JPH0313235B2

JPH0313235B2 -

Info

Publication number: JPH0313235B2
Application number: JP59240900A
Authority: JP
Inventors: Usanu Andore
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1983-11-17
Filing date: 1984-11-16
Publication date: 1991-02-22
Also published as: IE58097B1; SE458277B; AT391868B; GB2149781B; JPS60116685A; IT8423564A1; ATA365584A; SE8405754L; ZA848128B; FR2555049A1; DZ702A1; BE900941A; MA20263A1; CA1257272A; FR2555049B1; CH660737A5; GB8426489D0; HK77987A; DE3441975A1; NL8403318A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は７−カルボキシメトキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン誘導体、その製造方法および
これを含有する医薬組成物に関する。本発明によれば、一般式（）：（式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭素
数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素基、
６個までの環形成原子を有する複素環式基、単環
炭素環式基、フエニルアルキル基またはフエニル
アルケニル基を表わす；A₁およびA₂で表わされ
る基の各々は、場合により、塩素または弗素原
子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜５個のア
ルキル基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素
数１〜５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基
が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
基、２個のアルキル基とアルコキシ基の各々が１
〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアル
コキシ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原
子を有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ
リジニル基の１個またはそれ以上により置換され
得る；Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表わ
す）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−６−
メチル−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体お
よびその薬理学的に許容し得る塩が提供される。本発明の化合物はその治療学的活性において、
特に、抗ヒスタミン剤として興味のあるものであ
る。本発明によれば、更に、一般式（）：（式中、A₁、A₂およびＲは前記の意義を有する）
で表わされる化合物を、ジメチルホルムアミドの
存在下、10〜70℃においてブロム酢酸エチルで処
理しついで得られたエステルを水酸化ナトリウム
で加水分解することを特徴とする、前記一般式
（）の１，３−ジヒドロ−６−メチル−フロ−
（３，４−ｃ）ピリジン誘導体の製造方法が提供
される。原料化合物（）は本出願人の出願に係る特開
昭57−150688号公報記載の方法に従つて製造し得
る。本発明によれば、更に一般式（）の１，３−
ジヒドロ−６−メチル−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン誘導体またはその薬学的に許容し得る塩
と、薬学的に許容し得る稀釈剤または担体とから
なる抗ヒスタミン剤組成物が提供される。以下に本発明の実施例を示す。実施例１１，３−ジヒドロ−３−エチル−６−メチル−
７−カルボキシメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジンの製造加熱装置、冷却装置および撹拌装置を備えた２
反応器に300mlの無水ジメチルホルムアミド、
4.8ｇの水素化ナトリウムおよび38.1ｇ（0.1モル）
の１，３−ジヒドロ−３−エチル−６−メチル−
７−シドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン
をゆつくり撹拌しながら装入した。温度を40℃に
上昇させそしてこの温度で１時間撹拌した。つい
で11.4ml（0.11モル）のブロム酢酸エチルを20℃
でゆつくり添加した。６時間撹拌した後、反応混
合物を蒸発乾固させた。残査をジクロルメタン中
に溶解し、水洗し、再沈澱させ、別し、乾燥し
ついで石油エーテルから再結晶させた。21ｇ（収
率79％）の白色結晶が得られた：その元素分析値
は実験式：C₁₄H₁₉NO₄（すなわち、標題化合物の
エチルエステル）と良く一致した。かく得られたエステル20ｇ（0.74モル）を同一
の反応器内で100mlのエタノール、11ｇ（0.275モ
ル）の水酸化ナトリウムタブレツトおよび200ml
の水と共に２時間還流させた；冷却後、温度を20
℃以下に保持しながら、撹拌下、200mlの10％酢
酸および100mlの水を滴下した。生成した沈澱を
分離し、水で２回洗浄し、乾燥しついでアセトニ
トリル／メタノール（50／50）混合物から再結晶
させた。かくして10ｇ（収率80％）の白色結晶を
得た。その元素分析値は実験式：C₁₂H₁₅NO₄に
良く一致した。融点は212℃（Tottoli）であつ
た。実施例２１，３−ジヒドロ−３−ビニル−３−ｐ−チオ
メチルフエニル−６−メチル−７−カルボキシ
メトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製
造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ビニル−３−ｐ−チオメ
チルフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。白色
結晶生成物が42％の収率で得られた。この生成物
の元素分析値は実験式：C₁₉H₁₉NO₄Sと良く一致
した。融点は191〜194℃であつた。実施例３１，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−メチル
−７−カルボキシメトキシ−フロ−（３，４−
ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−メチル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン
から製造した。白色結晶生成物が67％の収率で得
られた。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₆H₁₅NO₄と良く一致した。融点は220℃であつ
た。実施例４１，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
６−メチル−７−カルボキシメトキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−６
−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジンから製造した。白色結晶生成物が63％
の収率で得られた。この生成物の元素分析値は実
験式：C₁₆H₁₄NO₄Clと良く一致した。融点は226
〜230℃であつた。実施例５１，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロフエニル
−６−メチル−７−カルボキシメトキシ−フロ
−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロフエニル−
６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）−ピリジンから製造した。白色結晶生成物が
47％の収率で得られた。この生成物の元素分析値
は実験式：C₁₆H₁₄FNO₄と良く一致した。融点は
214℃であつた。実施例６１，３−ジヒドロ−３−ｐ−トルフルオロメチ
ル−フエニル−６−メチル−７−カルボキシメ
トキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｐ−トリフルオロメチル
−フエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。白色結
晶生成物が58％の収率で得られた。この生成物の
元素分析値は実験式：C₁₇H₁₄F₃NO₄と良く一致
した。融点は200℃であつた。実施例７１，３−ジヒドロ−３−ｐ−（エトキシ−Ｎ−
ピロリジニル）フエニル−６−メチル−７−カ
ルボキシメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリ
ジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｐ−エトキシ−Ｎ−ピロ
リジニル）フエニル−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造し
た。白色結晶生成物が71％の収率で得られた。こ
の生成物の元素分析値は実験式：C₂₂H₂₆N₂O₅と
良く一致した。融点は197℃であつた。実施例８１，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−６−メ
チル−７−カルボキシメトキシ−フロ−（３，
４−ｃ）ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−６−メチ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリ
ジンから製造した。薄いベージユ色結晶生成物が
73％の収率で得られた。この生成物の元素分析値
は実験式：C₁₄H₁₃NO₄Sと良く一致した。融点は
172〜174℃であつた。実施例９１，３−ジヒドロ−３−ｎ−ペンチル３，６−
ジメチル−７−カルボキシメトキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｎ−ペンチル−３，６−
ジメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジンから製造した。白色結晶生成物が76％
の収率で得られた。この生成物の元素分析値は実
験式：C₁₆H₂₃NO₄と良く一致した。融点は211℃
であつた。実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
３，６−ジメチル−７−カルボキシメトキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
３，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンから製造した。結晶生成物が
61％の収率で得られた。この生成物の元素分析値
は実験式：C₁₇H₁₆ClNO₄と良く一致した。融点
は184℃であつた。実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−ｍ−クロロフエニル−
３，６−ジメチル−７−カルボキシメトキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｍ−クロロフエニル−
３，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンから製造した。白色結晶生成
物が43％の収率で得られた。この生成物の元素分
析値は実験式：C₁₇H₁₆ClNO₄と良く一致した。
融点は206℃であつた。実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロフエニル
−３，６−ジメチル−７−カルボキシメトキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロフエニル−
３，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンから製造した。結晶生成物が
68％の収率で得られた。この生成物の元素分析値
は実験式：C₁₇H₁₆FNO₄と良く一致した。融点は
184〜186℃であつた。実施例 13 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ｎ−ブチ
ル−６−メチル−７−カルボキシメトキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ｎ−ブチル
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジンから製造した。白色結晶生成物
が78％の収率で得られた。この生成物の元素分析
値は実験式：C₁₆H₂₃NO₄と良く一致した。融点
は193℃であつた。実施例 14 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−α−フリ
ル−６−メチル−７−カルボキシメトキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−エチル−３−α−フリル
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジンから製造した。結晶生成物が71
％の収率で得られた。この生成物の元素分析値は
実験式：C₁₆H₁₇NO₅と良く一致した。融点は169
℃であつた。実施例 15 １，３−ジヒドロ−３−ビニル−３−ｐ−メチ
ルチオフエニル−６−メチル−７−カルボキシ
メトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製
造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ３−ビニル−３−ｐ−メチルチ
オフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）ピリジンから製造した。結晶生
成物が81％の収率で得られた。この生成物の元素
分析値は実験式：C₁₉H₁₉NO₄Sと良く一致した。
融点は191〜197℃であつた。実施例 16 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−ｐ−ト
ルイル−６−メチル−７−カルボキシメトキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−ｐ−トル
イル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンから製造した。白色結晶生成
物が57％の収率で得られた。この生成物の元素分
析値は実験式：C₂₃H₂₁NO₄と良く一致した。融
点は223℃であつた。実施例 17 １，３−ジヒドロ−３−α−フリル−３−ｐ−
メチルチオフエニル−６−メチル−７−カルボ
キシメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン
の製造上記化合物を実施例１に述べた方法に従つて
１，３−ジヒドロ−３−α−フリル−３−ｐ−メ
チルチオフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。
結晶生成物が43％の収率で得られた。この生成物
の元素分析値は実験式：C₂₁H₁₉NO₅Sと良く一致
した。融点は139℃であつた。４−ブロモまたはクロロ−７−カルボキシメト
キシ誘導体については、詳細な製造法についての
記載は省略する。各々の目的化合物の名称、対応
する原料化合物の名称、収率、実験式および融点
のみを以下に示す。実施例 18 １，３−ジヒドロ−３−エチル−４−クロロ−
６−メチル−７−カルボキシメトキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−エチル−４−クロロ
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン収率55％；実験式C₁₃H₁₆CNO₄；融点181℃ 実施例 19 １，３−ジヒドロ−３−ｎ−ブチル−４−クロ
ロ−６−メチル−７−カルボキシメトキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−ｎ−ブチル−４−ク
ロロ−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 58％；実験式C₁₃H₂₀ClNO₄；融点170℃ 実施例 20 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
４−ブロモ−６−メチル−７−カルボキシメト
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル
−４−ブロモ−６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率53％；実験式C₁₆H₁₃BrClNO₄；融点194〜
196℃。実施例 21 １，３−ジヒドロ−３−ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル−４−ブロモ−６−メチル−７−カ
ルボキシメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリ
ジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル−４−ブロモ−６−メチル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ン収率13％；実験式C₁₇H₁₃BrF₃NO₄；融点207〜
209℃。実施例 22 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフエニル
−４−クロロ−６−メチル−７−カルボキシメ
トキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフエニ
ル−４−クロロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率48％；実験式C₁₇H₁₆ClNO₅；融点178℃。実施例 23 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メチルチオフエニ
ル−４−ブロモ−６−メチル−７−カルボキシ
メトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製
造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−ｐ−メチルチオフエ
ニル−４−ブロモ−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率38％；実験式C₁₇H₁₆BrNO₄S；融点157〜
159℃。実施例 24 １，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−４−ク
ロロ−６−メチル−７−カルボキシメトキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−４−
クロロ−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）−ピリジン収率35％；実験式C₁₄H₁₂ClNO₄S；融点149〜
151℃。実施例 25 １，３−ジヒドロ−３，３，６−トリメチル−
４−クロロ−７−カルボキシメトキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３，３，６−トリメチル
−４−クロロ−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン収率51％；実験式C₁₂H₁₄ClNO₄；融点192℃。実施例 26 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３，６−ジ
メチル−４−クロロ−７−カルボキシメトキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−フエニル−３，６−
ジメチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率47％；実験式C₁₇H₁₆ClNO₄；融点181〜
183℃。実施例 27 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
３，６−ジメチル−４−ブロモ−７−カルボキ
シメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの
製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル
−３，６−ジメチル−４−ブロモ−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率46％；実験式C₁₇H₁₅BrClNO₄；融点180〜
182℃。実施例 28 １，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−３，６
−ジメチル−４−ブロモ−７−カルボキシメト
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−３，６
−ジメチル−４−ブロモ−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率36％；実験式C₁₅H₁₄BrNO₄S；融点163〜
165℃。実施例 29 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ｐ−クロ
ロフエニル−４−ブロモ−６−メチル−７−カ
ルボキシメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリ
ジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ｐ−ク
ロロフエニル−４−ブロモ−６−メチル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ン収率38％；実験式C₁₈H₁₇BrClNO₄；融点135〜
138℃。実施例 30 １，３−ジヒドロ−３−プロピル−３−ｐ−ク
ロロフエニル−４−ブロモ−６−メチル−７−
カルボキシメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−プロピル−３−ｐ−ク
ロロフエニル−４−ブロモ−６−メチル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率41％；実験式C₁₉H₁₉BrClNO₄；融点130
℃。実施例 31 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−ジエチルアミノエ
トキシフエニル−３−フエニル−４−クロロ−
６−メチル−７−カルボキシメトキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３−ｐ−ジエチルアミノ
エトキシフエニル−３−フエニル−４−クロ
ロ−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン収率33％；実験式C₂₇H₂₉ClN₂O₅；融点143〜
146℃。実施例 32 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ（ｐ−クロロフ
エニル）−４−クロロ−６−メチル−７−カル
ボキシメトキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ンの製造原料化合物：１，３−ジヒドロ−３，３−ジ（ｐ−クロロ
フエニル）−４−クロロ−６−メチル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン収率44％；実験式C₂₂H₁₆Cl₃NO₄；融点126〜
128℃。毒性試験 LD₅₀をマウスについて経口およびI.P.（腹腔内）
投与により測定した。本発明の化合物のLD₅₀は
経口投与の場合0.8〜２ｇ以上／Kgであり、IP投
与の場合、0.45〜1.35ｇ／Kgであつた。薬理試験完全な薬理学的試験を行つた結果を以下に示
す。Ａ−受動皮膚アナフイラキシーこの試験はJ.pharm、Paris、1979 10(1)69
−72頁に記載Fiche法No.48に従つて行つた。雄のSprague−Dowley種ラツト（体重180−
200ｇ）の背中の２個所に免疫血清の皮下注射
を行つた；72時間後に、このラツトにオバルブ
ミン（５mg／）とエバンス青（2.5ｇ／）
の混合物１mlのI.V.（静脈内）注射（ペニス静
脈）を行つた：これにより血清を注射した場所
の周囲に膨疹（Wheal）を形成させた。膨疹が
形成してから30分後にこれを採取し、測定しつ
いで４mlのホルムアミド中に65℃で24時間浸漬
（incubate）した（エバンス青の抽出を行うた
め）。上澄液の光学的濃度を分光光度計により
620nmで測定した。第１群のラツト（８匹）は対照（非処理）と
して使用した；第２群（ラツト８匹）は対照化
合物（テオフイリン、25mg／Kg）による処理に
使用しそして他の10個のラツト群（いずれも１
群がラツト８匹）は10種の本発明の化合物（い
ずれも25mg／Kg）による処理に使用した；これ
らの12個のラツト群について、特定の供試化合
物をオバルブミン／エバンス青混合物の注射を
行う１時間前に経口投与した。膨疹の表面積と
色の減少率を対照群ラツトとの比較により測定
した。結果を後記の表の左側の部分に示した。Ｂ−抗ヒスタミン作用この試験はInt.Arch、Allergy 12 89
（1958）およびJ.Pharmac. and exp. Ther.
191(2)（1974）、300−310頁に記載のDoepfner
ＷおよびCerletti A.の方法に従つて行つた。雄のSprague−Dowley 種ラツト（体重140
−160ｇ）に、18時間水を与えないでおいてか
ら１ml／Kgの水（非処理対照）および供試化合
物の水溶液または懸濁液0.2mlを飲ませた。左
の後足の容積を肢体容積計により測定しついで
５％ヒスタミン塩酸塩水溶液0.1mlを注射した。
１時間後に、注射後の容積を測定することによ
り炎症応答（inflammatroy response）を評価
した。１群に８匹のラツトを使用した：１群を非処
理対照用に、10群を供試化合物による処理用に
そして２群を参照化合物としてのメクイタジン
（mequitazine）およびプロメタジン
（promethazine）による処理用に使用した；い
ずれの化合物も25mg／Kg投与した。炎症応答の
減少率を対照群との比較により求めた。結果は
後記の表の右側の欄に示した。これらの２種の試験から本発明の化合物は強い
抗ヒスタミン作用を示すことが明らかである。投与方法−投与量人に経口投与する場合には、本発明の化合物を
0.25ｇ含有する錠剤またはカプセルとして投与す
ることが好ましい。I.V.（腹腔内）投与する場合
には、上記と同一の量を含有するビンから潅流に
より注入する。人の治療に用いる場合の１日の投
与量は、経口投与の場合0.25〜２ｇであり、I.V.
投与の場合0.25〜１ｇである。【表】【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭素
数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素基、
６個までの環形成原子を有する複素環式基、単環
炭素環式基、フエニルアルキル基またはフエニル
アルケニル基を表わす；A₁およびA₂で表わされ
る基の各々は、場合により、塩素または弗素原
子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜５個のア
ルキル基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素
数１〜５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基
が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
基、２個のアルキル基とアルコキシ基の各々が１
〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアル
コキシ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原
子を有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ
リジニル基の１個またはそれ以上により置換され
得る；Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表わ
す）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−６−
メチル−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体お
よびその薬理学的に許容され得る塩。２一般式（）：（式中、A₁、A₂およびＲは後記の意義を有する）
で表わされる化合物を、ジメチルホルムアミドの
存在下、10〜70℃においてブロム酢酸エチルで処
理しついで得られたエステルを水酸化ナトリウム
で加水分解することを特徴とする、一般式
（）：（式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭素
数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素基、
６個までの環形成原子を有する複素環式基、単環
炭素環式基、フエニルアルキル基またはフエニル
アルケニル基を表わす；A₁およびA₂で表わされ
る基の各々は、場合により、塩素または弗素原
子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜５個のア
ルキル基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素
数１〜５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基
が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
基、２個のアルキル基とアルコキシ基の各々が１
〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアル
コキシ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原
子を有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ
リジニル基の１個またはそれ以上により置換され
得る；Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表わ
す）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−６−
メチル−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体の
製造方法。３一般式（）：（式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭素
数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素基、
６個までの環形成原子を有する複素環式基、単環
炭素環式基、フエニルアルキル基またはフエニル
アルケニル基を表わす；A₁およびA₂で表わされ
る基の各々は、場合により、塩素または弗素原
子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜５個のア
ルキル基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素
数１〜５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基
が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
基、２個のアルキル基とアルコキシ基の各々が１
〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアル
コキシ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原
子を有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ
リジニル基の１個またはそれ以上により置換され
得る；Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表わ
す）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−６−
メチル−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とす
る抗ヒスタミン剤組成物。