KR860001583B1

KR860001583B1 - 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온의 제조방법

Info

Publication number: KR860001583B1
Application number: KR1019830004606A
Authority: KR
Inventors: 스탠리 마샬 윈스톤; 헤르베르트 플라이쉬 제롬; 죠셉쿨리난 죠지
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 아더 알. 웨일
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-29
Publication date: 1986-10-10
Also published as: DK446683D0; IL69816A0; US4486432A; JPS5982375A; IE55975B1; GB2127815B; EP0107365B1; GB8325679D0; EP0107365A2; IE832277L; EP0107365A3; HU191639B; GB2127815A; CA1212677A; GR78726B; DK159108C; KR840006219A; DE3372615D1; DK159108B; DK446683A

Abstract

내용 없음.

Description

6-아닐리노-5,8-쿼녹살린 디온의 제조방법

본 발명은, 루코트리엔(leukotriene) 방출억제제로서 및 루코트리엔의 과도한 방출에 의한 즉각적인 과민반응 및 질환의 치료에 유용한 퀴녹살린디온 화합물, 즉, 다음 일반식(Ⅰ)의 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린디온의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₄는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시 C₁-C₃알킬티오 또는 C₁-C₃알킬카보닐이다.

아나필락시스의 서 반응성물질(SRS-A) 또는 루코트리엔은 평활근, 특히 기관지 근육의 수축을 야기시키는 천연적으로 존재하는 물질이다. 이러한 물질의 과도한 방출은, 천식같은 즉각적인 과민반응을 포함하는 여러 가지의 알레르기성 및 염증성질환과 관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 지난 몇년간 수집한 증거로, 만성기관지염 [참조 : Turnbull, et al., Lancet Ⅱ, 526(1977)] 및 방광 선유증 [참조 : Cromwell, et al., Lancet Ⅱ, 164(1981)] 환자의 가래에서 루쿠트리엔이 존재함이 밝혀졌으며, 이는 루코트리엔이 이러한 질병의 병인이 되는 것을 시사하는 것이다.

따라서 루코트리엔의 방출을 억제하는 화합물은, 루코트리엔이 요인이 되는 천식을 포함한 여러가지 질환에 적용된다.

본 발명의 중요한 점은, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포유동물에서 루코트리엔의 방출을 억제시키는 예기치 못한 특성을 갖고 있다는 것을 발견하였다는 점이다.

p-플루오로-, p-클로로-, p-브로모, 및 p-메틸-아닐리노-2,3-디메틸-5,8-퀴녹살린 디온을 포함하는 일련의 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온은 이미 포드 및 쥴리에 의하여 제조되었다 [참조 : Ford and Joullie, J. Het. Chem., 3, 529(1966)]. 이들 화합물에 대한 생물학적 활성은 보고되어 있지않다.

다음의 정의는 본 명세서중 사용되는 여러가지의 용어에 관한 것이다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 나타낸다.

용어 "C₁-C₆알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 2급-아밀, 2급-이소아밀(1,2-디메틸프로필), 3급-아밀(1,1-디메틸프로필), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 2급-헥실(1-메틸펜틸), 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필 등과같은 탄소수 1내지 6의 직쇄 및 측쇄지방족 라디칼을 나타낸다. 용어 "C₁-C₆알킬"에는 용어 "C₁-C₂알킬" 및 "C₁-C₃알킬"이 포함된다.

용어 "C₁-C₆알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄지방족 에테르 라디칼을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물은 a) R¹이 수소이고 b) R²가 수소이고 c) R³가 수소이고 d) R⁴가 할로, 특히 플루오로인 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은

a) R¹, R²및 R³가 각각 수소이고 b) R⁴가 플루오로, 특히 메타-또는 3'-위치의 플루오로인 화합물이며 가장 바람직한 화합물은 6-(3-플루오로아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온이다.

본 발명의 5,8-퀴녹살린 디온 화합물은 다음 반응도식에 따르는 방법에 의해 제조된다.

p-디메톡시벤젠(Ⅲ)을 상응하는 디아민(Ⅴ)으로 전환시키는 반응은 킹등에 의하여 기술되었다 [참조 : King, et al., J. Chem. Soc., 3012(1949)]. 즉, 아세트산 또는 황산중의 p-디메톡시 벤젠의 용액을 0 내지 100℃의 온도에서 질산으로 처리한다. 50 내지 100℃에서 5내 15분 동안 가열하고 반응용액을 물에 가한다음, 여과에 의해 분리되는 생성된 2,3- 및 2,5-디니트로-1,4-디메톡시 벤젠의 혼합물을 상응하는 디아민의 혼합물로 전환시킨다. 이 환원반응은, 화학적으로 예를들어, 아황산수소나트륨으로 수성처리하거나, 또는 염산 같은 무기산의 존재하에서 아연, 주석, 또는 철로 처리하거나, 바람직하게는 촉매적 수소화반응에 의하여 수행할 수 있다. 촉매적 수소화 반응은, 알코올 또는 에테르 같은 비반응성 용매중에서 래니니켈(Raney nickel), 산화백금, 탄소상 팔라듐 등과 같은 적합한 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.

이와같이 생성된 디아민은 결정화법에 의하여 또는 크로마토그라피 분리법에 의하여 분리되거나 다음 일반식(Ⅳ)의 디온과의 후속반응에서 함께 사용될 수 있다.

상기식에서, R¹및 R²는 이미 정의한 바와 같다.

이 전환반응은 중아황산나트륨과의 글리옥살 ((Ⅵ), R¹및 R²는 각각 수소이다) 부가물을 사용하는 킹(상기 참조) 및 아다치 [Adachi, Chemical Abstracts, 51, 17936 b]에 의하여 기술되었다. 일반식(Ⅵ)의 다른 디온과의 반응은 유사한 방법에 의해, 보통 무기산 같은 소량의 산존재하에, 20 내지 100℃의 온도에서, 물 또는 알코올 같은 양성자성 용매내에서, 일반식(Ⅴ)의 디아민을 일반식(Ⅵ) 화합물과 반응시켜 수행한다. 수산화나트륨과 같은 염기를 첨가하고, 존재한다면 유기용매를 제거한후, 냉각시키면 목적하는 생성물(Ⅶ)이 침전된다.

위의 경우에서 디아민의 혼합물이 일반식(Ⅵ)의 화합물과의 반응에 사용될 때는, 반응용액에 염기를 첨가하여 미반응의 2,5-디아민을 먼저 침전시키고 이는 여과에 의하여 제거시킬 수 있다. 다른 부산물은 보통 용액내에 그대로 잔존하는 반면에 일반식(Ⅶ) 화합물은 용액으로 부터 석출된다. 한편, 크로마토그라피 및/또는 결정화법을 사용하여 목적하는 생성물(Ⅶ)를 정제할 수 있다.

일반식(Ⅶ) 화합물을 디하이드록시 유도체(Ⅷ)로 탈메틸화시키는 반응은, 또한 아다치(상기 참조)에 의하여 기술된 방법으로 벤젠 같은 비반응성 용페중에서, 디메톡시 화합물(Ⅶ)을 염화알루미늄과 함께 환류시켜 수행한다. 탈메틸화 반응은 또한 통상의 방법으로 브롬화수소산, 아세트산중에서 가열하여 수행할 수도 있다.

5,8-디하이드록시 퀴녹살린(Ⅶ)을 상응하는 디온(Ⅸ)으로 산화시키는 반응은 아다치(상기참조)에 의하여 산화은(Ⅰ)으로 처리하는 것으로 보고 되어있다.

다른 방법으로, 디메톡시 화합물(Ⅶ)은 수성아세토니트릴 존재하에서 화합물(Ⅶ)에 문헌 [참조 : Chemistry Letters, 1980, 725]에 기술된 은촉페를 작용시키거나, 또는 파리나 및 토리스 [참조 : Farina and Torres, Syn thesis, Sept. 1980, 753]에 의하여 기술된 바와 같이 질산존재하에서 산화은(Ⅱ)을 작용시킴으로써 직접 디온(Ⅸ)으로 전환시킬 수 있다.

5,8-퀴녹살린 디온(Ⅸ)을 다음 일반식(Ⅹ)의 아닐린으로 처리하면 목적하는 본 발명의 화합물이 생성된다.

상기식에서,

R³및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다.

사용하는 일반적인 공정은 포드 및 쥴리 [참조 : Ford and Joullie, J. Het. Chem., 3, 529(1966)]에 의하여 기술된 방법과 유사하다. 보통 2내지 5몰 과량의 아닐린(Ⅹ) 용액을, 에테르 예를들어 1,2-디메톡시에탄 또는 알코올 예를들어 에탄올 같은 용페의 존재하에 디온(Ⅸ)의 용액에 첨가한다. 이 반응에는 용매의 환류온도까지로 상승된 온도를 사용할 수 있으나, 통상적으로는 실온에서 반응을 진행시킨다. 또한, 축합반응을 촉진시키기 위해 촉매량의 염화제 1세륨을 도입시키는 것이 바람직하다. [참조 : Pratt, J. Org. Chem., 27,3905(1962)]. 이 반응은 통상의 방법으로 완결시키고 목적하는 생성물은 결정화 또는 크로마토그라피같은 통상적인 방법에 의하여 정제할 수 있다.

특정 합성단계들을 조합하여 반응을 수행할 수도 있다. 예를들면, 5,8-디하이드록시퀴녹살린((Ⅷ), R¹및 R²는 수소이다)을, 3-플루오로아닐린 및 산화은(Ⅰ)과 함께 가열하여 6-(3-플루오로아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온((Ⅰ), R¹, R²및 R³는수소이고, R⁴는3'-플루오로이다)으로 직접 전환시킬 수 있다.

R¹및 R²가 다른 경우에는, 아닐린(Ⅹ)를 디온(Ⅸ) 또는 디올(Ⅷ)과 축합시킬 때 2개의 다른 이성체가 형성될 수 있음이 명백하다. 두 이성체의 분리는 통상적 방식의 결정화 또는 크로마토그라피에 의하여 행해질 수 있다.

따라서, 본 발명은 일반식(Ⅸ) 5,8-퀴녹살린디온과 일반식(Ⅹ)의 아닐린을 임의로 촉매량의 염화제 1세륨 존재하에, 비반응성 극성 유기용매중에서 반응시키거나, 또는 일반식(Ⅷ)의 5,8-디하이드록시 퀴녹살린을 산화제 및 일반식(Ⅹ)의 아닐린과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅱ)의 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법을 제공한다.

상기식에서,

R¹, R²및 R³는 각각 독립적으로 수소또는 C₁-C₆알킬이고 ;

R⁴는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, C₁-C₃알킬티오, 또는 C₁-C₃알킬카보닐이며,

단 R¹및 R³가 동시에 메틸이고 R³가 수소이면, R⁴는 4'-할로 또는 4'-메틸이 아니다.

본 발명의 퀴녹살린 디온 화합물의 제조는 다음의 실시예에 기술되어 있다. 실시예는 본 발명에 포함되는 화합물 및 제조에 보통 사용되는 방법을 예시하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 생성물을 특정화하는데 사용되는 용어 "m/e"는, 생성물의 질량스펙트럼에서 나타내는 질량 대 이온의 전하비를 나타낸다.

일반적으로, 수치는 주 피크(major peak)의 분자량에 상응하며 "M⁺"로 표시한다.

[제조실시예1]

5,8-디하이드록시퀴녹살린의 제조

5,8-디메톡시 퀴녹살린 10g을 빙초산 100mι에 용해시킨다. 생성된 용액에 48% 브롬화수소산 60mι를 가한 후, 반응물을 밤새 환류시킨다. 용액을 진공중에서 증발 건고시키고 5% 중탄산나트륨용액을, 반응물이 염기성이 될때까지 가한다. 용액을 염화메틸렌으로 수회 추출한다. 합한 염회메틸렌 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 무정형의 분말을 얻는데, 이는 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.

[제조실시예2]

5,8-퀴녹살린 디온의 제조

A) 표제화합물은 아다치 [참조 :Adachi, Chemical Abstracts, 51, 17936 b]의 방법에 따라 5,8-디하이드록시퀴녹살린으로 부터 제조한다.

B) 표제화합물은 또한 다음방법으로도 제조한다.

은(Ⅱ) 촉매를 문헌[Chemistry Letters, 1980 725]에 기술된 방법에 따라 제조한다. 피리디-2,6-디카복실산(33.4g)을 물 4리터에 현탁시키고 질산은 16.9g을 가한다. 한시간에 걸쳐서 칼륨 퍼옥시디설페이트 135g을 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 촉매를 여과에 의하여 모아 물로 세척하고 건조시켜 흑색 침상물질 43g을 수득한다.

상기 제조된 은촉매 22g, 아세토니트릴 148mι 및 물 32mι의 현탁액을 30분에 걸쳐서 5,8-디메톡시퀴녹살린 2.0g에 가한다. 반응물은 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 촉매를 여과하고 염화메틸렌으로 세척한다. 여액에 물을 가하고 여액을 촉페로 세척하는데 사용한 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 표제화합물을 갈색분말로서 수득하며 이는 더 이상 정제하지 않고 사용가다.

C) 표제화합물은 또한 파리나 및 토리스[Farina and Torres, Synthesis, Sept. 1980, 753]의 방법에 따른 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.

디옥산 400mι 중의 5,8-디메톡시퀴녹살린 7.6g의 용액에 산화은(Ⅱ) 20g을 가한다. 약 5분동안 교반시킨 후 6N 질산 40mι를 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후 반응물을 여과한다. 여과잔류물을 물 약 400mι중에서 비등시키고 역시 여과한다. 포화염수 약 100mι를 여액에 가하고 생성된 황백색 침전물은 여과에 의하여 제거한다. 생성된 표제화합물을 함유하는 암갈색 용액을 후속 전환 공정에서 그대로 사용한다.

[실시예 1]

6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온의 제조

5,8-퀴녹살린 디온 약 2g을 2B에탄올 200mι에 용해시킨다. 아닐린 1.2g을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 증발시키고, 물을 가하고 혼합물을 염화메틸렌으로 수회추출한다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건고시킨다. 잔유물을 실리카겔 컬럼상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피한다. 목적하는 분획을 합하여 증발시킨다. 이 물질을 에틸아세테이트로 부터 결정화시켜서 융점 약 203내지 205℃인 적색분말로서 표제화합물 50mg을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₉N₃O₂;

계산치 : C, 66.93; H, 3.61; N, 16.73;

실측치 : C, 66.02; H, 4.11; N, 17.00.

[실시예 2]

6-(N-메틸아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온의 제조

아닐린 대신에 N-메틸아닐린 2ｇ을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하여, 에틸아세테이트/헥산으로 부터 결정화된 융점 207 내지 208℃의 결정체로 표제화합물 700㎎을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₁N₃O₂;

계산치 : C, 67.92; H, 4.18; N, 15.84;

실측치 : C, 67.82; H, 4.33; N, 15.53.

[실시예 3]

6-(2-플루오로아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온의 제조

5,8-퀴녹살린 디온의 수용액 약 350mι(참조 : 제조실시예 2C), 2-플루오로아닐린 3g, 및 염화제 1세륨 5g을 밤새 실온에서 함께 교반시킨다. 반응물을 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건고시킨다. 잔유물은 실리카겔상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피 한다. 목적하는 분획을 합하여 용매를 증발시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트로 부터 결정화시켜 적색판상물질로서 표제화합물 약 100㎎을 수득한다. 질량스펙트럼에서 M⁺는 269이다.

원소분석 : C₁₄H₈FN₃O₂;

계산치 : C, 62.46; H, 3.00; N, 15.61; F, 7.06 ;

실측치 : C, 57.78; H, 3.07; N, 14.41; F, 5.83.

[실시예 4]

6-(3-클로로아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온의 제조

실시예 3의 공정에 따라, 3-클로로아닐린을 염화제1 세륨의 존재하에서 5,8-디메톡시퀴녹살린의 수용액과 반응시켜서 표제화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼에서 M⁺는 285 및 287이다.

원소분석 : C₁₄H₈CIN₃O₂;

계산치 : C, 58.86; H, 2.82; N, 14.71;

실측치 : C, 60.78; H, 2.94; N, 15.35.

[실시예 5]

6-(3-플루오로아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온의 제조

5,8-디하이드록시퀴녹살린 약 1g을 2B 에탄올 100mι에 용해시킨다. 이 용액에 새로이 제조한 산화은(Ⅰ) 약 5g 및 3-플루오로아닐린 약 3g을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 실시예 3에서 기술한것과 같은 방법으로 처리한다.에틸아세테이트로 부터 결정화시켜 표제화합물 약 500㎎을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₈FN₃O₂;

계산치 : C, 62.46; H, 3.00; N, 15.61; F, 7.06;

실측치 : C, 62.69; H, 3.26; N, 15.35. F,6.94.

[실시예 6]

6-아닐리노-2,3-디메틸-5,8-퀴녹살린 디온의 제조

실시예 5의 공정에 따라, 2,3-디메틸-5,8-디하이드록시퀴녹살린과 아닐린을 반응시켜 표제화합물을 수득한 후, 이를 실리카겔상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피하여 정제하고, 에틸아세테이트/헥산으로 부터 결정화시킨다.

원소분석 : C₁₆H₁₃N₃O₂;

계산치 : C, 68.81; H, 4.69; N, 15.05;

실측치 : C, 69.51; H, 4.96; N, 14.11.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음의 시험방법에 밝혀진 바와같이 SRS-A의 방출을 억제하는데 유효하다.

보통 1내지 2주된 숫컷 하트리(Hartley) 기니아피그를, 오브알부민에 대하여 능동적으로 감작된 기니아피그로부터 뽑은 과면역 혈청 0.15mι를 복강내 투여하여 오브알부민에 대해 감작시킨다. 2일 이상 경과한후, 동물은 목을 자르고 페를 절제하여 다음 조성(몰/리터)의 크렙스(Krebs) 중탄산염 용액을 폐동맥을 통해 관류시킨다 : KCl, 4.6; CaCl₂·2H₂O, 1,8; KH₂PO₄, 1.2;MgSO₄, 7H₂O, 1.2;NaCl, 118.2; NaHCO₃, 24.8; 및 덱스트로즈 10.0. 충분히 관류되지 않은 부분 및 혈액부분은 제거한다. 정상적인 폐를 맥일웨인(McIlwain) 조직단절기를 사용하여 1㎣ 크기로 절단하고 크렙스용액으로 세척하고 400㎎씩의 분취물으로 나눈다. 그후 절단된 조직은, SRS-A방출을 최적화하는 인도 메타신과 적당한 농도의 실험약물을 함유하는 크렙스 용액중, 37℃ 에서 15분간 배양한다, 그후 항원(오브알부민)을 최종농도가 1×10^-5g/mι가 되도록 첨가한다.15분후에, 배양 매질을 경사시키고 4℃에서 5분동안 3000×g으로 원심분리시킨다. 상등액을 모아, 단리된 기니아피그 회장을 사용하는 컴퓨터처리 생물학적 분석(Fleisch et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 209,238-243,(1979))을 이용하여 SRS-A에 대하여 정량분석한다. 실험약물 존재하의 SRS-A의 방출을 대조용 샘플과 비교하여 그 결과를 SRS-A의 방출억제율 %로 나타낸다. 이 결과는 표1에 나타나있다.

[표 1]

SRS-A 방출억제

* 미검사

** 미검사 -1×10^-7M에서 0%

본 발명의 화합물 또는 제제는, 경구 및 직장내 경로로 투여하거나, 국소적으로 투여하거나, 주사 및 동맥내 연속 또는 불연속 주입등과 같은 방법에 의해 비경구로 투여할 수 있는데, 예를들면 정제, 로젠지, 설하정, 세셰이(Sachets), 카셰이(Cachets), 엘릭서, 현탁액, 에어로졸, 적절한 기제중에 1 내지 10중량 %의 활성 화화물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 생리학적으로 무독한 매질중의 주사용 용액 및 현탁액 및 주사용 용액 제조용의 지지물질상에 흡착시킨 멸균 포장된 분말형태로 투여한다. 이러한 목적으로 유리하게는 조성물은 용량단위 형태, 바람직하게는 각각 일반식(Ⅱ)의 화합물 5내지 500㎎(비경구 투여의 경우에는 5.0 내지 50㎎, 흡입의 경우에는 5.0 내지 50㎎, 및 경구 또는 직장내투여의 경우에는 25 내지 500㎎)을 함유하는 용량단위 형태로 제공될 수 있다.

활성성분은 1일 0.5 내지 300㎎/㎏, 바람직하게는 0.5 내지 20㎎/㎏의 용량으로 투여할 수 있으나, 실제투여될 일반식(Ⅱ)의 화합물(들)의 양은 물론, 치료받을 질환, 투여할 화합물의 선택 및 투여경로의 선택을 포함하는 모든 관련 상황에 비축어 전문의에 의하여 결정될 수 있으며 따라서 위의 바람직한 용량범위로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 쉽게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명의 제제는 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체로 희석되거나, 캅셀, 세셰이, 카셰이, 종이 또는 다른 용기형태의 소화가능한 담체 또는 앰풀 같은 1회용 용기에 충진되거나 캅셀화된 적어도 하나의 일반식(Ⅱ)의 화합물로 이루어져 있다. 담체 또는 희석제는, 활성 치료물질용 담체, 부형제 또는 매질로서 제공되는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 희석제 또는 담체의 몇가지 예는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌글리콜, 유동파라핀, 백색 바셀린, 고령토, 훈증 이산화실리콘, 미세결정성 셀룰로오즈, 규산칼슘, 실리카, 폴리비닐 피롤리돈, 세로스테아릴 알코올, 전분, 변성전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 코코아 버터, 에톡실화 에스테르, 데오브로마유, 땅콩유, 알긴산 염류, 트리가캔트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 소르비탄 세스 퀴올리에이트 및 올레일 알코올 및 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로 디플루오로메탄 및 디클로로데트라플루오로에탄 같은 분사체 등이 있다. 정제의 경우에, 정제기의 다이(die) 및 펀치에 분말 성분이 달라붙는 것을 방지하기 위해서 활탁제를 혼입할 수 있다. 그러한 목적을 위하여 예를들어 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘스테아레이트, 환석 또는 광물유를 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 약제학적 제형은 캅셀제, 정제, 좌제, 주사용용액, 크림제 및 연고제이다. 에어로졸 같은 흡입용 제형이 특히 바람직하다.

본 발명의 다른 태양에 따라 활성성분으로 일반식(Ⅰ)의 화합물의 치료적으로 유효한 양과 약제학적으로 무독한 담체를 함유하는 약제학적 제형이 제공된다.

Claims

일반식(Ⅸ)의 5,8-퀴놀살린 디온과 일반식(Ⅹ)의 아닐린을 비반응성 극성 유기용매중에서 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅱ)의 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹, R²및 R³는 각기 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고 ; R⁴는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, C₁-C₃알킬티오 또는 C₁-C₃알킬카보닐이며, 단, R¹및 R²가 동시에 메틸이고 R³가 수소이면, R⁴는 4'-할로 또는 4'-메틸이 아니다.
제1항에 있어서, R¹, R²및 R³가 모두 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 6-(3-클로로아닐리노)-5,8-퀴놀살린 디온을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 6-(2-플루오로아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 6-(N-메틸아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법.
일반식(Ⅶ)의 5,8-디하이드록시퀴녹살린을 산화제 및 일반식(Ⅹ)의 아닐린과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹, R²및 R³는 각기 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고 ; R⁴는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, C₁-C₃알킬티오 또는 C₁-C₃알킬카보닐이며 ; 단, R¹및 R²가 동시에 메틸이고 R³가 수소이면, R⁴는 4'-할로 또는 4'-메틸이 아니다.
제8항에 있어서, 6-(3-플루오로아닐리노)-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 6-아닐리노-2,3-디메틸-5,8-퀴녹살린 디온을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 반응을 촉매량의 염화 제1세륨 존재하에서 수행하는 방법.