KR100473967B1

KR100473967B1 - 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물

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Publication number: KR100473967B1
Application number: KR1019990018882A
Authority: KR
Inventors: 이정근; 장명식; 서병철; 이광혁; 이윤하; 김영지; 방원영
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 1999-05-25
Filing date: 1999-05-25
Publication date: 2005-03-07

Abstract

본 발명에 따르면 포스포디에스터라제 IV에 대한 억제작용을 갖는 하기 일반식의 신규한 캐테콜 카르복실 아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조방법, 및 그 화합물을 함유한 약제학적 조성물이 제공된다:

(I)

상기식에서,

R1은 C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알칸이거나, 치환체로서 저급알킬기, 알콕시, 나이트로 또는 할로겐원소를 갖는 페닐, 피리미딘 또는 피리딘을 나타내고;

X, Y 및 Z은 C, O, N 또는 S를 독립적으로 0 내지 3개를 포함하는 C5고리화 구조를 의미하며 X, Y, Z의 C5 고리 작용기의 어느 위치에도 치환체로서 저급알킬, 알콕시, 나이트로 또는 할로겐원소를 가질 수 있고;

W는 O 또는 S 이다.

Description

캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물{Cathecol Carboxylamide Derivatives and Pharmaceutical Composition Containing Said Compounds}

본 발명의 목적은 포스포디에스터라제 IV에 대한 억제작용을 갖는 신규한 캐테콜 카르복실 아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다. 또한, 본 발명의 목적은 포스포디에스터라제 IV의 억제에 유용한 효능, 예를들면 기관지 경련 및 염증의 예방 및 치료적 효능을 가진 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.

포스포디에스터라제는 화학전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클리오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히, 포스포디에스터라제 Ⅳ는 선택적으로 사이클릭 아데노신 3′, 5′-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3′, 5′-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 사이클릭 아데노신 3′, 5′-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다.

포스포디에스터라제 Ⅳ의 억제작용은 사이클릭 아데노신 3′, 5′-모노포스페이트의 농도를 유지함으로써 기관지 경련을 방지 할 수 있으며 덧붙여서 항 염증작용을 한다. 따라서, 포스포디에스터라제 Ⅳ의 억제작용성 화합물은 천식등의 치료제로서 유용하다.

천식은 기도 염증과 여러 자극에 의한 기관지 반응증가에 의한 가역적인 기도 폐색질환이다. 이전에는 천식이 기관지 평활근 경련의 결과로 믿어져 왔으나 지금은 천식이 염증 질환의 하나이고 기관지 수축은 단순한 증상이라고 받아들여졌다. 심지어 완화한 천식치료제도 세포점윤, 점막부종, 점액분비증가, 상피세포 박리 및 상해같은 염증반응을 억제한다.

천식의 발생기전을 간단히 살펴보면 특정 알레르겐(allergen)을 반복 흡입함으로써 여기에 대한 특이 IgE가 만들어져 비만세포 표면에 부착하고 있다가 동일한 알레르겐에 재차 노출되면 비만세포에 포함된 여러 화학매체들이 분비된다. 이것들에 의해 기관지 수축 반응이 나타나게 되고 이차적으로 호산구를 비롯한 염증세포들이 기관지 점막에 침윤하여 알러지성 염증 반응을 일으켜 기관지 점막이 붓고 분비물이 많아지며, 기관지 과민성을 초래하고 기관지 협착을 발생시킨다.

천식은 원인에 따라 일반적으로 두 가지로 분류된다. 특정한 원인물질에 의해 천식이 유발되는 경우를 외인성천식 또는 알러지성 천식이라 하고, 원인 물질이 특별이 밝혀지지 않은 경우를 내인성 천식 또는 비알러지성 천식이라 한다.

현재 천식치료에 사용되는 약물은 기도 수축을 직접적으로 이완하는 약물과 항염증 약물로 분류된다. 천식치료제로 사용되는 약물군은 β-2 길항제, 스테로이드제, 히스타민유리 저해제, 포스포디에스터라제 억제제, 무스카린 길항제, 점막용해제 등이 사용되고 있다.

포스포디에스터라제 Ⅳ 억제제로서는, EP 232,199 B1에 항염증과/또는 항알러지 작용을 나타내는 하기 일반식의 페닐 화합물이 기재되어 있다:

상기식에서, A2는 알킬 또는 폴리사이클릭사이클로알킬이다.

WO92/12961에는 하기 일반식의 화합물이 기재되어 있으나 이 화합물은 사이클릭아데노신포스페이트 포스포디에스터라제를 억제하는 작용을 하나 TNF를 억제하는 작용에 대해서는 언급하지 않았다:

상기식에서, B1는 알칸 또는 모노 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬기이며 B2는 0 또는 S을 통하여 펜닐기와 결합되어 있다.

EP497,564 A1에 하기 일반식의 화합물이 기재되어 있으며 이 화합물은 사이클릭 아데노신 3′, 5′-포스페이트 포스포디에스터라제 Ⅳ의 억제 작용을 한다고 밝혀져 있다:

상기식에서, D1 및 D2는 사이클릭기를 포함한 C1 내지 C6알킬기이며, D3는 0 또는 S이며, D4는 치환기가 포함된 고리화알킬기이다.

본 발명에서는 포스포디에스터라제 IV에 대해 억제작용을 갖는 상기한 공지 화합물과는 상이한 구조를 갖는 새로운 화합물 및 이를 제조하는 방법을 개발하고자 한다.

본 발명은 포스포디에스터라제 Ⅳ에 대한 억제작용을 갖는 하기 일반식 (I)의 신규한 캐테콜 카르복실아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

(I)

상기식에서,

R₁은 C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알칸이거나, 치환체로서 저급알킬기, 알콕시, 나이트로 또는 할로겐원소를 갖는 페닐, 피리미딘 또는 피리딘을 나타내고;

W는 O 또는 S 이다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 광학이성질체 또는 기하이성질체의 형태로 존재할 수 있으며 따라서 본 발명은 이들 이성질체 및 이의 혼합물 모두를 포함한다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R₁이 메틸 또는 사이클로펜틸이고, X, Y 및 Z에서 1) X = CH, Y = CH, Z = O 또는 S, 2) X = N, Y = CH, Z = NR₂, 3) X = NR₂, Y = N, Z = CH, 4) X = NR₂, Y = N, Z = N, 5) X = N, Y = N, Z = NR₂ 이고, R₂는 C1-C6 저급 알킬인 경우이다.

또한, 본 발명은 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 아미노 카르복실아미드 유도체와 반응시킴을 특징으로하여 본 발명에 따른 상기한 일반식

(Ⅰ)의 캐테콜 카르복실아미드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(I)

(II)

(III)

상기식에서, R₁, X, Y, Z 및 W는 상기 정의된 바와 같다.

상기된 일반식 (II)의 화합물은 문헌 [J. Med. Chem., 1994. 37. 1696]에 공지된 방법에 따라 합성할 수 있으며 상기된 일반식 (III)의 아미노카르복실아미드 유도체는 상업적으로 구입가능하다. 이들 두 물질을 통상적인 방법으로 반응시켜 중간체인 카르복실아미드(Ⅱ)를 얻고, 이들 카르복실아미드 화합물을 문헌 [Bioorg, Med, Chem. Lett., 1996. 6.1819]에 공지된 방법으로 고리화하여 목적 화합물(Ⅰ)을 얻는다. 이를 반응도식으로 나타내면 다음과 같다:

또한, 본 발명은 유효량의 상기된 일반식 (I)의 캐테콜 카르복실 아미드 유도체 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함유하여 포스포디에스터라제 IV의 억제에 유용한 효능, 예를들면 기관지 경련 및 염증의 예방 및 치료적 효능을 가진 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명을 하기 실시예로 예시한다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.

참고예 1

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질알데하이드

이소바닐린(50g)을 디메틸포름아미드(300㎖)에 적가후 무수 탄산칼륨 (70g)과 요오드화 칼륨(1.5g)을 투입하여 얻어진 현탁액을 65℃에서 30분 교반하였다. 이 현탁액에 사이클로펜틸 브로마이드(63g)을 1시간동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 냉각한 톨루엔(1ℓ)을 투입하여 희석시킨후 1N 수산화 나트륨 (2 × 500㎖)으로 세척하고 증류수 (2 × 250㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압증류하여 표제 화합물(58g, 80%)을 얻었다.

1H NMR(CDC1₃,δ): 9.84(1H, s), 7.42(2H, m). 6.94(1H, D, J=9Hz), 4.87(1H, m), 3.93(3H, s), 2.1-1.6(8H, m)

참고예 2

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질알데하이드(58g)을 80% 초산(450㎖)에 녹인후 설팜산(35g)을 적가하여 얻어진 현탁액에 증류수(450㎖)에 녹인 80% 염화 칼슘(30g)용액을 1시간 동안 천천히 적가하였으며 이때 반응온도는 18°내지 20℃로 유지하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반후 증류수 (450㎖)을 30분동안 적가하여 희석시켰다. 이 용액을 증류수로 여과 후 건조시켜 흰색 고체의 표제화합물(56g, 90%)을 얻었다.

1H NMR(CDC1₃,δ): 7.73(1H, dd, J=9, 1Hz), 7.24(1H, d, J=1Hz),

6.92(1H, d, J=9Hz), 4.84(1H, m), 3.93(3H, s), 2.1-1.6(8H, m)

참고예 3

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산 클로라이드

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산(54g)에 다이오클로라이드(80㎖)을 첨가하여 5시간 환류시켰다. 반응용액에 톨루엔(50㎖)을 첨가하여 감압 증류하여 진한 갈색 표제 화합물(58g, 98%)을 얻었다.

1H NMR(CDC1₃,δ): 7.82(1H, dd, J=9, 1Hz), 7.53(1H, d, J=1Hz),

6.92(1H, d, J=9Hz), 4.9-4.8(1H, m), 3.87(3H, s), 2.1-1.9(2H, m),

1.9-1.7(4H, m), 1.7-1.5(2H, m)

실시예 1

3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)-1H-4-

피라졸카르복실아미드

4-아미노-1H-5-피라졸카르복실아미드(680㎎)에 피리딘(10㎖)을 적가하여 얻어진 현탁액에 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산 클로라이드(1.5g)을 적가한 후 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 감압 증류한 후 클로로포름으로 희석한 다음 1N 염산, 포화 탄산 칼슘, 그리고 염화 칼슘으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조, 감압증류한 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여 표제화합물(1.1g)을 얻었다.

1H NMR(DMSO-d₆,δ): 13.32(1H, brs), 11.41(1H, brs), 8.01(1H, brs),

7.82(1H, brs), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 7.41(1H, d, J=7.5), 5.0-4.9(1H, m),

3.83(3H, s), 2.1-1.8(2H, m), 1.8-1.6(2H, m), 1.6-1.5(2H, m)

실시예 2

4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)-1N-이미다졸-5-

카르복실아미드

4-아미노-5-이미다졸카르복실아미드 하이드로클로라이드(680㎎)와 참고예 3 화합물(1.5g)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.0g)을 얻었다.

1H NMR(CDC1₃,δ): 10.96(1H, brs), 7.51(1H, d, J=8.5Hz), 7.43(1H, brs),

7.5-7.4 1H, m), 7.14(1H, d, J=8.5Hz), 4.9-4.8(1H, m), 3.88(3H, s),

2.0-1.8(2H, m), 1.8-1.7(4H, m), 1.7-1.6(2H, m)

실시예 3

4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)-2-

다이오펜카르복실아미드

3-아미노-2-다이오페닐카르복실아미드(600㎎)와 참고예 3 화합물(1.5g)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (1.2g)을 얻었다.

1H NMR(DMSO-d₆, δ): 12.42(1H, brs), 8.11(1H, d, J=5.5Hz),

7.84(1H, d, J=5.5Hz), 7.51(1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45(1H, d, J=2),

7.14(1H, d, J=8.5Hz), 5.0-4.8(1H, m), 3.84(3H, s),

2.1-1.9(2H, m), 1.9-1.7(4H, m), 1.7-1.6(2H, m)

본 발명에 따른 화합물에 의해 유도되는 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.

I. 피동적피부아나필락시(Passive Cutanious Anaphilaxis)

생후 5주된 3마리의 암컷 위스타 랫트 (Wistar rat)의 등 부위에 있는 털을 가위 (clipper)로 깎아낸 후 미리 준비해둔 마우스 항혈청을 50 x 생리 식염수에 희석하여 0.05㎖씩 등의 두 부분에 피내주사 하였다. 3시간 후에 실시예 1 및 2에서 제조된 화합물을 농도에 맞게 조제하여 경구투여 하고, 30분 경과한 후 항원으로써 0.1% 난알부민 용액을 1% 에반스블루(Evan's blue) 액과 동량으로 섞어 1.0㎖씩 꼬리 미정맥에 투여하였다. 또 30분 후에 랫트를 복대동맥에서 방혈치사 시킨 후 피내주사한 등 부위의 피부를 일정하게 잘라낸 후 1.0ml의 1.2 N KOH 용액이 들어있는 튜브에 넣어 37℃하에 24시간동안 진탕배양하였다. 이때 튜브 뚜껑을 꼭 막았다. 아세톤과 0.6 N 인산의 13:5 혼합액을 9㎖ 시험관에 넣어 1시간 진탕 배양 한후 20℃하에 1700g에서 10분간 원심분리 하였다. 상층액 상부의 불용성 지질을 제거한 후 상층액을 620㎚에서 측정하였다. 측정시 미반응 부위와 흡광도 차가 클수록 반응이 잘 일어난 것이다. 아세톤과 인산의 혼합액을 희석하여 에반스 블루 검량선을 작성하여 IgE를 정량하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.

투여용량 (mg/랫트)	실시예 1의 화합물	실시예 2의 화합물
0.1	4.578 ug/㎖	3.381 ug/㎖
2.0	4.099 ug/㎖	2.694 ug/㎖

Ⅱ, 포스포디에스터라제 Ⅳ 저해 효과

사람 U937 세포로부터 부분정제한 포스포디에스터라제 I 내지 V, 실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명의 화합물 및 0.01 uM[³H] cAMP가 들어있는 1.0 uM cAMP를 30℃하에서 20분간 배양하였다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분간 끓여 완결하였다. 사독 뉴클레오티다제 (Snake venom nucleotidase)를 넣고 30℃하에 10분동안 배양하여 AMP를 아데노신으로 전환시켰다. 미가수분해된 cAMP는 AG1-X2 수지와 결합되고 수용액 상태의 남아있는 [³H] 아데노신은 섬광계수에 의해 정량하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.

포스포디에스 터라제 유형 실시예 화합물	Ⅰ	Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ	Ⅴ
포스포디에스 터라제 유형 실시예 화합물	억제율 (%)
1	58	65	68	90	89
2	68	60	67	80	61
3	67	68	74	90	69

상기의 실험결과로부터 본 발명에 따른 화합물은 포스포디에스터라제 IV의 억제작용을 기대할 수 있으며 그의 구조 및 제조공정은 포스포디에스터라제 IV의 억제작용을 나타내는 것으로 알려진 종래 화합물의 것과 상이하다.

Claims

다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(I)

상기식에서.

R₁은 C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알칸이고;

X, Y 및 Z은 1) X = CH, Y = CH, Z = S, 2) X = N, Y = CH, Z = NR₂, 3) X = NR₂, Y = N, Z = CH이고, R₂는 C1-C6 알킬이며; W는 O이다.
삭제
제 1 항에 있어서, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)-1H- 4-피라졸카르복실아미드인 화합물.
제 1 항에 있어서, 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)-1N-이미다졸-5-카르복실아미드인 화합물.
제 1 항에 있어서, 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)-2-다이오펜카르복실아미드인 화합물.
제1항의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 천식 치료 또는 예방용 조성물.