JPH03209322A - ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有するある種の皮膚疾患の局所投与治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 以下に定義する式（Ｉ）のラセミ又は光学活性化合物は
、喘息、又は気道若しくは皮膚の炎症性疾患、特に慢性
喘息、枯草熱、乾癖、アトピー性皮膚炎及び接触過敏症
による皮膚炎の治療に有用である。

慢性喘息の治療に有用な療法は現在僅かしかない。デキ
サメタゾンはこのような療法に使用されるステロイドで
あって、副作用が多く、デキサメタゾンよりも効力の低
い作用しか享受し得ないにしても、喘息の治療に有効な
投薬量でかような副作用が比較的少ない治療薬を引続き
必要としている。アトピー性皮膚炎、即ち慢性的に再発
する痛痒性の炎症性皮膚疾患についても同じであって、
喘息と同様、一般にはアレルギー性条件の家族歴を有す
る個人に起る。

式（Ｉ）の化合物の構造と抗うつ薬としてのその効用は
、Ｓａｃｃｏｍａｎｏ等によって公開国際特許出願Ｗ０
８７／０６５７６号（特開昭６２−２８１８６４）に近
時開示されている。

式（Ｉ）で、式中、Ｘが酸素であり、Ｒ２がメチルであ
り、Ｒ１がｅＩｏ−ビシクロ［２．　２．目へプタ２−
イルであり、Ｙが３．　４．　５．　６−テトラヒド口
ピリミド−２　（Ｉｌｌ）一オン−４−イルである光学
活性化合物の合成についての特に有効な方法は、以下に
も詳記するが、１９８９年１１月１３日提出の国際特許
出願ＰＣＴ／ＵＳ　８　９／０　５２２　８号に開示さ
れている。

本発明者は構造式 ［式中、 Ｘは０又はＮＨであり、 Ｒｌは（　Ｃ　？〜Ｃｔｏ）ポリシクロアルキル基であ
り、 Ｒ２はメチル又はエチルであり、 Ｙは １４ Ｒ であり、 Ｒ３は水素、（ｃ　　−ｃ　　）アルキル、（Ｃ１　　
　　３　　　　　　　　　　　　　２〜Ｃ３）アルケニ
ル、ベンジル又はフエネチルであり、 ４ Ｒ　は水素、（Ｃ　　−Ｃ３）アルキル又はｌ （Ｃ　　−Ｃ３）アルカノイルである。］２ のラセミ及び光学活性化合物、並びにＸがＮＨである場
合、 その薬学的に許容される塩が、 喘息並 びに気道及び皮膚の炎症性疾患、特に慢性喘息、枯草熱
、乾癖、アトピー性皮膚炎及び接触過敏症による皮膚炎
の治療に有益であることを見出した。

ｌ Ｒ　の（Ｃ７〜Ｃ１ｏ）ポリシクロアルキルとしての適
例は、ビシクロ［２．　２．　１１　ヘプチル、ビシク
口［２．　２．　２１　オクチル、ビシクロｆ３．　２
．　１１　オクチル、トリシクＣＩ　［５．　２．　１
．　０２″６１　デシル、及びトリシクロ［３．　３．
　１．　１”　７１　デシルである。

好ましい化合物はＲ２をメチルとし、Ｘを酸素とする。

更に有益な化合物はＹを３．　４．　５．　６−テトラ
ヒドロビリミド−２　（ＩＨ）一オン−４−イル：とし
、Ｒｌ をビシクロ［２ ２ ｌ｝ ヘプタ ２−イル： とする。

本発明のもっとも有益な化合物は、上記のＲ２Ｘ及びＹ
の好ましい意味を有するばかＲｌをｅｌｏビシクロ［２
．　２．　１１へブタ−２−イル：とするものであって
、そのラセミ形及びそのラセミ化合物を構成するそれぞ
れの光学活性異性体を含める。

本発明は前記定義のような式（Ｉ）の化合物により、喘
息又は気道若しくは皮膚の炎症性疾患による羅病者を治
療する医薬組成物を特定的に目指している。これらの化
合物は慢性喘息、乾癖及びアトピー性皮膚炎の治療に特
に有益である。

前記のように喘息又は炎症性疾患を治療する目的で、式
（Ｉ）の化合物は前記に引用したＳｓｅｃｏ旧００等の
製造方法によって容易に製造される。

式（Ｉ）で、Ｘが酸素であり、Ｒ１がｅＩＱ−ビシクロ
［２．　２．　ＩＪベプター２−イルであり、Ｒ２がメ
チルであってＹが３．　４．　５．　６−テトラヒドロ
ビリミド−２（ｌ旧−オン−４−イルである光学活性化
合物の合威のための好ましい方法は、以下に明細に例示
する。

前記に引用した特許出願Ｗ０１１？／０６５７６号の２
５ページに記載されているように、実効のある化合物は
ラットの大脳皮質から調製されるホスホジエステラーゼ
の阻害剤としてインヒドロ活性を有する。

喘息の治療における効用にもっと関連が深いのはテンジ
クネズミの肺に由来するホスホジエステラ−ゼの阻害剤
としての活性であって後記実施例１に詳記する。喘息の
治療での効用は、一般式（１）の本発明化合物が抗原攻
撃を受けたテンジクネズミの感作肺組繊への好酸球遊走
をインビボ阻害する能力にも反映し、このことは実施例
２に詳記する。接触過敏症による皮膚炎での本発明化合
物の効用は、一般式（１）の本発明化合物がオボアルブ
ミンに対し感作されたテンジクネズミの皮膚浮腫をイン
ビボ阻害する能力に反映し、このことは実施例３に詳記
する。

その上、Ｊｏｎ．　Ｍ．　Ｌｎｉ［ｉｃ医学博士により
例証されているように、アトビー性皮膚炎患者の白血球
はホスホジエステラーゼ（Ｐ　Ｄ　Ｅ）活性を上昇させ
、従って細胞内ＣＡＭＰを低減させた。

Ｇｒｅｖｅ等、Ｊ．Ａｌｔｅ＋ｇ７　Ｃｌｉｎ．　Ｉｉ
ｍｕｎｏ！，，第７０巻．４５２〜４５７ページ、１ｇ
８２年参照、ＰＤＥ阻害剤に細胞を曝露することはヒス
タミン遊離の著しい低下を起した。同様にＰＤＥ阻害剤
にアトピー性Ｂリンパ球を曝露することは、単核白血球
培養における高度の自然性１ｇＥ合成を非常に低下させ
た。

両方のＰＤＥ阻害剤がアデニルシクラーゼ刺激剤と同様
に、臨床的に有効なことが判明したので（Ｃｏｏｐｅ『
等、Ｊ，　Ｉｎｙｅｓｌ．　Ｄｃｒｌ＊ｔｏｌ．　，　
　第８４巻−．４７７〜４８２ページ、ｌ９８５年参照
）、本発明化合物はアトピー性皮膚炎の治療用にも適用
される。

ＨＪｎｉｆｉｎ博士は単核白血球から分離したヒトＰＤ
Ｅの源を有している。同博士に交渉し、ヒトＰＤＥ効力
検定で５−　（３−　（ｅｘｏ−ビシクロ［２．２、１
］ヘブタ−２−イルオキシ）−４−メトキシフエニル］
−３．４．５６−テトラヒド口ピリミジン−２　ｆｌ｝
！＞一オンを試験する同意を容易に得た（Ｃｏｏｐｅｒ
等、前記引用参照）。

Ｒ　ｏ　−２０−１７２４　（たとえば乾癖の治療に臨
床的効用を有することが知られている；Ｌｌ＋▼ｅｓｔ
．Ｄｔ　ｒａｇ　Ｉｏ　Ｉ．　，第７３巻、２６１ペー
ジ１９７９年参照）に比較して、本発明化合物は白血球
ホモジネート試料（ｘ　Ｃ　５０　＝　０．　２μＭ）
でも無損傷ヒト末梢血白血球試料（ｒｃ５，＝０．３μ
Ｍ）でも、ＰＤＥ阻害作用でＲ　ｏ−２０−１７２４よ
りさらに大きい活性を示した。

喘息、又は気道若しくは皮膚の炎症性疾患の式（１）の
化合物による全身治療では、適量は投与の経路に関係な
く、１回又は分割用量で一般に約０．０１〜２ｍｇ／ｋ
ｇ／ｄＢ　（典型的ヒト体重５０ｋｇで０．５〜１００
ωｇ／ｄｓｙ　）である。勿論、正確な化合物及び個々
の疾病の正確な種類に応じて変り、主治医の裁量により
この範囲外の用量が処方されることがある。喘息の治療
には、鼻内（滴剤又はスプレーの）投与、エアロゾル剤
の口内吸入又は慣用の経口投与が一般に好ましい。しか
しながら、患者が嘆下できないとか、他の経口吸収上の
支障がある場合には、全身的投与経路は非経ロ（筋肉内
、静脈内）鼻内、又は局所が好ましいであろう。炎症性
皮膚疾患の治療には、投与経路は経口又は局所が好まし
い。炎症性気道疾患の治療に投与経路は鼻内又は経口が
好ましい。

本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つか
ら成る医薬組成物の形態で、薬学的に許容される基剤又
は稀釈剤と一緒に投与されるのが一般的である。このよ
うな組成物は所望の投与様式に適宜の固体が液体の基剤
又は稀釈剤を利用する慣用の方法で調合されるのが一般
的である。即ち、経口投与には錠剤、硬質又は軟質のゼ
ラチンカプセル剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤等の剤形とし
、非経口投与には注射液又は注射懸濁剤等の剤形とし、
局所投与には、水剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、
膏薬等の剤形として、一般には約０．１〜１％（ｗ／　
ｖ　）の有効成分を含み、鼻内又は吸入器投与には一般
に０．ｌ〜１％（ｗ／ｖ）溶液とする。

本発明を次の実施例により説明するが、その細部に限定
するのではない。

実施例１ 肺ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩＶ）の阻害作用 テンジクネズミ由来の肺組織を、均質化緩衝溶液（ビス
トリス２０　ｉＭ　，　２−メルカプトエタノール５ｍ
Ｍ，ペンズアミジン２　ｍＭ　，　ＥＤＴＡ２　　ｍＷ
　，酢酸ナトリウム５０　ｍＭ　ｐ　Ｈ　６．５）に入
れて組織１ｇにつき１０ｍｌの濃度とした。組織はＴｅ
ｋｍ＊ｒＴｉｓｘｉｍｉｚｅｔを使用し、全速力でｌＯ
秒間均質化処理した。フェニルメチルスルホニルフルオ
リド（ＰＭＳＦ，２−プロバノール中５（ｌ　ｍＭ　）
は均質化処理の直前に緩衝剤に添加して５０μ城の最終
ＰＭＳＦ濃度とした。ホモジネートは４℃でｌＯ分間１
２．０００Ｘｇで遠心分離した。上澄をガーゼとグラス
ウールを通して濾過し、次いで均質化緩衝剤で前記平衡
したＤ　Ｅ　Ａ　Ｅ−Ｓｅｐｈｒｔｏｓｅ　Ｃ　Ｌ　−
　６　Ｂの１７Ｘｌ．５Ｃｌ１カラムに４℃で使用した
。１ａ＋Ｉ／ｗｉｎの流量を使用した。上澄がカラムを
通過した後、上澄の少なくとも２倍の体積の均質化緩衝
剤によりカラムを洗浄した。ＰＤＥを酢酸ナトリウム０
，０５〜Ｇ．！Ｍの線形勾配で溶離した。１００個の５
ｍｌ画分を捕集した。画分は特異性ＰＤＥＩＶ活性に基
づいて保存し、［　３Ｈ］　　ｃＡＭＰ加水分解及び既
知ＰＤＥＩＶの能力によって定量した。

供試化合物の調製　　　　化合物をＤＭＳＯ中に１１２
Ｍの濃度に溶解し、次いで水で１＝２５に稀釈した（　
４　Ｘ　ｉＧ’Ｍ化合物、４％ＤＭＳＯ）。更に所望の
濃度に到達するように４％ＤＭＳＯ中で一連の稀釈液を
作製した。効力試験管中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％であ
った。

下記のものをＬ２Ｘ７５ｍガラス管に０℃で順次添加し
、これを３個ずつ調製した（濃度はすべて効力試験管中
の最終濃度で示す）。

化合物又はＤＭＳＯ　（１％、対照試験及び空試験用　
　　　　　　　　　　　２５μｊ効力検定緩衝剤（トリ
スＳｏ　ａｌｌ　ＳＭｇＣ１　２　１０　ｍＭ　ＳｐＨ
７．５　　　　　　　　２５μｌ［　３Ｈｌ　−ｃＡＭ
Ｐ　（ＩＪｃＭ）　　　　　　　　　　　　　　　２５
ｕｌＰＤＥＩＶ酵素（空試験用には酵素を沸騰水浴上で
１０分間予備加熱する）２５μｊ反応管を振って水浴（
３７℃）上に１０分間置き、その後沸騰水浴に管を２分
問おいて反応を止めた。

洗浄用緩衝剤（０．５ｍｌ、０．１　ＭＨ　Ｅ　Ｐ　Ｅ
　Ｓ／０．１ＭＮａ　ＣＪ　，ｐＨ８．５　）を水浴で
各管に添加した。

各管の内容物は、洗浄用緩衝剤で前もって平衡にしたＡ
ＦＦｉ−ＧｅＩ　　ＳＮカラム（ボロネート（　ｂｏｒ
ｏｎｒｔｅ）アフィニティーゲル、床容積１．２ｍｌ）
に付する。［　３ＨコｃＡＭＰを２Ｘ６ｍｌの洗浄用緩
衝剤で洗浄し、６ｍｌの０．２５Ｍ酢酸により［３Ｈ］
５’　ＡＭＰを溶離した。渦動の後、適宜の小瓶中でＡ
１ｏｓｌｉ（１＋ｌ　シンチレーシタン流体３ｍｌに１
ｍｌの溶出物を添加し、渦動して、［３Ｈ］について計
数した。

阻害百分率は次式により算定される。

ＩＣ　　は［　３Ｈ］　ｃＡＭＰの［　３Ｈ］　５’　
ＡＭ５０ Ｐへの特異的加水分解を５ａ％阻害する化合物濃度と定
義する。

この試験では、ラセミ５−　（３−ｉｗｏ，−ビシクロ
［２．　２．　１＋−ヘブタ−２−イルオキシ）−４−
メトキシフ工二ル”）　−３　４　５．６−テトラヒド
口ビリミジンー２（１１１一オンはｏ．ｓμＭのＩＣｓ
ｏを示した。この試験では、２つの対応する光学活性鋺
像異性化合物のそれぞれについて実質上同程度の活性が
認められた。

実施例２ ＣｈｘｒｌｅＩＲｉｙｃｒ　Ｌｘｂｏｒｇｌｏｔｉｅ＋
から供給された正常なＨａｒｔｌｅ７テンジクネズミ（
　３００　〜３５０　ｇ　）を感作前５〜７日小屋に入
れた。次いでテンジクネズミを０．５■／ｋｇの抗ＯＡ
ＩｇＧｊ又は対照としては塩水により感作した。４８〜
７２時間後、基剤として２％Ｔｖｅｅｎ８０を使用し３
０■／ｋｇまでの化合物によって、それぞれ６頭ずつグ
ループにしたテンジクネズミに経口的に投薬した。１−
１．５時間後、５■／ｋｇのビリルアミンを動物の腹腔
内に注射した。ビリルアミン投与後３０分間で、動物を
Ｔｒｉ−Ｒエアボーン感染装置（圧縮空気流＝２０１７
ＩＩｆｉ、主たる空気流＝　８．４１　／ｓｉｎ　）の
中でｆｌ．１％オバルブミン（ＯＡ）エアロゾルに１０
分曝露し、続いて１５分の曇減衰期間をかけた。テンジ
クネズミを装置から出して、犠牲及び続く洗肺操作に先
立ち１８時間かごに入れた。

テンジクネズミを３　ｍｌのウレタン（０．５ｇ／ｍｌ
）で屠殺し、周囲の組織から気管を分離した。気管の周
りを外科用ひもで緩やかに結紮し、胸腺から１〜２ａＩ
１付近で気管に切開を施した。ｌｃｎの給送用鈍針１５
Ｇを気管に挿入し、ひもを引き締めて針を適所に確保し
た。３ＸＩＯｍｌの塩水で肺を５回洗浄し、た。大体２
０〜２５ｍｌを回収して、５０ｍ１の円錐管に入れ氷の
上に置いた。洗浄液（　０．４７５ｍｌ）を０．０２５
ｍｌの２％Ｔｒｉｔｏｎ　ｘ−１００洗浄剤を入れたポ
リスチレン管に区分けした（２個ずつ）。

Ｔ＋ｉ＋ｏａを含む区分試料をｌｍｌのＰＢＳ／θ．１
％Ｔ１ｉ１０１１緩衝剤（ｐＨ７．ｆｌ）で稀釈した。

稀釈試料（　ｆｆ．（１２５ｍｌ）を区分けし、ＰＢＳ
／Ｏ．ｉ％Ｔｒｉｔｏａ緩衝液を　０．ｌ２５ｍｌ追加
して添加した。５０ｍＭトリス緩衝剤／０，Ｉ％Ｔｒｉ
ｊｏｎ　（　ｐ　Ｈ　１１．　０）にｌμｌ，／ｍｌ過
酸化水素を加えたものの中の０，９■／　ｍｌ　ｏ−フ
エニレンジアミンニ塩酸塩（Ｏ　Ｐ　Ｄ）溶液を０．３
００ｍｌ添加することにより比色反応を開始した。温置
の５分後に０．２５０ｍｌの４Ｍ硫酸を加えて反応を停
止させた。混合物のＯ．Ｄを４９０Ｉで測定し、バック
グラウンドＯ．Ｄ．（空試験の管）を差し引いた。

各試料につき２回のＯ．Ｄ、の読みを平均して、各動物
ごとに単一の値を得た。Ｏ．Ｄ．　士標ｌｌ誤差にって
いの平均値を、動物の各グループ内で得られる６個の値
を使用して計算する。抗原攻撃による特異的ＥＰＯ応答
を次式で計算する：１（ｌＧＯｘ　ＱＯ．　Ｄ．平均値
（惑作、攻撃）−Ｏ．Ｄ．平均値（非感作、攻撃）］ 薬物前処理による特異的ＥＰＯ応答の阻害百分率を次式
により計算する： ０．　Ｄ．平均値（惑作、薬物前処理、攻撃）　−０．
　Ｄ．平均値（非感作、攻翳）この試験では、ラセミＳ
−　（３−　（＊ｘｏ−ビシクロ［２．　２．　ＩＩ　
へブタ−２−イルオキシ）−４−メトキシ３．　４．　
５．　６．−テトラヒド口ビリミジン−２（ｌ旧−オン
は１０■／ｋｇのＥ　Ｄ　ｓ　ａを明らかに示した。

実施例３ ４頭のテンジクネズミ（Ｈｓｒｌｌｅ７　％雄、３５０
〜４００ｇ）を抗オバルブミンＥｇＧｌ抗体により感作
した。２頭のテンジクネズミには３２■／ｋｓの供試化
合物を投薬し、他の２頭のテンジクネズミには基剤（２
％Ｔｖｅｅａ−８０）を投薬した。投薬の１時間後、そ
れぞれのテンジクネズミにＯ．ＩｍｌのＥｖａｌＩＢｌ
ｉｅ　（　７■／ｍｌ）を静脈内に注射し次いでその皮
膚をＯ川ｍｌのオバルブミン（０．１％）又はＰＢＳで
皮内攻撃した。攻撃後２０分で、皮膚を除去し、皮膚の
浮腫部位（攻撃部位の円形青色斑）を視覚的に吟味した
。

オバルブミン攻撃はオバルブミンで攻撃された皮膚部位
に浮腫形成を生じたのに、ＰＢＳ攻撃は皮膚浮腫を少し
しか示さなかった。抗原攻撃部位の青色斑の強さとの面
積の両方とも、基剤投薬の動物の浮腫に比較してラセミ
５−　（３−ｅｘｏ−ビンク口［２、２．　１１　へブ
タ−２−イルオキシ）−４−メトキシフ工二ル’）　−
３．　４．　５．　６−テトラヒド口ビリミジン−２（
ＩＨ）一オンを投薬した２頭のテンジクネズミでは著し
く低減した。

この結果はテンジクネズミの抗原誘発皮膚浮腫に対して
この化合物が有効であることを明らかに示している。

実施例４ ｄｉ一エンドノルボルネオール（　５．０ｇ，　４４．
６ｍｍｏｌ）及び酪酸トリクロロエチル（　５．Ｉｇ，
　２３．２ｌ１ｌｏｌ）を４　０　ｍｌのジエチルエー
テルに溶解した。モノキュラーシーブ４Ａ（４ｇ）を添
加し、混合物を室温で攪拌した。ブタ膵リパーゼ（シグ
マ、■型、粗製）を時間０，　２０，　４３、５０及び
６７時間目にそれぞれ０．５ｇ１　１．０ｇ，　　ｌ．
Ｏｇ．１．０　ｇ及び０．５ｇの量に小分けして添加し
た。反応物をＩＨＮＭＲを介してモニターし、ほぼ５０
％進行した時（９２ｈ）珪藻土を介して濾過し、加熱せ
ずに真空蒸発した（このアルコールは容易に昇華する）
。

粗製の残留物を２〜２５％のエーテル／ヘキサンの勾配
溶離系によりシリカ上でフラッシスクロマトグラフィー
に付し、透明な油状物として２，９ｇ（１５．　９ｍｍ
ｏｌ）の（２Ｒ）酪酸エンドノルホルニル、及び白色固
体として１．　８　ｇ　（１６．　０ｍｍｏｌ）の（２
Ｓ）一エンドノルボルネオールを得た； ［αコＤ＝−２．０３°　；　ｅ．　　ｅ．　８７．２
％（誘導された（Ｓ）一α−メトキシーα−　（トリフ
ルオロメチル）フェニル酢酸（ＭＴ　Ｐ　Ａ）エステル
のＬＨＮＭＲによる）。比旋工光度が非常に小さいため
、ＮＭＲにより定量されるｅ．ｅ．値は光学純度の尺度
として遥かに信頼度が高い。

回収した酪酸エンドノルボルニル（２．３ｇ，１２．ｆ
ｉｍ＋ａｏｌ）　、Ｋ２Ｃｏ３（　２．５ｇ，　ＩＬＯ
ａｍｏｌ）及びメタノール（６５ｍｌ）を室温で６４時
間攪拌してから、ジエチルエーテルと水の間に分配した
。有機層は水と塩水で洗浄し、脱水（　Ｎ　−ａ　２　
Ｓ　Ｏ　４　）、濾過して真空濃縮し、１−　３　ｇ　
（　１１．　６＋ａｍｏｌ、９１．９％収率）の（２Ｒ
）一エンドノルボルネオールを得た：Ｅａ〕Ｄ−２．７
０；　ｅ．　　ｅ．　８７．６％（ＭＴＰＡエステルの
　１ＨＮＭＲに基づく）。

これらの工程をエステル交換率４４％で繰返して、光学
純度のやや低い（２Ｓ）一エンドボルネオールを９０％
を越す収率で得た；　［α］　ｎ　＝　　０．８８；　
ｅ．ｅ．７１．４（前記のように’ＨＮＭＲに基づく）
。

光学純度の高い（２Ｒ）一エンドボルネオールは５６．
４％収率であった；ｅ．ｅ．９５％より大（前記のよう
に　’ＨＮＭＲに基づく） 実施例５ アゾジカルボン酸ジエチル（　２８．　５ｇ　，　２７
．　７ｍｌＯ．　１４１ｉｏ１）及びトリフエニルホス
フィン（３５．９ｇ，０．　１４１１１０１）を２　０
　０　ｍｌのテトラヒド口フランに溶解した。この溶液
を　１　０　０　ｍｌのテトラヒド口フラン中の（＋）
　−　（２Ｒ）−ｅａｄｏ−ノルボルネオール（７．９
ｇ，０．　０７０５ｍｏｌの溶液を添加し、続いて１０
０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンズアルデヒド（イソバニリン；　２１．　
４ｇ　，　　０．　ｔ４１ｍｏｌ）の溶液を添加した。

生じる混合物を還流下に２日間加熱し、次いで冷却し、
１．５１のエーテルで稀釈し、半分の体積の水（２Ｘ）
　、０．５　ＮＮａＯＨ　（２Ｘ），水及び塩水で順次
洗浄した。脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ　ｉ，　）ストリ
ッピングして、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、０〜１０％の酢酸エチルにより勾配溶離し
て１５ｇの本標題の生成物を得た；　　８．５ｇ　（４
９％）、［α］　Ｄ　＝＋２４．５°　（重化クロロホ
ルム）。

同じ方法によって、（−）　−　（２Ｓ）−ｅａａｄｏ
−ノルボルネオールを、旋光の符号を除き同一の物理的
性質を有するＬ　［　（２Ｒ）−ｃｗｏ−ビシクロ［２
．　２．　１１　へブタ−２−イルオキシ］−４−メト
キシベンズアルデヒドに変換した。

実施例６ ３−　（３−　［　（２Ｓ）−ｅｘｏ−ビシクＯ　［２
．　２．　１１　へブタ−２−イルオキシ］一メトキシ
フェニル）ペンタンジニトリル 前の実施例の標題生成物（　８．５ｇ，　Ｄ、０３４６
ｉｏｌ　）を２５０ｍｌのピリジンに溶解した。シアノ
酢酸（１４．６ｇ，　　Ｏ．ｌ７１ｍｏｌ　）及びビベ
リジン（５ｍｌ）を添加して混合物を室温で４時間、次
いで６０℃で２時間、そして最後に　１００℃で２４時
間攪拌した。

真空でストリッピングにより溶媒を除き、残留物を２５
０ｍｌの酢酸エチルに溶解してＮ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３
飽和溶液と、次いで水とで洗浄し、再度ストリッピング
してイソプロビルアルコール／イソプロビルエーテルか
ら晶出し、５．８４ｇ　（５４％）のこの実施例の標題
生成物を得た；融点１Ｎ−１２３℃；［α］　Ｄ　＝　
＋　１７、８℃（重化クロロホルム）。

同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性体生収物を、
旋先の符号を除き同一の物理的性質を有する３−　（３
−　［　（２Ｒｉｅｔｏ−ビシクＯ　［２．　２．目へ
ブタ＝２−イルオキシ］−４−メトキシフエニル）一ベ
ンタンジニトリルに変換した。

実施例７ 前の実施例の標題生成物（５．ｌｌ２ｇ，　０．Ｏｌ８
８ｍｏｌ　）を体積比２：工のアセトン：Ｈ２０溶液ｔ
５Ｇｍｌに溶解して、０〜５℃の温度に保ちながら５ｍ
ｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、続いてＵ％Ｈ　
２　０　２溶液（８ｍｌ、　０．０９４ｍｏｌ　）を滴
下して加えた。１６時間室温で攪拌した後、混合物を水
（　３（ｌｆｉｌ）及び酢酸エチル（　５０Ｇ＋＋＋Ｉ
）に注入し、混合物を１時間攪拌して固体を全部溶解さ
せた。

有機層を分離し、Ｈ２０及び塩水で洗浄し、脱水してス
トリッピングにより結晶性残留物を得た。

これをｉｓ：　ＩＣＨ　　Ｃｉ　　：　ＣＨ３０Ｈ溶液
を溶２２ 離剤として使用し、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーに付して、３．７ｇのこの実施例の標題生成
物を得た；融点１９８．　５〜１９９．　５℃；Ｉ　Ｒ
　（ＫＢ　ｒ）　ａｍ−’　３３３５．３１？７，２９
５２．１６７４．１６３１，１５１６．　１４Ｎ．　１
２５５．　１！４２．　ｉｌｌ（１３，　８０９，　６
８５．　５４１Ｑｌ　−’同じ方法によって、前の実施
例の鏡像異性体生成物を、旋光の符号を除き同一の物理
的性質を有するＬ　（　３−　［（２Ｒ）−ｅＸｏ−ビ
シクロ［２．　２．　１１　へブタ−２−イルオキシ］
−４−メトキシフェニル）一グルタルアミドに変換した
。

実施例８ 前の実施例の標題化合物 （ ３．７ｇ， Ｏ ０１０７ｍｏｌ を２５０ｍｌのピリジンに溶解し、２５０ｍｌのビリジ
ンニ四酢酸鉛（　１０．　９２　ｇ　％０．　０２４６
ｍｏｌ　）を溶液にして添加した。３０時間攪拌した後
、反応物を真空でストリッピングし、得られた油状残留
物を　１　０　０　ａｌｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、
Ｈ２ｏ及び塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。

これをさらにストリッピングし、得られた固体をエーテ
ルと共に摩砕して本実施例の標題化合物を１．２１ｇの
白色固体として得た；融点２０２〜２ｆｔ３℃；［α］
　Ｄ＝＋　　１４．４５°　（重化クロロホルム）。

同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性体生成物を、
旋光の符号を除き同じ物理的性質を有する５−　（　３
−　（（２Ｒ）−ｅｘｏ−ビシクＩＩＩ　（２．　２．
　ＩＩ　ヘブタ−２−イルオキシコ−４−メト牛シフェ
ニル）　−３．　４．　５．　６−テトラヒドロビリミ
ジン−２（ＩＩＩ）一オンに変換した。

手続補正書 （方式）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、Ｒ＾１は７〜１１の炭素原子を有するポリシク
   ロアルキル基であり、 Ｒ＾２はメチル又はエチルであり、 ＸはＯ又はＮＨであり、 Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、 Ｒ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿３）アルケニル、ベンジル又はフェネチルであり
   、 Ｒ＾４は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル又は（Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿３）アルカノイルである。］を有する光学活性
   化合物若しくはラセミ化合物、又はＸがＮＨである場合
   、その薬学的に許容される酸付加塩の、喘息、又は気道
   若しくは皮膚の炎症を軽減する量と、薬学的に許容され
   る担体とから成る、ヒトの喘息、又は炎症性気道若しく
   は皮膚疾患の治療用医薬組成物。
2. （２）Ｒ＾２がメチルでありＸがＯである請求項１の医
   薬組成物。
3. （３）Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項２の医薬組成物。
4. （４）Ｒ＾１がビシクロ［２、２、１］ヘプタ−２−イ
   ルである、請求項３の医薬組成物。
5. （５）Ｒ＾１がｅｘｏ−ビシクロ［２、２、１］ヘプタ
   −２−イルである、請求項４の医薬組成物。
6. （６）化合物がラセミ化合物である請求項５の医薬組成
   物。
7. （７）化合物が光学活性である、請求項５の医薬組成物
   。
8. （８）慢性喘息の治療に使用する、請求項１又は５のい
   ずれか１項の医薬組成物。
9. （９）乾癖の治療に使用する、請求項１又は５のいずれ
   か１項の医薬組成物。
10. （１０）アトピー性皮膚炎の治療に使用する、請求項１
    又は５のいずれか１項の医薬組成物。