JPH0748255A - ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有する、喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物 - Google Patents

ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有する、喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物

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JPH0748255A
JPH0748255A JP6011680A JP1168094A JPH0748255A JP H0748255 A JPH0748255 A JP H0748255A JP 6011680 A JP6011680 A JP 6011680A JP 1168094 A JP1168094 A JP 1168094A JP H0748255 A JPH0748255 A JP H0748255A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物
の提供。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は 7〜11個の炭素原子を有するポリシクロ
アルキル基であり、Ｒ2 はメチル又はエチルであり、Ｘ
はＯ又はＮＨであり、Ｙは 【化２】 であり、Ｒ3 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ3 ）アルケニル、ベンジル又はフェネチルであり、
Ｒ4 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル又は（Ｃ2 〜
Ｃ3 ）アルカノイルである］を有する光学活性化合物若
しくはラセミ化合物、又はＸがＮＨである場合、その薬
学的に許容される酸付加塩の、喘息又は気道の炎症を軽
減する量と、薬学的に許容される担体とから成る、ヒト
の喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物。 【効果】 喘息又は気道の炎症性疾患及び枯草熱、特に
慢性喘息の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】以下に定義する式（Ｉ）のラセミ
又は光学活性化合物は、喘息又は気道の炎症性疾患及び
枯草熱、特に慢性喘息の治療に有用である。
【０００２】
【発明の背景】慢性喘息の治療に有用な療法は現在僅か
しかない。デキサメタゾンはこのような療法に使用され
るステロイドであって、副作用が多く、デキサメタゾン
よりも効力の低い作用しか享受し得ないにしても、喘息
の治療に有効な投薬量でかような副作用が比較的少ない
治療薬を引続き必要としている。
【０００３】式（Ｉ）の化合物の構造と抗うつ薬として
のその効用は、Saccomano 等によって公開国際特許出願
WO87/06576号（特開昭62-281864)に近時開示されてい
る。
【０００４】式（Ｉ）で、式中、Ｘが酸素であり、Ｒ2
がメチルであり、Ｒ1 がexo-ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2
- イルであり、Ｙが3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1
H)-オン-4- イルである光学活性化合物の合成について
の特に有効な方法は、以下にも詳記するが、1989年11月
13日提出の国際特許出願PCT/US89/05228号に開示されて
いる。
【０００５】
【発明の構成】本発明者は構造式
【０００６】
【化４】
【０００７】［式中、Ｘは０又はＮＨであり、Ｒ1 は
（Ｃ7 〜Ｃ10）ポリシクロアルキル基であり、Ｒ2 はメ
チル又はエチルであり、Ｙは
【０００８】
【化５】
【０００９】であり、Ｒ3 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アル
キル、（Ｃ2 〜Ｃ3 ）アルケニル、ベンジル又はフェネ
チルであり、Ｒ4 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル又は
（Ｃ2 〜Ｃ3 ）アルカノイルである］のラセミ及び光学
活性化合物、並びにＸがＮＨである場合、その薬学的に
許容される塩が、喘息並びに気道の炎症性疾患、特に慢
性喘息及び枯草熱の治療に有益であることを見出した。
【００１０】Ｒ1 の（Ｃ7 〜Ｃ10）ポリシクロアルキル
としての適例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ
[2.2.2] オクチル、ビシクロ[3.2.1] オクチル、トリシ
クロ[5.2.1.02.6 ] デシル、及びトリシクロ[3.3.1.1
3.7 ] デシルである。
【００１１】好ましい化合物はＲ2 をメチルとし、Ｘを
酸素とする。更に有益な化合物はＹを3.4.5.6-テトラヒ
ドロピリミド-2(1H)- オン-4- イル：
【００１２】
【化６】
【００１３】とし、Ｒ1 をビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2-
イル：
【００１４】
【化７】
【００１５】とする。
【００１６】本発明のもっとも有益な化合物は、上記の
Ｒ2 、Ｘ及びＹの好ましい意味を有するほかＲ1 をexo-
ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イル：
【００１７】
【化８】
【００１８】とするものであって、そのラセミ形及びそ
のラセミ化合物を構成するそれぞれの光学活性異性体を
含める。
【００１９】本発明は前記定義のような式（Ｉ）の化合
物により、喘息又は気道の炎症性疾患による羅病者を治
療する医薬組成物を特定的に目指している。これらの化
合物は慢性喘息の治療に特に有益である。
【００２０】前記のように喘息又は炎症性疾患を治療す
る目的の式（Ｉ）の化合物は、前記に引用したSaccoman
o 等の製造方法によって容易に製造される。
【００２１】式（Ｉ）で、Ｘが酸素であり、Ｒ1 がexo-
ビシクロ[2.2.1] ペプタ-2- イルであり、Ｒ2 がメチル
であってＹが3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1H)- オ
ン-4- イルである光学活性化合物の合成のための好まし
い方法は、以下に詳細に例示する。
【００２２】前記に引用した特許出願WO87/06576号の25
ページに記載されているように、実効のある化合物はラ
ットの大脳皮質から調製されるホスホジエステラーゼの
阻害剤としてインヒドロ活性を有する。喘息の治療にお
ける効用にもっと関連が深いのはテンジクネズミの肺に
由来するホスホジエステラーゼの阻害剤としての活性で
あって後記実施例１に詳記する。喘息の治療での効用
は、一般式（Ｉ）の本発明化合物が抗原攻撃を受けたテ
ンジクネズミの感作肺組織への好酸球遊走をインビボ阻
害する能力にも反映し、このことは実施例２に詳記す
る。
【００２３】喘息又は気道の炎症性疾患の式（Ｉ）の化
合物による全身治療では、適量は投与の経路に関係な
く、１回又は分割用量で一般に約0.01〜2mg/kg/day（典
型的ヒト体重50kgで 0.5〜100mg/day ）である。勿論、
正確な化合物及び個々の疾病の正確な種類に応じて変
り、主治医の裁量によりこの範囲外の用量が処方される
ことがある。喘息の治療には、鼻内（滴剤又はスプレー
の）投与、エアロゾル剤の口内吸入又は慣用の経口投与
が一般に好ましい。しかしながら、患者が嚥下できない
とか、他の経口吸収上の支障がある場合には、全身的投
与経路は非経口（筋肉内、静脈内）鼻内、又は局所が好
ましいであろう。炎症性気道疾患の治療に投与経路は鼻
内又は経口が好ましい。
【００２４】本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の少な
くとも１つから成る医薬組成物の形態で、薬学的に許容
される基剤又は稀釈剤と一緒に投与されるのが一般的で
ある。このような組成物は所望の投与様式に適宜の固体
が液体の基剤又は稀釈剤を利用する慣用の方法で調合さ
れるのが一般的である。即ち、経口投与には錠剤、硬質
又は軟質のゼラチンカプセル剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤
等の剤形とし、非経口投与には注射液又は注射懸濁剤等
の剤形とし、局所投与には、水剤、ゲル剤、ローション
剤、軟膏剤、膏薬等の剤形として、一般には約 0.1〜１
％（ｗ／ｖ）の有効成分を含み、鼻内又は吸入器投与に
は一般に 0.1〜１％（ｗ／ｖ）溶液とする。
【００２５】
【実施例】本発明を次の実施例により説明するが、その
細部に限定するのではない。
【００２６】実施例１ 肺ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩＶ）の阻害作用 テンジクネズミ由来の肺組織を、均質化緩衝溶液（ビス
トリス20 mM 、2-メルカプトエタノール５ mM 、ベンズ
アミジン２ mM 、ＥＤＴＡ２ mM 、酢酸ナトリウム50 m
M ｐＨ 6.5）に入れて組織１ｇにつき10mlの濃度とし
た。組織はTekmarTissumizer を使用し、全速力で10秒
間均質化処理した。フェニルメチルスルホニルフルオリ
ド（ＰＭＳＦ、2-プロパノール中50 mM ）は均質化処理
の直前に緩衝剤に添加して50μM の最終ＰＭＳＦ濃度と
した。ホモジネートは４℃で10分間12,000×ｇで遠心分
離した。上澄をガーゼとグラスウールを通して瀘過し、
次いで均質化緩衝剤で前記平衡したＤＥＡＥ−Sepharos
e ＣＬ−６Ｂの17×1.5cm カラムに４℃で使用した。１
ml／min の流量を使用した。上澄がカラムを通過した
後、上澄の少なくとも２倍の体積の均質化緩衝剤により
カラムを洗浄した。ＰＤＥを酢酸ナトリウム0.05〜0.1
Ｍの線形勾配で溶離した。 100個の５ml画分を捕集し
た。画分は特異性ＰＤＥＩＶ活性に基づいて保存し、［
3Ｈ］ｃＡＭＰ加水分解及び既知ＰＤＥＩＶの能力によ
って定量した。
【００２７】供試化合物の調製には、該化合物をＤＭＳ
Ｏ中に10-2Ｍの濃度に溶解し、次いで水で 1：25に稀釈
した（４×10-4Ｍ化合物、４％ＤＭＳＯ）。更に所望の
濃度に到達するように４％ＤＭＳＯ中で一連の稀釈液を
作製した。効力試験管中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％であ
った。
【００２８】下記のものを12×75mmガラス管に０℃で順
次添加し、これを３個ずつ調製した（濃度はすべて効力
試験管中の最終濃度で示す）。
【００２９】
【表１】
【００３０】反応管を振って水浴（37℃）上に10分間置
き、その後沸騰水浴に管を２分間おいて反応を止めた。
洗浄用緩衝剤（ 0.5ml、0.1 ＭＨＥＰＥＳ／0.1 ＭＮａ
Ｃｌ、ｐＨ8.5 ）を氷浴で各管に添加した。各管の内容
物は、洗浄用緩衝剤で前もって平衡にしたＡＦＦｉ−Ｇ
ｅｌ 601カラム（ボロネート（boronate) アフィニティ
ーゲル、床容積 1.2ml）に付する。［ 3Ｈ］ｃＡＭＰを
２×６mlの洗浄用緩衝剤で洗浄し、６mlの0.25Ｍ酢酸に
より［ 3Ｈ］５′ＡＭＰを溶離した。渦動の後、適宜の
小瓶中でAtomlight シンチレーション流体３mlに１mlの
溶出物を添加し、渦動して、［ 3Ｈ］について計数し
た。
【００３１】阻害百分率は次式により算定される。
【００３２】
【数１】
【００３３】ＩＣ50は［ 3Ｈ］ｃＡＭＰの［ 3Ｈ］５′
ＡＭＰへの特異的加水分解を50％阻害する化合物濃度と
定義する。
【００３４】この試験では、ラセミ5-（3-(exo- ビシク
ロ[2.2.1]-ヘプタ-2- イルオキシ）-4- メトキシフェニ
ル）-3,4,5,6- テトラヒドロピリミジン-2(1H)- オンは
0.5μＭのＩＣ50を示した。この試験では、２つの対応
する光学活性鏡像異性化合物のそれぞれについて実質上
同程度の活性が認められた。
【００３５】実施例２ テンジクネズミの抗原により攻撃された感作肺組織中へ
の好酸球遊走の阻害 Charles River Laboratoriesから供給された正常なHart
ley テンジクネズミ（300〜350 ｇ）を感作前５〜７日
小屋に入れた。次いでテンジクネズミを 0.5mg／kgの抗
ＯＡＩｇＧｌ又は対照としては塩水により感作した。48
〜72時間後、基剤として２％Tween80 を使用し30mg／kg
までの化合物によって、それぞれ６頭ずつグループにし
たテンジクネズミに経口的に投薬した。 1〜1.5 時間
後、５mg／kgのピリルアミンを動物の腹腔内に注射し
た。ピリルアミン投与後30分間で、動物をＴｒｉ−Ｒエ
アボーン感染装置（圧縮空気流＝20ｌ／min 、主たる空
気流＝8.4ｌ／min ）の中で 0.1％オバルブミン（Ｏ
Ａ）エアロゾルに10分曝露し、続いて15分の曇減衰期間
をかけた。テンジクネズミを装置から出して、犠牲及び
続く洗肺操作に先立ち18時間かごに入れた。
【００３６】テンジクネズミを３mlのウレタン（ 0.5ｇ
／ml）で屠殺し、周囲の組織から気管を分離した。気管
の周りを外科用ひもで緩やかに結紮し、胸腺から１〜２
cm付近で気管に切開を施した。１cmの給送用鈍針15Ｇを
気管に挿入し、ひもを引き締めて針を適所に確保した。
３×10mlの塩水で肺を５回洗浄した。大体20〜25mlを回
収して、50mlの円錐管に入れ氷の上に置いた。洗浄液
（ 0.475ml）を 0.025mlの２％Triton x-100洗浄剤を入
れたポリスチレン管に区分けした（２個ずつ）。
【００３７】Tritonを含む区分試料を１mlのＰＢＳ／
0.1％Triton緩衝剤（ｐＨ 7.0）で稀釈した。稀釈試料
（ 0.025ml）を区分けし、ＰＢＳ／ 0.1％Triton緩衝液
を 0.125ml追加して添加した。50mMトリス緩衝剤／ 0.1
％Triton（ｐＨ 8.0）に１μｌ／ml過酸化水素を加えた
ものの中の 0.9mg／mlo-フェニレンジアミン二塩酸塩
（ＯＰＤ）溶液を 0.300ml添加することにより比色反応
を開始した。温置の５分後に 0.250mlの４Ｍ硫酸を加え
て反応を停止させた。混合物のＯ．Ｄを 490nmで測定
し、バックグラウンドＯ．Ｄ．（空試験の管）を差し引
いた。
【００３８】各試料につき２回のＯ．Ｄ．の読みを平均
して、各動物ごとに単一の値を得た。Ｏ．Ｄ．±標準誤
差につていの平均値を、動物の各グループ内で得られる
６個の値を使用して計算する。抗原攻撃による特異的Ｅ
ＰＯ応答を次式で計算する：1000×［Ｏ．Ｄ．平均値
（感作、攻撃）−Ｏ．Ｄ．平均値（非感作、攻撃）］薬
物前処理による特異的ＥＰＯ応答の阻害百分率を次式に
より計算する：
【００３９】
【数２】
【００４０】この試験では、ラセミ5-（3-（exo-ビシク
ロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオキシ）-4- メトキシ-3.4.
5.6.-テトラヒドロピリミジン-2(1H)- オンは10mg／kg
のＥＤ50を明らかに示した。
【００４１】実施例３ オバルブミンに対し感作されたテンジクネズミの皮膚浮
腫の阻害 ４頭のテンジクネズミ（Hartley 、雄、 350〜400 ｇ）
を抗オバルブミンＩｇＧｌ抗体により感作した。２頭の
テンジクネズミには32mg／kgの供試化合物を投薬し、他
の２頭のテンジクネズミには基剤（２％Tween-80）を投
薬した。投薬の１時間後、それぞれのテンジクネズミに
0.1mlのEvanBlue（ 7mg／ml）を静脈内に注射し次いで
その皮膚を 0.1mlのオバルブミン（ 0.1％）又はＰＢＳ
で皮内攻撃した。攻撃後20分で、皮膚を除去し、皮膚の
浮腫部位（攻撃部位の円形青色斑）を視覚的に吟味し
た。
【００４２】オバルブミン攻撃はオバルブミンで攻撃さ
れた皮膚部位に浮腫形成を生じたのに、ＰＢＳ攻撃は皮
膚浮腫を少ししか示さなかった。抗原攻撃部位の青色斑
の強さとの面積の両方とも、基剤投薬の動物の浮腫に比
較してラセミ5-（3-exo-ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イ
ルオキシ）-4- メトキシフェニル）-3.4.5.6- テトラヒ
ドロピリミジン-2(1H)- オンを投薬した２頭のテンジク
ネズミでは著しく低減した。
【００４３】この結果はテンジクネズミの抗原誘発皮膚
浮腫に対してこの化合物が有効であることを明らかに示
している。
【００４４】実施例４ (+) −(2R)−及び (-)−(2S)−endo−ノルボルネオール
［(2R)−及び(2S)−endo−ビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2
- オール］ dl- エンドノルボルネオール（ 5.0ｇ、44.6mmol）及び
酪酸トリクロロエチル（ 5.1ｇ、23.2mmol）を40mlのジ
エチルエーテルに溶解した。モノキュラーシーブ４Ａ
（４ｇ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。ブタ膵リ
パーゼ（シグマ、ＩＩ型、粗製）を時間０、20、43、50
及び67時間目にそれぞれ 0.5ｇ、 1.0ｇ、1.0ｇ、1.0
ｇ及び 0.5ｇの量に小分けして添加した。反応物を 1Ｈ
ＮＭＲを介してモニターし、ほぼ50％進行した時（92
ｈ）珪藻土を介して瀘過し、加熱せずに真空蒸発した
（このアルコールは容易に昇華する）。粗製の残留物を
2〜25％のエーテル／ヘキサンの勾配溶離系によりシリ
カ上でフラッシスクロマトグラフィーに付し、透明な油
状物として 2.9ｇ（15.9mmol）の(2R)酪酸エンドノルボ
ルニル、及び白色固体として 1.8ｇ（16.0mmol）の(2S)
- エンドノルボルネオールを得た；［α］D ＝−2.03
°；ｅ．ｅ．87.2％（誘導された(S)-α−メトキシ−α
- （トリフルオロメチル）フェニル酢酸（ＭＴＰＡ）エ
ステルの 1ＨＮＭＲによる）。比旋光度が非常に小さい
ため、ＮＭＲにより定量されるｅ．ｅ．値は光学純度の
尺度として遥かに信頼度が高い。
【００４５】回収した酪酸エンドノルボルニル（ 2.3
ｇ、12.6mmol）、Ｋ2 ＣＯ3 （ 2.5ｇ、18.0mmol）及び
メタノール（65ml）を室温で64時間攪拌してから、ジエ
チルエーテルと水の間に分配した。有機層は水と塩水で
洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、瀘過して真空濃縮し、
1.3ｇ（11.6mmol、91.9％収率）の(2R)- エンドノルボ
ルネオールを得た；［α］D ＝−2.70；ｅ．ｅ．87.6％
（ＭＴＰＡエステルの 1ＨＮＭＲに基づく）。
【００４６】これらの工程をエステル交換率44％で繰返
して、光学純度のやや低い(2S)- エンドボルネオールを
90％を越す収率で得た；［α］D ＝−0.88；ｅ．ｅ．7
1.4（前記のように 1ＨＮＭＲに基づく）。光学純度の
高い(2R)- エンドボルネオールは56.4％収率であった；
ｅ．ｅ．95％より大（前記のように 1ＨＮＭＲに基づ
く）実施例５ 3-[(2S)-exo-ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオキシ］
-4- メトキシベンズアルデヒド アゾジカルボン酸ジエチル（28.5ｇ、27.7ml 0.141mo
l）及びトリフェニルホスフィン（36.9ｇ、0.141mol）
を 200mlのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液を
100mlのテトラヒドロフラン中の(+)-(2R)-endo-ノルボ
ルネオール（ 7.9ｇ、0.0705mol の溶液を添加し、続い
て 100mlのテトラヒドロフラン中の3-ヒドロキシ-4- メ
トキシベンズアルデヒド（イソバニリン；21.4ｇ、 0.1
41mol)の溶液を添加した。生じる混合物を還流下に２日
間加熱し、次いで冷却し、 1.5ｌのエーテルで稀釈し、
半分の体積の水（２×）、0.5 ＮＮａＯＨ（２×）、水
及び塩水で順次洗浄した。脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）ストリ
ッピングして、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、 0〜10％の酢酸エチルにより勾配溶離して
8.5ｇの本標題の生成物を得た； 8.5ｇ（49％）、
［α］D ＝＋24.5°（重化クロロホルム）。
【００４７】同じ方法によって、(-)-(2S)-endo-ノルボ
ルネオールを、旋光の符号を除き同一の物理的性質を有
する3-［(2R)-exo- ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオ
キシ］-4- メトキシベンズアルデヒドに変換した。
【００４８】実施例６ 3-（3-［(2S)-exo- ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオ
キシ］- メトキシフェニル）ペンタンジニトリル 前の実施例の標題生成物（ 8.5ｇ、0.0346mol ）を 250
mlのピリジンに溶解した。シアノ酢酸（14.6ｇ、 0.171
mol ）及びピペリジン（５ml）を添加して混合物を室温
で４時間、次いで60℃で２時間、そして最後に 100℃で
24時間攪拌した。真空でストリッピングにより溶媒を除
き、残留物を 250mlの酢酸エチルに溶解してＮａＨＣＯ
3 飽和溶液と、次いで水とで洗浄し、再度ストリッピン
グしてイソプロピルアルコール／イソプロピルエーテル
から晶出し、5.84ｇ（54％）のこの実施例の標題生成物
を得た；融点 121〜123 ℃；［α］D ＝＋17.8℃（重化
クロロホルム）。
【００４９】同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性
体生成物を、旋光の符号を除き同一の物理的性質を有す
る3-（3-［(2R)-exo- ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イル
オキシ］-4- メトキシフェニル）- ペンタンジニトリル
に変換した。
【００５０】実施例７ 3-（3-［(2S)-exo- ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオ
キシ］-4- メトキシフェニル）グルタルアミド 前の実施例の標題生成物（5.82ｇ、0.0188mol ）を体積
比２：１のアセトン：Ｈ2 Ｏ溶液 150mlに溶解して、０
〜５℃の温度に保ちながら５mlの10％Ｎａ2 ＣＯ3 溶液
を添加し、続いて10％Ｈ2 Ｏ2 溶液（８ml、 0.094mol
）を滴下して加えた。16時間室温で攪拌した後、混合
物を水（ 300ml）及び酢酸エチル（ 500ml）に注入し、
混合物を１時間攪拌して固体を全部溶解させた。有機層
を分離し、Ｈ2 Ｏ及び塩水で洗浄し、脱水してストリッ
ピングにより結晶性残留物を得た。これを15：１ＣＨ2
Ｃｌ2 ：ＣＨ3 ＯＨ溶液を溶離剤として使用し、シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、 3.7
ｇのこの実施例の標題生成物を得た；融点198.5 〜199.
5 ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1 3335,3177,2952,1674,1631,
1516,1406,1256,1142,1003,809,685,641cm-1。
【００５１】同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性
体生成物を、旋光の符号を除き同一の物理的性質を有す
る3-（3-[(2R)-exo-ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオ
キシ］-4- メトキシフェニル）- グルタルアミドに変換
した。
【００５２】実施例８ 5-（3-[(2S)-exo-ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオキ
シ］-4- メトキシフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピ
リミジン-2(1H)- オン 前の実施例の標題化合物（ 3.7ｇ、0.0107mol を 250ml
のピリジンに溶解し、250mlのピリジンに四酢酸鉛（ 1
0.92ｇ、0.0246mol ）を溶液にして添加した。30時間攪
拌した後、反応物を真空でストリッピングし、得られた
油状残留物を 100mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かして、Ｈ2 Ｏ
及び塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4）した。これを
さらにストリッピングし、得られた固体をエーテルと共
に摩砕して本実施例の標題化合物を1.21ｇの白色固体と
して得た；融点 202〜203 ℃；［α］D ＝＋ 14.45°
（重化クロロホルム）。
【００５３】同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性
体生成物を、旋光の符号を除き同じ物理的性質を有する
5-（3-[(2R)-exo-ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イルオキ
シ］-4- メトキシフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピ
リミジン-2(1H)- オンに変換した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/36 239/10 8615−4Ｃ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は 7〜11個の炭素原子を有するポリシクロ
    アルキル基であり、 Ｒ2 はメチル又はエチルであり、 ＸはＯ又はＮＨであり、 Ｙは 【化２】 であり、 Ｒ3 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ2 〜Ｃ3 ）
    アルケニル、ベンジル又はフェネチルであり、 Ｒ4 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル又は（Ｃ2 〜
    Ｃ3 ）アルカノイルである］を有する光学活性化合物若
    しくはラセミ化合物、又はＸがＮＨである場合、その薬
    学的に許容される酸付加塩の、喘息又は気道の炎症を軽
    減する量と、薬学的に許容される担体とから成る、ヒト
    の喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 がメチルでありＸがＯである請求項
    １の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 Ｙが 【化３】 である、請求項２の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2- イル
    である、請求項３の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がexo-ビシクロ[2.2.1] ヘプタ-2-
    イルである、請求項４の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 化合物がラセミ化合物である請求項５の
    医薬組成物。
  7. 【請求項７】 化合物が光学活性である、請求項５の医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】 慢性喘息の治療に使用する、請求項１又
    は５のいずれか１項の医薬組成物。
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