KR20020016872A - 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법 - Google Patents

신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 활성성분을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 화학식(I)의 신규한 화합물은 중추신경계 질환으로 인하여 형성되는 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을 함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법{NOVEL PIPERAZINYLALKYLTHIOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, AND A PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE ACTIVE SUBSTANCE}
특허출원 WO 97/16429로부터, 피페라진 고리가 제4위치의 질소원자에서 페닐 또는 벤질기로 치환되어 있는 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체가 공지되어 있다. 이 공지된 화합물은 특히 중추신경계 질환의 치료에 적합한데, 예를 들어 현저한 불안제거 활성을 지니고 있다. 공지된 화합물은 세로토닌 수용체(5-HT2A, 5-HT2C)에서 효과를 발현한다는 중요한 특징이 있지만, 이 공지된 화합물의 상당한 결점은 뛰어난 불안제거 효과를 갖는 화합물이 생유기체에서 매우 빠르게 대사된다는 사실에 근거하고 있다. 따라서, 공지된 화합물은 임상시에 사용되는 약제의 전개를 억제하는 낮은 생물학적 활용성을 보유하고 있다.
본 발명은 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을 함유하는 약제 조성물 및 그 활성성분의 제조방법에 관한 것이다. 신규한 화합물은 중추신경계의 장애로 인해 유발되는 질환을 치료하는데 주로 사용될 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘, 및 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소원자, C1-4알킬기, C1-4알카노일기 또는 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기, 히드록시기 및 할로원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질기를 나타내며,
n은 2, 3, 또는 4의 값을 갖는다.
본 발명의 목적은 상기 생물학적 작용의 상기 분야 이내에서 주로 효과적인 신규한 화합물 및 대사의 측면에서 공지된 화합물보다 더 안정한 신규한 화합물을 제조하는데 있다.
불안제거 활성을 보유하는 화학식(I)의 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체에 의해서 상기 목적이 달성된다는 사실이 확인되었다. 그러나, 신규한 화합물은 세로토신 수용체 상에서 어떠한 작용도 발현하지 않으며, 이 화합물의 대사도 신속하지 않다.
설명에서, C1-4알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 또는 이소부틸기이며, 바람직하게는 C1-4알킬기는 메틸기 또는 이소프로필기이다.
C1-4알콕시기는 주로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시기인데, 바람직하게는 메톡시기이다.
할로원자는 일반적으로 플루오로, 클로로 또는 브로모원자인데, 바람직하게는 클로로원자 또는 플루오로원자이다.
C1-4알카노일기에는 포르밀, 아세틸, n-프로파노일, n-부타노일기 등이 있는데, 바람직한 것은 아세틸기이다.
상기 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 적합한 산부가염은, 약제학적으로 적합한 무기 또는 술폰산을 포함하는 유기산으로 형성된 화합물의 산부가염이다. 바람직한 산부가염으로는, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드, 카보네이트, 탄산수소, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 시트레이트, 아스코르베이트 및 벤젠술포네이트와 같은 수소 할라이드가 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부분군은, 화학식(I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 적합한 산부가염으로 이루어지는데, 여기에서 R1은 수소원자, 디메틸아미노(C1-4알킬)기 또는 C1-4알카노일기를 나타내고, R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며, n은 2 또는 3의 값을 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체는 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염로 이루어지는데, 여기에서 R1은 수소원자 또는 디메틸아미노(C1-4알킬)기를 나타내고, R2는 C1-4알콕시기, 또는 플루오로원자에 의해서 치환된 벤질기를 나타내며, n은 2의 값을 갖는다.
R2의 상기 정의에서, C1-4알콕시기가 오르쏘 위치에 있는 것이 편리하다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식(II)의 2-메르캅토피리미딘 또는 이것의 알칼리 금속염을 하기 화학식(III)의 할로알킬피페라진 또는 이것의 산부가염과 반응시키거나, 필요에 따라 상기 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 적합한 산부가염으로 전환시키거나 이 산부가염으로부터 화학식(I)의 화합물을 유리시킴으로써 제조된다.
상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R1및 n도 상기한 바와 같으며, Hlg는 할로원자를 나타내는데, 바람직하게는 클로로 또는 브로모원자를 나타낸다.
필요에 따라, 수득된 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또 다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 이러한 부가적인 변형은 공지된 그 자체의 방법으로 실시할 수 있다. 따라서, R1이 수소원자인, 수득된 화학식(I)의 화합물을 알킬화시켜 R1이 C1-4알킬기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 얻을 수 있다. R1이 디알킬아미노에틸기 또는 알카노일기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 유사한 부가변형(알킬화 또는 아실화반응)을 통하여 제조할 수 있다. 부가변형의 또 다른 실시예에 따라, R2가 히드록시벤질기인 화학식(I)의 화합물을 알킬화시켜서 R2가 알콕시벤질기인 화합물을 제조할 수 있거나, R1이 가수분해에 의해 제거가능한 포르밀기인 화학식(I)의 대응하는 화합물로부터 R1이 수소원자인 화학식(I)의 화합물이 제조된다.
본 발명의 방법은, 반응물의 측면에서 중성인 유기용매 또는 용매 혼합물내에서 실시된다. 예를 들어, 메틸 알코올, 이소프로필 알코올과 같은 지방족 알코올, 디알킬아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 화학식(II) 및 (III)의 화합물의 반응은, 산결합제의 존재하에 또는 화학식(II)의 2-메르캅토피리미딘의 알칼리 금속염을 사용하는 방법 중 어느 하나에 의해서 실시된다. 이러한 목적으로, 바람직하게는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 또는 피리딘, 트리에틸아민 또는 기타 트리알킬아민과 같은 3차 아민을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 산결합제가 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 것이다.
임의적으로, 촉매에 의해서 반응을 가속화시킬 수 있는데, 알칼리 금속 할라이드 또는 알칼리 토금속 할라이드(예를 들어, 요오드화칼륨, 플루오로화칼륨, 브롬화나트륨 또는 염화칼슘)를 촉매로 사용할 수 있다. 바람직하게는 요오드화칼륨 촉매의 존재하에서 반응이 실시되는 것이다.
출발물질의 반응성에 따라 달라지기는 하지만, 실온 및 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서 반응을 실시한다. 수용액에서는 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 다른 경우에는 60 내지 80℃의 반응온도가 바람직하다. 반응시간은 출발물질의 반응성 및 사용된 온도에 따라 달라지기는 하지만 2 내지 20시간이다.
화학식(II) 및 (III)의 출발 화합물은 등몰량으로 사용할 수 있고, 화합물(III)의 할로알킬피페라진은 많아봐야 10% 과량으로도 반응 혼합물에 첨가된다. 산결합제는 등몰량으로 사용되지만, 10배 정도의 과량으로라도 사용할 수 있다. 출발물질이 메르캅토 화합물의 염인 경우, 일반적으로 소량의 산결합제가 필요하다. 화학식(II)의 2-메르캅토피리미딘의 각 몰에 대하여 계산할 경우, 0.1 내지 0.2몰의 촉매가 일반적으로 사용되며; 바람직하게는 0.1몰의 촉매의 존재하에서 반응이 실시된다.
반응 혼합물은 공지된 그대로의 방식으로 처리된다. 생성물을 하기와 같이분리하는 것이 바람직하다: 침전된 무기염으로부터 여과에 의해서 용액을 분리시키고, 여액을 감압하에서 증발시키고 나서, 잔류물을 유기용매 또는 물로부터 재결정하거나, 침전된 생성물 및 무기염을 함께 여과시켜서, 물로 세정하여 무기염을 제거한다. 또 다른 가능성에 따라서, 반응 혼합물을 물위에 부어서 무기염을 제거시키고 나서, 생성물을 추출하거나, 침전된 생성물을 여과시킨다. 필요에 따라, 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 정제과정에 의해서 생성물을 정제시킨다.
화학식(I)의 화합물을 상기한 약제학적으로 적합한 산부가염의 형태로 분리시킬 수 있거나, 염기로서 얻어진 화학식(I)의 화합물을 중성 용매내에서 대응하는 산과 염기를 반응시켜서 산부가염으로 전환시킨다. 산부가염으로부터, 염기를 반복적으로 유리시킬 수 있으며, 그런 다음 또 다른 산부가염으로 전환시킨다.
화학식(II)의 출발화합물은 문헌에 공지되어 있는데, 이들은 특허출원 WO 97/16429에 기재된 대로 제조할 수 있다. R1이 이소프로필기를 나타내는 화합물을 제외하고는, 화학식(III)의 할로알킬피페라진 또한 공지되어 있다. 이들은 US-P-2,851,458에 기재된 방법에 의해서 제조할 수 있다. R1이 포르밀기를 나타내는 할로화합물의 제조방법이 참고문헌[The article Arzneim. Forsch.,12, 937 내지 942(1962)]에 기재되어 있으며, R1이 아세틸기를 의미하는 할로화합물의 방법은 BE-P 645 602에 기재되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 중추신경계 대한 효과 및 특히 중요한 향정신성 작용을 보유한다.
하기 시험에 의해서 화학식(I)의 화합물의 생물학적 효과가 입증되었다.
1. 고가(elevated) 플러스-메이즈(plus-maze) 시험
220 내지 260g 무게의 수컷 SPRD 래트에 대하여 시험을 실시하였다. 각군의 동물은 8 내지 10조각의 래트로 구성되었다. 시험할 물질 또는 비히클(예를 들어, 증류수 또는 0.4%의 메틸셀룰로오스 용액)을 시험 60분 전에 용액 또는 현탁액으로서 5㎖/kg의 부피로 동물의 입에 투여하였다.
고가의 플러스-메이즈는 십자가 모양으로 정렬된 동일한 크기의(50 ×15cm), 2개의 개방된 아암(arm) 및 2개의 40cm 벽으로 둘러싸인 아암으로 구성되어 있다. 동일한 유형의 아암은 서로 마주보고 있다. 4개의 아암의 접합부는 중앙 정사각형 영역(15×15cm)을 형성한다. 상기 장치는 목재로 되어 있고, 50cm의 높이로 상승되어 있으며, 상부의 딤 라이트에 의해서 빛을 받게 되어있다. 본 방법의 핵심은, 장치로 진찰하는 동안에 개방된 공간 및 높이로부터 기인한 자연스러운 두려움으로 인해서 개방형 아암에서보다 폐쇄형 아암에서 동물이 상당한 시간을 소비한다는데 있다. 불안제거 효과를 갖는 화합물은 개방형 아암에 들어가는 숫자 만큼 개방형 아암에서 소비하는 시간을 현저하게 증가시킬 수 있다. 이러한 파라미터의 평균 값을 계산하고, 통계학적으로 분석한 다음, 각 화합물의 최소 유효 투여량을 측정하였다[참조문헌: Pelow, S., Chopin, P., File, S.E., Briley, M.: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat, J. Neurosci. Methods.,14, 149 내지 167(1985)].
얻어진 결과를 표1에 기재한다. 디아제팜[7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온]을 참고물질로 사용하였다.
화합물(실시예 번호) 최소 유효투여량(mg/kg p.o.)
1(베실레이트) 1
1(푸마레이트) 3
2 1
4 1
5 3
6 0.03
7 ＜1
8 3
9 3
10 1
12 1
13 1
14 1
16 3
17 1
18 1
19 0.01
26 0.3
디아제팜 1
표1로부터, 본 발명의 화합물이 시험에서 아제팜과 동일하거나, 이보다 훨씬 더 우수한(일부 경우에 있어서는, 우수한 세기의 순서임) 불안제거 작용을 보유하고 있다는 것을 확인할 수 있다.
2. 자발적인 운동 활성의 측정
20 내지 25g 무게의 수컷 NMRI 마우스를 실험용으로 사용하고, 각 치료군을 10마리의 마우스로 구성하였다. 시험될 물질 또는 비히클(예를 들어, 0.4%의 메틸셀룰로오스 용액)을 시험 60분 전에 현탁액으로서 20㎖/kg의 부피로 동물의 입에 투여하였다. 본 방법은 동물의 자연적인 운동에 대한 시험할 물질의 영향에 대한 일반적인 정보를 제공하는데, 본 방법으로 물질의 진정효과가 증명된다. 불안제거제의 경우, 불안제거 효과치는 진정작용의 존재 또는 부재에 따라 달라진다(후자가 더 바람직함). 실험을 위해서, 10개의 측정 위치가 있는 "디지털 모티미터(digital motimeter)"를 사용하였다. 각 측정 위치에서 3개의 평행한 적외선 빔의 방해에 의해서 동물의 운동을 표시하는데, 이 장치로 상기 방해작용을 기록하고, 동물의 활성을 각 측정 위치에서 측정하였다. 실험결과로부터, ID50값(예를 들어, 50%의 억제를 발현하는 투여량)을 계산하였다[참조문헌: Borsy, I., Csanyi, E., Lazar, I., Arch. Int. Pharmacodyn.,124, 180 내지 190(1960); Stille, G., Leuener, H. and Eichenberger, E., II Farmaco Ed. Pr.,26, 603 내지 625(1971)]. 얻어진 데이터를 표2에 표시한다. 디아제팜을 참고물질로 사용하였다.
화합물(실시예 번호) ID50(mg/kg p.o.)
1(베실레이트) ＞90
1(푸마레이트) ＞100
2 ＞100
4 32.8
5 ＞100
6 ＞100
7 ＞100
8 ＞100
16 ＞100
17 ＞100
18 ＞100
19 ＞100
26 ＞100
디아제팜 6.9
표2로부터, 본 발명의 화합물을 참고 화합물로 사용된 디아제팜의 ID50값보다14배 정도 더 큰 투여량으로 투여한다 해도 마우스의 운동활성에 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있다.
요컨대, 본 발명의 화합물은 매우 현저한 불안제거 효과를 보유하지만, 불안제거제의 투여량보다 훨씬 많은 양으로 투여한다고 해도, 어떠한 진정 부작용도 관찰되지 않는다고 말할 수 있다.
상기 시험결과, 본 발명의 신규한 약물이 월등한 진정 부작용을 나타낸다는 특성으로 말미암아, 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체의 불안제거 효과는 치료에 널리 사용되고 있는 벤조디아제핀의 불안제거 효과보다 훨씬 바람직하다.
따라서, 화학식(I)의 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체를 약제 조성물의 활성성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 치료학적인 활성량의 화학식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염 및 1종 이상의 통상적인 담체(류)를 함유한다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 국소치료용으로 적합하며, 고상 또는 액상으로 사용할 수 있다.
경구투여로 적합한 상기 고상 약제 조성물은 분말, 캡슐, 정제, 필름이 코팅된 정제, 마이크로캡슐 등일 수도 있으며, 젤라틴, 소르비톨, 폴리(비닐피롤리돈) 등과 같은 결합제; 락토오스, 글루코오스, 전분, 인산칼슘 등과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 폴리(에틸렌 글리콜), 실리카 등과 같은 보조제; 나트륨 라우릴술페이트 등과 같은 습윤제를 담체로서 포함할 수 있다.
경구투여용으로 적합한 액상 약제 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수있는데, 이는 예를 들어 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스 등과 같은 현탁제; 소르비탄 모노올레이트 등과 같은 유화제; 물, 오일, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올 등과 같은 용매; 메틸 p-히드록시벤조에이트 등과 같은 보존제를 담체로서 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 약제 조성물은 일반적으로 활성 성분으로 된 무균용액으로 이루어진다.
기타 투여형태 뿐만 아니라 상기 투여형태는 그 자체로 공지되어 있다[참조문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA(1990)].
본 발명의 약제 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염의 일반적으로 0.1 내지 95.0중량%를 함유한다. 성인 환자의 일반적인 투여량은 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염의 0.1 내지 1000mg/day에 이른다. 상기 투여량을 한번 또는 수차례 분할하여 투여할 수도 있지만, 실제적인 투여량은 많은 인자에 의해 좌우되며, 의사처방으로 결정된다.
본 발명의 악제 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염을 1종 이상의 담체(류)와 혼합시켜, 얻어진 혼합물을 공지된 그 자체의 방법으로 약제 조성물로 전환시켜서 제조한다. 유용한 방법이 예를 들어, 상기 언급한 참조문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 공지되어 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 유용한 이것의 산부가염을 활성성분으로서 함유하는데, 여기에서, R1은 수소원자, 디메틸아미노(C1-4알킬)기 또는 C1-4알카노일기를 나타내고, R2는 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, n은 2 또는 3의 값을 갖는다.
특히 바람직한 본 발명의 약제 조성물은 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염을 활성성분으로서 포함하는데, 여기에서 R1은 수소원자 또는 디메틸아미노(C1-4알킬)기를 나타내고, R2는 C1-4알콕시기 또는 플루오로 원자로 치환된 벤질기를 나타내며, n은 2의 값을 갖는다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 비독성량의 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염을 특히 중추 신경계의 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환치료용 방법에 관한 것이다.
뿐만 아니라, 본 발명은 불안제거 효과를 갖는 약제 조성물을 제조하기 위한, 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 실시예에 의해서 보다 명백해진다.
실시예 1
4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-2-[2-(1-피페라지닐)에틸티오]피리미딘
120㎖의 물에 6.73g(120mmol)의 수산화칼륨을 용해시킨 용액에 5.71g(19mol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘을 현탁시키고, 25℃에서 얻어진 현탁액에 20㎖의 물에 4.43g(20mmol)의 1-(2-클로로에틸)피페라진 디히드로클로라이드를 용해시킨 용액을 적하하여 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 140㎖의 물과 200㎖의 메틸 알코올을 첨가하였다. 혼합물을 끓는점까지 가열시키고 나서 뜨거운 채로 여과시킨 다음, 여액을 0℃까지 냉각시켰다. 얻어진 물질을 130g의 키에셀겔(Kieselgel) 60로 충전된 컬럼상에서 메틸 알코올과 톨루엔을 1:1의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 이 생성물을 100㎖의 에틸 알코올과 물을 1:1로 혼합시킨 혼합물로부터 재결정하고, 감압하에 80℃에서 무수 염화칼슘으로 건조시켰다.
이렇게 하여, 4.69g(60%)의 표제화합물을 수득하였다.
푸마레이트염의 형성
4.64g(12.4mol)의 염기를 75㎖의 에틸 알코올에 현탁시키고, 이 현탁액을 끓는점까지 가열시킨 다음, 60㎖의 에틸 알코올에 1.47g(12.6mol)의 푸마르산을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 실온에서 결정화시킨 후에, 6.02g(99%)의 표제화합물의 푸마레이트염을 수득하였다.
M. p.: 195℃(분해되기전까지)
C22H30N6O5S(490.59)에 대한 분석
계산치: C 53.86%, H 6.16%, N 17.13%, S 6.54%
실측치: C 53.54%, H 6.08%, N 16.97%, S 6.55%
베실레이트염의 형성
1.0g(2.64mmol)의 염기를 20㎖의 에틸 알코올에 현탁시키고, 얻어진 현탁액에 2㎖의 에틸 알코올에 0.42g(2.67mmol)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을 0℃에서 적하하여 첨가시켰다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시키고 나서, 여과시켰다. 이렇게 하여, 1.25g(88%)의 표제화합물의 베실레이트염을 수득하였다.
M. p.: 173 내지 174℃
C24H32N6O4S2(532.69)에 대한 분석
계산치: C 54.12%, H 6.06%, N 15.78%, S 12.04%
실측치: C 54.01%, H 6.15%, N 15.59%, S 12.27%
실시예 2
4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-2-[2-(1-피페라지닐)에틸티오]피리미딘 푸마레이트
2.99g(9.5mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-에톡시벤질)피리미딘을 60㎖의 물에 3.37g(60mmol)의 수산화칼륨을 용해시킨 용액에 현탁시키고, 얻어진 현탁액에 10㎖의 물에 2.22g(10mmol)의 1-(2-클로로에틸)피페라진 디히드로클로라이드를 용해시킨 용액을 25℃에서 적하하여 첨가시키고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 50㎖의 물과 100㎖의 메틸 알코올을 첨가시켰다. 혼합물을 끓는점까지 가열시키고 뜨거운 채로 여과시킨 후, 여액을 0℃에서 결정화시켰다. 얻어진 물질을 130g의 키에셀겔(Kieselgel) 60로 충전된 컬럼상에서 메틸 알코올과 톨루엔을 2:3의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 결정질 생성물을 20㎖의 메틸 알코올과 20㎖의 물의 혼합물로부터 재결정하여, 염기의 디하이드레이트인 2.20g의 물질을 수득하였다. 이 화합물을 가열하면서 40㎖의 에틸 알코올에 용해시키고, 얻어진 용액을 15㎖의 에틸 알코올에 0.64g의 푸마르산을 용해시킨 용액에 첨가시켰다. 실온에서 재결정시킨 후에, 2.56g(53%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 187 내지 189℃
C23H32N6O5S2(504.61)에 대한 분석
계산치: C 54.75%, H 6.39%, N 16.65%, S 6.35%
실측치: C 54.72%, H 6.37%, N 16.93%, S 6.33%
실시예 3
4,6-디아미노-2-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드
6.0g(20mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨 및 0.33g(2mmol)의 요오드화 칼륨을 100㎖의 메틸 알코올에 현탁시킨 현탁액에, 5.0g(20mmol)의 1-(3-클로로프로필)-4-메틸피페라진 디히드로클로라이드를 첨가시키고, 반응 혼합물을 20시간 동안 끓였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켜서, 무기염을 여과한 다음, 여액을 감압하에서 중발시켜서, 얻어진 오일을 물로부터 재결정하였다. 그런 다음, 결정질 물질을 여과하여 건조시켰다. 얻어진 염기를 염화수소를 함유하는 이소프로판올을 사용하여 에틸 알코올중에서 3당량의 염화수소와 반응시켰다.
이렇게 하여, 5.5g(53.7%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 280℃를 초과한 온도
C20H33Cl3N6OS(511.95)에 대한 분석
계산치: C 46.92%, H 6.50%, N 16.42%, S 6.26%, Cl(이온성) 20.78%
실측치: C 46.31%, H 6.54%, N 16.14%, S 6.26%, Cl(이온성) 20.44%
실시예 4
4,6-디아미노-2-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 히드레이트
6.0g(20mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 5.52g(40mmol)의 탄산칼륨 및 0.66g(4mmol)의 요오드화 칼륨을 50㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 현탁액에, 4.71g(20mmol)의 1-(2-클로로에틸)-4-메틸피페라진 디히드로클로라이드를 첨가시키고, 반응 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 100㎖의 물에 부어서, 침전된 결정을 여과하여 건조시켰다. 얻어진 물질을 키에셀겔(Kieselgel) 60로 충전된 컬럼상에서 메틸 알코올과 디클로로메탄을 1:8의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 순수염기를 염화수소를 함유하는 이소프로판올을 사용하여 에틸 알코올중에서 3당량의 염화수소와 반응시켰다.
이렇게 하여, 6.84g(65.9%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 241 내지 243℃
C19H33Cl3N6O2S(515.94)에 대한 분석
계산치: C 44.23%, H 6.45%, N 16.29%, S 6.21%, Cl(이온성) 20.61%
실측치: C 44.32%, H 6.35%, N 16.37%, S 6.22%, Cl(이온성) 20.92%
실시예 5
4,6-디아미노-2-[2-(4-이소프로필-1-피페라지닐)에틸티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 히드레이트
6.0g(20mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 5.52g(40mmol)의 탄산칼륨, 0.66g(4mmol)의 요오드화칼륨, 5.27g(20mmol)의 1-(2-클로로에틸)-4-이소프로필피페라진 디히드로클로라이드 및 150㎖의 메틸 알코올의 혼합물을 20시간 동안 끓였다. 반응 혼합물을 실시예 3의 과정에 따라 반응시키기는 하지만, 염은 증발후에 얻어진 오일로부터 형성시켰다.
이렇게 하여, 6.63g(6.61%)의 표제화합물을 얻었다.
M. p.: 253 내지 255℃
C21H37Cl3N6O2S(543.99)에 대한 분석
계산치: C 46.37%, H 6.86%, N 15.45%, S 5.89%, Cl(이온성) 19.55%
실측치: C 45.98%, H 6.78%, N 15.03%, S 5.76%, Cl(이온성) 19.61%
실시예 6
4,6-디아미노-2-[2-/4-(2-디메틸아미노에틸)-1-피페라지닐/-에틸-티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 테트라히드로클로라이드 디히드레이트
1.0g(3mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 1.65g(12mmol)의 탄산칼륨, 0.1g(0.6mmol)의 요오드화칼륨, 1.1g(3mmol)의 1-(2-클로로에틸)-4-(2-디메틸아미노)에틸피페라진 트리히드로클로라이드 히드레이트 및 20㎖의 메틸 알코올의 혼합물을 12시간 동안 환류온도에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실시예 4에 따른 과정으로 반응시키기는 하지만, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제시에 메탄올과 디클로로메탄을 1:1의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하고, 4당량의 염화수소를 함유하는 이소프로필 알코올로 염형성시켰다.
이렇게 하여, 0.82g(41.2%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 254 내지 257℃
C22H43Cl4N7O3S(627.51)에 대한 분석
계산치: C 42.11%, H 6.91%, N 15.62%, S 5.11%, Cl(이온성) 22.60%
실측치: C 42.75%, H 6.85%, N 15.38%, S 5.26%, Cl(이온성) 22.18%
실시예 7
4,6-디아미노-2-[3-(4-포르밀-1-피페라지닐)프로필티오]-5-(2-에톡시벤질)피리미딘
3.14g(10mmol)의 4,5-디아미노-2-메르캅토-5-(2-에톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨, 1.9g(10mmol)의 1-포르밀-4-(3-클로로프로필)피페라진 및 30㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 80℃에서 9시간 동안 교반시켰다. 무기화합물을 여과로 제거하고, 여액을 증발시킨 다음, 얻어진 생성물을 키에셀겔 60로 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:1의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다.
이렇게 하여, 1.83g(42.5%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 154 내지 156℃
C21H30N6O2S(430.58)에 대한 분석
계산치: C 58.58%, H 7.02%, N 19.52%, S 7.45%
실측치: C 58.10%, H 6.99%, N 19.39%, S 7.33%
실시예 8
4,6-디아미노-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 히드레이트
2.6g(8.6mol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.4g(17mol)의 탄산칼륨, 0.15g(0.9mmol)의 요오드화칼륨, 2.26g(8.6mmol)의 1-메틸-4-(4-클로로부틸)피페라진 디히드로클로라이드 및 40㎖의 디메틸포름아미드를 실시예 7에 기재한 바와 같이 140℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실시예 7의 과정에 따라 반응시키고 나서, 얻어진 염기를 에틸 알코올에 용해시키고, 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로필 알코올과 반응시켰다.
이렇게 하여, 1.85g(39.5%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 202℃
C21H37Cl3N6O2S(543.99)에 대한 분석
계산치: C 46.37%, H 6.86%, N 15.45%, S 5.89%, Cl(이온성) 19.55%
실측치: C 46.82%, H 6.82%, N 15.38%, S 5.74%, Cl(이온성) 19.35%
실시예 9
4,6-디아미노-2-[3-(4-포르밀-1-피페라지닐)프로필티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘
3.94g(13mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 1.8g(13mmol)의 탄산칼륨, 0.22g(1.3mmol)의 요오드화칼륨, 2.5g(13mmol)의 1-포르밀-4-(3-클로로프로필)-피페라진 및 50㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 실시예 7에 기재한 방식으로 7시간 동안 반응시켰다. 증발단계를 거친 후에 얻어진 생성물을 150㎖의 빙수로부터 결정화시켜서, 얻어진 결정을 여과하여 건조시켰다.
이렇게 하여, 4.8g(88.6%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 174 내지 176℃
C20H28N6O2S(416.55)에 대한 분석
계산치: C 57.67%, H 6.78%, N 20.18%, S 7.70%;
실측치: C 57.23%, H 6.81%, N 19.88%, S 7.64%.
실시예 10
4,6-디아미노-2-[3-(1-피페라지닐)프로필티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드
방법a)
20㎖의 에틸 알코올에 2.3g(5.5mol)의 4,6-디아미노-2-[3-(4-포르밀-1-피페라지닐)프로필티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘을 현탁시킨 현탁액에, 4당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올을 첨가시키고, 이 반응 혼합물을 2.5시간동안 끓였다. 냉각시킨 후에, 고상물질을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세정하였다.
이렇게 하여, 1.89g(66.6%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 198℃
C19H31Cl3N6OS(497.92)에 대한 분석
계산치: C 45.83%, H 6.28%, N 16.88%, S 6.44%, Cl(이온성) 21.36%
실측치: C 45.41%, H 6.34%, N 16.38%, S 6.33%, Cl(이온성) 21.69%
방법b)
3.0g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨, 2.36g(10mmol)의 1-(3-클로로프로필)피페라진 디히드로클로라이드 및 30㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 실시예 7에 기재된 방법으로 5시간 동안 반응시켰다. 증발단계를 거친 후에 얻어진 생성물을 120㎖의 빙수로부터 재결정시키고 나서, 미정제 생성물을 키에셀겔 60을 함유하는 컬럼상에서 정제시켰다. 용리제는 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물로 이루어진다. 얻어진 순수염기를 에틸 알코올에용해시키고, 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 반응시켜서 트리히드로클로라이드 염을 얻었다.
이렇게 하여, 2.1g(42.2%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 197 내지 198℃
C19H31Cl3N6OS(497.92)에 대한 분석
계산치: C 45.83%, H 6.28%, N 16.88%, S 6.44%, Cl(이온성) 21.36%
실측치: C 45.38%, H 6.30%, N 16.43%, S 6.32%, Cl(이온성) 21.30%
실시예 11
4,6-디아미노-2-[2-(1-피페라지닐)에틸티오]-5-(2-부톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 히드레이트
0.25g(11mmol)의 나트륨 금속을 50㎖의 에틸 알코올에 용해시키고 나서, 50㎖의 에틸 알코올에 3.6g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-[2-(1-피페라지닐)에틸티오]-5-(2-히드록시벤질)피리미딘을 용해시킨 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 1.37g(10mmol)의 n-부틸 브로마이드를 적하하여 첨가시키고, 용액을 12시간 동안 끓는점에서 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 무기염을 여과시킨 후에, 여액을 증발시켜서 미정제 생성물을 키에셀겔 60으로 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 순수염기를 에틸 알코올에 용해시키고, 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 반응시켜서 트리히드로클로라이드 염을 얻었다.
이렇게 하여, 2.54g(45.2%)의 표제화합물을 수득하였다.
M. p.: 180℃
C21H39Cl3N6O3S(562.01)에 대한 분석
계산치: C 44.88%, H 6.99%, N 14.95%, S 5.71%, Cl(이온성) 18.92%
실측치: C 45.00%, H 7.04%, N 14.81%, S 5.82%, Cl(이온성) 18.76%
실시예 12
4,6-디아미노-2-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘
2.05g(10mmol)의 1-아세틸-4-(3-클로로프로필)피페라진, 2.85g(9.5mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염 및 10㎖의 에틸 알코올의 혼합물을 2시간 동안 끓였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 40㎖의 물에 부어서, 침전된 생성물을 여과시켜 물로 세정한 다음, 건조하여, 키에셀겔 60으로 충전된 컬럼상에서 메탄올과 톨루엔을 1:9의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 메틸 알코올로부터 재결정시켰다.
이렇게 하여, 1.34g(33.0%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 208 내지 209℃
C21H30N6O2S(430.58%)에 대한 분석
계산치: C 58.58%, H 7.02%, N 19.52%, S 7.45%;
실측치: C 58.95%, H 6.88%, N 19.42%, S 7.51%.
실시예 13
4,6-디아미노-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸티오]-5-(2-에톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 히드레이트
3.14g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-에톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.36g(10mmol)의 1-메틸-4-(2-클로로에틸)피페라진 디히드로클로라이드를 실시예 3에 기재한 바와 같이 25㎖의 메틸 알코올중에서 28시간 동안 반응시켰다. 증발시킨 후에 얻어진 생성물을 빙수를 사용하여 재결정시키고 나서, 미정제 생성물을 키에셀겔 60으로 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 순수염기를 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 반응시켜서 염을 생성하였다.
이렇게 하여, 1.93g(36.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 121℃
C20H35Cl3N6O2S(529.964)에 대한 분석
계산치: C 45.33%, H 6.66%, N 15.86%, S 6.05%, Cl(이온성) 20.07%;
실측치: C 44.99%, H 6.75%, N 15.78%, S 5.96%, Cl(이온성) 19.57%.
실시예 14
4,6-디아미노-2-[3-(1-피페라지질)에틸티오]-5-(2-에톡시벤질)-피리미딘 트리히드로클로라이드 트리히드레이트
120 내지 125℃에서, 4.73g(15mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-에톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.08g(15mmol)의 탄산칼륨, 0.25g(15mmol)의 요오드화칼륨 및 3.57g(15mmol)의 1-(3-클로로프로필)-피페라진 디히드로클로라이드를 50㎖의 디메틸포름아미드에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 반응시키고, 얻어진 오일을 키에셀겔 60으로 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 에탄올중에서 얻어진 순수생성물을 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 반응시켜서 염을 생성시켰다.
이렇게 하여, 3.92g(46.17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 116℃
C20H39Cl3N6O4S(565.995)에 대한 분석
계산치: C 42.44%, H 6.95%, N 14.85%, S 5.67%, Cl(이온성) 18.79%;
실측치: C 42.46%, H 7.04%, N 14.74%, S 5.77%, Cl(이온성) 19.60%.
실시예 15
4,6-디아미노-2-[3-(1-피페라지닐)프로필티오]-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 트리히드레이트
60 내지 80℃에서, 3.6g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.36g(10mmol)의 1-(3-클로로프로필)-피페라진 디히드로클로라이드를 30㎖의 디메틸포름아미드에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 반응시키고, 얻어진 오일을 키에셀겔 60으로 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 에탄올중에서 얻어진 순수생성물을 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 반응시켜서 염을 생성시켰다.
이렇게 하여, 2.2g(35.95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 175℃
C21H41Cl3N6O6S(612.021)에 대한 분석
계산치: C 41.21%, H 6.75%, N 13.73%, S 5.24%, Cl(이온성) 17.38%;
실측치: C 41.99%, H 6.72%, N 13.78%, S 5.44%, Cl(이온성) 17.32%.
실시예 16
4,6-디아미노-2-[2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘
2.22g(10mmol)의 2-클로로에틸피페라진 디히드로클로라이드를 10㎖의 물에 용해시키고, 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시켰다. -50℃까지 냉각시킨 1.60g(40mmol)의 수산화나트륨 수용액을 첨가시키고 나서, 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서, 단시간내에 1.4㎖(1.57g, 20mmol)의 염화아세틸을 적하하여 첨가시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 더 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기상을 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 1.64g(86%, 8.6mmol)의 4-아세틸-1-(2-클로로에틸)피페라진을 15㎖의 에탄올에 용해시켰다. 얻어진 용액을2.46g(8.2mmol)의 4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-2-메르캅토피리미딘 칼륨염 및 0.57g(4.1mmol)의 탄산칼륨으로 2시간 동안 끓인 다음, 60㎖의 물에 부어, 여과시켜 물로 세정하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올로부터 재결정시켰다.
이렇게 하여, 1.70g(50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 198.5 내지 199.5℃
C20H28N6O2S(416.55)에 대한 분석
계산치: C 57.67%, H 6.78%, N 20.18%, S 7.70%;
실측치: C 57.57%, H 6.79%, N 20.15%, S 7.64%.
실시예 17
4,6-디아미노-2-[3-(1-피페라지닐)프로필티오]-5-(4-클로로벤질)-피리미딘 트리히드로클로라이드 트리히드레이트
60 내지 80℃에서, 3.05g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(4-클로로벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.36g(10mmol)의 1-(3-클로로프로필)피페라진 디히드로클로라이드를 30㎖의 디메틸포름아미드중에서 7시간 동안 교반시켰다. 무기 화합물을 여과시켜 제거하고, 모액을 증발시킨 다음, 남아있는 오일을 물로 처리시켰다. 얻어진 결정질 생성물을 키에셀겔 60이 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 순수 생성물을 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 에틸 알코올중에서 반응시켜, 염을 형성하였다.
이렇게 하여, 2.76g(49.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 187℃
C18H34Cl4N6O3S(556.39)에 대한 분석
계산치: C 38.86%, H 6.16%, N 15.10%, S 5.76%, Cl(합계) 25.49%, Cl(이온성) 19.12%;
실측치: C 39.20%, H 6.24%, N 15.22%, S 5.95%, Cl(합계) 25.77%, Cl(이온성) 19.05%.
실시예 18
4,6-디아미노-2-[4-(1-피페라지닐)부틸티오]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드
20 내지 130℃에서, 3.0g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 4.14g(30mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.5g(10mmol)의 1-(4-클로로부틸)피페라진 디히드로클로라이드를 50㎖의 디메틸포름아미드중에서 22시간 동안 교반시켰다. 무기 화합물을 여과하여 제거시키고, 미정제 생성물을 실시예 17에 기재한 바와 같이 정제시켰다. 순수 생성물을 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 반응시켜서 염을 형성하였다.
이렇게 하여, 2.38g(46.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 255℃
C20H33Cl3N6OS(511.949)에 대한 분석
계산치: C 46.92%, H 6.50%, N 16.42%, S 6.26%, Cl(이온성) 20.78%;
실측치: C 46.38%, H 6.58%, N 16.08%, S 6.08%, Cl(이온성) 20.31%.
실시예 19
4,6-디아미노-2-[2-(1-피페라지닐)에틸티오]-5-(4-플루오로벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 히드레이트
60 내지 80℃에서, 2.88g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(4-플루오로벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.22g(10mmol)의 1-(2-클로로에틸)피페라진 디히드로클로라이드를 30㎖의 디메틸포름아미드중에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 무기 화합물을 여과하여 제거시키고, 모액을 증발시키고 나서, 잔류물을 키에셀겔 60이 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 순수 생성물을 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 에틸 알코올중에서 반응시켜, 염을 형성하였다.
이렇게 하여, 1.81g(36.94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 168 내지 170℃
C17H28Cl3FN6OS(489.874)에 대한 분석
계산치: C 41.68%, H 5.76%, N 17.16%, S 6.55%, Cl(이온성) 21.71%;
실측치: C 41.72%, H 5.79%, N 17.26%, S 6.49%, Cl(이온성) 21.54%.
실시예 20
4,6-디아미노-2-[3-(1-피페라지닐)프로필티오]-5-(4-플루오로벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 히드레이트
140㎖의 물에 5.6g(100mmol)의 수산화칼륨을 용해시킨 용액에, 5.76g(20mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(4-플루오로벤질)피리미딘 칼륨염을 첨가시키고, 교반시킨 혼합물에 20㎖의 물에 4.71g(20mmol)의 1-(3-클로로프로필)피페라진 디히드로클로라이드를 용해시킨 용액을 적하하여 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 침전된 결정체를 여과시켜, 물로 세정하고 건조시켰다. 생성물을 키에셀겔 60이 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 그런 다음, 수득된 염기를 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 에틸 알코올중에서 반응시켜, 염을 형성하였다.
이렇게 하여, 6.6g(65.5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 269 내지 271℃
C18H30Cl3FN6OS(503.901)에 대한 분석
계산치: C 42.91%, H 6.0%, N 16.68%, S 6.36%, Cl(이온성) 21.11%;
실측치: C 42.74%, H 6.07%, N 16.36%, S 6.28%, Cl(이온성) 20.68%.
실시예 21
4,6-디아미노-2-{2-[4-(2-디메틸아미노에틸)-1-피페라지닐]-에틸티오}-5-(4-플루오로벤질)피리미딘 트리히드로클로라이드 트리히드레이트
50㎖의 물에 2.6g(48mmol)의 수산화칼륨을 용해시킨 용액에, 2.31g(8mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(4-플루오로벤질)피리미딘 칼륨염을 첨가시키고, 수득된 혼합물에 30㎖의 물에 2.78g(8mmol)의 1-(2-클로로에틸)-4-(2-디메틸아미노)피페라진 트리히드로클로라이드 히드레이트를 용해시킨 용액을 적하하여 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨 다음, 형성된 결정을 여과시켜, 물로 세정하였다. 수득된 염기를 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 에틸 알코올 중에서 반응시켜, 염을 형성하였다.
이렇게 하여, 2.96g(58.41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 218 내지 220℃
C21H42Cl4FN7O3S(633.488)에 대한 분석
계산치: C 39.82%, H 6.68%, N 15.48%, S 5.06%, Cl(이온성) 23.39%;
실측치: C 39.84%, H 6.50%, N 15.59%, S 5.19%, Cl(이온성) 22.69%.
실시예 22
4,6-디아미노-2-[3-(1-피페라지닐)프로필티오]-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘 트리히드로클로라이드 디히드레이트
60 내지 80℃에서, 3.0g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(4-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.36g(10mmol)의 1-(3-클로로프로필)피페라진 디히드로클로라이드를 30㎖의 디메틸포름아미드중에서 8시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 실시예 17의 과정을 따랐다.
이렇게 하여, 2.6g(48.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 110 내지 113℃
C19H35Cl3N6O3S(533.95)에 대한 분석
계산치: C 42.74%, H 6.61%, N 15.74%, S 6.01%, Cl(이온성) 19.92%;
실측치: C 42.25%, H 6.72%, N 15.38%, S 5.95%, Cl(이온성) 19.27%.
실시예 23
4,6-디아미노-2-[2-(1-피페라지닐)에틸티오]-5-(4-메톡시벤질)피리미딘 히드레이트
80℃에서, 3.0g(10mmol)의 4,6-디아미노-3-메르캅토-5-(4-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.22g(10mmol)의 1-(2-클로로에틸)피페라진 디히드로클로라이드를 30㎖의 디메틸포름아미드중에서 14시간 동안 반응시켰다. 유기 화합물을 여과로 제거하고, 모액을 증발시키고 나서, 잔류물을 키에셀겔 60이 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다.
이렇게 하여, 2.03g(51.72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 135 내지 136℃
C18H28N6O2S(392.527)에 대한 분석
계산치: C 55.08%, H 7.19%, N 21.41%, S 8.17%;
실측치: C 54.86%, H 7.17%, N 21.11%, S 8.11%.
실시예 24
4,6-디아미노-2-[3-(1-피페라지닐)-프로필티오}-5-(4-디메틸아미노벤질)피리미딘 테트라히드로클로라이드 트리히드레이트
3.13g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(4-디메틸아미노벤질)피리미딘 칼륨염, 2.76g(20mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 2.36g(10mmol)의 1-(3-클로로프로필)피페라진 디히드로클로라이드를 50㎖의 메틸 알코올중에서 5시간 동안 끓였다. 무기 화합물을 여과로 제거시키고, 모액을 증발시킨 다음, 잔류물을 키에셀겔 60이 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 수득된 염기를 3당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 에틸 알코올중에서 반응시켜, 염을 형성하였다.
이렇게 하여, 2.65g(44.06%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 120 내지 124℃
C20H41Cl4N7O3S(601.47)에 대한 분석
계산치: C 39.94%, H 6.87%, N 16.30%, S 5.33%, Cl(이온성) 23.58%;
실측치: C 40.32%, H 6.87%, N 15.85%, S 5.45%, Cl(이온성) 23.16%.
실시예 25
4,6-디아미노-2-[2-(1-피페라지닐)에틸티오]-5-(4-이소프로필벤질)피리미딘
60 내지 80℃에서, 2.0g(7mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(4-이소프로필벤질)피리미딘, 2.9g(28mmol)의 탄산칼륨, 0.33g(2mmol)의 요오드화칼륨 및 1.7g(7mmol)의 1-(2-클로로에틸)피페라진 디히드로클로라이드를 30㎖의 디메틸포름아미드중에서 5시간 동안 반응시켰다. 무기 화합물을 여과하여 제거시키고, 모액을 증발시킨 다음, 잔류물을 키에셀겔 60이 충전된 컬럼상에서 디클로로메탄과 메틸 알코올을 8:2의 비율로 혼합시킨 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다.
이렇게 하여, 1.56g(57.65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 63 내지 64℃
C20H30N6S(386.655)에 대한 분석
계산치: C 62.14%, H 7.82%, N 21.74%, S 8.29%;
실측치: C 61.94%, H 7.75%, N 21.38%, S 8.15%.
실시예 26
4,6-디아미노-2-{2-[4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐]-에틸티오}-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 테트라히드로클로라이드 히드레이트
60㎖의 물에 3.37g(60mmol)의 수산화칼륨을 용해시킨 용액에, 3.0g(10mmol)의 4,6-디아미노-2-메르캅토-5-(2-메톡시벤질)피리미딘 칼륨염을 첨가시키고, 교반시킨 혼합물에 30㎖의 물에 3.61g(10mmol)의 1-(2-클로로에틸)-4-(3-디메틸아미노프로필)피페라진 트리히드로클로라이드 히드레이트를 용해시킨 용액을 적하하여 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반시킨 다음, 형성된 결정을 여과시켜, 물로 세정하였다. 염기를 4당량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올과 에틸 알코올중에서 반응시켜, 염을 형성하였다.
이렇게 하여, 3.31g의 표제 화합물을 수득하였다.
M. p.: 262 내지 264℃
C23H43Cl4N7O2S(623.521)에 대한 분석
계산치: C 44.31%, H 6.95%, N 15.72%, S 5.14%, Cl(이온성) 22.74%;
실측치: C 44.21%, H 6.90%, N 15.19%, S 5.05%, Cl(이온성) 22.17%.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 및 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염:
    상기 식에서,
    R1은 수소원자, C1-4알킬기, C1-4알카노일기 또는 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)기를 나타내고,
    R2는 수소원자, 또는 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기, 히드록시기 및 할로원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해서 치환된 벤질기를 나타내며,
    n은 2, 3, 또는 4의 값을 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, C1-4알킬기, C1-4알카노일기 또는 디(C1-4알킬)아미노에틸기를 나타내고, R2가 수소원자, 또는 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기 및 할로원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해서 치환된 벤질기를 나타내며, n이 2, 3 또는 4의 값을 가짐을 특징으로 하는 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 및 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, 디메틸아미노(C1-4알킬)기, 또는 C1-4알카노일기를 나타내고, R2가 수소원자, 또는 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기, 히드록시기 및 할로원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해서 치환된 벤질기를 나타내며, n이 2 또는 3의 값을 가짐을 특징으로 하는 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 및 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 디메틸아미노(C1-4알킬)기를 나타내고, R2가 C1-4알콕시기 또는 플루오로 원자에 의해서 치환된 벤질기이며, n이 2의 값을 가짐을 특징으로 하는 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 및 약제학적으로적합한 이것의 산부가염.
  5. R1, R2및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 상기 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 및 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염의 제조방법으로서,
    하기 화학식(II)의 2-메르캅토-피리미딘 또는 이것의 알칼리 금속염을 하기 식(III)의 할로알킬피페라진 또는 이것의 산부가염과 반응시키고, 필요에 따라 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염으로 전환시키거나, 화학식(I)의 화합물로부터 이것의 산부가염을 분리시키는 방법:
    상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같으며,
    R1및 n은 상기한 바와 같고, HIg는 할로원자, 바람직하게는 클로로 또는 브로모원자를 나타낸다.
  6. 활성성분으로서 R1, R2및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염, 및 1종 이상의 통상적인 담체를 포함하는 약제 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 활성성분으로서 R1, R2및 n이 제 3 항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 활성성분으로서 R1, R2및 n이 제 4 항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 비독성 투여량의, R1, R2및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염으로 특히 중추신경계 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 치료방법.
  10. 불안제거 효과를 갖는 약제 조성물을 제조하기 위한, R1, R2및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 적합한 이것의 산부가염의 용도.
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