JPS6154032B2 - - Google Patents

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JPS6154032B2
JPS6154032B2 JP53137783A JP13778378A JPS6154032B2 JP S6154032 B2 JPS6154032 B2 JP S6154032B2 JP 53137783 A JP53137783 A JP 53137783A JP 13778378 A JP13778378 A JP 13778378A JP S6154032 B2 JPS6154032 B2 JP S6154032B2
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JP
Japan
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group
substituent
halogen atom
thiazolo
formula
Prior art date
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Expired
Application number
JP53137783A
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English (en)
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JPS5564591A (en
Inventor
Takeo Ooba
Kyoshi Sakauchi
Toshio Tanaka
Kenzo Watanabe
Tatsuyuki Naritomo
Keiji Komorya
Seiji Kurozumi
Kenji Hoshina
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
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Publication of JPS5564591A publication Critical patent/JPS5564591A/ja
Publication of JPS6154032B2 publication Critical patent/JPS6154032B2/ja
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物、チアゾロ〔3.2―ａ〕ピ
リミジン誘導体及びその製造法並びにそれを含有
する薬剤に関する。 更に詳細には本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用等の消炎作用及び免疫調節作用を有
する新規化合物、チアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ン誘導体及びその製造法並びにそれを含有する薬
剤に関する。 従来、関節炎をはじめとする各種炎症に対する
薬剤として非ステロイド系抗炎症剤が数多く開発
され臨床的にも数多く使用されている。しかし、
これら多くの薬剤が多種多様な炎症に応じて世に
出されているにもかかわらず、これら薬物の副作
用、毒性等については未だ十分満足できるものは
なく、なお一層の改善が望まれている。 また近年、リウマチ、全身性エリトマトーデス
などの自己免疫疾患もしくは悪性腫瘍などに対し
て免疫調節療法が試みられ、種々の薬物が開発さ
れているが、これらの薬物の多くは特異性がな
く、長期連用によつて、重篤な副作用もしくは薬
剤耐性が発現するなどの問題があり、いまだ満足
すべき治療薬がないのが現状である。 一方、文献「ジヤーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイー・64巻・2709〜2712ペ
ージ（1942）」には２―アミノチアゾリンとマロ
ン酸ジエチルとからバルビツール酸誘導体を得、
かかる化合物が催眠作用、麻酔作用を有しうる化
合物であることが記載されている。 そして催眠作用、麻酔作用の薬効以外の薬効に
関しては何んら記載されていない。 そこで本発明者らは上記文献に記載されている
バルビツール酸誘導体とは異なる、新規なバルビ
ツール酸誘導体である、新規チアゾロ〔3.2―
ａ〕ピリミジン誘導体を製造し、かかる新規化合
物の動物における各種の病態モデルに対する薬効
を詳細に検討した結果、驚くべきことにこれらの
化合物が催眠作用、麻酔作用とは全く異なる薬理
作用に基づく優れた消炎作用及び免疫促進作用を
有し、それ故消炎作用及び免疫調節作用を有する
薬剤として極めて有用な化合物であることを見出
し本発明に到達したものである。 すなわち本発明は、下記式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
キル基を置換基として有するベンジル基、アルキ
ルオキシ基を置換基として有するベンジル基、又
はフエネチル基を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘
導体及び下記式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
キルオキシ基を置換基として有するベンジル基、
フエネチル基を表わし、R1はハロゲン原子、又
は低級アルキルオキシ基を表わす。〕 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
を特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ｒの定義は上記式〔〕の場合と同じ。〕 で表わされるチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジンの
製造法、並びに、上記式〔〕で表わされるチア
ゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体を消炎活性成
分として含有して消炎剤、及び上記式〔〕で表
わされるチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体
を免疫調節活性成分として含有する免疫調節剤で
ある。 本発明における上記式〔〕で表わされるチア
ゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体のＲは、炭素
数３〜６の脂環式基、ハロゲン原子を置換基とし
て有するフエニル基、アルキルオキシ基を置換基
として有するフエニル基、ハロゲン原子を置換基
として有するベンジル基、アルキル基を置換基と
して有するベンジル基、アルキルオキシ基を置換
基として有するベンジル基、又はフエネチル基を
表わす。 炭素数３〜６の脂環式基としては例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘプチル、シクロヘキシル等が挙げられる。 ハロゲン原子を置換基として有するフエニル基
としては例えば、ｐ―クロルフエニル、ｏ―クロ
ルフエニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―フルオロ
フエニル、ｍ―フルオロフエニル、ｏ―フルオロ
フエニル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフエ
ニル、ｏ―ブロムフエニル等を挙げることができ
る。 アルキルオキシ基を置換基として有するフエニ
ル基としては例えば、ｏ―メトキシフエニル、ｐ
―エトキシフエニル、ｍ―プロポキシフエニル等
を挙げることができる。 ハロゲン原子を置換基として有するベンジル基
としては例えば、ｐ―クロルベンジル、ｏ―クロ
ルベンジル、ｍ―クロルベンジル、ｐ―フルオロ
ベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フルオロ
ベンジル、ｐ―ブロムベンジル、ｍ―ブロムベン
ジル、ｏ―ブロムベンジル等を挙げることができ
る。 アルキル基を置換基として有するベンジル基と
しては例えば、ｐ―メチルベンジル、ｏ―エチル
ベンジル、ｍ―イソプロピルベンジル等を挙げる
ことができる。 アルキルオキシ基を置換基として有するベンジ
ル基としては例えば、ｏ―メトキシベンジル、ｐ
―エトキシベンジル、ｍ―プロポキシベンジル等
を挙げることができる。 これらのなかでＲとして好ましいものは、ｐ―
クロルフエニル、ｏ―クロルフエニル、ｍ―クロ
ルフエニル、ｐ―クロルベンジル、ｏ―クロルベ
ンジル、ｍ―クロルベンジル、ｐ―フルオロフエ
ニル、ｍ―フルオロフエニル、ｏ―フルオロフエ
ニル、ｐ―フルオロベンジル、ｏ―フルオロベン
ジル、ｍ―フルオロベンジル、ｐ―ブロムフエニ
ル、ｍ―ブロムフエニル、ｏ―ブロムフエニル、
ｐ―ブロムベンジル、ｍ―ブロムベンジル、ｏ―
ブロムベンジル等のハロゲン原子を置換基として
有するフエニル基もしくはベンジル基、フエネチ
ル基又はシクロヘキシル基である。 特に、ｐ―クロルフエニル、ｏ―クロルフエニ
ル、ｐ―クロルベンジル、ｏ―クロルベンジル、
ｐ―フルオロフエニル、ｍ―フルオロフエニル、
ｐ―フルオロベンジル、ｍ―フルオロベンジル、
ｐ―ブロムフエニル、ｐ―ブロムベンジル等のハ
ロゲン原子を置換基として有するフエニル基もし
くはベンジル基が好ましく、更に、ｐ―クロルフ
エニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―クロルベンジ
ル、ｏ―クロルベンジル等のクロルフエニル基も
しくはクロルベンジル基が特に好ましい。 かかる好ましい化合物としては具体的には次の
ものが挙げられる。 すなわち、例えば６―ｐ―クロルフエニル―
5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７―
ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン、６―
ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，７―テ
トラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―
ａ〕ピリミジン、６―ｏ―クロルフエニル―5H
―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン、６―ｏ―
クロルベンジル―5H―２，３，６，７―テトラ
ヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕
ピリミジン、６―ｍ―クロルフエニル―5H―
２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７―ジオキ
ソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン、６―ｍ―ク
ロルベンジル―5H―２，３，６，７―テトラヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピ
リミジン等である。 なおかかるチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘
導体はエノール型であつてもよく、エノール型の
場合であつても同等の薬理作用を有する。 以上に述べた如きチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミ
ジン誘導体は下記式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
キル基を置換基として有するベンジル基、アルキ
ルオキシ基を置換基として有するベンジル基、又
はフエネチル基を表わし、R1はハロゲン原子又
は低級アルキルオキシ基を表わす。〕 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
によつて製造される。 ここで上記式〔〕のＲは、前述した如き前記
式〔〕におけるＲと同じである。 R1は、臭素、沃素、塩素等のハロゲン原子、
又はメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキ
シ等の低級アルキルオキシ基を表わし、特にメチ
ルオキシ、エチルオキシが好ましい。 かかる前記式〔〕で表わされる化合物を加熱
環化せしめるに際しては、溶媒を使用してもよ
く、無溶媒で行つてもよい。溶媒を使用する場合
に、用いられる溶媒は、前記式〔〕で表わされ
る化合物と反応しなければいかなる溶媒を用いて
もよく、かかる溶媒としては、例えばトルエン、
キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジブチルエーテル、ジフエニルエー
テル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ニトロベンゼン等が挙げられる。又かかる
溶媒の使用量は通常、原料の１〜1000倍モルの範
囲である。 反応温度、反応時間は、出発原料、溶媒の有
無、使用する溶媒によつて異なるが、通常80〜
320℃で１分間〜48時間反応せしめるしめること
によつて目的とするチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミ
ジン誘導体が得られる。特に反応温度、反応時間
は100〜300℃で10分間〜24時間の範囲が好まし
い。 また前記式〔〕で表わされる化合物はいかな
る方法によつて得られるものを用いてもよく、か
かる化合物は例えば下記式〔〕 で表わされる２―アミノチアゾリンと下記式
〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
キル基を置換基として有するベンジル基、アルキ
ルオキシ基を置換基として有するベンジル基、又
はフエネチル基を表わし、R1はハロゲン原子又
は低級アルキルオキシ基を表わす。〕 で表わされる化合物とを加熱反応せしめることに
よつて容易に得ることができる。 ここで上記式〔〕におけるＲは前述した前記
式〔Ｉ〕のＲと同様であり、R1は前述した前記
式〔〕のR1と同様である。 また上記加熱反応は溶媒を用いてもよく、無溶
媒で行つてもよい。溶媒を用いる際に、使用され
る溶媒及びその量は、前述した、前記式〔〕で
表わされる化合物を加熱環化反応せしめる際に用
いる溶媒と同様のものを同様の量使用することが
できる。 反応時間、反応温度も前記式〔〕を得る場合
とほぼ同様の条件が選択される。 本発明のチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導
体を得る方法としては、前記式〔〕で表わされ
る化合物と前記式〔〕で表わされる化合物を加
熱反応せしめて前記式〔〕で表わされる化合物
とし、次いでこの式〔〕で表わされる化合物を
単離することなくひき続き加熱反応せしめて本発
明のチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体を製
造する方法によつてもよい。 かくして本発明によれば下記式〔〕 〔式中、Ｒの定義は前記式〔〕の場合と同じ。〕 で表わされる新規チアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ン誘導体が得られ、かかる化合物は極めて優れた
消炎作用及び免疫調節作用を有し薬剤として極め
て有用な化合物である。 このようなチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘
導体の消炎作用の測定は、カラゲニン浮腫法を用
いて行つた。 すなわち、SD系雄性ラツトを用い、本発明の
チアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体の５％ア
ラビアゴム懸濁液を該SD系雄性ラツトに経口投
与し、１時間後にラツトの右足蹠皮内に１％カラ
ゲニン0.1mlを注入し、炎症を惹起せしめ、カラ
ゲニン投与３時間後の足容積変化より、浮腫率を
求め、対照群チアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘
導体を含まない５％アラビアゴム懸濁液の場合と
比較して浮腫抑制率を算出し被検薬の消炎作用を
測定した。 また免疫調節作用、特に免疫促進作用の測定
は、ヒツジ赤血球（SRBC）による遅延型アレル
ギー試験によつて行つた。 すなわち、１群５匹のICR系雄性マウス（４週
令）にヒツジ赤血球106細胞を静注し感作せしめ
る。感作４日後、右足跂足蹠皮内にヒツジ赤血球
103細胞を注入しアレルギー反応を誘発せしめ、
アレルギー誘発24時間後、足の肥厚をマイクロメ
ーターで計測し、この値よりヒツジ赤血球108細
胞注入前の値を差し引きfoot pat reaction（0.1
mm）とする。 チアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体を５％
アラビアゴム溶液に懸濁せしめて得られる懸濁液
を、ヒツジ赤血球108細胞感作１時間前、感作後
１日、２日、３日目にそれぞれラツトに経口投与
し、３日目に投与してから24時間後に、足の肥厚
をマイクロメーターで測定してFPRを求め、免
疫促進作用を測定した。 また細胞性免疫モデルと言われるラツトアジユ
バント関節炎についても同様の検討を行つた。 すなわち、SD系雄性ラツト（６週令）に結核
死菌の流動パラフイン懸濁液（６mg／ml）を0.1
ml右足蹠皮内に投与し、16日後あきらかに関節炎
を発症した動物について１週間薬物を経口投与
し、アジユバント投与足（一次炎症）、非投与足
（二次炎症）及びスコアー（耳、尾、前跂、後
跂、歩行の炎症強度を総計20として評価）の変化
を観察し、免疫促進作用を測定した。 チアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体の有効
量は投与方法によつても異なるが、好ましくは
0.1〜50mg／Kgより好ましくは１〜20mg／Kgの範
囲である。 投与形態は病態の症状、発現部位によつて例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与
用剤型あるいは坐剤、液剤、軟膏剤あるいは静脈
注射、筋肉注剤等の注射剤などから適宜選択され
る。なかでも特に使用の簡便性、安全性の面から
経口投与用剤型が好ましい。 これらの剤型への製剤化にあたつては、例えば
注射剤の場合には、注射用蒸留水、緩衝液等を加
え滅菌操作を施せばよく、また錠型の場合には結
合剤、練合、製粒、打錠操作を行うなど一般的製
剤化の手法に従つて各々の剤型にすることができ
る。 かくして調整されたチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリ
ミジン誘導体を含有する薬剤は抗炎症作用、解熱
作用、鎮痛作用等の消炎作用を有し、更に免疫調
節作用をも有する薬剤として極めて有用である。 以下に本発明を実施例によつて更に詳細に説明
する。 実施例 １ ２―アミノチアゾリン（1.0ｇ）とシクロヘキ
シルマロン酸ジエチル（2.4ｇ）との混合物を窒
素気流下180℃に30分間加熱反応を行つた。反応
生成物を室温に放令した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル―ベンゼン
（１：４）で展開し、目的とする６―シクロヘキ
シル―5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―
５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ン2.01ｇ（収率；80％）を得た。このものの物性
値は以下のとおりである。 融点（mp）；250〜251℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3200〜2500（エノール型），1655，1525，
1426，1321，705 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 1.0〜2.0（11H.m），3.50（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），4.33（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），11.0
（1H，br，D2Oで消失） 実施例 ２ ２―アミノチアゾリン（1.02ｇ）とｐ―クロル
フエニルマロン酸ジエチル（3.0ｇ）との混合物
を180℃に30分間加熱反応した。反応生成物を室
温に放令後、エーテル（30ml）を加え、析出して
くる結晶を濾取して目的とする６―ｐ―クロルフ
エニル―5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―
５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ン1.7ｇ（収率；63％）を得た。このものの物性
は以下のとおりである。 融点（mp）；275℃ IR（ＫＢｒ ｎａｘ）； 3100〜2600（エノール型）、1645，1590，
1528，1437，1390 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.75（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），4.43（2H，ｔ，
Ｊ＝８Hz）7.4（4H，ｍ），11.5（1H，br，
D2O，D2Oで消失） 実施例 ３ ２―アミノチアゾリン（1.5ｇ）とｐ―クロル
ベンジルマロン酸ジエチル（4.5ｇ）との混合物
を窒素気流下180℃に２時間加熱反応した。得ら
れた固体状生成物にジフエニルエーテル（８ml）
を加えて、更に窒素気流下220℃に２時間加熱反
応した。得られる反応生成物を室温に放置後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム―メタノール（96：４）で溶出し目的と
する６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，
６，７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソ〔3.2
―ａ〕ピリミジン1.8ｇ（収率；38％）を得た。
このものの物性値は次とおりである。 融点（mp）；273.5〜275.5℃ IR（νｍａｘ ＫＢｒ）； 3100〜2300（エノール型）、1655，1640，
1625，1545，1445，1403，1289，1110，
1098，800 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.48（br，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.52（2H，Ｓ），
4.28（2H，br，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 7.26（4H，Ｓ），9.30（1H，br，D2Oで消
失） 実施例 ４ ２―アミノチアゾリン（0.5ｇ）とｏ―クロル
ベンジルマロン酸ジエチル（1.5ｇ）との混合物
を窒素気流下170℃に1.5時間加熱反応を行つた。
得られる反応生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに対し、クロロホルム―メタノール
（97〜90：３〜10）で溶出し目的とする６―（ｏ
―クロルベンジル）―5H―２，３，６，７―テ
トラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―
ａ〕0.86ｇ（収率；45％）を得た。このものの物
性値は次のとおりであつた。 融点（mp）；265〜274℃ IR（νｍａｘ ＫＢｒ）； 3100〜2300（エノール型）、1650，1620，
1528，1440，1400，1100，1038，748 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.52（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.62（2H，
Ｓ，）4.33（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.2（4H，
ｍ），11.63（1H，br，D2Oで消失） 実施例 ５ ２―アミノチアゾリン（2.0ｇ）とフエネルマ
ロン酸ジエチル（5.8ｇ）との混合物を窒素気流
下180℃で1.5時間加熱反応した。得られる油状生
成物にジフエニルエーテル（８ml）を加え、更に
窒素気流下220℃に1.5時間加熱反応を行つた。得
られる反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム―メタノール（90
〜95：10〜５）で溶出し、目的とする5H―２，
３，６，７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソ―
６―フエネチルチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン
2.74ｇ〔収率；51％）を得た。このものの物性値
は次に示したとおりである。 融点（mp）；253〜263℃ IR（νｍａｘ ＫＢｒ）； 3200〜2300（エノール型）、1640，1605，
1515，1400，1150，1100，752 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 2.56（4H，Ｓ），3.47（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），4.27（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.20
（5H，Ｓ），11.0〜11.5（1H，br，D2Oで消
失） 実施例 ６ １群４匹のSD系雄性ラツト（５週令）を用
い、第１表に記載した如き化合物を被検薬とし、
かかる被検薬の25mgを、５％アラビアゴム水溶液
５mlに溶解せしめて調整される薬物を上記SD系
雄性ラツトに25mg／Kg経口投与し、次いで１時間
後にラツトの右足蹠皮内に、１％カラゲニン0.1
mlを注入し、炎症を惹起せしめて、カラゲニン投
与３時間後の足容積変化より浮腫率を求め、対照
群、すなわち被検薬を含まない５％アラビアゴム
懸濁液の場合と比較して浮腫抑制率を算出した。
結果は第１表に示したとおりである。
【表】 実施例 ７ １群５匹のICR系雄性マウス（４週令）にヒツ
ジ赤血球106細胞を静注し感作した。感作４日
後、右後跂足蹠皮肉にヒツジ赤血球108細胞を注
入しアレルギー反応を誘発せしめた。アレルギー
誘発24時間後足の肥厚をマイクロメーターで計測
し、この値よりヒツジ赤血球108細胞注入前の値
を差し引きfoot pat reaction（0.1mm）とした。
被検薬として、前記式〔〕においてＲがパラク
ロルベンジルである化合物、すなわち６―ｐ―ク
ロルベンジル―5H―２，３，６，７―テトラヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピ
リミジンを用い、かかる化合物を５％アラビアゴ
ム溶液に懸濁せしめて得られる懸濁液を、第１表
に記載した如き量で、ヒツジ赤血球108細胞感作
１時間前、感作後１日、２日、３日後にそれぞれ
ラツトに経口投与し、３日後に投与してから24時
間後に、足の肥厚をマイクロメーターで計測して
FPRを求めた。なおかかる操作を被検薬の使用
量に対してそれぞれ２回行つた。結果は第１表に
示したとおりである。
【表】 実施例 ８ SD系雄性ラツト（６週令）に結核死菌の流動
パラフイン懸濁液（６mg／ml）を0.1ml右足蹠皮
内に投与し、16日後明らかに関節炎を発症したラ
ツトについて、16日以後毎日７日間被検薬、６―
ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，７―テ
トラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―
ａ〕ピリミジンの流動パラフイン懸濁液を経口投
与し、７日目の投与24時間後にアジユバント投与
足（１次炎症）、非投与足（二次炎症）及びスコ
アー（耳、尾、前跂、後跂、歩行の炎症強度を総
計20として評価）の変化を観察した。結果は第３
表に示した通りである。
〔錠剤の製造〕
経口投与に適した次の成分を含有する錠剤を通常
の方法で製造した。
〔カプセル剤の製造〕
経口投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。
〔坐剤の製造〕
次の成分を含有する坐剤を通常の方法で製造し
た。
〔関節内注入剤の製造〕
次の成分を含有する関節内注入剤を通常の方法
で製造した。
【表】 実施例 13 ２―アミノチアゾリン（0.5ｇ）とｐ―メチル
ベンジルマロン酸ジエチル（1.3ｇ）との混合物
を窒素気流下180℃で２時間加熱反応を行つた。
反応生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタール（99：１）で溶出さ
せて目的とする5H―２，３，６，７―テトラヒ
ドロ―６―ｐ―メチルルベンジル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン0.6ｇ（収
率；44％）を得た。このものの物性値は以下のと
おりでなる。 融点（mp）；267〜268.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3200〜2610（ユノール型）、1640，1615，
1530，1440，1400，1287，1096，802，786cm
-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 2.28（3H，Ｓ），3.53（2H，Ｓ），3.53
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz），7.28（4H，Ｓ），10.7（1H，br，
D2Oで消失） 実施例 14 実施例13と同様の方法で5H―２，３，６，７
―テトラヒドロ―６―ｐ―メトキシベンジル―
５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ンを得た。 収率；39％ 融点（mp）；228〜230℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3400〜2650（ユノール型）、1640，1610，
1530，1505，1435，1280，1240，1100，
1022，800cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.57（2H，Ｓ），3.59（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），3.76（3H，Ｓ），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz）， 6.87（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）， 7.27（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）， 11.3〜11.7（1H，br，D2Oで消失） 実施例 15 実施例13と同様の方法で、5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―６―ｏ―メトキシベンジル―
５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ンを得た。 収率；55％ 融点（mp）；259〜260.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3400〜2570（ユノール型）、1653，1595，
1515，1446，1345，1293，1208，1090，
777，758，742，722cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.56（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.61（2H，
Ｓ），3.88（3H，Ｓ），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz），6.7〜7.5（4H，ｍ），11.0（1H，br，
D2Oで消失） 実施例 16 実施例13と同様の方法で、６―ｐ―フルオロベ
ンジル―5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―
５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ンを得た。 収率；58％ 融点（mp）；267〜268℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3500〜2630（エノール型）、1625，1540，
1500，1442，1405，1287，1212，1105，
820，790，737 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.54（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.59（2H，
Ｓ），4.37（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz） 6.9〜7.6（4H，ｍ）， 11.5〜11.9（1H，br，D2で消失） 実施例 17 実施例13と同様の方法で、5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―６―ｐ―メトキシフエニル―
５，７―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジ
ンを得た。 収率；18％ 融点（mp）；266〜268℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3400〜2650（エノール型）、1642，1600，
1570，1555，1425，1395，1290，1245，
1180，1138，1062，1028，952，860，835，
821，776，742cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.55（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.75（3H，
Ｓ），4.35（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 6.7〜7.6（4H，ｍ），11.3〜11.7（1H，br，
D2Oで消失） 実施例 18 実施例13と同様の方法で、5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―６―ｏ―メトキシフエニル―
57―ジオキソチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジンを
得た。 収率；27％ 融点；256〜258℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3400〜3100（ユノール型）、1620，1592，
1510，1400，1275，1140，1110，1060，
1045，1023，790，747cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.54（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.68（3H，
Ｓ），4.35（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 6.9〜7.5（4H，ｍ），10.6（1H，br，D2Oで
消失） 実施例 19 実施例13と同様の方法で、5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソ―６―ｐ―
ブロムフエニルチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン
を得た。 収率；48％ 融点（mp）；284〜287℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）； 3200〜2200（エノール型）、1640，1540，
1430，1380，1300，1225，1138，1058，
1008，950，825cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.55（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.35（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.50（4H，
Ｓ），10.5，（1H，br，D2Oで消失） 実施例 20 実施例13と同様の方法で、６―シクロペンチル
―5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７
―ジオキソアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジンを得
た。 収率；20％ 融点（mp）；245〜248℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3200〜2500（エノール型）、 1650，1525，1427 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 1.0〜2.0（9H，ｍ）3.47（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），4.30（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），11.0
（1H，br，D2Oで消失） 実施例 21 本実施例は、本発明の薬物が毒性の低いもので
あることを示したものである。 雄性ICRマウス，６週令（１群６匹）を用いて
常法により急性毒性を測定した。 結果は第４表に示したとおりである。
【表】 第４表より、本発明の薬物の毒性は極めて低い
ものであることがわかる。 実施例 22 本発明の化合物が免疫抑制作用をも有すること
を以下の実験につて確認した。 すなわち、NZB／NZW F1マウスおよび
BALB／Ｃマウス（雌性、10週齢）に、１日１回
４週間、被験薬６―ｐ―クロルベンジル―5H―
２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７―ジオキ
ソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンの５％アラ
ビアゴム懸濁液を経口投与した。最終投与24時間
後５匹の動物より摘出、細胞調製後プールした脾
細胞（１×107）をリポポリサツカライド（50μ
ｇ／ml）とともに10％ウシ胎児血清を含むPRM1
―1640培地中にて37℃CO2インキユベーター内で
３日間培養した。培養細胞中に出現するプラーク
形成細胞はジエルン（Jerne）とノルデイン
（Nordin）の方法（サイエンス、140巻，405ペー
ジ、1963年）で計測した。なお、プラーク形成細
胞の検出にはリツテンベルグ（Rittenberg）とプ
ラケツト（Pratt）の方法（プロスイーデイン
グ・ソサイエテイー・イクスベリメンタル・バイ
オロジカル・メデイスン132巻、575ページ，1969
年）でヒツジ赤血球をTNP（トリニトロフエニ
ル）化して用いた。結果は第５表に示したとおり
である。
【表】 被験薬はNZB／NZW F1マウスでBALB／ｃマ
ウスに比して高いプラーク形成細胞の産生を正常
化した。即ち上記実験より本発明の化合物が亢進
した免疫機能に対しては免疫抑制作用を有するこ
とがわかる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
    原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
    オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
    ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
    キル基を置換基として有するベンジル基、アルキ
    ルオキシ基を置換基として有するベンジル基、又
    はフエネチル基を表わす。〕 で表わされチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導
    体。 ２ 上記式〔〕におけるＲが、クロルフエニル
    基又はクロルベンジル基である特許請求の範囲第
    １項記載のチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導
    体。 ３ 下記式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
    原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
    オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
    ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
    キル基を置換基として有するベンジル基、アルキ
    ルオキシ基を置換基として有するベンジル基、又
    はフエネチル基を表わし、R1はハロゲン原子又
    は低級アルキルオキシ基を表わす。〕 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
    を特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ｒの定義は上記式〔〕の場合と同じ〕 で表わされるチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘
    導体の製造法。 ４ 上記式〔〕におけるR1が低級アルキルオ
    キシ基である特許請求の範囲第３項記載のチアゾ
    ロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導体の製造法。 ５ 上記式〔〕におけるＲが、クロルフエニル
    基又はクロルベンジル基である特許請求の範囲第
    ４項記載のチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘導
    体の製造法。 ６ 下記式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
    原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
    オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
    ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
    キル基を置換基として有するベンジル基、アルキ
    ルオキシ基を置換基として有するベンジル基、又
    はフエネチル基を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘
    導体を消炎活性成分として含有する消炎剤。 ７ 下記式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の脂環式基、ハロゲン
    原子を置換基として有するフエニル基、アルキル
    オキシ基を置換基として有するフエニル基、ハロ
    ゲン原子を置換基として有するベンジル基、アル
    キル基を置換基として有するベンジル基、アルキ
    ルオキシ基を置換基として有するベンジル基、又
    はフエネチル基を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔3.2―ａ〕ピリミジン誘
    導体を免疫調節活性成分として含有する免疫調節
    剤
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