SK285670B6 - Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents
Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285670B6 SK285670B6 SK1927-2001A SK19272001A SK285670B6 SK 285670 B6 SK285670 B6 SK 285670B6 SK 19272001 A SK19272001 A SK 19272001A SK 285670 B6 SK285670 B6 SK 285670B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- mmol
- alkyl
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 56
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- GQNNWVWTRHOSBC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].ClCCC[NH+]1CC[NH2+]CC1 GQNNWVWTRHOSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FMVPAHBUXREDPZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N FMVPAHBUXREDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- VQVYMGYPDSGTFU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCN1CCNCC1 VQVYMGYPDSGTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FKTRDZFHMMZUED-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione;potassium Chemical compound [K].COC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N FKTRDZFHMMZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YKFFIYKTPCZVCC-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-ethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N YKFFIYKTPCZVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMWVDTLVTYDJHG-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC(=S)NC(N)=C1CC1=CC=C(F)C=C1 HMWVDTLVTYDJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- KQZFOKHEYIMXID-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCl)CC1 KQZFOKHEYIMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEUVPHDREOBVFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound ClCCCN1CCN(C=O)CC1 QEUVPHDREOBVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVDNETXGULYPGC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C=O)CC1 FVDNETXGULYPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUNKVFMLSDHMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-propan-2-ylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N1CCN(CCCl)CC1 KOUNKVFMLSDHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZYWKLLIIIINP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCCl)CC1 RRZYWKLLIIIINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSJQOSCYHZKPP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-4-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCCCl)CC1 UGSJQOSCYHZKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHOFGIURNDNAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCCCN1CCNCC1 RYHOFGIURNDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHJPBLNKPEBDP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCN(C(C)=O)CC1 KUHJPBLNKPEBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNROKPTFBKNRP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C(C)=O)CC1 UZNROKPTFBKNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVGHMRXLZFCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 QBVGHMRXLZFCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIDQFFFTKVJNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(SCCCN3CCNCC3)=NC=2N)N)=C1 ORIDQFFFTKVJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDUZJOXPXFTEK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.CN(C)CCCN1CCN(CCCl)CC1 LLDUZJOXPXFTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDRGBLMNCRLLD-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2=C(NC(=S)N=C2N)N)=C1 CYDRGBLMNCRLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZVYDXUGLXRCM-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC(=S)NC(N)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 SHZVYDXUGLXRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLFWCZJEZQHSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(N)NC(=S)N=C1N YVLFWCZJEZQHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLWOXQHFZKGAE-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N QVLWOXQHFZKGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTOPDKUTGFPCA-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=C(N)NC(=S)N=C1N FLTOPDKUTGFPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJCBOKNVLRPCN-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCNCC1 NIJCBOKNVLRPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKASDZAQZJPRJJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C)CC1 HKASDZAQZJPRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELWAUFZNHQCNP-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.N=1C(N)=C(CC=2C=CC(F)=CC=2)C(N)=NC=1SCCN1CCNCC1 PELWAUFZNHQCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWKOEBXVUGNRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.N=1C(N)=C(CC=2C=CC(F)=CC=2)C(N)=NC=1SCCCN1CCNCC1 HCWKOEBXVUGNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOFAOLXFPROSV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-sulfanyl-2h-pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(N)N(S)CN=C1N LTOFAOLXFPROSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYDBGVRGONUCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate Chemical compound O.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 LEYDBGVRGONUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBZQPPYQWVOPA-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCNCC1 RYBZQPPYQWVOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LDVOPOPPBJIROA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)Cl)N)SCCCN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)Cl)N)SCCCN1CCNCC1 LDVOPOPPBJIROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMFVGGNFPVTEW-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)N(C)C)N)SCCCN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)N(C)C)N)SCCCN1CCNCC1 BNMFVGGNFPVTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTJKDMOLCWKQW-UHFFFAOYSA-N NC1N=C(N=CC1(CC1=C(C=CC=C1)OCC)N)S Chemical compound NC1N=C(N=CC1(CC1=C(C=CC=C1)OCC)N)S MPTJKDMOLCWKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- SIJTXPIREXQMQD-UHFFFAOYSA-N O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCCCN1CCN(CC1)C Chemical compound O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCCCN1CCN(CC1)C SIJTXPIREXQMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGLAABEZAHEJV-UHFFFAOYSA-N O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCN1CCN(CC1)CCCN(C)C Chemical compound O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCN1CCN(CC1)CCCN(C)C WRGLAABEZAHEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDMSRAUNVBIDO-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)F)N)SCCN1CCN(CC1)CCN(C)C Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)F)N)SCCN1CCN(CC1)CCN(C)C DNDMSRAUNVBIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XVUFKWJWYFOAMF-UHFFFAOYSA-N [K].C(C)(=O)N1CCN(CC1)CCCCl Chemical compound [K].C(C)(=O)N1CCN(CC1)CCCCl XVUFKWJWYFOAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Opísané sú deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínuvšeobecného vzorca (I), spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitiena prípravu liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém, najmä anxiolytických liečiv.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov piperazinylalkyltiopyrimidínii, farmaceutických kompozícií ich obsahujúcich a spôsobov prípravy účinnej látky. Nové zlúčeniny môžu byť hlavne využité pri ošetrení ochorení vznikajúcich v dôsledku porúch centrálneho nervového systému.
Doterajší stav techniky
V prihláške vynálezu č. W097/16429 sú opisované deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, pričom piperazínový kruh je substituovaný fenylovou alebo benzylovou skupinou na atóme dusíka v polohe 4. Tieto zlúčeniny sú vhodné predovšetkým na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému a majú napr. vynikajúcu anxiolytickú aktivitu. Dôležitým znakom týchto zlúčenín je ich účinok na receptory serotonínu (5-HT2A, 5-HT2c). Ich značná nevýhoda spočíva vo fakte, že sa tieto zlúčeniny majúce veľmi silný anxiolytický účinok rýchlo v organizme metabolizujú a preto majú nízku biologickú použiteľnosť brzdiacu ich použitie v klinickej praxi.
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú účinné hlavne v rozsahu uvedeného biologického účinku a sú z hľadiska svojho metabolizmu stabilnejšie než dosiaľ známe zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Detailnejšie sa predložený vynález týka nového derivátu piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I)
Termín halogén znamená všeobecne atóm fluóru, chlóru alebo brómu, výhodne atóm chlóru alebo fluóru.
Termín Ci_4alkanoylová skupina znamená formyl, acetyl, n-propanoyl, n-butanoyl atď., výhodne acetyl.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú adičné soli s kyselinou zlúčenín vytvorených s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, vrátane sulfónových kyselín. Výhodné adičné soli s kyselinou zahrnujú halogcnovodíky, napr. hydrochloridy alebo hydrobromidy, karbonáty, hydrogenuhličitany, sulfáty, fosfáty, acctáty, fumaráty, maleáty, citráty, askorbáty a benzénsulfonáty.
Výhodná podskupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostáva zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých substituent R1 znamená atóm vodíka, dimetylamino(Ci_4alkyl) skupinu alebo C^alkanoylovú skupinu, substituent R2 má význam uvedený v definícii všeobecného vzorca (I), index n nadobúda hodnoty 2 alebo 3.
Predovšetkým výhodné deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu podľa predloženého vynálezu zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých substituent R1 znamená atóm vodíka alebo dimetylamino(C!.4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená benzylovú skupinu substituovanú Cj.4alkoxyskupinou alebo atómom fluóru, index n nadobúda hodnoty 2, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
V definícii substituentu R2 je výhodne CMalkoxyskupina v polohe orto.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú pripravené reakciou 2-merkaptopyrimidínu všeobecného vzorca (II)
v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka, C,.4alkylovú skupinu, C|.4alkanoylovú skupinu alebo di('Cj_4alkyl}amino(C|.4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C1.4alkylovej skupiny, C,_4alkoxyskupiny, di(C Aalkyľ)-amino-skupiny, hydroxyskupiny a atómu halogénu, index n nadobúda hodnoty 2, 3 alebo 4 a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
Bolo zistené, že skôr uvedený zámer predloženého vynálezu je dosiahnutý pomocou nových derivátov pipcrazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I) majúcich anxiolytickú aktivitu. Ale nové zlúčeniny nemajú žiadny účinok na receptory serotonínu a ich metabolizmus nie je tak rýchly.
Termín C|.4alkylová skupina znamená metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, /erc-butyl alebo izobutyl, výhodne metyl alebo izopropyl.
Termín C|.4alkoxyskupina znamená metoxy, etoxy, n-propoxy alebo n-butoxy, výhodne metoxy.
v ktorom substituent R2 má uvedený význam, alebo jeho soli s alkalickým kovom, s halogénalkylpiperazínom všeobecného vzorca (111) /--\
R——( CH2 )^—Hlg («Β , v ktorom substituent R1 a index n majú uvedený význam, Hlg znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu, alebo jeho adičnou soľou s kyselinou, podľa potreby premenou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jej uvoľnením z adičnej soli s kyselinou.
Podľa potreby môže byť získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) transformovaná na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Tieto ďalšie transformácie môžu byť vykonané známym spôsobom. Teda získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka, môže byť alkylovaná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R1 znamená Cb4alkylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom substituent R1 znamená dialkylaminoetylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu, môžu byť pripravené ďalšou podobnou transformáciou (alkylácia alebo acylácia). Podľa ďalšieho príkladu dodatočnej transformácie je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R2 znamená alkoxybenzylovú skupinu, pripravená alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R2 znamená hydroxybenzylovú skupinu, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka, je pripravená zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R1 znamená formylovú skupinu, pričom naposledy menovaná skupina sa odstráni hydrolýzou.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je vykonaný v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré sú od reaktantov odlišné. Napríklad môžu byť používané alifatické alkoholy, napr. metylalkohol, izopropylalkohol, dialkylamidy, výhodne dimetylformamid, voda alebo ich zmesi. Reakcie zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III) sú vykonané buď s použitím soli alkalického kovu 2-merkaptopyrimidínu všeobecného vzorca (II), alebo v prítomnosti prostriedku pútajúceho kyselinu. Na tieto účely môžu byť používané výhodne karbonáty alkalických kovov, napr. hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, hydroxidy alkalických kovov, napr. hydroxid sodný alebo draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, napr. hydroxid vápenatý, alebo terciáme aminy, napr. pyridín, trietylamín alebo iné trialkylamíny.
Výhodne je prostriedok pútajúci kyselinu hydroxid draselný, uhličitan draselný alebo uhličitan sodný.
Prípadne môže byť reakcia urýchlená pomocou katalyzátora. Predovšetkým sú ako katalyzátory používané halogenidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (napr. jodid draselný, fluorid draselný, bromid sodný alebo chlorid vápenatý). Výhodne je reakcia vykonaná v prítomnosti jodidu draselného ako katalyzátora.
Reakcia je vykonaná pri teplote v rozmedzí od izbovej teploty do teploty varu reakčnej zmesi v závislosti od reaktivity východiskových látok. Pokiaľ sa reakcia vykonáva vo vodnom roztoku, je teplota výhodne izbová, v ďalších prípadoch je výhodná teplota v rozmedzí od 60 do 80 °C. Čas reakcie je 2 až 20 hodín v závislosti od reaktivity použitých východiskových látok a teploty.
Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) a (III) môžu byť používané v ekvimolámom množstve alebo halogénalkylpiperazín všeobecného vzorca (III) je pridaný do reakčnej zmesi nanajvýš v 10 % prebytku. Prostriedok pútajúci kyselinu je používaný v ekvimolámom množstve, ale môže byť používaný až v desaťnásobnom prebytku. Pokiaľ jc východiskovou látkou soľ merkaptozlúčeniny, je všeobecne potreba použiť nižšie množstvo prostriedku pútajúceho kyselinu. Na každý mol 2-merkaptopyrimidínu všeobecného vzorca (II) je všeobecne používané 0,1 až 0,2 molov katalyzátora, výhodne je reakcia vykonaná v prítomnosti 0,1 molov katalyzátora.
Reakčná zmes je spracovaná známym spôsobom. Je výhodné separovať produkt následným spôsobom: roztok sa oddelí od precipitovaných anorganických soli filtráciou, filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z vody alebo organického rozpúšťadla, alebo sa precipitovaný produkt a anorganické soli filtrujú dohromady a anorganické soli sa odstránia premývaním vodou. Ďalšou možnosťou je naliať reakčnú zmes do vody na odstránenie anorganických solí a extrahovaný alebo precipitovaný produkt filtrovať. Podľa potreby môže byť produkt čistený známymi technikami, napr. rekryštalizáciou alebo chromatografiou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť separované vo forme farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou podľa uvedeného spôsobu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získané vo forme bázy sú konvertované na adičnú soľ s kyselinou reakciou bázy v indiferentnom rozpúšťadle so zodpovedajúcou kyselinou. Z adičnej soli s kyselinou môže byť báza opakovane uvoľnená a následne konvertovaná na inú adičnú soľ s kyselinou.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú známe z literatúry a môžu byť pripravené podľa spôsobu publikovaného v prihláške vynálezu WO 97/16429. Také známe sú halogénalkylpiperazíny všeobecného vzorca (III) s výnimkou zlúčeniny, v ktorej substituent R1 znamená izopropylovú skupinu, a môžu byť pripravené podľa spôsobu publikovaného v patente US-P 2,851,458. Príprava halogénových zlúčenín, v ktorých substituent R1 znamená formylovú skupinu, je opísaná v článku Arzneim. Forsch., 12, 937 - 942 (1962) a v prípade halogénovaných zlúčenín, v ktorých substituent R1 znamená acetylovú skupinu, v BE-P 645 602.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú účinok na centrálnu nervovú sústavu a majú predovšetkým cenný psychotropný účinok.
Biologický účinok zlúčenín všeobecného vzorca (1) bol preukázaný pomocou nasledujúcich testov:
1. Test na báze vyvýšeného bludiska (elevated plus-maze test)
Testy boli vykonané na samčích SPRD potkanoch vážiacich 220 až 260 g. Každá skupina zvierat pozostávala z 8 až 10 kusov potkanov. Látka alebo nosič, ktorý bol testovaný (t. j. destilovaná voda alebo 0,4 % roztok metylcelulózy), bol aplikovaný zvieratám v objeme 5 ml/kg vo forme roztoku alebo suspenzie per os 60 minút pred testom.
Vyvýšené bludisko v tvare kríža (elevated plus-maze) sa skladalo z dvoch otvorených a dvoch 40 cm stenou ohraničených, priečne usporiadaných ramien majúcich rovnakú veľkosť (50 x 15 cm). Ramená rovnakého typu boli v protiľahlej pozícii. Spojenie štyroch ramien tvorilo centrálnu plochu (15 x 15 cm). Aparatúra bola vytvorená z dreveného materiálu, vyvýšená na 50 cm a vybavená tlmeným svetlom. Základ metódy spočíval v tom, že počas prieskumu aparatúry strávili zvieratá podstatne viac času v uzavretých než v otvorených ramenách v dôsledku prirodzeného strachu z voľného priestoru a výšky. Zlúčeniny s anxiolytickým účinkom môžu signifíkantne zvýšiť čas strávený v otvorených ramenách, ako aj počet vstupov do otvorených ramien. Priemerné hodnoty týchto parametrov boli spočítané a po štatistickej analýze bola pre každú zlúčeninu stanovená minimálna účinná dávka (Pelow S., Chopin P., Filé S. E., Briley M.: Validation open:closcd arm entries in an elevated plus-maze as a measure anxiety in the rat, J. Neurosci.Metods., 14, 149- 167(1985)).
Získané výsledky sú uvedené v tabuľke I. Ako referenčná látka bol používaný diazepam (7-chlór-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2J/-l,4-benzodiazepin-2-ón).
Tabuľka I
| Zlúčenina (číslo príkladu) | Minimálna účinná dávka v mg/kg p.o. |
| 1 (besylát) | 1 |
| 1 (fumarát) | 3 |
| 2 | 1 |
| 4 | 1 |
| 5 | 3 |
| 6 | 0,03 |
| Zlúčenina (číslo príkladu) | Minimálna účinná dávka v mg/kg p.o. |
| 7 | <1 |
| 8 | 3 |
| 9 | 3 |
| 10 | 1 |
| 12 | 1 |
| 13 | 1 |
| 14 | 1 |
| 16 | 3 |
| 17 | 1 |
| 18 | 1 |
| 19 | 0,01 |
| 26 | 0,3 |
| diazepam | 1 |
Ako vyplýva z tabuľky I, majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v teste rovnaký alebo lepší, v niektorých prípadoch na základe vyššej hodnoty, anxiolytický účinok než diazepam.
2. Stanovenie spontánnej motorickej aktivity
V testoch boli používané samčie NMRI myši vážiace 20 až 25 g. Každá ošetrovaná skupina pozostávala z 10 myší. Látka alebo nosič, ktorý bol testovaný (t. j. 0,4 % roztok metylcelulózy), bol aplikovaný zvieratám v objeme 20 ml/kg vo forme suspenzie per os 60 minút pred testom. Metóda poskytovala všeobecnú informáciu o vplyve testovanej látky na prirodzené správanie zvierat, t. j. pomocou tejto metódy sa dal stanoviť sedativny účinok látky. V prípade anxiolytík závisela hodnota anxiolytického účinku od prítomnosti alebo absencie sedativneho účinku (absencia sedatívneho účinku je žiaduca). Pri testoch bol používaný prístroj „digitálny motimeter“ majúci 10 meracích miest. Správanie zvierat bolo indikované prerušením troch paralelných zväzkov infračervených lúčov v každom meracom mieste. Tieto prerušenia boli zaznamenávané prístrojom. Aktivita jednotlivých zvierat bola stanovená v každom meracom mieste. Z výsledkov experimentov boli vypočítané hodnoty ID50 (t j. dávka poskytujúca 50 % inhibiciu) [Borsy L, Csányi E., Lazár I., Árch. Int. Pharmacodyn., 124, 180 - 190 (1960); Stille G., Leuener H. a Eichenberger E., II Pharmaco Ed. Pr., 26, 603 - 625 (1971)). Výsledky sú uvedené v tabuľke II. Ako referenčná látka bol používaný diazepam.
Tabuľka II
| Zlúčenina (číslo príkladu) | ID50 v mg/kg p.o. |
| 1 (besylát) | >90 |
| 1 (fumarát) | >100 |
| 2 | >100 |
| 4 | 32,8 |
| 5 | >100 |
| 6 | >100 |
| 7 | >100 |
| 8 | >100 |
| 16 | >100 |
| 17 | >100 |
| 18 | >100 |
| 19 | >100 |
| 26 | >100 |
| diazepam | 6,9 |
Ako vyplýva z tabuľky II, neovplyvňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu motorickú aktivitu myší aj pri dávke, ktorá je 14x vyššia než hodnota ID50 diazepamu používaného ako referenčná látka.
Súhrnne môže byť uvedené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú veľmi signifikantný anxiolytický účinok, ale nebol pozorovaný žiadny sedativny účinok aj pri dávkach o niekoľko rádov vyšších, než je anxiolytická dávka.
Z výsledkov uvedených testov je možné usudzovať, že anxiolytický účinok nových derivátov piperazinylalkyltiopyrimidínu je priaznivejší než anxiolytický účinok benzodiazcpínov, ktoré sú široko používané v terapiách, nakoľko sa benzodiazepíny vyznačujú vedľajšími vysokými sedatívnymi účinkami.
Preto môžu byť nové deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I) používané ako aktívne zložky vo farmaceutických prípravkoch.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky aktívne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a jeden alebo viac bežných nosičov.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sú vhodné na perorálnu, parenterálnu alebo rektálnu aplikáciu, alebo na miestne ošetrenie a môžu byť pevné alebo tekuté.
Pevné farmaceutické prípravky vhodné na perorálne podanie môžu byť prášky, kapsuly, tablety, tablety potiahnuté vrstvou, mikrokapsuly atď. a môžu obsahovať ako nosič spojivá, napr. želatínu, sorbitoi, poly(vinylpyrolidón) atď.; plnidlá, napr. laktózu, glukózu, škrob, fosfát vápenatý atď.; pomocné látky na tabletáciu, napr. stearát horečnatý, mastenec, poly(etylénglykol), oxid kremičitý atď.; detergenty, napr. laurylsulfát sodný atď.
Tekuté farmaceutické prípravky vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať ako nosič napr. suspendačné prostriedky, napr. želatínu, karboxymetylcelulózu atď.; emulgátory, napr. sorbitan-monooleát atď.; rozpúšťadla, napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol atď.; konzervačné látky, napr. metyl-p-hydroxybenzoát atď.
Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podanie všeobecne pozostávajú zo sterilných roztokov účinnej látky.
Uvedené dávkovacie formy, ako aj ďalšie dávkovacie formy, sú známe, pozri napr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahujú 0,1 až 95,0 hmotn. % zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou. Typická denná dávka pre dospelých pacientov robí 0,1 až 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou. Uvedená dávka môže byť podaná naraz alebo po častiach. Množstvo skutočnej dávky závisí od mnohých faktorov a je stanovené ošetrujúcim lekárom.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sú pripravené zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s jedným alebo viacerými nosičmi a konvertovaním vzniknutej zmesi na farmaceutický prípravok známym spôsobom. Použiteľné spôsoby sú uvedené v literatúre, pozri napr. uvedená Remington's Pharmaceutical Sciences.
Výhodne obsahujú farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu derivát piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka, dimetylamino(C|.4alkyl) skupinu alebo C1.4alkanoylovú skupinu, substituent R2 má význam uvedený v definícii všeobecného vzorca (I), index n nadobúda hodnoty 2 alebo 3, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.
Predovšetkým výhodne zahrnujú farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu derivát piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka alebo dimetylamino(C|.4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená benzylovú skupinu substituovanú C|.4alkoxyskupinou alebo atómom fluóru, index n nadobúda hodnoty 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.
Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu ošetrenia ochorení spočívajúceho v podaní terapeuticky účinného, netoxického množstva derivátu piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý trpí predovšetkým ochorením centrálnej nervovej sústavy.
Navyše predložený vynález zahrnuje použitie derivátu piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pri príprave farmaceutického prípravku majúceho anxiolytický účinok.
Ďalej sú uvedené príklady, ktoré majú ilustrovať predložený vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4,6-Diamino-5-(2-metoxybenzyl)-2-[2-(l-piperazinyl)etyltiojpyrimidín
4,6-Diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidín (5,71 g, 19 mol) sa suspenduje v roztoku 6,73 g (120 mmol) hydroxidu draselného v 120 ml vody a do vzniknutej suspenzie sa po kvapkách pridáva roztok 4,43 g (20 mmol) dihydrochlorid l-(2-chlóretyl)piperazinu v 20 ml vody pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín, potom sa pridá 140 ml vody a 200 ml metylalkoholu. Zmes sa zahrieva do varu, potom za horúca filtruje a filtrát sa nechá kryštalizovať pri teplote 0 °C. Vzniknutá látka sa čistí chromatografiou na stĺpci zo 130 g Kieselgelu 60 v mobilnej fáze metylalkohol : toluén (1 : 1). Produkt sa rekryštalizuje zo 100 ml zmesi etylalkoholu a vody (1 : 1) a suší bezvodým chloridom vápenatým pri teplote 80 °C za zníženého tlaku.
Výťažok robí 4,69 g (60 %) požadovanej zlúčeniny.
Tvorba fumarátovej soli:
4,64 g (12,4 mol) bázy sa suspenduje v 75 ml etylalkoholu. Suspenzia sa zahrieva do varu a pridá sa roztok 1,47 g (12,6 mol) fumárovej kyseliny v 60 ml etylalkoholu. Po kryštalizácii pri izbovej teplote robí výťažok 6,02 g (99 %) fumarátovej soli požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 195 °C (po rozložení).
Analýza: C22H30N6O5S (490,59) Vypočítané: C 53,86 %, H 6,16 %, N 17,13 %, S 6,54 %; Namerané: C 53,54 %, H 6,08 %, N 16,97 %, S 6,55 %.
Tvorba besylátovej soli:
1,0 g (2,67 mmol) bázy sa suspenduje v 20 ml etylalkoholu a do vzniknutej suspenzie sa po kvapkách pridáva roztok 0,42 g (2,67 mmol) benzénsulfónovej kyseliny v 2 ml etylalkoholu pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín, potom sa filtruje. Výťažok robí 1,25 g (88 %) besylátovej soli požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 173 - 174 °C.
Analýza: C24H32N6O4S2 (532,69);
Vypočítané: C 54,12 %, H 6,06 %, N 15,78 %, S 12,04 %; Namerané: C 54,01 %, H 6,15 %, N 15, 59 %, S 12,27 %.
Príklad 2
4,6-Diamino-5-(2-metoxybenzyl)-2-[2-(l -piperazinyl )etyltiojpyrimidín-fumarát
4,6-Diamino-2-merkapto-5-(2-etoxybenzyl)pyrimidín (2,99 g, 9,5 mmol) sa suspenduje v roztoku 3,37 g (60 mmol) hydroxidu draselného v 60 ml vody a do vzniknutej suspenzie sa po kvapkách pri teplote 25 °C pridáva roztok
2,22 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(2-chlóretyl)piperazínu v 10 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín, potom sa pridá 50 ml vody a 100 ml metylalkoholu. Zmes sa zahrieva do varu, za horúca filtruje a filtrát sa nechá kryštalizovať pri teplote 0 °C. Vzniknutá látka sa čistí chromatografiou na stĺpci zo 130 g Kieselgelu 60 v mobilnej fáze metylalkohol : toluén (2 : 3). Vzniknutý kryštalický produkt sa rekryštalizuje zo zmesi 20 ml metylalkoholu a 20 ml vody, čím sa získa 2,20 g látky, ktorá je dihydrát bázy. Táto zlúčenina sa pri zahrievaní rozpustí v 40 ml etylalkoholu a vzniknutý roztok sa pridá do roztoku 0,64 g fumárovej kyseliny v 15 ml etylalkoholu. Po kryštalizácii pri izbovej teplote robí výťažok 2,56 g (53 %) požadovaného produktu.
Teplota topenia :187- 189 °C. Analýza: C23H32N6O5S (504,61); Vypočítané: C 54,75 %, H 6,39 %, N 16,65 %, S 6,35 %; Namerané: C 54,72 %, H 6,37 %, N 16,93 %, S 6,33 %.
Príklad 3
Trihydrochlorid 4,6-diamino-2-[3-(4-metyl-1 -piperazinyl)propyltio] -5 -(2-metoxybenzyl)pyrimidínu
Do suspenzie 6,0 g (20 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu sa pridá 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného a 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného v 100 ml metylalkoholu, 5,0 g (20 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyl)-4-metylpiperazínu a reakčná zmes sa zahrieva počas 20 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu, anorganické soli sa filtrujú, filtrát sa odparí za zníženého tlaku, vzniknutý olej sa kryštalizuje z vody a kryštalická látka sa filtruje a suší. Vzniknutá báza sa nechá reagovať v etylalkohole s 3 ekvivalentmi kyseliny chlorovodíkovej s použitím izopropanolu obsahujúceho kyselinu chlorovodíkovú.
Výťažok robí 5,5 g (53,7 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 280 °C.
Analýza: C20H33CI3N6OS (511,95);
Vypočítané: C 46,92 %, H 6,50 %, N 16,42 %, S 6,26 %, Cl (iónový) 20,78 %;
Namerané: C 46,31 %, H 6,54 %, N 16,14 %, S 6,26 %, Cl (iónový) 20,44 %;
Príklad 4
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(4-metyl-l-piperazmyl)propyltio]-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu
Do suspenzie 6,0 g (20 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu sa pridá
5,52 g (40 mmol) uhličitanu draselného a 0,66 g (4 mmol) jodidu draselného v 50 ml dimetylformamidu, 4,71 g (20 mmol) dihydrochloridu 1 -(2-chlórctyl)-4-mctylpiperazinu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 10 hodín. Po ochladení sa zmes naleje do 100 ml vody, precipitované kryštály sa filtrujú a sušia. Vzniknutá látka sa čistí chromatografiou na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze metylalkohol : dichlórmetán (1 : 8). Vzniknutá čistá báza sa nechá reagovať v etylalkohole s 3 ekvivalentmi kyseliny chlorovodíkovej s použitím izopropanolu obsahujúceho kyselinu chlorovodíkovú.
Výťažok robí 6,84 g (65,9 %) požadovaného produktu. Teplota topenia: 241 - 243 °C.
Analýza: C9H33CI3N6O2S (515,94)
Vypočítané: C 44,23 %, H 6,45 %, N 16,29 %, S 6,21 % Cl (iónový) 20,61 %;
Namerané: C 44,32 %, H 6,35 %, N 16,37 %, S 6,22 %, Cl (iónový) 20,92 %.
Príklad 5
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(4-izopropyl-l-piperazinyl)etyltio]-5-(2-metoxybenzyl)pyrimídu
Zmes 6,0 g (20 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu, 5,52 g (40 mmol) uhličitanu draselného, 0,66 g (4 mmol) jodidu draselného, 5,27 g (20 mmol) dihydrochiorid 1-(2-chlóretyl)-4-izopropylpiperazínu a 150 ml metylalkoholu sa zahrieva počas 20 hodín. Reakčná zmes sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 3, ale tvorba soli sa vykoná z oleja vzniknutého po odparení.
Výťažok robí 6,63 g (61,1 %) požadovaného produktu. Teplota topenia: 253 - 255 °C.
Analýza: C2,H37CI3N6O2S (543,99)
Vypočítané: C 46,37 %, H 6,86 %, N 15,45 %, S 5,89 %, Cl (iónový) 19,55 %;
Namerané: C 45,98 %, H 6,78 %, N 15,03 %, S 5,76 %, Cl (iónový) 19,61 %.
Príklad 6
Tetrahydrochlorid dihydrátu 4,6-diamino-2-[2-/4-(2-dimetylaminoetyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu
Zmes 1,0 g (3 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimídínu, 1,65 g (12 mmol) uhličitanu draselného, 0,1 g (0,6 mmol) jodidu draselného, 1,1 g (3 mmol) trihydrochloridu hydrátu 1 -(2-chlóretyl)-4-(2-dimetylamino)etylpiperazínu a 20 ml metylalkoholu sa nechá reagovať pri refluxe počas 12 hodín. Reakčná zmes sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 4, ale pri čistení chromatografiou na stĺpci silikagélu sa použije mobilná fáza metanol : dichlórmetán (1 : 1) a tvorba soli sa vykonáva s izopropylalkoholom obsahujúcim 4 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej.
Výťažok robí 0,82 g (41,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 254 - 257 °C.
Analýza: C22H43C14N7O3S (627,51)
Vypočítané: C 42,11 %, H 6,91 %, N 15,62 %, S 5,11 %, Cl (iónový) 22,60 %;
Namerané: C 42,75 %, H 6,85 %, N 15,38 %, S 5,26 %, Cl (iónový) 22,18 %.
Príklad 7
4,6-Diamino-2-[3-(4-formyl-l-piperazinyl)propyltio]-5-(2-etoxybenzylj-pyrimidín
Zmes 3,14 g (10 mmol) draselnej soli 4,5-diamino-2-merkapto-5-(2-etoxybenzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného, 1,9 g (10 mmol) l-formyl-4-(3-chlórpropyl)piperazínu a ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 80 °C počas 9 hodín. Anorganické látky sa odstránia filtráciou, filtrát sa odparí a vzniknutý produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 1).
Výťažok robí 1,83 g (42,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 154- 156 °C.
Analýza: C2lH30N6O2S (430,58) Vypočítané: C 58,58 %, H 7,02 %, N 19,52 %, S 7,45 %; Namerané: C 58,10 %, H 6,99 %, N 19,39 %, S 7,33 %.
Príklad 8
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyltio]-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu
Zmes 2,6 g (8,6 mol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu, 2,4 g (17 mol) uhličitanu draselného, 0,15 g (0,9 mmol) jodidu draselného, 2,26 g (8,6 mmol) dihydrochloridu l-metyl-4-(4-chlórbutyljpiperazínu a 40 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať pri teplote 140 °C počas 20 hodín podľa spôsobu z príkladu 7. Reakčná zmes sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 7, potom sa vzniknutá báza rozpustí v etylalkohole a nechá reagovať s izopropylalkoholom, ktorý obsahuje 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej.
Výťažok robí 1,85 g (39,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 202 °C.
Analýza: C21H37CI3N6O2S (543,99)
Vypočítané: C 46,37 %, H 6,86 %, N 15,45 %, S 5,89 %, Cl (iónový) 19,55 %;
Namerané: C 46,82 %, H 6,82 %, N 15,38 %, S 5,74 %, Cl (iónový) 19,35 %.
Príklad 9
4,6-Diamino-2-[3-(4-formyl-1 -piperazinyl)propyltio]-5-(2-metoxybenzyl)-pyrimidín
Zmes 3,94 g (13 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu, 1,8 g (13 mmol) uhličitanu draselného, 0,22 g (1,3 mmol) jodidu draselného, 2,5 g (13 mmol) l-formyl-4-(3-chlórpropyl)-piperazínu a 50 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať počas 7 hodín podľa spôsobu z príkladu 7. Produkt vzniknutý po odparení sa kryštalizuje zo 150 ml ľadovej vody, kryštály sa filtrujú a sušia.
Výťažok robí 4,8 g (88,6 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia : 174 - 176 “C.
Analýza: C20H28NsO2S (416,55) Vypočítané: C 57,67 %, H 6,78 %, N 20,18 %, S 7,70 %; Namerané: C 57,23 %, H 6,81 %, N 19,88 %, S 7,64 %.
Príklad 10
Trihydrochlorid 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propyltio]-5-(2-metoxybenzyl)-pyrimidínu
Spôsob a)
Do suspenzie 2,3 g (5,5 mol) 4,6-diamino-2-[3-(4-formyl-l-piperazinyl)propyltio]-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu v 20 ml etylalkoholu sa pridá izopropanol obsahujúci 4 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa zahrieva počas 2,5-hodín. Po ochladení sa pevná látka filtruje a premyje diizopropyléterom.
Výťažok robí 1,89 g (66,6 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia : 198 °C,
Analýza: C19H31C13N6OS (497,92)
Vypočítané: C 45,83 %, H 6,28 %, N 16,88 % S 6,44 %,
Cl (iónový) 21,36%:
Namerané: C 45,41 %, H 6,34 %, N 16,38 %, S 6,33 %, Cl (iónový) 21,69 %.
Spôsob b)
Zmes 3,0 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného, 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyljpiperazínu a 30 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať počas 5 hodín podľa spôsobu z príkladu 7. Produkt vzniknutý po odparení sa kryštalizuje zo 120 ml ľadovej vody a surový produkt sa čistí na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Získaná čistá báza sa rozpustí v etylalkohole a nechá reagovať s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa trihydrochloridová soľ. Výťažok robí 2,1 g (42,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia : 197 - 198 °C, Analýza: C19H31C13N6OS (497,92)
Vypočítané: C 45,83 %, H 6,28 %, N 16,88 %, S 6,44 %, Cl (iónový) 21,36 %;
Namerané: C 45,38 %, H 6,30 %, N 16,43 %, S 6,32 %, Cl (iónový) 21,30 %.
Príklad 11
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(l-piperazinyl)etyltio]-5-(2-butoxybenzyl)pyrimidín
Soľ kovu (0,25 g, 11 mmol) sa rozpustí v 50 ml etylalkoholu, potom sa pridá roztok 3,6 g (10 mmol) 4,6-diamino-2-[2-(l-piperazinyl)etyltio]-5-(2-hydroxybenzyl)pyrimidínu v 50 ml etylalkoholu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút, potom sa po kvapkách pridáva 1,37 g (10 mmol) n-butylbromidu a roztok sa mieša pri teplote varu počas 12 hodín. Zmes sa ochladí, anorganické soli sa filtrujú, filtrát sa odparí a surový produkt čisti chromatografiou na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Vzniknutá čistá báza sa rozpustí v etylalkohole a nechá reagovať s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa trihydrochloridová soľ.
Výťažok robí 2,54 g (45,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 180 °C.
Analýza: C21H39C1i3N6O3S (562,01)
Vypočítané: C 44,88 %, H 6,99 %, N 14,95 %, S 5,71 %, Cl (iónový) 18,92%;
Namerané: C 45,00 %, H 7,04 %, N 14,81 %, S 5,82 %, Cl (iónový) 18,76 %.
Príklad 12
4,6-Diamino-2-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyltio]-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidín
Zmes 2,05 g (10 mmol) draselnej soli l-acetyl-4-(3-chlórpropyl)-piperazínu, 2,85 g (9,5 mmol) 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu a 10 ml etylalkoholu sa zahrieva počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes naleje do 40 ml vody. Precipitovaný produkt sa filtruje, premyje vodou, suší a čistí chromatografiou na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze metanol : toluén (1 : 9). Vzniknutý surový produkt sa rekryštalizuje z metylalkoholu. Výťažok robí 1,34 g (33,0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia : 208 - 209 °C.
Analýza: C21H30N6O2S (430,58 %)
Vypočítané: C 58,58 %, H 7,02%, N 19,52%, S 7,45 %; Namerané: C 58,95 %, H 6,88 %, N 19,42 %, S 7,51 %.
Príklad 13
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)etyltio]-5-(2-etoxybenzyl)pyrimidínu
Draselná soľ 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-etoxybenzyljpyrimidínu (3,14 g, 10 mmol), 2,76 g (20 mmol) uhliči tanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a
2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-metyl-4-(2-chlóretyl)piperazínu sa nechá reagovať v 25 ml metylalkoholu podľa spôsobu z príkladu 3 počas 28 hodín. Produkt vzniknutý po odparení sa kryštalizuje z ľadovej vody, potom sa surový produkt chromatografuje na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Vzniknutá čistá báza sa nechá reagovať s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ. Výťažok robí 1,93 g (36,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 121 °C.
Analýza: C20H35Cl3N6O2S (529,964)
Vypočítané: C 45,33 %, H 6,66 %, N 15,86 %, S 6,05 %, Cl (iónový) 20,07 %;
Namerané: C 44,99 %, H 6,75 %, N 15,78 %, S 5,96 %, Cl (iónový) 19,57 %.
Príklad 14
Trihydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)etyltio]-5-(2-etoxybenzyl)pyrimidínu
4,73 g (15 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-etoxybenzyl)pyrimidmu, 2,08 g (15 mmol) uhličitanu draselného, 0,25 g (1,5 mmol) jodidu draselného a 3,57 g (15 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyl)piperazínu sa mieša v 50 ml dimetylformamide pri teplote 120 - 125 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 7. Vzniknutý olej sa čistí chromatografiou na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Vzniknutý čistý produkt sa nechá reagovať v etanole s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ. Výťažok robí 3,92 g (46,17 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 116 °C.
Analýza: C20H39Cl3N6O4S (565,995)
Vypočítané: C 42,44 %, H 6,95 %, N 14,85 %, S 5,67 %, Cl (iónový) 18,79 %;
Namerané: C 42,46 %, H 7,04 %, N 14,74 %, S 5,77 %, Cl (iónový) 19,60 %.
Príklad 15
Trihydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propyltio]-5-(3,4,5-trimetoxybenzyl)pyrimidínu
3,6 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(3,4,5-trimetoxybenzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyl)piperazínu sa mieša v 30 ml dimetylformamide pri teplote 60 - 80 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 7. Vzniknutý olej sa čistí chromatografiou na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Vzniknutý čistý produkt sa nechá reagovať v etanole s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ. Výťažok robí 2,2 g (35,95 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 175 °C.
Analýza: C2IH41C13N6O6S (612,021)
Vypočítané: C 41,21 %, H 6,75 %, N 13,73 %, S 5,24 %, Cl (iónový) 17,38 %;
Namerané: C 41,99 %, H 6,72 %, N 13,78 %, S 5,44 %, Cl (iónový) 17,32 %.
Príklad 16
4,6-Diamino-2-[2-(4-acetyl-l-piperazinyl)etyltio]-5-(2-metoxybenzyl)-pyrimidín
Dihydrochlorid 2-chlóretylpiperazínu (2,22 g, 10 mmol) sa rozpustí v 10 ml vody, vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa vodný roztok 1,60 g (40 mmol) hydroxidu sodného ochladený na teplotu -5 °C a rýchlo po kvapkách 1,4 ml (1,57 g, 20 mmol) acetylchloridu, pričom teplota sa udržuje pod 5 °C. Reakčná zmes sa mieša po ďalších 5 minút pri tejto teplote, potom sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa odparí, čím vznikne 1,64 g (86 %, 8,6 mmol) 4-acetyl-l-(2-chlóretyl)(2-chlóretyljpiperazínu, ktorý sa rozpustí v 15 ml etanole. Vzniknutý roztok sa zahrieva s 2,46 g (8,2 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-5-(2-metoxybenzyl)-2-merkaptopyrimidínu a 0,57 g (4,1 mmol) uhličitanu draselného počas 2 hodín, potom sa naleje do 60 ml vody, filtruje a premyje vodou. Vzniknutý surový produkt sa rekryštalizuje z metanolu. Výťažok robí 1,70 g (50 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 198,5 - 199,5 °C.
Analýza: C2l)H28N6O2S (416,55) Vypočítané: C 57,67 %, H 6,78 %, N 20,18 %, S 7,70 %; Namerané: C 57,57 %, H 6,79 %, N 20,15 %, S 7,64 %.
Príklad 17
Trihydrochloríd trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propyltio]-5-(4-chlórbenzyl)pyrimidínu
3,05 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-chlór-benzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a
2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyl)piperazínu sa mieša v 30 ml dimetylformamidu pri teplote 60 - 80 °C počas 7 hodín. Anorganické látky sa odstránia filtráciou, materský roztok sa odparí a zvyšný olej sa nechá reagovať s vodou. Vzniknutý kryštalický produkt sa chromatografuje na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Vzniknutý čistý produkt sa nechá reagovať v etylalkohole s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ.
Výťažok robí 2,76 g (49,7 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 187 °C.
Analýza: C|8H34C]4N6O3S (556,39)
Vypočítané: C 38,86 %, H 6,16 %, N 15,10 %, S 5,76 %, Cl (celkovo) 25,49 %, Cl (iónový) 19,12 %;
Namerané: C 39,20 %, H 6,24 %, N 15,22 %, S 5,95 %, Cl (celkovo) 25,77 %, Cl (iónový) 19,05 %.
Príklad 18
Trihydrochloríd 4,6-diamino-2-[4-(l -piperazinyljbutyltioj-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu
3,0 g (10 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu, 4,14 g (30 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,5 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(4-chlórbutyl)piperazínu sa mieša v 50 ml dimetylformamidu pri teplote 120 - 130 “C počas 22 hodín. Anorganické látky sa odstránia filtráciou a surový produkt sa čistí podľa spôsobu z príkladu 17. Čistý produkt sa nechá reagovať s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ. Výťažok robí 2,38 g (46,6 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 255 °C.
Analýza: C20H33C13OS (511,949)
Vypočítané: C 46,92 %, H 6,50 %, N 16,42 %, S 6,26 %, Cl (iónový) 20,78 %;
Namerané: C 46,38 %, H 6,58 %, N 16,08 %, S 6,08 %, Cl (iónový) 20,31 %.
Príklad 19
Trihydrochloríd hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(l-piperazinyl)etyltio]-5-(4-fluórbenzyl)pyrimidínu
2,88 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-fluórbenzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhli čitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a
2,22 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(2-chlóretyl)piperazínu sa mieša v 30 ml dimetylformamidu pri teplote 60 - 80 °C počas 6,5-hodín. Anorganické látky sa odstránia filtráciou, materský roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Vzniknutý čistý produkt sa nechá reagovať v etylalkohole s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čim vznikne soľ.
Výťažok robí 1,81 g (36,94 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 168- 170 °C.
Analýza: C17H28C13FN6OS (489,874)
Vypočítané: C 41,68 %, H 5,76 %, N 17,16 %, S 6,55 %, Cl (iónový) 21,71 %;
Namerané: C 41,72 %, H 5,79 %, N 17,26 %, S 6,49 %, Cl (iónový) 21,54 %.
Príklad 20
Trihydrochloríd hydrátu 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propyltio]-5-(4-fluórbenzyl)pyrimidínu
Do roztoku 5,6 g (100 mmol) hydroxidu draselného v 140 ml vody sa pridá 5,76 g (20 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-fluórbenzyl)pyrimidínu a do tejto miešanej zmesi sa po kvapkách pridáva roztok 4,71 g (20 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyl)piperazínu v 20 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 20 hodín, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú vodou a sušia. Produkt sa chromatografuje na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : : 2). Potom sa vzniknutá báza nechá reagovať v etylalkohole s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ.
Výťažok robí 6,6 g (65,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 269 - 271 °C.
Analýza: ClgH30Cl3FN6OS (503,901) Vypočítané: C 42,91 %, H 6,0 %, N 16,68 %, S 6,36 %, Cl (iónový) 21,11 %;
Namerané: C 42,74 %, H 6,07 %, N 16,36 %, S 6,28 %, Cl (iónový) 20,68 %.
Príklad 21
Tetrahydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-{2-[4-(2-dimetylaminoetyl)-1 -piperazinyl] etyl ti o} -5 -(4-fluórbenzyl)pyrimidínu
Do roztoku 2,6 g (48 mmol) hydroxidu draselného v 50 ml vody sa pridá 2,31 g (8 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-fluórbenzyl)pyrimidínu a do vzniknutej zmesi sa po kvapkách pridáva roztok 2,78 g (8 mmol) trihydrochloridu hydrátu l-(2-chlóretyl)-4-(2-dimetylaminojpiperazín v 30 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín, vzniknuté kryštály sa filtrujú a premyjú vodou. Vzniknutá báza sa nechá reagovať v etylalkohole s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ. Výťažok robí 2,96 g (58,41 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 218 - 220 °C.
Analýza: C2|H42C14FN7O,S (633,488)
Vypočítané: C 39,82 %, H 6,68 %, N 15,48 %, S 5,06 %, Cl (iónový) 23,39 %;
Namerané: C 39,84 %, H 6,50 %, N 15,59 %, S 5,19 %, Cl (iónový) 22,69 %.
Príklad 22
Trihydrochloríd dihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propyltio]-5-(4-metoxybenzyl)-pyrimidínu
3,0 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a
2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyl)piperazínu sa nechá reagovať v 30 ml dimetylformamidu pri teplote 60 - 80 °C počas 8 hodín, potom sa zmes spracováva podľa príkladu 17.
Výťažok robí 2,6 g (48,7 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 110 - 113 °C.
Analýza: CI9H35C13N6O3S (533,95)
Vypočítané: C 42,74 %, H 6,61 %, N 15,74 %, S 6,01 %, Cl (iónový) 19,92 %;
Namerané: C 42,25 %, H 6,72 %, N 15,38 %, S 5,95 %, Cl (iónový) 19,27 %.
Príklad 23
Hydrát 4,6-diamino-2-[2-(l -piperazinyl)etyltio]-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidínu
3,0 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-3-merkapto-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a
2,22 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(2-chlóretyl)piperazínu sa nechá reagovať v 30 ml dimetylformamidu pri teplote 80 °C počas 14 hodín. Organické látky sa odstránia filtráciou, materský roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : : metylalkohol (8 : 2).
Výťažok robí 2,03 g (51,72 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 135 - 136 °C.
Analýza: C18H28N6O2S (392,527)
Vypočítané: C 55,08 %, H 7,19 %, N 21,41 %, S 8,17 %; Namerané: C 54,86 %, H 7,17 %; N 21,11 %, S 8,11 %.
Príklad 24
Tetrahydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propyltio]-5-(4-dimetylaminobenzyl)-pyrimidínu
3,13 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-dimetyl-aminobenzyl)pyrimidínu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu l-(3-chlórpropyl)piperazínu sa zahrieva v 50 ml metylalkoholu počas 5 hodín. Anorganické látky sa odstránia filtráciou, materský roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2). Vzniknutá báza sa nechá reagovať v etylalkohole s izopropanolom obsahujúcim 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ.
Výťažok robí 2,65 g (44,06 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 120- 124 °C,
Analýza: C20H4|Cl4N7O3S (601,47)
Vypočítané: C 39,94 %, H 6,87 %, N 16,30 %, S 5,33 %, Cl (iónový) 23,58 %;
Namerané: C 40,32 %, H 6,82 %, N 15,85 %, S 5,45 %, Cl (iónový) 23,16 %.
Príklad 25
4,6-Diamino-2-[2-(l-piperazinyl)etyltio]-5-(4-izopropylbenzyl)pyrimidin
2,0 g (7 mmol) 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-izopropylbenzyljpyrimidínu, 2,9 g (28 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 1,7 g (7 mmol) dihydrochloridu l-(2-chlóretyl)piperazínu sa nechá reagovať v 30 ml dimetylformamidu pri teplote 60 - 80 °C počas 5 hodín. Anorganické látky sa odstránia filtráciou, materský roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci z Kieselgelu 60 v mobilnej fáze dichlórmetán : metylalkohol (8 : 2).
Výťažok robí 1,56 g (57,65 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 63 - 64 °C.
Analýza: C20H30N6S (386,655) Vypočítané: C 62,14 %, H 7,82 %, N 21,74 %, S 8,29 %; Namerané: C 61,94 %, H 7,75 %, N 21,38 %, S 8,15 %.
Príklad 26
Tetrahydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-{2-[4-(3-dimetylaminopropyl)-l-piperazinyl]etyltio}-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu
Do roztoku 3,37 g (60 mmol) hydroxidu draselného v 60 ml vody sa pridá 3,0 g (10 mmol) draselnej soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidínu a do miešanej zmesi sa po kvapkách pridáva roztok 3,61 g (10 mmol) trihydrochloridu hydrátu l-(2-chlóretyl)-4-(3-dimetylaminopropyljpiperazínu v 30 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 hodín, vzniknuté kryštály sa filtrujú a premyjú vodou. Báza sa nechá reagovať v etylalkohole s izopropanolom obsahujúcim 4 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne soľ. Výťažok robí 3,31 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 262 - 264 °C.
Analýza: C23H43C14N7O2S (623,521) Vypočítané: C 44,31 %, H 6,95 %, N 15,72 %, S 5,14 %, Cl (iónový) 22,74 %;
Namerané: C 44,21 %, H 6,90 %, N 15,19 %, S 5,05 %, Cl (iónový) 22,17 %.
Claims (9)
1. Derivát piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I) v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka, C^alkylovú skupinu, C14alkanoylovú skupinu alebo di(C14alkyl)amino(C1.4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C|.4alkylovej skupiny, C|.4alkoxyskupiny, di(C|.4alkyl)-aminoskupmy, hydroxyskupiny a atómu halogénu, index n nadobúda hodnoty 2, 3 alebo 4, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
2. Derivát piperazinylalkyltiopyrimidínu podľa nároku 1, v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka, C|.4alkylovú skupinu, C^^lkanoylovú skupinu alebo di(Ct_4alkyl)aminoetylovú skupinu, substituent R2 znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej zCMalkylovej skupiny, Ci_4alkoxyskupiny, di(Ci.4alkyl)-aminoskupiny a atómu halogénu, index n nadobúda hodnoty 2, 3 alebo 4, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
3. Derivát piperazinylalkyltiopyrimidinu podľa nároku 1, v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka, dimetylamino(C|.4alkyl) skupinu alebo Cb4alkanoylovú skupinu, substituent R2 znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C|.4alkylovej skupiny, C^alkoxyskupiny, difCn^lkyll-aminoskupiny, hydroxyskupiny a atómu halogénu, index n nadobúda hodnoty 2 alebo 3, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
4. Derivát piperazinylalkyltiopyrimidinu podľa nároku 3, v ktorom substituent R1 znamená atóm vodíka alebo dimetylamino(Cj.4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená benzylovú skupinu substituovanou C^alkoxy skupinou alebo atómom fluóru, index n nadobúda hodnoty 2, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
5. Spôsob prípravy derivátu piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorom substituenty R1, R2 a index n sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať 2-merkapto-pyrimidín všeobecného vzorca (II) farmaceutickej kompozície majúcej účinok na centrálny nervový systém.
10. Použitie podľa nároku 9 na prípravu farmaceutickej kompozície majúcej anxiolytický účinok.
Koniec dokumentu v ktorom substituent R2 má význam uvedený v nároku 1, alebo jeho soľ s alkalickým kovom, s halogénalkylpiperazínom všeobecného vzorca (III) (ΙΠ) , v ktorom substituent R1 a index n majú význam uvedený v nároku 1, Hlg znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu, alebo jeho adičnou soľou s kyselinou, a podľa potreby sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo sa uvoľní z adičnej soli s kyselinou.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje derivát piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom substituenty R1, R a index n sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako účinnú zložku a jeden alebo viac bežných nosičov.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, v y značujúca sa tým, že obsahuje derivát piperazínylalkyltiopyrimídínu všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R1, R2 a index n sú definované v nároku 3, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako účinnú zložku.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, v y značujúca sa tým, že obsahuje derivát piperazinylalkyltiopyrimidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R1, R2 a index n sú definované v nároku 4, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako účinnú zložku.
9. Použitie derivátu piperazinylalkyltiopyrimidinu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom substituenty R1, R2 a index n sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902214A HU9902214D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Novel piperazinyl-alkyl-thio-pyrimidine-derivatives, process for producing them and medicaments containing the same |
| HU0002156A HU227402B1 (en) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | Novel piperazinyl alkylthio pyrimidinyl derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing the active ingredients |
| PCT/HU2000/000064 WO2001000617A2 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19272001A3 SK19272001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| SK285670B6 true SK285670B6 (sk) | 2007-06-07 |
Family
ID=89998587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1927-2001A SK285670B6 (sk) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469168B1 (sk) |
| EP (1) | EP1194415B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003503404A (sk) |
| KR (1) | KR20020016872A (sk) |
| CN (1) | CN1173956C (sk) |
| AT (1) | ATE247645T1 (sk) |
| AU (1) | AU5835400A (sk) |
| CA (1) | CA2376307A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014575A3 (sk) |
| DE (1) | DE60004671T2 (sk) |
| DK (1) | DK1194415T3 (sk) |
| ES (1) | ES2204643T3 (sk) |
| HK (1) | HK1046902A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20010969B1 (sk) |
| PL (1) | PL352476A1 (sk) |
| PT (1) | PT1194415E (sk) |
| RU (1) | RU2245334C2 (sk) |
| SK (1) | SK285670B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001000617A2 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL375263A1 (en) | 2002-07-02 | 2005-11-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 2,5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists |
| US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| ES2711249T3 (es) | 2008-06-27 | 2019-04-30 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
| MY160734A (en) * | 2010-08-10 | 2017-03-15 | Celgene Avilomics Res Inc | Besylate salt of a btk inhibitor |
| EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| NZ710636A (en) | 2010-11-01 | 2017-02-24 | Celgene Avilomics Res Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2637502B1 (en) | 2010-11-10 | 2018-01-10 | Celgene CAR LLC | Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof |
| TW201325593A (zh) | 2011-10-28 | 2013-07-01 | Celgene Avilomics Res Inc | 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法 |
| ES2880109T3 (es) | 2012-03-15 | 2021-11-23 | Celgene Car Llc | Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico |
| CA2866857C (en) | 2012-03-15 | 2021-03-09 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
| US9126950B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-09-08 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| KR20150119012A (ko) | 2013-02-08 | 2015-10-23 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Erk 억제제 및 이의 용도 |
| US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
| US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| DK3179858T3 (da) | 2014-08-13 | 2019-07-22 | Celgene Car Llc | Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT76266A (en) * | 1995-10-31 | 1997-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components |
-
2000
- 2000-06-29 KR KR1020017016917A patent/KR20020016872A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 JP JP2001507025A patent/JP2003503404A/ja active Pending
- 2000-06-29 WO PCT/HU2000/000064 patent/WO2001000617A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 CA CA002376307A patent/CA2376307A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 US US10/009,675 patent/US6469168B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 PL PL00352476A patent/PL352476A1/xx unknown
- 2000-06-29 PT PT00944119T patent/PT1194415E/pt unknown
- 2000-06-29 EP EP00944119A patent/EP1194415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SK SK1927-2001A patent/SK285670B6/sk unknown
- 2000-06-29 RU RU2002102551/04A patent/RU2245334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU58354/00A patent/AU5835400A/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 DE DE60004671T patent/DE60004671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 ES ES00944119T patent/ES2204643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DK DK00944119T patent/DK1194415T3/da active
- 2000-06-29 CN CNB008096635A patent/CN1173956C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 AT AT00944119T patent/ATE247645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CZ CZ20014575A patent/CZ20014575A3/cs unknown
-
2001
- 2001-12-28 HR HR20010969A patent/HRP20010969B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-10 HK HK02107406.1A patent/HK1046902A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20010969B1 (en) | 2005-04-30 |
| US6469168B1 (en) | 2002-10-22 |
| DE60004671D1 (de) | 2003-09-25 |
| EP1194415B1 (en) | 2003-08-20 |
| HK1046902A1 (zh) | 2003-01-30 |
| SK19272001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| ES2204643T3 (es) | 2004-05-01 |
| CA2376307A1 (en) | 2001-01-04 |
| AU5835400A (en) | 2001-01-31 |
| RU2245334C2 (ru) | 2005-01-27 |
| PT1194415E (pt) | 2004-01-30 |
| CZ20014575A3 (cs) | 2002-04-17 |
| WO2001000617A2 (en) | 2001-01-04 |
| CN1359375A (zh) | 2002-07-17 |
| ATE247645T1 (de) | 2003-09-15 |
| DE60004671T2 (de) | 2004-07-29 |
| KR20020016872A (ko) | 2002-03-06 |
| JP2003503404A (ja) | 2003-01-28 |
| PL352476A1 (en) | 2003-08-25 |
| DK1194415T3 (da) | 2003-12-08 |
| HRP20010969A2 (en) | 2003-04-30 |
| CN1173956C (zh) | 2004-11-03 |
| EP1194415A2 (en) | 2002-04-10 |
| WO2001000617A3 (en) | 2001-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| AU624788B2 (en) | Pharmaceutically active amines | |
| US5576318A (en) | Benzimidazolone derivatives | |
| ES2218552T3 (es) | Derivado heterociclico y medicina. | |
| SK285670B6 (sk) | Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| HUT58707A (en) | Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4515948A (en) | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines | |
| CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0144730B1 (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| US5444059A (en) | 2-(4-azolylbutyl)-1-piperazinyl)-5-hydroxy-pyrimidine derivatives, their preparation and their application as medicinal products | |
| US4603130A (en) | 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition | |
| JPH09241161A (ja) | 医 薬 | |
| NZ202974A (en) | Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SK283489B6 (sk) | Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| SK1182000A3 (en) | 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE | |
| KR20010101440A (ko) | 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 | |
| DK161648B (da) | I 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclooe3,3,1aanonan-forbindelser og laegemiddel indeholdende disse | |
| US4581357A (en) | Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound | |
| HU227402B1 (en) | Novel piperazinyl alkylthio pyrimidinyl derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing the active ingredients | |
| NZ501566A (en) | Pyrimidinyl-piperazinylalkylazole derivatives having anxiolytic and/or tranquilising properties useful for treatment of nausea | |
| IL109655A (en) | 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |