahme. Die Grundresorptionsrate bei Vehikelkontrollen betrug 5 oder weniger als 5%.
- Ergebnisse
- Die Ergebnisse der Experimente (Tabellen 6 bis 11) zeigen, dass die Retinoid-Antagonisten H und B der Knochenresorption, welche von sechs unterschiedlichen Mitteln induziert wird, entgegenwirken. Von den letzteren wird angenommen, dass diese zu der Knochenresorption beitragen, welche für Osteoporose und Knochenbrüche bei Säugetieren und Menschen verantwortlich ist. Wie man aus den Tabellen 6 bis 11 sehen kann, induzierten alle sechs knochenresorbierenden Mittel eine dosisabhängige Calciumfreisetzung aus Calvariaknochen in das Überstandsmedium. Die Retinoid-Antagonisten waren in der Lage, die Calciumfreisetzung, welche durch diese sechs unterschiedlichen knochenresorbierenden Mittel induziert wurde, zu inhibieren.
- Beispiel 8
- Wirksamkeit der topischen Anwendung der Verbindung B bei der Behandlung von präkanzerösen Läsionen der Haut (multiple aktinische Keratosen)
- In einem klinischen Versuch wurde eine Creme, die 1% der Verbindung B enthielt, zweimal täglich ohne Okklusionsverband auf die Läsionen aufgetragen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 12 angegeben. Wie man aus Tabelle 12 sehen kann, ist Verbindung B, wenn sie topisch verabreicht wird, bei der Therapie von präkanzerösen Läsionen der Haut wirksam und wird – im Gegensatz zu anderen Retinoiden – gut vertragen, ohne irgendeine Reizung der Läsionen und der umgebenden Haut hervorzurufen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel XVIII mit einer Verbindung der Formel XIX umgesetzt wird, wobei A Formyl ist und B Di(niederes Alkoxy)phosphinyl ist; R niederes Alkoxy ist; und R1, R2 und R4 bis R6 wie oben definiert sind;
um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R3 niederes Alkoxy ist, und, wenn gewünscht, Hydrolysieren der niederen Alkoxygruppe R3 in der so erhaltenden Verbindung der Formel I. - Die Reaktion der Verbindung XVIII mit der Verbindung XIX kann gemäß Verfahren durchgeführt werden, welche an sich für die Horner-(Wadsworth-Emmons)-Reaktion bekannt sind. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem 1,2-Dimethoxyalkan, oder ebenfalls eines Natriumalkoholats in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem Temperaturbereich, der zwischen 0°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung liegt, durchgeführt werden. Ein anderes Beispiel für eine Base, welche in der Reaktion verwendet werden kann, ist Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel wie THF in einem Temperaturbereich zwischen –78°C und 0°C. Ein so erhaltener Carbonsäureester der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise, z. B. durch Behandlung mit Alkalien, insbesondere durch Behandlung mit wässrig-alkoholischer Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung, in einem Temperaturbereich, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung liegt, hydrolysiert werden.
- Die so erhaltene Carbonsäure der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als solche oder als ein Salz, z. B. als ein Alkalisalz, insbesondere als das Na- oder K-Salz isoliert werden.
- Die Verbindungen der Formel XVIII sind neue Verbindungen und sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel XVIII können wie in den Schemata 1 und 2 unten ausgeführt hergestellt werden:
- Verbindungen der Formel XVIII, bei welchen die gepunktete Bindung vorliegt, R1 niederes Alkyl ist und R2 Wasserstoff ist, können gemäß Schema 1 erhalten werden. In Schema 1 wird Verbindung (1) durch Reaktion mit einem organometallischen Nukleophil wie einem Alkyllithium- oder Alkylmagnesium-Halogenid in Verbindung (2) umgewandelt. Verbindung (2) kann durch Behandlung mit Oxidationsmitteln wie z. B. Mangandioxid oxidiert werden, um Verbindung (3) zu bilden. Verbindung (3) kann in einer Peterson-Olefinierung [Synthesis, 384 (1984) D. J. Ager, J. Org. Chem. 33, 780 (1968) D. J. Peterson] durch Reaktion mit Ethyltrimethylsilylacetat in Verbindung (4) umgewandelt werden. Die Carbonsäureestergruppe in Verbindung (4) kann durch Behandlung mit einem Metallhydrid wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert werden, was Verbindung (5) ergibt, welche durch Behandlung mit Oxidationsmitteln wie z. B. Mangandioxid oxidiert werden kann, was eine Verbindung der Formel XVIII ergibt, worin R1 niederes Alkyl ist und R2 Wasserstoff ist.
- Verbindungen der Formel XVIII, bei welchen die gepunktete Bindung fehlt und R1 und R2 zusammen genommen Methylen sind, können wie in Schema 2 angegeben erhalten werden. Gemäß Schema 2 wird Verbindung (6) in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und CuI mit Trimethylsilylacetylen umgesetzt, um Verbindung (7) zu ergeben, welche nach Entfernen der Trimethylsilylgruppe durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid und Formylierung der so erhaltenen Verbindungen (8) mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie z. B. Butyllithium Verbindung (9) ergibt. Die Formylgruppe in Verbindung (9) kann durch Behandlung mit einem Metallhydrid wie z. B. Natriumborhydrid in Ethanol zu der Hydroxymethylgruppe reduziert werden, was Verbindung (10) ergibt. Die Reduktion der Dreifachbindung in Verbindung (10), z. B. mittels eines Lindlar-Katalysators, liefert Verbindung (11), welche durch eine modifizierte Simmons-Smith-Reaktion [Tetrahedron 24, 53 (1968), J. Furukawa, N. Kawabata, J. Nishimura, J. Org. Chem. 42, 3031 (1977) N. Kawabata et al.] in Verbindung (12) umgewandelt wird. Diese Cyclopropanierung kann ebenfalls in einer enantioselektiven Weise gemäß dem Verfahren von Fujisawa et al. (Chem. Letters, 61 (1992) unter Verwendung von (R,R) oder (S,S)-Diethyltartrat als chiralem Hilfsmittel durchgeführt werden. Verbindung (12) kann unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, z. B. durch Pyridiniumchlorchromat oder durch eine Swern- oder Dess-Martin-Oxidation oxidiert werden, um eine Verbindung der Formel XVIII zu ergeben, worin A Formyl ist, die gepunktete Bindung fehlt und R1 und R2 zusammen genommen Methylen sind.
- Alle diese Reaktionen können in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden.
- Die Erfindung wird weiter durch die Beispiele, welche folgen, veranschaulicht.
- Beispiel 9
- 4,0 g 3,5-Di-tert.-butyl-2-hydroxybenzaldehyd (CAS # 37942-07-7) wurden in Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dieses wurde mit 0,89 g Natriumhydrid (50% in Öl-Suspension) behandelt und bei 25°C gerührt, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte. Zu diesem wurden 2,01 ml n-Brombutan zugegeben, und die Mischung wurde für 14 h auf 85°C erwärmt. Dieses wurde abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wässrige [Phase] wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Eine Reinigung wurde durch Florsil-Säulenchromatographie (15% Ether/Hexan) erreicht, was 5,4 g 3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxybenzaldehyd ergab; 1H-NMR (CDCl3) δ 10,31 (s, 1H, Aldehyd), 7,70 (dd, 4H, Aromaten), 3,94 (t, 2H, -OCH2-).
- 3,5 g 3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxybenzaldehyd wurden in 30 ml Ethylether gelöst und unter Rühren auf 0°C abgekühlt. 11,4 ml Methyllithium (1,55 M in Ether) wurden über eine Spritze zugegeben. Dieses wurde für 10 min gerührt und in 1 M Ammoniumchlorid gegossen und geschüttelt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, was 3,7 g eines Öls ergab, welches durch Chromatographie (Kieselgel – 5% Ether/Hexan) gereinigt wurde, was 3,3 g 1-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)ethanol ergab; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,34 (dd, 4H, Aromaten), 5,25 (m, 1H, -CH3CH-), 3,85 (t, 2H, -OCH2-).
- 2,77 g (9 mmol) 1-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)ethanol wurden in 120 ml Toluol gelöst, das mit 14 g Mangan-(IV)oxid behandelt worden war. Dieses wurde bei 75°C für 5 h gut gerührt. Dieses wurde gekühlt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2,27 g 1-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)ethanon ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,38 (dd, 4H, Aromaten), 2,62 (s, 3H, CH 3C-), 3,72 (t, 2H, -OCH2-).
- 1,43 g Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden mit 8,4 ml n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) bei –20°C behandelt. Dieses wurde auf –78°C abgekühlt und mit 2,26 g Ethyltrimethylsilylacetat behandelt. Dieses wurde auf 0°C aufwärmen gelassen und in Wasser gegossen und in Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, was ein Öl ergab. Die Reinigung und Trennung der Isomeren wurde durch Kieselgelchromatographie (15% Ether/Hexan) erreicht, was 3,5(Z)-3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)butensäureethylester ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,05 (dd, 4H, Aromaten), 5,90 (s, 1H, 2-H), 3,96 (q, 2H, -OCH2CH3), 3,70 (t, 2H, -OCH2-), 2,21 (s, 3H).
- 0,9 g (E)-3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)butensäureethylester wurden in 20 ml trockenem Ether gelöst. Dieses wurde auf –78°C abgekühlt und mit 6,0 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Hexan) behandelt. Die Temperatur wurde auf 0°C aufwärmen gelassen, und dann wurde mit 20% wässrigem Rochellesalz behandelt. Dieses wurde bei 25°C für 1 h gerührt. Die organische Fraktion wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, was 0,78 g (Z)-3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)-buten-1-ol ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,08 (dd, 4H, Aromaten), 5,90 (t, 1H, CH-OH), 3,80 (t, 2H, -OCH2-), 2,49 (t, 1H, -OH), 2,21 (s, 3H).
- 0,66 g (Z)-3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)buten-1-ol wurden in 100 ml Ether gelöst und auf 15°C abgekühlt. 6,6 g Mangan(IV)-oxid, aufgeschlämmt in 50 ml Ether, wurden zu der obigen Lösung zugegeben. Diese wurde bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Dieses ergab 0,64 g (Z)-3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)buten-1-al. 1H-NMR (CDCl3) δ 9,45 (d, 1H, Aldehyd), 7,08 (dd, 4H, Aromaten), 5,90 (t, 1H, CH-OH), 3,80 (t, 2H, -OCH2-), 2,49 (t, 1H, -OH), 2,21 (s, 3H).
- 635 mg Triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonat (CAS # 41891-54-7) wurden in 5 ml THF gelöst, auf –78°C abgekühlt und mit 2,2 ml (2,2 mmol) (1,0 M in THF) Lithium-bis(trimethylsilyl)amid behandelt. Während sich dieses bei –78°C befand, wurden 600 mg (Z)-3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)buten-1-al in 5 ml THF langsam zugegeben. Dieses wurde bei –78°C für 0,5 h gerührt und in verdünntes wässriges Ammoniumchlorid gegossen. Das Produkt wurde in Hexan extrahiert, und der organische Anteil wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, was ein rohes Öl ergab. Die Reinigung und Isomerentrennung wurden durch Kieselgelchromatographie (3% Ether/Hexan) erreicht, was 540 mg (2E,4E,6Z)-7-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,12 (dd, 4H, Aromaten), 6,62 (dd, 1H, H-5), 6,20 (d, 1H, H-4), 6,18 (d, 1H, H-6), 4,15 (q, 3H, -OCH2CH 3), 3,7 (dt, 2H, -OCH2-), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
- 520 mg (2E,4E,6Z)-7-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester wurden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 5 ml 6 N NaOH behandelt und für 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Dieses wurde abgekühlt und mit verdünnter HCl auf pH 3 angesäuert. Der Feststoff, welcher ausfiel, wurde in Chloroform extrahiert. Der organische Anteil wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Dieses ergab einen Feststoff, welcher aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert wurde, was (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,08 (dd, 4H, Aromaten), 6,65 (dd, 1H, H-5), 6,22 (d, 1H, H-4), 6,18 (d, 1H, H-6), 3,7 (dt, 2H, -OCH2-), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Smp. 148–151°C.
- In Analogie zu dem obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-metoxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure, Smp. 208–211°C (aus THF/Hexan)
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure, Smp. 165–167°C (aus THF/Hexan)
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-hexyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure, Smp. 156–160°C (aus Ether/Hexan)
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-octyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure, Smp. 137–139°C (aus Hexan) - Beispiel 10
- Eine Lösung von 13 g 2-Brom-4,6-di-tert.-butyl-phenol in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 2,2 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 100 ml DMF bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte (ca. 1 h), wieder auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 22 g Ethyliodid in 50 ml DMF behandelt. Nach Rühren für ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft, was 13,5 g 1-Brom-2-ethoxy-3,5-di-tert.-butyl-benzol als weiße Kristalle, Smp. 55–56°C, ergab.
- 10,1 g 1-Brom-2-ethoxy-3,5-di-tert.-butyl-benzol wurden in 50 ml Piperidin gelöst. Nach der Zugabe von 490 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 96 mg Kupfer(I)-iodid und 140 mg Triphenylphosphin wurde die Reaktionsmischung unter Argon auf 90°C erwärmt und langsam mit 6,3 g (Trimethylsilyl)acetylen behandelt (ca. 2 Stunden). Die Reaktion wurde für weitere 10 Minuten bei 90°C gehalten, bevor dieser Vorgang unter Verwendung derselben Menge an Reagenzien wiederholt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde auf 90°C erwärmt, dann auf Eiswasser gegossen, mit 80 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das resultierende Öl wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Hexan/2,5% Ethylacetat) gereinigt, was 8,3 g 3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenylethinyl)-trimethylsilan als ein leicht gelbes Öl ergab.
- 8,3 g dieses Öls wurden in 120 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit 6,03 g Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Die Reinigung des resultierenden braunen Öls durch Chromatographie (Kieselgel, Hexan) ergab 4,2 g 1,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-3-ethinyl-benzol als farbloses Öl, welches im Kühlschrank kristallisierte, Smp. 46–47°C. Eine kleine Probe wurde im Hochvakuum sublimiert und bei 48–49°C geschmolzen.
- 4,1 g dieser Verbindung wurden in 45 ml THF gelöst und mit 11 ml n-BuLi (1,6 molar in Hexan) bei –78°C behandelt. Nach 1 Stunde bei –78°C wurde die Reaktionsmischung mit 12 ml DMF behandelt, auf Raumtemperatur aufgewärmt, für 6 Stunden gerührt, auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft, was 5 g eines braunen Öls ergab, welches durch Chromatographie (Kieselgel, Hexan/2% Ether) gereinigt wurde. Die vereinigten reinen Fraktionen ergaben 2,4 g eines leicht orangefarbenen Öls, welches im Gefrierschrank kristallisierte, Smp. 55–57°C.
- 2,4 g (3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-propinal wurden in 25 ml Ethanol gelöst und mit 90 mg Natriumborhydrid während 1,5 Stunden bei 0°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 6 ml 2 N Salzsäure angesäuert, auf Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das resultierende orangefarbene Öl wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt und aus Pentan umkristallisiert, was 2,2 g 3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-prop-2-in-1-ol als weiße Kristalle ergab, Smp. 82–84°C.
- 2 g dieser Verbindung wurden in 350 ml Ethanol gelöst, mit 100 mg Lindlar-Katalysator behandelt und bei Normaldruck für 7,5 Stunden hydriert. Nach 3, 5 und 6 Stunden wurden jeweils 100 mg frischer Lindlar-Katalysator zugegeben. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Reaktionslösung verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie bei mittlerem Druck (Kieselgel, Hexan : Ether = 8 : 2) gereinigt und ergab nach Kristallisation aus Hexan 1,3 g (Z)-3-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-prop-2-en-1-ol, Smp. 93–94°C.
- 1,3 g dieser Verbindung wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 13,7 ml Diethylzink (1 M in Hexan) bei –5°C behandelt. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf –20°C abgekühlt, tropfenweise mit 7,4 g Methyleniodid behandelt, für 1 Stunde bei 0°C und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wieder auf 0°C abgekühlt. 50 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid wurden langsam in die weiße Suspension getropft. Die klare Reaktionsmischung wurde auf Eis/gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Ether extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Der halbkristalline Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) und ergab nach Umkristallisation aus Hexan 1,3 g (1RS,2SR)-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-methanol als weiße Kristalle, Smp. 102–103°C.
- 1,02 g Oxalylchlorid wurden in 37 ml CH2Cl2 gelöst und mit 0,86 ml Dimethylsulfoxid bei –60°C behandelt. Nach kurzem Erwärmen auf –35°C wurde die Reaktionsmischung erneut auf –60°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,2 g (1RS,2SR)-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-methanol in 20 ml CH2Cl2 behandelt. Nach 15 Minuten Rühren bei –50°C wurden 1,7 ml Triethylamin zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Blitzchromatographie (Kieselgel, Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt und aus Hexan umkristallisiert, was 1,01 g (1RS,2RS)-2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropancarbaldehyd als weiße Kristalle, Smp. 96–97°C, ergab.
- 908 mg Triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonat wurden in 25 ml THF gelöst und mit 3,4 ml Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (1,0 molar in THF) bei –78°C behandelt. Nach 0,5 Stunden wurde eine Lösung von 800 mg des oben beschriebenen Aldehyds in 25 ml THF langsam zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Temperatur wurde auf 0°C aufwärmen gelassen. Nach 1,5 Stunden bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid gegossen, mit Ether extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Kieselgel, Hexan Ethylacetat = 9 : 1) und Chromatographie bei mittlerem Druck (Kieselgel, Hexan/2% Ethylacetat) gereinigt, was nach Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat 650 mg (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäureethylester als weiße Kristalle, Smp. 129–130°C, und 370 mg (2Z,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäureethylester, Smp. 123–126°C, ergab.
- 600 mg des (2E,4E)-Esters wurden in 20 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 840 mg Kaliumhydroxid in jeweils 4 ml Ethanol und Wasser behandelt. Nach der Zugabe von 10 ml THF wurde die klare Lösung für 7 Stunden auf 45–50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eis/1 N Salzsäure gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen (H2O), getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was 440 mg (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäure als weiße Kristalle, Smp. 200–202°C, ergab. Gemäß demselben Verfahren wurden 370 mg des (2Z,4E)-esters hydrolysiert, was 270 mg (2Z,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäure, Smp. 169–174°C, ergab.
- Beispiel 11
- In Analogie zu Beispiel 2 wurde (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäure, Smp. 175–178°C (Hexan/Ethylacetat), unter Verwendung von 1-Brom-2-butoxy-3,5-di-tert.-butyl-benzol als Ausgangsmaterial synthetisiert.
- Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Formulierungen gemäß der Erfindung: Beispiel 12 a) Füllmasse für Weichgelatinekapseln
Aktive Verbindung 5,0–200,0 g Öl 1–3 Teile Wachsmischung 1–5 Teile Füllvolumen 1–6 minims Bestandteile mg/Kapsel Aktive Verbindung 20,000 dl-α-Tocopherol 0,028 Hydriertes Castoröl 4,200 Capryl-/Caprin-/Stearinsäure-Triglycerid (synthetisches Triglycerid) 56,000 Triglycerid, mittelkettig 199,772 Gesamt 280,000 mg - Beispiel 13
- Hartgelatinekapseln, welche 20 mg aktive Substanz enthalten
- Zusammensetzung: Eine Kapsel enthält:
Aktive Verbindung 20,0 mg Gelatine Bloom 30 70,0 mg Maltodextrin MD 05 108,0 mg dl-α-Tocopherol 2,0 mg Natriumascorbat 10,0 mg Mikrokristalline Cellulose 48,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg (Gewicht Kapselinhalt) 260,0 mg - Verfahren
- Die aktive Substanz wird in einer Lösung von Gelatine, Maltodextrin, dl-α-Tocopherol und Natriumascorbat feucht gemahlen.
- Die feucht gemahlene Suspension wird sprühgetrocknet.
- Das sprühgetrocknete Pulver wird mit mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat gemischt. Jeweils 260 mg dieser Mischung werden in Hartgelatinekapseln von geeigneter Größe und Farbe gefüllt. Beispiel 14 Tabletten, die 20 mg aktive Substanz enthalten Tablettenkern
Aktive Verbindung 20,0 mg Wasserfreie Lactose 130,5 mg Mikrokristalline Cellulose 80,0 mg dl-α-Tocopherol 2,0 mg Natriumascorbat 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon K30 5,0 mg Magnesiumstearat 2,5 mg (Gewicht des Kerns) 250,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 3,5 mg Polyethylenglycol 6000 0,8 mg Talkum 1,3 mg Eisenoxid, gelb 0,8 mg Titandioxid 0,8 mg (Gewicht der Beschichtung) 7,4 mg - Verfahren
- Die Verbindung wird mit wasserfreier Lactose und mikrokistalliner Cellulose gemischt. Die Mischung wird in Wasser mit einer Lösung/Dispersion von Polyvinylpyrrolidon, dl-α-Tocopherol und Natriumascorbat granuliert.
- Das granulierte Material wird mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Kernen mit 250 mg Gewicht gepresst.
- Die Kerne werden mit einer Lösung/Suspension der oben erwähnten Zusammensetzungen beschichtet. Beispiel 15 Sachet das die aktive Substanz enthält
Aktive Verbindung 200,0 mg Lactose, feines Pulver 990,0 mg Mikrokristalline Cellulose 1250,0 mg Natriumcarboxymethylcellulose 14,0 mg dl-α-Tocopherol 5,0 mg Natriumascorbat 20,0 mg Polyvinylpyrrolidon K30 10,0 mg Magnesiumstearat 10,0 mg Aktive Verbindung 0,5% (0,1–2,0%) Sorbitantrioleat 5% dl-α-Tocopherol 0,4% Treibmittel (Mischung von Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan) 94,1% Aktive Verbindung (strahlgemahlen, sprühgetrocknet) 0,5 mg (0,1 mg–2,0 mg) Lactosemonohydrat 25 mg
Claims (20)
- Verbindungen der Formel I worin die gepunktete Bindung fakultativ ist; und, wenn die gepunktete Bindung vorliegt, R1 Alkyl, das von 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, ist und R2 Wasserstoff ist; und, wenn die gepunktete Bindung fehlt, R1 und R2 zusammen genommen Methylen sind, so dass diese einen cis-substituierten Cyclopropylring bilden; R3 Hydroxy oder niederes Alkoxy ist; R4 Alkyl oder Alkoxy ist; und R5 und R6 unabhängig eine C4-12-Alkylgruppe oder eine mono- oder polycyclische C5-12-Kohlenwasserstoffgruppe sind, welche mit dem Phenylring über ein guarternäres Kohlenstoffatom verknüpft sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel I.
- Die Verbindung nach Anspruch 2 (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure.
- Die Verbindung nach Anspruch 2 (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure.
- Die Verbindungen nach Anspruch 2 (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-butyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäureethylester, (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-methoxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure, (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-hexyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure, (2E,4E,6Z)-7-[3,5-Di-tert.-butyl-2-octyloxyphenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure.
- Die Verbindung nach Anspruch 6 (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäure-ethylester, (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäure, (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-di-tert.-butyl-2-butoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäure.
- Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze einer Carbonsäure der Formel 1 und übliche pharmazeutische Trägermaterialien.
- Die Verwendung von Verbindungen der Formel I der Ansprüche 1–7 oder pharmazeutisch verträglicher Salze einer Carbonsäure der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Verringerung oder Beseitigung nachteiliger Auswirkungen bei Patienten, welche eine Behandlung mit Retinoid-Agonisten erhalten.
- Die Verwendung von Verbindungen der Formel I der Anspruche 1–7 oder pharmazeutisch verträglicher Salze einer Carbonsäure der Formel I wie in Anspruch 10, wobei die Behandlung mit Retinoid-Agonisten eine gegen Akne, Psoriasis oder prämaligne oder maligne Erkrankungen ist.
- Die Verwendung von Verbindungen der Formel I der Ansprüche 1–7 oder pharmazeutisch verträglicher Salze einer Carbonsäure der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von T-Helferzelltyp 2 (Th2)-vermittelten Immunkrankheiten wie beispielsweise Immunglobulin E (IgE)-vermittelten allergischen Erkrankungen oder zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Th2-verwandte Cytokine wie z. B. IL-4 und IL-5 vermittelt werden.
- Die Verwendung wie in Anspruch 12, wobei die Erkrankung atopische Dermatitis, allergische Rhinitis oder allergisches Bronchialasthma ist.
- Die Verwendung von Verbindungen der Formel I der Ansprüche 1–7 oder pharmazeutisch verträglicher Salze einer Carbonsäure der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose.
- Die Verwendung wie in Anspruch 14, wobei die Osteoporose postmenopausale Osteoporose oder senile Osteoporose bei beiden Geschlechtern oder irgendeine Form von sekundärer Osteoporose ist.
- Die Verwendung von Verbindungen der Formel I der Anspruche 1–7 oder pharmazeutisch verträglicher Salze einer Carbonsäure der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von präneoplastischen oder neoplastischen Erkrankungen.
- Die Verwendung wie in Anspruch 16, wobei die präneoplastische Erkrankung präkanzeröse Schädigungen der Haut und der Schleimhäute sind, und die neoplastische Erkrankung solide Tumore der Haut, der Schleimhäute, des Kopfes und des Halses, der Lunge, des Magens, des Darms, der Brust, der Eierstöcke, des Zervix und der Prostata sind.
- Die Verwendung wie in irgendeinem der Ansprüche 10–17, wobei der Retinsäure-Antagonist eine Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 beansprucht ist.
- Die Verwendung wie in Anspruch 18, wobei die Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ic ist, worin die gepunktete Bindung fakultativ ist; und, wenn die gepunktete Bindung vorliegt, R1 Methyl ist und R2 Wasserstoff ist; und, wenn die gepunktete Bindung fehlt, R1 und R2 zusammen genommen Methylen sind, so dass diese einen cis-substituierten Cyclopropylring bilden; und R41 C1–4-Alkoxy ist.
- Die Verwendung wie in Anspruch 19, wobei die Verbindung der Formel Ic (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-2-butoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-methyl-penta-2,4-diensäure ist.
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