KR100232644B1

KR100232644B1 - 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법

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Publication number: KR100232644B1
Application number: KR1019970030693A
Authority: KR
Inventors: 최중권; 염을균; 김성수; 강승규; 천혜경; 김효정
Original assignee: 김충섭; 한국화학연구소
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2000-02-01
Also published as: KR19990008646A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 산소 고리(oxygen heterocycle)를 포함하는 퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 및 위궤양 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.

(상기 화학식 1에서 X, Rx, Ar은 명세서에 정의한 바와 같다.)

상기 화학식 1의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체와 그의 염은 포유동물의 위산분비를 억제하는 작용을 가지므로 위궤양 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 그리고 그들의 위궤양 치료제용 제약 조성물에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 포유동물의 위산분비를 가역적으로 억제하는 작용을 가진 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 염, 그들의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 하는 제약 조성물은 위산분비 억제제, 위궤양 치료제, 항생 및 항균제로 유용하게 사용될 수 있다.

퀴놀린 유도체는 포유동물에서 위산분비를 억제하는 작용을 나타내는 것으로 알려져, 현재 이를 가역적 위산분비 억제제로 개발하려는 많은 시도들이 이루어지고 있다[유럽 특허출원 제0259174호; 미국 특허 5,362,743호; PCT 출원 제92-29274호; 유럽 특허출원 제0331357호; 유럽 특허출원 제0393926호; 유럽 특허출원 제0336544호; 유럽 특허출원 제0342775호; 유럽 특허출원 제0307078호; 유럽 특허출원 제0339768호; J. Med. Chem., 1992, 35, 1845-1852; J. Med. Chem., 1992, 35, 3413-3422; J. Med. Chem., 1995, 38, 2748-2762].

지금까지 위산분비 억제제로는 오메프라졸(Omeprazole)로 대표되는 피리딘을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체들이 널리 사용되어 왔다. 피리딘을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비를 억제하는 탁월한 약효를 나타내지만, 비가역적인 작용기전을 가지고 있어 장기간 투여하는 경우 약물이 체내에 축적되어 투약을 중단하여도 약효과 지속되거나, 투약에 의해 위벽이 두꺼워지는 등의 부작용이 나타나는 문제점이 있었다.

이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 해결한 새로운 위산분배 억제제를 개발하고자 연구를 계속해 오던 중 가역적으로 위산분비를 억제하여 탁월한 위궤양 치료 효과를 나타내는 산소 고리를 포함하는 새로운 퀴놀린 유도체 및 그의 염을 제조하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 포유동물의 위산분배를 가역적으로 억제하는 작용을 가진 화학식 1로 표시되는 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 위궤양 치료제용 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다. 보다 상세하게 설명하면 본 발명의 화합물은 퀴놀린 7, 8번 위치에 산소 고리를 포함한다.

상기 식에서, X는

을 나타내는데, 여기서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 수소, C₁∼C₃의 알킬기 및 할로겐 원소이다.

Ar은 수소, C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₃의 알콕시기, C₁∼C₃의 할로알킬기, C₁∼C₃의 할로알콕시기, 히드록시기 및 할로겐 등으로 치환되거나 치환되지 않은 폐닐기 또는 피리딜기이고; Rx는 수소, C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₆의 알콕시기, C₃∼C₆의 시클로알킬기 또는 페닐기이다.

바람직하게는 X가 에틸렌 또는 비닐이고, Ar은 치환된 페닐 또는 피리딜기이고, Rx가 알킬기, 알콕시기 또는 시클로알킬기인 경우에 화학식 1의 화합물이 가장 우수한 약리활성을 나타낸다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체의 제조방법을 하기 반응식 1에 나타낸다.

상기 식에서, X, Rx 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 제조방법은

1) 구조식(II)의 산소 고리를 포함하는 니트로 화합물을 환원시켜 구조식(III)의 산소 고리를 포함하는 아닐린을 얻는 단계,

2) 구조식(III)의 산소 고리를 포함하는 아닐린과 적절히 치환된 구조식(IV)의 아크릴산 에스테르를 축합반응시켜 구조식(V)인 아미노 아크릴산 에스테르를 얻는 단계,

3) 구조식(V)의 화합물을 고리화 반응시켜 반응식(VI)의 퀴놀론 화합물을 얻는 단계,

4) 구조식(VI)의 퀴놀론 화합물을 할로겐화 반응시켜 구조식(VII)의 화합물을 얻거나, 구조식(VI)의 퀴놀론 화합물을 메실화 반응시켜 구조식(VIII)의 화합물을 얻는 단계 및

5) 구조식(VII)의 화합물 또는 구조식(VIII)의 화합물을 구조식(IX)의 적절히 치환된 아닐린 또는 치환된 아미노피리딘 등과 반응시켜 화학식 1의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 화합물을 얻는 단계로 이루어진다.

본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용한 구조식(II)의 화합물이나 중간체로 사용된 구조식(III) 또는 구조식(IV)의 화합물은 상업적으로 쉽게 구입할 수 있거나 공지의 방법에 의해 쉽게 형성할 수 있다[J. Med. Chem., 1992, 35, 3413; J. Med. Chem., 1995, 38, 2748].

출발물질인 구조식(II)의 화합물은 2-니트로페놀과 구입가능한 알릴 할라이드(allyl halide), 또는 프로파질 할라이드(propagyl halide)를 이용하여 알킬화 반응을 시킨 다음, 전위반응(Claisen rearrangement)에 의하여 고리화 반응에 필요한 유도체를 형성하고, 금속촉매, 산촉매 또는 열에 의한 고리화 반응을 통하여 5∼6환의 산소를 포함하는 고리를 갖는 퀴놀린 유도체를 합성할 수 있다(Bull, Chem., Soc., Jpn, 1975, 48. 1533; J. Org. Chem., 1995, 60, 3243; Heterocycles, 1982, 19, 1473; J. Chem. Soc., 1981, 2677; Synthesis, 1979, 824; J. Org. Chem., 1958, 3273; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3273; J. Chem. Soc., Perkin I, 1981, 12, 3106; J. Med. Chem., 1986, 29, 302).

이하, 본 발명의 각 단계의 제조방법을 구체적으로 설명하기로 한다.

1) 상기 반응식 1에서 구조식(III)의 화합물은 구조식(II)의 화합물로부터 잘 알려진 공지의 방법에 의한 환원반응을 거쳐 쉽게 합성할 수 있다[Org. Synth., Collect. Vol.IV, 836; Tetrahedron, 1986, 42, 3259; Chem. Ber., 1922, 55, 875; J. Chem. Soc., 1943, 281; Bull, Chem. Soc., Japan, 1961, 34, 32].

2) 상기 구조식(V)로 표시되는 아미노 아크릴레이트 화합물은 상기의 구조식(III)의 화합물과 1∼3당량의 구조식(IV)의 화합물을 용매를 사용하지 않은 상태에서 환류시켜 합성할 수 있다. 이때 반응의 종료는 구조식(II)의 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 반응온도는 80∼100℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 5∼15분이 바람직하다.

3) 구조식(V)의 화합물은 적당한 용매에서 고리화반응을 시킴으로써 구조식(VI)으로 표시되는 퀴놀론 화합물로 쉽게 전환될 수있다. 이때 바람직한 유기용매로는 디페닐에테르, 디클로로벤젠 또는 크실렌 등이 사용될 수 있다. 반응온도는 150∼300℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 3∼15시간이 바람직하다.

4) 구조식(VII)로 표시되는 퀴놀린 화합물은 구조식(VI)의 화합물로부터 염소화반응을 통해 쉽게 합성될 수 있다. 이때 염소화 반응시약으로 포스포릴옥시클로라이드(POCl₃), 티오닐클로라이드(SOCl₂) 또는 옥살릴클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 염소화 시약의 사용량은 구조식(VI)의 화합물에 대해 1∼10당량 정도가 바람직하다. 또한 반응용매는 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 유리할로겐 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 상기의 용매를 사용하지 않은 원액상태로도 상기 반응을 시킬 수 있다. 반응온도는 70∼150℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 1∼5시간이 바람직하다. 반응의 완결은 구조식(VI)의 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층크로마토그래피(TLC)에 의해 쉽게 확인될 수 있다.

또한, 구조식(VIII)로 표시되는 퀴놀린 화합물은 구조식(VI)의 화합물로부터 염기하에서 메실화 반응(mesylation)을 통해 쉽게 합성될 수 있다. 이때, 사용되는 시약은 메탄설포닐클로라이드(methane sulfonylchloride)이며, 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 및 탄산칼륨 등을 사용할 수 있으며 사용량은 구조식(VI)의 화합물에 대하여 1∼2당량 정도가 바람직하다. 반응용매는 메틸렌클로라이드(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃) 등의 유기 할로겐용매가 바람직하다.

5) 구조식(VII)의 화합물 또는 구조식(VIII)의 화합물을 구조식(IX)의 아릴아민 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 목적 화합물을 얻을 수 잇다. 이때, 구조식(IX)의 화합물은 구조식(VII) 또는 구조식(VIII)의 화합물의 화합물에 대하여 1∼5당량 정도를 사용할 수 있다. 용매로는 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디클로로벤젠 또는 크실렌 등을 사용하는 것이 바람직하며, 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 또는 포타슘카보네이트(K₂CO₃) 등이 사용될 수 있다. 또한, 반응온도는 70∼250℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 1∼15시간이 바람직하다.

한편 본 발명에서는 상기 반응식 1에서 구조식(VI)으로 표시되는 신규의 화합물도 제공하는데, 상기 화합물은 본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체의 도입기로 유용한 화합물이다.

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 일반적인 방법에 따라 적절한 유기산 또는 무기산을 이용하여 제조할 수 있는데, 염산, 황산, 인산, 구연산, 말레산 또는 개미산 등이 사용될 수 있다.

상기 제조방법에 의해 제조되는 화학식 1로 표시되는 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 가역적으로 위산분비를 억제하는 작용을 하기 때문에 이들을 유효성분으로 하는 제약 조성물은 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제로 유용하다.

본 발명의 퀴놀린 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 제약 조성물은 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성이면서 약제학적으로 수용 가능한 담체 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구 및 비경구 투여용 제제로 제조할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 정제, 트로치(troches)제, 수용성 또는 유성 현탁액, 조제 분말, 과립제, 에멀젼(emulsion), 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs) 등과 같은 경구 투여용 제형으로 제조할 수 있다. 이때, 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위하여 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 전분(starch), 아밀로펙틸(amylopectin), 셀룰로오스(cellulose) 또는 젤라틴(gellatin)과 같은 결합제, 디칼슘포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질들 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.

또한 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 등의 방법을 통한 비경구 투여를 위하여 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 제약 조성물은 주사용 제제로 제조할 수 있는데, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 화학식 1의 화합물과 안정제 또는 완충제 혼합물을 증류수에 함께 녹여 수용액이나 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플(ample) 또는 바이얼(vial)의 단위 투여형 제제로 제조할 수 있다.

이하 상기 실시예에서 본 발명을 상세히 설명한다.

하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예에서는 몇몇 특징적인 화합물의 제조방법에 대하여 기재하였지만, 이외의 화합물들도 본 발명의 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 한편, 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 출발물질의 제조방법은 제조예에서 설명하기로 한다.

[실시예 1]

1-[2-메틸-6-(2-메틸페닐아미노)-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

[단계 1]

2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조푸란의 제조

2-알릴-6-니트로페놀(5.87g, 32.8mmol)을 무수 메틸렌클로라이드(100㎖)에 녹이고, 무수 염화알루미늄(4.36g, 32.8mmol)을 천천히 가하였다. 10분후 얼음물(10g)과 메틸렌클로라이드(100㎖)을 첨가한 다음, 10%의 수산화나트륨 용액으로 씻고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 뒤 감압하에서 농축, 건조시켜 노란 고체상태의 목적화합물(5.4g, 92%)을 얻었다.

[단계 2]

7-아미노-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 제조

상기 (단계 1)에서 제조된 2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조푸란(3.01g, 16.8mmol)을 무수 메탄올(100㎖)에 녹이고, 5% 팔라듐/탄소(Pd/C, 2g)와 암모늄포메이트(5g)를 가한 뒤 실온에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물은 여과하여 여액을 농축하였고, 잔여물을 디에틸에테르(50㎖)에 녹여 증류수로 세척하였다. 다음 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축 및 건조시켜 유상의 목적화합물을 얻었다.

[단계 3]

7-부티닐릴-2-메틸-3,9-디히드로-2H-푸로[3,2-h]퀴놀린-6-온의 제조

7-아미노-2-메틸-2,3-디히드벤조푸란(2.4g, 16.1mmol)과 2-부티닐릴-3-에톡시 에틸아크릴레이트(3.6g, 16.9mmol)을 혼합한 뒤 90℃에서 10분간 환류하였다. 다음 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜 반응중 생성된 에탄올을 제거하였고, 잔여물을 디페닐에테르(50㎖)에 녹인 뒤 1.5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 상온으로 냉각시킨후 석유에테르(50㎖)를 부어 30분간 교반하였다. 그리하여 형성된 고체는 여과후 건조시켜 목적화합물(3.47g, 80%)을 얻었다.

[단계 4]

메탄설폰산 7-부티닐릴-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르의 제조

7-부티닐릴-2-메틸-3,9-디히드로-2H-푸로[3,2-h]퀴놀린-6-온(3g, 11.4mmol)을 메틸렌클로라이드(30㎖)에 녹인 후 트리에틸아민(1.35g, 13.3mmol)을 가하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 메탄설포닐클로라이드(1.53g, 13.3mmol)을 천천히 적가하였다. 30분 정도 경과후 반응이 종결되었을 때 반응혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column cromatography)로 분리하여 고체상의 목적화합물(3.5g, 90%)을 얻었다.

[단계 5]

메탄설폰산 7-부티닐릴-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.2g, 0.57mmol)와 2-메틸아닐린(0.12g, 1.1mmol)을 아세토니트릴(10㎖)에 녹이고 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(9.5g, 98%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 2]

1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

실시예 1의 (단계1) 내지 (단계 4)의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-프로피오닐-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(9g, 26.8mmol)와 3-아미노-2-메톡시피리딘(6.75g, 53.6mmol)을 아세토니트릴(150㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(9.5g, 98%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 3]

1-[6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-부티닐릴-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.35g, 10mmol)와 2-메톡시아닐린(0.32g, 30mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.29g, 78%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 4]

1-[6-(4-히드록시-2-메틸페닐아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-부티닐릴-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.35g, 10mmol)와 4-아미노-3-메틸페놀(0.24g, 20mmol)을 아세토니트릴(150㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(9.5g, 98%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 5]

1-(2-메틸-6-페닐아미노-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-부티닐릴-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.35g, 10mmol)와 아닐린(0.28g, 30mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 녹여 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.32g, 88%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 6]

1-[2-메틸-6-(2-메틸페닐아미노)-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-프로피오닐-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(1.6g, 4.7mmol)와 2-메틸아닐린(1.6g, 14.9mmol)을 아세토니트릴(50㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(50㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(1.4g, 85%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 7]

1-[6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-프로피오닐-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.34g, 10mmol)와 2-메톡시아닐린(0.25g, 20mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.3g, 85%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 8]

1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-부티닐릴--2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.2g, 0.71mmol)와 3-아미노-2-메톡시피리딘(0.25g, 1.6mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.25g, 93%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 9]

1-[2-메틸-6-(2-트리플루오르메틸페닐아미노)-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-부티닐릴-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.35g, 10mmol)와 2-트리플루오르메틸아닐린(0.32g, 20mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.35g, 85%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 10]

1-[2-메틸-6-(2-피리딘-2-일에틸아미노)-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온의 제조

실시예 1의 방법을 통하여 제조한 메탄설폰산 7-부티닐릴-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-6-일 에스테르(0.35g, 10mmol)와 2-아미노에틸피리딘(0.23g, 20mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 녹여 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하여 이때의 남은 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.3g, 80%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 11]

1-[2,2-디메틸-6-(2-메틸페닐아미노)-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

[단계 1]

2,2-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조푸란의 제조

2-(2-메틸알릴-6-니트로페놀(4.92g, 25.5mmol)을 메틸렌클로라이드(60㎖)에 녹이고, -78℃로 냉각하였다. 반응혼합물에 무수 염화알루미늄(3.05g, 22.9mmol)을 천천히 가한 후 가열하여 실온으로 상승시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 얼음물(60g)을 첨가한 다음, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 뒤 감압히에서 농축 및 건조시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column cromatography)로 분리하여 목적화합물(3.63g, 74%)을 얻었다.

[단계 2]

7-아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 제조

상기 (단계 1)에서 제조된 2,2-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조푸란(3,6g, 18.65mmol)을 메탄올(30㎖)에 녹이고, 5% 팔라듐/탄소(Pd/C, 2g)와 암모늄포메이트(5.9g)를 가한 뒤 실온에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물은 여과하여 여액을 농축하였고, 잔여물을 디에틸에테르(30㎖)에 녹여 증류수로 세척하였다. 다음 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축 및 건조시켜 갈색오일 상태로 목적화합물(2.98g, 95%)을 얻었다.

[단계 3]

7-부티닐릴-2,2-디메틸-3,9-디히드로-2H-푸로[3,2-h)퀴놀린-6-온의 제조

7-아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란(1.53g, 9.38mmol)과 2-부티닐릴-3-에톡시 에틸아크릴레이트(2g, 9.38mmol)을 혼합한 뒤 90℃에서 10분간 환류하였다. 다음 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜 반응중 생성된 에탄올을 제거하였고, 잔여물을 디페닐에테르(30㎖)에 녹인 뒤 1.5시간 동안 환류하였다. 다음 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨후 석유에테르(30㎖)를 부어 30분간 교반하였다. 그리하여 형성된 고체는 여과후 건조시켜 목적화합물(2.14g, 80%)을 얻었다.

[단계 4]

1-(6-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온의 제조

7-부티닐릴-2,2-디메틸-3,9-디히드로-2H-푸로[3,2-h]퀴놀린-6-온(3.08g, 7.2mmol)을 메틸렌클로라이드(30㎖)에 녹인 뒤 트리에틸아민(1.35g, 13.3mmol)을 가하고 0℃로 냉각하였다. 여기에 과량의 메탄설포닐클로라이드을 천천히 적가하였다. 반응혼합물은 12시간 동안 실온에서 교반한 후 반응이 종결되었을 때 반응혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column cromatography)로 분리하여 미색 고체상의 목적화합물(0.9g, 41%)을 얻었다.

[단계 5]

1-(6-클로로-2,2-디메틸(2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온(330mg, 1.1mmol)와 2-메틸아닐린(250mg, 2.3mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 녹이고 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 목적화합물(290mg, 71%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 12]

1-[2,2-디메틸-6-(2-메틸피리딘-3-일아미노)-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

상기 실시예 11의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온(500mg, 1.6mmol)과 3-아미노-2-메톡시피리딘(500mg, 4.0mmol)을 1,4-디옥산(15㎖)에 녹이고 3시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 잔여물을 에틸아세테이트(15㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 목적화합물(480mg, 74%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 13]

1-[2-메틸-6-(2-메틸페닐아미노)푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

[단계 1]

2-메틸-7-니트로벤조푸란의 제조

1-니트로-2-(2-프로피닐옥시)벤젠(24g, 0.14mol)에 폴리에틸렌글리콜(PEG-200, 60g)을 가한 뒤 220℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 반응혼합물을 냉각하고 다량의 디에틸에테르를 가하여 목적화합물을 추출한 뒤 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column cromatography)로 분리하여 목적화합물(15g, 63%)을 얻었다.

[단계 2]

7-아미노-2-메틸벤조푸란의 제조

5%-아세트산(8㎖)에 Fe 분말(2.35g)을 가한 뒤 80℃로 가열하고 여기에 아세트산(10㎖)에 녹인 상기 (단계 1)에서 얻은 2-메틸-7-니트로벤조푸란(1.77g, 10mmol)을 천천히 적가하였다. 그 후 온도를 유지하면서 10분간 교반하였다. 반응이 완결되어 반응혼합물은 여과하여 여액을 농축하였다. 잔여물을 디에틸에테르(30㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 다음 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축 및 건조시켜 유상의 목적화합물(1.4g, 95%)을 얻었다.

[단계 3]

7-아미노-2-메틸벤조푸란(1.47g, 10mmol)과 3-에톡시-2-부티닐릴 에틸아크릴레이트(2.14g, 10mmol)을 혼합한 뒤 90℃에서 10분간 환류하였다. 다음 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜 반응중 생성된 에탄올을 제거하였고, 잔여물을 디페닐에테르(25㎖)에 녹인 뒤 1.5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 상온으로 냉각시킨 후 석유에테르(25㎖)를 부어 30분간 교반하였다. 그리하여 형성된 고체는 여과후 건조시켜 목적화합물(2.72g, 87%)을 얻었다.

[단계 4]

1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온의 제조

7-부티닐릴-2-메틸-3,9-디히드로-2H-푸로[3,2-h]퀴놀린-6-온(1.7g, 6.3mmol)을 과량의 포스포릴옥시클로라이드(10㎖)와 섞고 110℃에서 환류하였다. 1시간 정도 반응시켜 녹인 후 과량의 포스포릴옥시클로라이드는 증류하여 제거한 후 농축액을 메틸렌클로라이드(20㎖)와 증류수(10㎖)에 녹이고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 다음 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column cromatography)로 분리하여 목적화합물(1.08g, 60%)을 얻었다.

[단계 5]

1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온(400mg, 1.39mmol)을 1,4-디옥산(5㎖)에 녹인 후 2-메틸아닐린(400mg, 3.7mmol)을 가하였다. 반응혼합물은 110℃에서 1시간 동안 환류한 뒤 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(250mg, 51%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 14]

1-[6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온(320mg, 1.11mmol)을 1,4-디옥산(5㎖)에 녹인 후 2-메톡시아닐린(321mg, 3mmol)을 가하였다. 반응혼합물은 110℃에서 1시간 동안 환류한 뒤 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(300mg, 76%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 15]

1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]부탄-1-온의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온(214mg, 2mmol)과 2-메톡시아닐린(214mg, 2mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 3시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(250mg, 71%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 16]

1-[6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온(150mg, 0.55mmol)과 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 상온에서 2-메톡시아닐린(123mg, 1mmol)을 가하였다. 다음 반응혼합물은 110℃에서 1시간 동안 환류한 뒤 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.15mg, 76%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 17]

1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)프로판-1-온(260mg, 0.9mmol)과 3-아미노-2-메톡시피리딘(260mg, 2.1mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 3시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(290mg, 89%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 18]

1-[2-메틸-6-(2-메틸페닐아미노)푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)부탄-1-온(310mg, 1.13mmol)과 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 상온에서 2-메틸아닐린(246mg, 2mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 11℃에서 1시간 동안 환류시키고, 농축한 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.27mg, 69%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 19]

1-[2-메틸-6-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)프로판-1-온(310mg, 1.13mmol)과 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 상온에서 2-아미노에틸피리딘(300mg, 2mmol)을 가한다. 반응혼합물은 110℃에서 1시간 동안 환류시키고 농축한 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(300mg, 75%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 20]

1-[6-(4-플루오르-2-메틸페닐아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 1-(6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)프로판-1-온(310mg, 1.13mmol)과 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 상온에서 4-플루오르-2-메틸아닐린(240mg, 2mmol)을 가한다. 반응혼합물은 110℃에서 1시간 동안 환류시키고 농축한 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(0.27mg, 68%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 21]

6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸 아세테이트의 제조

[단계 1]

2-메틸-6-옥소-6,9-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸 아세테이트의 제조

상기 실시예 13의 방법을 통하여 얻은 7-아미노-2-메틸벤조푸란(2.17g, 14.7mmol)과 에톡시메틸렌말론산 디에틸아세테이트(3.19g, 14.7mmol)을 혼합한 뒤 110℃에서 2시간 동안 환류하였다. 다음 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 반응중 생성된 에탄올을 제거하였고, 잔여물을 디페닐에테르(25㎖)에 녹인 뒤 1.5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 상온으로 냉각시킨후 석유에테르(25㎖)를 부어 30분간 교반하였다. 그리하여 형성된 고체는 여과후 건조시켜 목적화합물(1.3g, 28%)을 얻었다.

[단계 2]

6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸 아세테이트의 제조

2-메틸-6-옥소-6,9-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸아세테이트(1.54g, 5.69mmol)을 과량의 포스포릴옥시클로라이드(10㎖)와 섞고 110℃에서 환류하였다. 1시간 정도 반응시킨 후 과량의 포스포릴옥시클로라이드는 증류하여 제거한 후 농축액을 메틸렌클로라이드(20㎖)을 가하여 30분간 교반, 여과하여 고체상태인 목적화합물(1.36g, 73%)을 얻었다.

[단계 3]

6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸아세테이트의 제조

6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸아세테이트(280㎎, 0.86mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 2-메톡시아닐린(200mg, 1.62mmol)을 가하였다. 반응혼합물은 110℃에서 1 시간 동안 환류한 뒤 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(250㎎, 78%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 22]

2-메틸-6-(2-메틸페닐아미노)푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸 아세테이트의 제조

상기 실시예 21의 방법을 통하여 얻은 6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸아세테이트(260㎎, 0.79mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 2-메틸아닐린(246㎎, 2mmol)을 가하였다. 반응혼합물은 110℃에서 1 시간 동안 환류한 뒤 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(250㎎, 87%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

[실시예 23]

6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸 아세테이트의 제조

상기 실시예 21의 방법을 통하여 얻은 6-클로로-2-메틸푸로[3,2-h]퀴놀린-7-카복실산 에틸아세테이트(289mg, 1mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 녹인 후 3-아미노-2-메톡시피리딘(248mg, 2mmol)을 가하였다. 반응혼합물은 110℃에서 1 시간 동안 환류한 뒤 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(320mg, 85%)을 얻은 뒤 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

실시예의 방법을 통하여 제조된 본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체를 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약제의 제조실시예를 하기에 나타내었다.

하기 제조실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 제조실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[제조실시예 1]

산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체를 함유하는 시럽제의 제조

본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 염을 유효성분[2%(중량/부피)]으로 함유하는 시럽(syrup)을 다음과 같이 제조하였다.

산소 소리를 포함한 퀴놀린 유도체의 산부가염, 당, 사카린(saccharin), 향미료, 소르브산(Sorbic acid) 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 용기에 담았다. 마지막으로 이 혼합물의 양이 100㎖가 되도록 증류수를 첨가하였다. 본 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.

[제조실시예 2]

산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체를 함유하는 정제의 제조

유효성분인 1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)트로판-1-온·HCl 염 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)트로판-1-온·HCl 염 250g을 락토오스(lactose) 175.9 g, 감자 전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g 과 혼합하여 10% 젤라틴 용액을 첨가한 다음, 분쇄하여 14 메쉬(No.14 Mesh) 체에 통과시켰다. 이 혼합물을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가하여 얻은 혼합물을 정제로 제조하였다. 이와 같은 방법을 통하여 제조한 정제의 구성성분은 다음과 같다.

[제조실시예 3]

산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체를 함유하는 주사제의 제조

유효성분인 1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)트로판-1-온·HCl 염 10mg 이 함유된 주사제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일)트로판-1-온·HCl 염 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산(Ascorbic acid) 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖가 되게 만들었다. 다음 이 용액을 용기에 담아 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다. 이와 같은 방법으로 제조된 주사제의 구성성분은 다음과 같다.

화학식 1로 표시되는 본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 화합물의 투여량은 환자의 나이, 체중, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 성인 남자를 기준으로 하였을 때의 1일 투여량은 15∼25mg 정도가 바람직하다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 화합물의 위산 분비억제제로서의 약리학적 효과를 확인하기 위하여 하기와 같이 생체 약리활성을 검색하였다.

[실험예]

생체 약리활성 검색

스프래그 다우리(Sprague Dawley)계 웅성 흰쥐(150∼200 g)의 복강을 절개하여 유문부를 결찰한 다음, 30% 폴리에틸렌글리콜(PEG-400) 수용액에 시험물질을 용해시켜 얻은 용액 20 mg/kg을 실험용 흰쥐의 십이지장에 주사한 후 복강을 재봉합한 다음 5 시간 방치하고, 경추탈골법으로 치사시켜 위를 검출하고 위액을 수거하였다. 수거한 위액을 원심분리하여 침전물을 제거한 다음 위액의 양과 pH를 측정하고 오리온 (Orion) 960 자동분석기로 산도를 적정하여 대조군, 비교물질(SK＆F 96067) 및 시험물질간의 위액분비 억제효과를 비교 분석하였다.

이때 H⁺/K⁺-ATPase의 시험관내 효소반응 실험은 Mg²⁺으로 자극된 H⁺/K⁺-ATPase활성도를 음성 대조군으로 하고 Mg²⁺과 K⁺으로 자극된 H⁺/K⁺-ATPase 활성도를 양성 대조군으로 하였다. 시험결과(in vivo test)는 표 2에 나타내었다.

이상의 결과로 본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 기존의 SK＆F 96067에 비하여 탁월한 위산분비 억제효과를 나타냄을 알 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 탁월한 위산분비 억제효과를 나타내며, 위산분비를 억제하는 그 작용기전이 가역적이므로 기존의 위산분비 억제제에서 유발되는 장시간 투여시의 부작용 등의 문제를 해결할 수 있어 새로운 위궤양 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.

Claims

화학식 1로 표시되는 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서, X는

을 나타내는데, 여기서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 수소, C₁∼C₃의 알킬기 및 할로겐 원소이다. Ar은 수소, C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₃의 알콕시기, C₁∼C₃의 할로알킬기, C₁∼C₃의 할로알콕시기, 히드록시기 및 할로겐 등으로 치환되거나 치환되지 않은 폐닐기 또는 피리딜기이고; Rx는 수소, C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₆의 알콕시기, C₃∼C₆의 시클로알킬기 또는 페닐기이다.
제1항에 있어서, X는
로서, 여기에서 R₁, R₂, R₃, R₄또는 수소 또는 C₁∼C₃의 알킬기이며, Ar은 C₁∼C₃의 알킬기 또는 히드록시기 등으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, Rx는 C₁∼C₃의 알킬기 또는 C₁∼C₆의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 산소고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 1-[6-(2-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온인 것을 특징으로 하는 산소고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 1-[2-메틸-6-(2-메틸페닐아미노)-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온인 것을 특징으로 하는 산소고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 1-[6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸-2,3-디히드로푸로[3,2-h]퀴놀린-7-일]프로판-1-온인 것을 특징으로 하는 산소고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 1-[6-(2-메톡시페닐아미노)-2-메틸푸로[3,2-h)퀴놀린-7-일]부탄-1-온인 것을 특징으로 하는 산소고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항의 화합물인 산소고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 전구체로 유용한 하기 구조식(VI)으로 표시되는 화합물.

상기 식에서 X 및 Rx는 제1항에서 정의한 바와 같다.
1) 구조식(II)인 산소 고리를 포함하는 니트로 화합물을 환원시켜 구조식(III)의 산소 고리를 포함하는 아닐린을 얻는 단계(제1단계), 2) 구조식(III)의 산소 고리를 포함하는 아닐린과 적절히 치환된 구조식(IV)의 아크릴산 에스테르를 축합반응시켜 구조식(V)인 아미노 아크릴산 에스테르를 얻는 단계(제2단계), 3) 구조식(V)의 화합물을 고리화 반응시켜 반응식(VI)의 퀴놀론 화합물을 얻는 단계(제3단계), 4) 구조식(VI)의 퀴놀론 화합물을 할로겐화 반응시켜 구조식(VII)의 화합물을 얻거나, 구조식(VI)의 퀴놀론 화합물을 메실화 반응시켜 구조식(VIII)의 화합물을 얻는 단계(제4단계) 및 5) 구조식(VII)의 화합물 또는 구조식(VIII)의 화합물을 구조식(IX)의 적절히 치환된 아닐린 또는 치환된 아미노피리딘 등과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 얻는 단계(제5단계)로 이루어지는 본 발명의 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체의 제조방법.