ES2204643T3 - Nuevos derivados de piperazinil-aquil-tiopirimidina, composiciones farmaceuticos que los contienen y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Nuevos derivados de piperazinil-aquil-tiopirimidina, composiciones farmaceuticos que los contienen y procedimiento para su preparacion.

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ES2204643T3
ES2204643T3 ES00944119T ES00944119T ES2204643T3 ES 2204643 T3 ES2204643 T3 ES 2204643T3 ES 00944119 T ES00944119 T ES 00944119T ES 00944119 T ES00944119 T ES 00944119T ES 2204643 T3 ES2204643 T3 ES 2204643T3
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Ildiko Ratzne Simonek
Daniel Bozsing
Gabor Nemeth
Gyula Simig
Laszlo Poszavacz
Ivan Jakoczi
Gyorgy Levay
Istvan Gacsalyi
Karoly Tihanyi
Janos Wellman
Andras Egyed
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Egis Pharmaceuticals PLC
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Egis Pharmaceuticals PLC
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Abstract

Derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina de **fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcanoilo C1-4 o un grupo di(alquil C1- 4)amino(alquil C1-4), R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo di(alquil C1-4)-amino, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno, n tiene un valor de 2, 3 ó 4, y una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.

Description

Nuevos derivados de piperazinil-alquil-tiopirimidina, composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimiento para su preparación.
La invención se refiere a nuevos derivados de piperazinil-alquil-tiopirimidina, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a un procedimiento para la preparación del principio activo. Los nuevos compuestos se pueden emplear principalmente para el tratamiento de enfermedades que se producen debido a trastornos del sistema nervioso central.
Más específicamente, la invención se refiere a un nuevo derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina de fórmula
1
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4} o un grupo di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un grupo di(alquil C_{1-4})-amino, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno,
n tiene un valor de 2, 3 ó 4,
y a una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.
A partir de la solicitud de patente nº WO 97/16429 son conocidos los derivados de piperazinil-alquil-tiopirimidina en los que el anillo de piperazina está sustituido por un grupo fenilo o bencilo en el átomo de nitrógeno en la posición 4. Los compuestos conocidos son especialmente adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y presentan, por ejemplo, una actividad ansiolítica excepcional. Una importante característica de los conocidos compuestos es que ejercen un efecto en los receptores de serotonina (5-HT_{2A}, 5-HT_{2C}). Un inconveniente considerable de los compuestos conocidos reside en el hecho de que los compuestos con el mejor efecto ansiolítico se metabolizan muy rápidamente en el organismo vivo. De este modo, los compuestos conocidos presentan una baja utilidad biológica que inhibe el desarrollo de los fármacos utilizados en la práctica clínica.
El objetivo de la invención es preparar nuevos compuestos que sean eficaces, principalmente dentro del anterior campo de acción biológica y más estables que los compuestos conocidos desde el punto de vista del metabolismo.
Se observó que el objetivo anterior se alcanza mediante los nuevos derivados de piperazinil-alquil-tiopirimidina de fórmula I con actividad ansiolítica. Sin embargo, los nuevos compuestos no ejercen ninguna acción sobre los receptores de serotonina y su metabolismo no es rápido.
En la descripción, un grupo alquilo C_{1-4} es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo o isobutilo.
Preferentemente, un grupo alquilo C_{1-4} es un grupo metilo o un grupo isopropilo.
El grupo alcoxi C_{1-4}, principalmente, es un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi, preferentemente un grupo metoxi.
El átomo de halógeno es, en general, un átomo de flúor, cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro o un átomo de flúor.
Un grupo alcanoilo C_{1-4} significa un grupo formilo, acetilo, n-propanoilo, n-butanoilo, etc., preferentemente un grupo acetilo.
\newpage
Las sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de fórmula I son las sales ácidas de adición de los compuestos formados con los ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente adecuados, incluyendo los ácidos sulfónicos. Las sales de adición preferidas son los haluros de hidrógeno, tales como los hidrocloruros o hidrobromuros, carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos, citratos, ascorbatos y bencenosulfonatos.
Un subgrupo preferido de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula I y por las sales de adición farmacéuticamente adecuadas de los mismos, en los que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}) o un grupo alcanoilo C_{1-4},
R^{2} es tal como se definió en relación con la fórmula I,
n tiene un valor de 2 ó 3.
Los derivados de piperazinil-alquil-tiopirimidina especialmente preferidos de la invención consisten en los compuestos de fórmula I, en los que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un grupo bencilo sustituido por un grupo alcoxi C_{1-4} o por un átomo de flúor,
n tiene un valor de 2,
y las sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas de los mismos.
En la definición de R^{2}, el grupo alcoxi C_{1-4} en la práctica está en posición orto.
Los compuestos de la invención se preparan haciendo reaccionar una 2-mercaptopirimidina de fórmula
2
en la que R^{2} es tal como se definió anteriormente o una sal de metal alcalino de la misma, con un haloalquilpiperazina de fórmula
3
en la que R^{1} y n son tal como se indicaron anteriormente. Hlg representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro o de bromo o una sal ácida de adición del mismo, y, si se desea, transformar el compuesto de fórmula I en una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada o liberarlo de la sal ácida de adición del mismo.
Si se desea, un compuesto obtenido de la fórmula I se puede transformar en otro compuesto de fórmula I. Estas transformaciones adicionales se pueden realizar de una forma de por sí conocida. De este modo, un compuesto de fórmula I obtenido, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, se puede alquilar para obtener un compuesto de fórmula I, en el que R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-4}. Los compuestos de fórmula I, en los que R representa un grupo dialquilaminoetilo o un grupo alcanoilo, se pueden preparar mediante una transformación adicional similar (alquilación o acilación). Según otro ejemplo de transformación adicional, un compuesto de fórmula I, en el que R^{2} representa un grupo alcoxibencilo, se prepara por alquilación de un compuesto de fórmula I, en el que R^{2} es un grupo hidroxibencilo o un compuesto de fórmula I, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, se prepara a partir del correspondiente compuesto de fórmula I, en el que R^{1} es un grupo formilo y el último grupo se elimina por hidrólisis.
Los procedimientos de la invención se llevan a cabo en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes que es indiferente desde el punto de vista de los reactivos. Por ejemplo, se pueden emplear alcoholes alifáticos tales como alcohol metílico, alcohol isopropílico, dialquilamidas, preferentemente dimetilformamida, agua o una mezcla de ellos. La reacción de los compuestos de fórmulas II y III se lleva a cabo ya sea utilizando una sal de metal alcalino o la 2-mercaptopirimidina de fórmula II o en presencia de un agente de unión ácido. Con este objeto, se pueden utilizar preferentemente carbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o de potasio, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxidos de sodio o de potasio, hidróxidos de metales alcalinotérreos tal como el hidróxido de calcio o aminas terciarias tales como piridina, trietilamina u otras trialquilaminas.
Preferentemente el agente ácido de unión es el hidróxido de potasio, carbonato de potasio o carbonato de sodio.
Opcionalmente, la reacción se puede acelerar por medio de un catalizador. Principalmente se utilizan como catalizadores haluros de metales alcalinos o haluros de metales alcalinotérreos (por ejemplo, yoduro de potasio, fluoruro de potasio, bromuro de sodio o cloruro de calcio). La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de catalizador de yoduro de potasio.
La reacción se realiza a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, dependiendo de la reactividad de las sustancias de partida, en solución acuosa es preferible proceder a temperatura ambiente, en otros casos se prefiere una temperatura de reacción comprendida entre 60 y 80ºC. La duración de la reacción es de 2 a 20 horas, dependiendo de la reactividad de las sustancias de partida y de la temperatura empleada.
Se pueden utilizar compuestos de partida de fórmulas II y III en cantidad equimolar o añadir haloalquilpiperacina de fórmula III a la mezcla de reacción en un 2% en exceso como máximo. El agente ácido de unión se utiliza en cantidad equimolar, sin embargo, se puede emplear incluso diez veces en exceso. Cuando la sustancia de partida sea una sal del compuesto mercapto, se necesita, en general, una cantidad inferior de agente ácido de unión. Se utiliza, en general, 0,1 a 0,2 moles de catalizador, calculado por cada mol de 2-mercaptopirimidina de fórmula II; la reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de 0,1 moles de catalizador.
La mezcla de reacción se produce de una forma de por sí conocida. Es preferible separar el producto de la forma siguiente: la solución se separa por filtración de las sales inorgánicas precipitadas, el filtrado se evapora a presión reducida y el residuo se cristaliza en agua o en un disolvente orgánico o se filtran conjuntamente el producto precipitado y las sales inorgánicas y se eliminan las sales inorgánicas por lavado con agua. Según una posibilidad adicional, la mezcla de reacción se vierte en agua para eliminar las sales inorgánicas, a continuación se extrae el producto o se filtra el producto precipitado. Si se desea, el producto se purifica por conocidos procedimientos de purificación tales como cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula I se pueden separar en forma de sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas mencionadas anteriormente, o los compuestos de fórmula I obtenidos como base se transforman en una sal ácida de adición haciendo reaccionar la base en un disolvente indiferente al ácido correspondiente. A partir de la sal ácida de adición, la base se puede liberar repetidamente y a continuación transformarse en otra sal ácida de adición.
Los compuestos de partida de fórmula II son conocidos en la bibliografía. Se pueden preparar según se describe en la solicitud de patente WO 97/16429. Asimismo, son conocidas las haloalquilpiperazinas, a excepción del compuesto en que R^{1} representa un grupo isopropilo. Se pueden preparar por el procedimiento comunicado en la patente US nº 2.851.458. La preparación del compuesto de halógeno en el que R^{1} representa un grupo formilo, se describe en el artículo Arzneim Forsch., 12, 937-942 (1962), y la del compuesto de halógeno, en el que el que R^{1} significa un grupo acetilo se describe en el documento BE-P-645 602.
Los compuestos de fórmula I tienen un efecto sobre el sistema nervioso central y poseen una acción psicótropa especialmente valiosa.
El efecto biológico de los compuestos de fórmula I se demostró mediante las siguientes pruebas:
1. Prueba del laberinto elevado
Las pruebas se realizaron en ratas SPRD macho que pesaban 220 a 260 g. Cada grupo de animales constaba de 8 a 10 ratas. Se administró a los animales la sustancia o el vehículo a examinar (es decir, agua destilada o solución de metilcelulosa al 0,4% de metilcelulosa) en un volumen de 5 ml/kg como solución o suspensión por vía oral, 60 minutos antes de la prueba.
El laberinto elevado consiste en dos brazos abiertos y dos brazos encerrados por una pared de 40 cm del mismo tamaño (50 x 15 cm) dispuestos en forma de cruz. Los brazos del mismo tipo están opuestos entre sí. La unión de los cuatro brazos forma un área central cuadrada (15 x 15 cm). El aparato está fabricado en material de madera, elevado a una altura de 50 cm e iluminado por una luz tenue desde arriba. La esencia del procedimiento es que durante la exploración del aparato, los animales pasan considerablemente más tiempo en los brazos cerrados que en los brazos abiertos debido al temor natural a los espacios abiertos y elevados. Los compuestos que presentan efecto ansiolítico pueden aumentar de forma significativa el tiempo pasado en los brazos abiertos, así como el número de entradas en los brazos abiertos. Se calcularon los valores medios de estos parámetros, y después del análisis estadístico se determinó la dosis mínima eficaz para cada compuesto [Pelow, S., Chopin, P., File, S.E., Briley, M.: Validation of open:closed arms entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Methods, 14, 149-167 (1985)].
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla I. Se utilizó Diazepam [7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona] como sustancia de referencia.
TABLA I
4
En la Tabla I se puede apreciar que en la prueba los compuestos de la invención presentan la misma o superior (en algunos casos de órdenes de magnitud superior) acción ansiolítica que la del diazepam.
2. Determinación de la actividad motriz espontánea
Para los experimentos, se utilizaron ratones NMRI macho que pesaban 20 a 25 g. Cada grupo de tratamiento constaba de 10 ratones. Se administró a los animales la sustancia o el vehículo a examinar (es decir, agua destilada o solución de metilcelulosa al 0,4% de metilcelulosa) en un volumen de 20 ml/kg como solución o suspensión por vía oral, 60 minutos antes de la prueba. El procedimiento da una información general sobre la influencia de la sustancia que se ha de examinar sobre el movimiento natural de los animales, de este modo, el procedimiento pone de manifiesto cualquier efecto sedante de la sustancia. En el caso de ansiolíticos, el valor del efecto ansiolítico depende de la presencia o ausencia de la acción sedante (es deseable esta última). Para los experimentos, se utilizó un aparato "digital motimeter", con 10 posiciones de medida. El movimiento de los animales estaba indicado por la interrupción de tres rayos paralelos de luz infrarroja en cada posición de medida y las interrupciones fueron registradas por el aparato. Se determinó la actividad de un animal en cada posición de medida. A partir de los resultados de los experimentos, se calcularon los índices ID_{50} (es decir, la dosis que produce el 50% de inhibición) [Borsy, I., Csànyl, E., Lázár, I., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960): Stille, G., Leuener, H. y Eichenberger, E., Farmaco Ed. Pr., 26, 603-625 (1971)]. Los datos obtenidos se muestran en la Tabla II. Se utilizó Diazepam como sustancia de referencia.
TABLA II
5
A partir de la Tabla II se puede observar que los compuestos de la invención no influyen en la actividad motriz de los ratones incluso a una dosis que sea mayor de un factor de 14 que el índice ID_{50} de Diazepam utilizado como compuesto de referencia.
En resumen, se puede indicar que los compuestos de la invención presentan un efecto ansiolítico muy importante, sin embargo no se puede observar ningún efecto secundario sedante incluso en un intervalo de dosis que es varios órdenes mayor que la dosis de ansiolítico.
Los resultados de los exámenes anteriores sugieren que el efecto ansiolítico de los nuevos derivados de piperazinalquiltiopirimidina es más favorable que el de las benzodiazepinas ampliamente utilizadas en la terapia, ya que estos últimos fármacos se caracterizan por un efecto secundario muy sedante.
Por lo tanto, los nuevos derivados de piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I se pueden utilizar como principios activos en las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente activa del compuesto de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo y uno o más excipiente(s) convencional(es).
Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para administración oral, parenteral o rectal o para tratamiento local y pueden ser sólidas o líquidas.
Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral pueden ser polvos, cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos de película, microcápsulas, etc., y pueden comprender agentes aglutinantes tales como gelatina, sorbitol, poli(vinilpirrolidona), etc.; agentes de relleno tales como la lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc.; sustancias auxiliares para formar comprimidos tales como estearato de magnesio, talco, poli(etilenglicol), sílice, etc.; agentes humectantes tales como el laurilsulfato de sodio, etc. como excipiente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden comprender p. ej.: agentes de suspensión tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.; emulsionantes tales como monooleato de sorbitan, etc.; disolventes tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc.; conservantes tales como p-hidroxibenzoato de metilo como excipiente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral consisten, en general, en soluciones esterilizadas del principio activo.
Las formas de dosificación relacionadas anteriormente, así como otras formas de dosificación son conocidas de por sí, véase p. ej.: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición. Mack Publishing Co. Easton, USA (1990).
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen, en general, 0,1 a 95,0 por ciento por masa de compuesto de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo. Una dosis típica para pacientes adultos equivale a 0,1 a 1000 mg al día del compuesto de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo. La dosis anterior se puede administrar en una o más fracciones. La dosificación existente depende de muchos factores y la determina el doctor.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan mezclando un compuesto de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo con uno o más excipiente(s), y transformando la mezcla obtenida en la composición farmacéutica de una forma de por sí conocida. Los procedimientos útiles son conocidos en la bibliografía, p. ej.: Remington's Pharmaceutical Sciences, mencionado anteriormente.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen un derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina de fórmula I, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}) o un grupo alcanoilo C_{1-4},
R^{2} es tal como se definió en relación con la fórmula I,
n tiene un valor de 2 ó 3,
o una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo como principio activo.
Las composiciones farmacéuticas especialmente preferidas de la invención comprenden un derivado de piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un grupo bencilo sustituido por un alcoxi C_{1-4} o por un átomo de flúor,
n tiene un valor de 2,
o una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo como principio activo.
Además, la invención se refiere a la utilización de un derivado de piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo para la preparación de una composición farmacéutica con efecto sobre el sistema nervioso central.
Además, la invención incluye la utilización de un derivado de piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo para la preparación de una composición farmacéutica con efecto ansiolítico.
La invención se aclara además mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 4,6-diamino-5-(2-metoxibencil)-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-pirimidina
Se ponen en suspensión 5,71 g (19 moles) de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina en una solución de 6,73 g (120 mmoles) de hidróxido de potasio en 120 ml de agua, y, a la suspensión obtenida, se añade gota a gota una solución de 4,43 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperazina en 20 ml de agua, a 25ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se añaden 140 ml de agua y 200 ml de alcohol metílico. La mezcla se calienta al punto de ebullición, a continuación se filtra en caliente y se deja cristalizar el filtrado a 0ºC. La sustancia obtenida se purifica por cromatografía en una columna rellena con 130 g de Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de alcohol metílico y tolueno en una proporción de 1:1. El producto se recristaliza en 100 ml de una mezcla de alcohol etílico y agua en una proporción de 1:1 y se seca sobre cloruro de calcio anhidro a 80ºC a presión reducida.
De este modo, se obtienen 4,69 g (60%) del compuesto del título.
Formación de la sal fumarato
Se ponen en suspensión 4,64 g (12,4 moles) de la base en 75 ml de alcohol etílico. Se calienta a ebullición la suspensión y se añade una solución de 1,47 g (12,5 moles) de ácido fumárico en 60 ml de alcohol etílico. Después de cristalización a temperatura ambiente, se obtienen 6,02 g (99%) de la sal fumarato del compuesto del título.
Punto de fusión: 195ºC (en descomposición).
Análisis: para C_{22}H_{30}N_{6}O_{5}S (490,59)
calculado: C 53,86% H 6,16% N 17,13% S 6,54%
obtenido: C 53,54% H 6,08% N 16,97% S 6,55%
Formación de la sal besilato
Se pone en suspensión 1,0 g (2,67 mmoles) de la base en 20 ml de alcohol etílico, y a la suspensión obtenida, se añade una solución de 0,42 g (2,67 mmoles) de ácido bencenosulfónico en 2 ml de alcohol etílico, gota a gota, a 0ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtra a continuación. De este modo, se obtienen 1,25 g (88%) de sal besilato del compuesto del título.
Punto de fusión: 173-174ºC.
Análisis: para C_{24}H_{32}N_{6}O_{4}S_{2} (532,69)
calculado: C 54,12% H 6,06% N 15,78% S 12,04%
obtenido: C 54,01% H 6,15% N 15,59% S 12,27%
Ejemplo 2 Fumarato de 4,6-diamino-5-(2-metoxibencil)-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-pirimidina
Se ponen en suspensión 2,99 g (9,5 mmoles) de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina en una solución de 3,37 g (60 mmoles) de hidróxido de potasio en 60 ml de agua, y, a la suspensión obtenida, se añade, gota a gota, una solución de 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperazina en 10 ml de agua, a 25ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se añaden 50 ml de agua y 100 ml de alcohol metílico. La mezcla se calienta al punto de ebullición, se filtra en caliente y se deja cristalizar el filtrado a 0ºC. La sustancia obtenida se purifica por cromatografía en una columna rellena con 130 g de Kieselgel 60 utilizando una mezcla de alcohol metílico y tolueno en una proporción de 2:3. El producto cristalino obtenido se recristaliza en una mezcla de 20 ml de alcohol etílico y 20 ml de agua para obtener 2,20 g de una sustancia que es el dihidrato de la base. Se disuelve el compuesto en 40 ml de alcohol etílico calentado y la solución obtenida se añade a una solución de 0,64 g de ácido fumárico en 15 ml de alcohol etílico. Después de la cristalización a temperatura ambiente se obtienen 2,56 g (53%) de producto del título. Punto de fusión: 187-189ºC.
Análisis: para C_{23}H_{32}N_{6}O_{5}S (504,61)
calculado: C 54,75% H 6,39% N 16,65% S 6,35%
obtenido: C 54,72% H 6,37% N 16,93% S 6,33%
Ejemplo 3 Trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[3-(4-metil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxibencil)-pirimidina
A una suspensión de 6,0 g (20 mmoles) de una sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio y 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio en 100 ml de alcohol metílico, se añaden 5,0 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)-4-metilpiperazina y se hierve la mezcla de reacción durante 20 horas. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtran las sales inorgánicas, se evapora el filtrado a presión reducida, se cristaliza en agua el aceite obtenido, se filtra y se seca la sustancia cristalina. Se hace reaccionar la base obtenida en alcohol etílico con 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno utilizando isopropanol que contiene cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 5,5 g (53,7%) del producto del título.
Punto de fusión: por encima de 280ºC
Análisis: para C_{20}H_{33}Cl_{3}N_{6}OS (511,95)
calculado: C 46,92% H 6,50% N 16,42% S 6,26% Cl (iónico) 20,78%
obtenido: C 46,31% H 6,54% N 16,14% S 6,26% Cl (iónico) 20,44%
Ejemplo 4 Hidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[2-(4-metil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxi-bencil) irimidina
A una suspensión de 6,0 g (20 mmoles) de una sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 5,52 g (40 mmoles) de carbonato de potasio y 0,66 g (4 mmoles) de yoduro de potasio en 50 ml de dimetilformamida, se añaden 4,71 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-metilpiperazina y se agita la mezcla de reacción a 80ºC durante 10 horas. Después de enfriar, se vierte la mezcla en 100 ml de agua, los cristales precipitados se filtran y se mezclan. La sustancia obtenida se purifica por cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de alcohol y diclorometano en una proporción de 1:8. La base pura obtenida se hace reaccionar en alcohol etílico con 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno utilizando isopropanol que contiene cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 6,84 g (65,9%) del producto del título.
Punto de fusión: por encima de 241-243ºC
Análisis: para C_{19}H_{33}Cl_{3}N_{6}O_{2}S (515,94)
calculado: C 44,23% H 6,45% N 16,29% S 6,21% Cl (iónico) 20,61%
obtenido: C 44,32% H 6,35% N 16,37% S 6,22% Cl (iónico) 20,92%
Ejemplo 5 Hidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[2-(4-metil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxi-bencil)pirimidina
Se hierve durante 20 horas una mezcla de 6,0 g (20 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 5,52 g (40 mmoles) de carbonato de potasio y 0,66 g (4 mmoles) de yoduro de potasio 5,27 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-isopropilpiperazina y 150 ml de alcohol metílico. La mezcla de reacción se lleva a cabo según el procedimiento del Ejemplo 3, sin embargo, la formación de la sal se realiza en el aceite obtenido después de la evaporación.
De este modo, se obtienen 5,63 g (61,1%) del producto del título.
Punto de fusión: por encima de 253-255ºC
Análisis: para C_{21}H_{37}Cl_{3}N_{6}O_{2}S (543,99)
calculado: C 46,37% H 6,86% N 15,45% S 5,89% Cl (iónico) 19,55%
obtenido: C 45,98% H 6,78% N 15,03% S 5,76% Cl (iónico) 19,61%
Ejemplo 6 Hidrato del tetrahidrocloruro de 4,6-diamino-2-[2-/4-(2-dimetilaminoetil)-1-piperazinil/-etiltio]-5-(2-metoxibencil)pirimidina
Una mezcla de 1,0 g (3 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 1,65 g (12 mmoles) de carbonato de potasio, 0,1 g (0,6 mmoles) de yoduro de potasio, 1,1 g (3 mmoles) de hidrato del trihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-(2-dimetilamino)etilpiperazina y 20 ml de alcohol metílico se hace reaccionar a la temperatura de reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se lleva a cabo según el procedimiento del Ejemplo 4, sin embargo, para la purificación en columna de cromatografía, se utiliza una mezcla de metanol y diclorometano en una proporción 1:1 y la formación de la sal se lleva a cabo en alcohol isopropílico que contiene 4 equivalentes de cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 0,82 g (41,2%) del compuesto del título.
Punto de fusión: por encima de 254-257ºC
Análisis: para C_{22}H_{43}Cl_{4}N_{7}O_{3}S (627,51)
calculado: C 42,11% H 6,91% N 15,62% S 5,11% Cl (iónico) 22,60%
obtenido: C 42,75% H 6,85% N 15,38% S 5,26% Cl (iónico) 22,18%
Ejemplo 7 4,6-diamino-2-[3-(4-formil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-etoxibencil)pirimidina
Una mezcla de 3,14 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,5-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio, 1,9 g (10 mmoles) de 1-formil-4-(3-cloropropil)piperazina y 30 ml de dimetilformamida se agitan a 80ºC durante 9 horas. Se separan los compuestos inorgánicos por filtración, se evapora el filtrado y se purifica el producto obtenido por cromatografía en una columna rellena con Kiselgel 60 utilizando una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción 8:1.
De este modo, se obtienen 1,83 g (42,5%) del compuesto del título.
Punto de fusión: por encima de 154-156ºC
Análisis: para C_{21}H_{30}N_{6}O_{2}S (430,58)
calculado: C 58,58% H 7,02% N 19,52% S 7,45%
obtenido: C 58,10% H 6,99% N 19,39% S 7,33%
Ejemplo 8 Hidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[4-(4-metil-1-piperazinil)butiltio]-5-(2-metoxi-bencil)pirimidina
Una mezcla de 2,6 g (8,6 moles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 2,4 g (17 moles) de carbonato de potasio, 0,15 g (0,9 mmoles) de yoduro de potasio, 2,26 g (8,6 mmoles) de dihidrocloruro de 1-metil)-4-(clorobutil)piperazina y 40 ml de dimetilformamida se hace reaccionar a 140ºC durante 20 horas tal como se describe en el Ejemplo 7. La mezcla de reacción se lleva a cabo según el procedimiento del Ejemplo 7, a continuación se disuelve la base en alcohol etílico y se hace reaccionar con alcohol isopropílico que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 1,85 g (39,5%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 202ºC
Análisis: para C_{21}H_{37}Cl_{3}N_{6}O_{2}S (543,99)
calculado: C 46,37% H 6,86% N 15,45% S 5,89% Cl (iónico) 19,55%
obtenido: C 46,82% H 6,82% N 15,38% S 5,74% Cl (iónico) 19,35%
Ejemplo 9 4,6-diamino-2-[3-(4-formil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxibencil)pirimidina
Una mezcla de 3,94 g (13 mmoles) de la sal potásica de 4,5-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 1,8 g (13 mmoles) de carbonato de potasio, 0,22 g (1,3 mmoles) de yoduro de potasio, 2,5 g (13 mmoles) de 1-formil-4-(3-cloropropil)piperazina y 50 ml de dimetilformamida se hacen reaccionar durante 9 horas de la forma descrita en el Ejemplo 7. El producto obtenido después de la etapa de evaporación se cristaliza en 150 ml de agua con hielo, se filtran los cristales y se secan.
De este modo, se obtienen 4,8 g (88,6%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 174-176ºC
Análisis: para C_{20}H_{28}N_{8}O_{2}S (416,55)
calculado: C 57,67% H 6,78% N 20,18% S 7,70%
obtenido: C 57,23% H 6,81% N 19,88% S 7,64%
Ejemplo 10 Trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxibencil)pirimidina
Procedimiento a)
A una suspensión de 2,3 g (5,5 moles) de 4,6-diamino-2-[3-(4-formil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxibencil)pirimidina en 20 ml de alcohol etílico, se añade isopropanol conteniendo 4 equivalentes de cloruro de hidrógeno y la mezcla resultante se hierve durante 2,5 horas. Después de enfriar, se filtra la materia sólida y se lava con éter diisopropílico.
De este modo, se obtienen 1,89 g (66,6%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 198ºC
Análisis: para C_{19}H_{31}Cl_{3}N_{5}OS (497,92)
calculado: C 45,83% H 6,28% N 16,88% S 6,44% Cl (iónico) 21,35%
obtenido: C 45,41% H 6,34% N 16,38% S 6,33% Cl (iónico) 21,69%
Procedimiento b)
Una mezcla de 3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio, 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)piperazina y 30 ml de dimetilformamida se hacen reaccionar durante 5 horas de la manera descrita en el Ejemplo 7. El producto obtenido después de la etapa de evaporación se cristaliza en 120 ml de agua con hielo, y el producto en bruto se purifica en una columna que contiene Kieselgel 60. El eluyente está constutuido por una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida se disuelve en alcohol etílico y se hace reaccionar con alcohol isopropílico que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal del trihidrocloruro.
De este modo, se obtienen 2,1 g (42,2%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 197-198ºC
Análisis: para C_{19}H_{31}Cl_{3}N_{6}OS (497,92)
calculado: C 45,83% H 5,28% N 16,88% S 6,44% Cl (iónico) 21,36%
obtenido: C 45,38% H 6,30% N 16,43% S 6,32% Cl (iónico) 21,30%
Ejemplo 11 Hidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-5-(2-butoxibencil)-pirimidina
Se disuelven 0,25 g (11 mmoles) de sodio metálico en 50 ml de alcohol etílico, a continuación se añade una solución de 3,6 g (10 mmoles) de 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-5-(2-hidroxibencil)pirimidina en 50 ml de alcohol etílico. La mezcla resultante se agita durante 20 minutos, a continuación se añaden 1,37 g (10 mmoles) de bromuro de n-butilo, gota a gota, y se agita la solución en el punto de ebullición durante 12 horas. Se enfría la solución, se filtran las sales inorgánicas, se evapora el filtrado y se purifica el producto en bruto por cromatografía en columna, en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida se disuelve en alcohol etílico y se hace reaccionar con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal del trihidrocloruro.
De este modo, se obtienen 2,54 g (45,2%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 180ºC
Análisis: para C_{21}H_{39}Cl_{3}N_{6}O_{3}S (562,01)
calculado: C 44,88% H 6,99% N 14,95% S 5,71% Cl (iónico) 18,92%
obtenido: C 45,00% H 7,04% N 14,81% S 5,82% Cl (iónico) 18,75%
Ejemplo 12 4,6-diamino-2-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxibencil)pirimidina
Una mezcla de 2,05 g (10 mmoles) de 1-acetil-4-(3-cloropropil)-piperazina, 2,85 g (9,5 mmoles) de la sal potásica de 4,5-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina y 10 ml de alcohol etílico se hierven durante 2 horas. Después de enfriar, se vierte la mezcla en 40 ml d agua, se filtra el producto precipitado, se lava con agua, se seca y se purifica por cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de metanol y tolueno en una proporción de 1:9. El producto en bruto obtenido se recristaliza en alcohol metílico.
De este modo, se obtienen 1,34 g (33,0%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 208-209ºC
Análisis: para C_{20}H_{30}N_{6}O_{2}S (430,58)
calculado: C 58,58% H 7,02% N 19,52% S 7,45%
obtenido: C 58,95% H 6,88% N 19,42% S 7,51%
Ejemplo 13 Hidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[4-(4-metil-1-piperazinil)etiltio]-5-(2-etoxi-bencil)pirimidina
3,14 g (10 mmoles) de sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-metil-4-(2-cloroetil)piperazina se hacen reaccionar en 25 ml de alcohol metílico durante 28 horas, tal como se describe en el Ejemplo 3. El producto obtenido después de la evaporación se recristaliza utilizando agua con hielo, a continuación el producto en bruto se somete a cromatografía en una columna con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida se hace reaccionar con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 1,93 g (36,4%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 121ºC
Análisis: para C_{20}H_{35}C_{l3}N_{6}O_{2}S (529,964)
calculado: C 45,33% H 6,66% N 15,86% S 6,05% Cl (iónico) 20,07%
obtenido: C 44,99% H 6,75% N 15,78% S 5,96% Cl (iónico) 19,57%
Ejemplo 14 Trihidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[1-(1-piperazinil)etiltio]-5-(2-etoxibencil)-pirimidina
4,73 g (15 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina, 2,08 g (15 mmoles) de carbonato de potasio, 0,25 g (1,5 mmoles) de yoduro de potasio y 3,57 g (15 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)-piperazina se agitan en 50 ml de dimetilformamida a 120-125ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se lleva a cabo tal como se describe en el Ejemplo 7. El aceite obtenido se purifica por cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida se hace reaccionar con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 3,92 g (46,17%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 116ºC
Análisis: para C_{20}H_{39}Cl_{3}N_{6}O_{4}S (565,995)
calculado: C 42,44% H 6,95% N 14,85% S 5,67% Cl (iónico) 18,79%
obtenido: C 42,46% H 7,04% N 14,74% S 5,77% Cl (iónico) 19,60%
Ejemplo 15 Trihidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinil)propiltio]-5-(3,4,5-trimetoxi-bencil)pirimidina
3,6 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(3,4,5- trimetoxi-bencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)-piperazina se agitan en 30 ml de dimetilformamida a 60-80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se lleva a cabo tal como se describe en el Ejemplo 7. El aceite obtenido se purifica por cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida se hace reaccionar con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 2,2 g (35,95%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 175ºC
Análisis: para C_{21}H_{41}Cl_{3}N_{6}O_{8}S (612,021)
calculado: C 41,21% H 6,75% N 13,73% S 5,247% Cl (iónico) 17,38%
obtenido: C 41,99% H 6,72% N 13,78% S 5,44% Cl (iónico) 17,32%
Ejemplo 16 4,6-diamino-2-[2-(4-acetil-1-piperazinil)etiltio]-5-(2-metoxibencil)-pirimidina
Se disuelven 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 2-cloroetilpiperazina en 10 ml de agua, la solución obtenida se enfría a 0ºC, se añade una solución acuosa de 1,60 g (40 mmoles) de hidróxido de sodio enfriado a -5ºC, a continuación, en un corto periodo, se añaden gota a gota 1,4 ml (1,57 g, 20 mmoles) de cloruro de acetilo, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 5 minutos más a esta temperatura, a continuación se extrae con acetato de etilo, y se evapora la fase orgánica. Los 1,64 g (86%, 8,6 mmoles) de acetato de 4-acetil-1-(2-cloroetilo) obtenidos de este modo se disuelven en 15 ml de etanol. La solución obtenida se hierve con 2,46 (8,2 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-5-(2-metoxibencil)-2-mercaptopirimidina y 0,57 g (4,1 mmoles) de carbonato de potasio durante 2 horas, a continuación se purifica en 60 ml de agua, se filtra y se lava con agua. El producto en bruto obtenido se recristaliza en metanol.
De este modo, se obtienen 1,70 g (50%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 198,5-199,5ºC
Análisis: para C_{20}H_{28}N_{6}O_{2}S (418,55)
calculado: C 57,67% H 6,78% N 20,18% S 7,70%
obtenido: C 58,57% H 6,79% N 20,15% S 7,64%
Ejemplo 17 Trihidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinil)propiltio]-5-(4-clorobencil)-pirimidina
3,05 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-clorobencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)-piperazina se agitan en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante 7 horas. Se eliminan por filtración los compuestos orgánicos, se evapora la solución madre y se trata el aceite residual con agua. El producto cristalino obtenido se somete a cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. El producto puro obtenido se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 2,75 g (49,7%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 187ºC.
Análisis: para C_{18}H_{34}Cl_{4}N_{6}O_{3}S (556,39)
calculado C 36,86% H 6,16% N 15,10% S 5,78% Cl (iónico) 25,49% Cl (iónico) 19,12%
obtenido C 39,20% H 6,24% N 15,22% S 5,95% Cl (iónico) 25,77% Cl (iónico) 19,05%
Ejemplo 18 Trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[4-(1-piperazinil)butiltio]-5-(2-metoxibencil)-pirimidina
3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina, 4,14 g (30 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,5 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(4-clorobutil)-piperazina se agitan en 50 ml de dimetilformamida de 120 a 130ºC durante 22 horas. Los productos inorgánicos se eliminan por filtración y el producto en bruto se purifica tal como se describe en el Ejemplo 17. El producto puro obtenido se hace reaccionar con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 2,38 g (46,6%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 255ºC
Análisis: para C_{20}H_{23}Cl_{3}N_{6}OS (511,949)
calculado: C 46,92% H 6,50% N 16,42% S 6,26% Cl (iónico) 20,78%
obtenido: C 46,38% H 6,58% N 16,08% S 6,08% Cl (iónico) 20,31%
Ejemplo 19 Hidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-5-(4-fluorobencil)-pirimidina
2,88 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-fluorobencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-piperazina se agitan en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante 6,5 horas. Los productos inorgánicos se eliminan por filtración, se evapora la solución madre y el residuo se somete a cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. El producto puro obtenido se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 1,81 g (36,94%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 168-170ºC
Análisis: para C_{17}H_{28}Cl_{3}FN_{6}OS (489,874)
calculado: C 41,68% H 5,76% N 17,16% S 6,55% Cl (iónico) 21,71%
obtenido: C 41,72% H 5,79% N 17,26% S 6,49% Cl (iónico) 21,54%
Ejemplo 20 Hidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinil)propiltio]-5-(4-fluorobencil)-pirimidina
A una solución de 5,6 g (100 mmoles) de hidróxido de potasio en 140 ml de agua, se añaden 5,76 g (20 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-fluorobencil)pirimidina, a la mezcla agitada, se añade gota a gota, una solución de 4,71 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)piperazina en 20 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, se filtran los cristales precipitados, se lavan con agua y se secan. El producto se somete a cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. A continuación la base obtenida se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 6,6 g (65,5%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 269-271ºC
Análisis: para C_{18}H_{30}Cl_{3}FN_{6}OS (503,901)
calculado: C 42,91% H 6,0% N 16,68% S 6,36% Cl (iónico) 21,11%
obtenido: C 42,74% H 6,07% N 16,36% S 6,28% Cl (iónico) 20,68%
Ejemplo 21 Trihidrato del tetrahidrocloruro de 4,6-diamino-2-{2[4-(2-dimetilaminoetil-1-piperazinil}-etiltio-5-(4-fluorobencil)-pirimidina
A una solución de 2,6 g (48 mmoles) de hidróxido de potasio en 50 ml de agua, se añaden 2,31 g (8 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-fluorobencil)pirimidina, y a la mezcla obtenida, se añade gota a gota, una solución de 2,78 g (8 mmoles) de trihidrocloruro hidrato del de 1-(2-cloroetil)-4-(2-dimetilamino)-piperazina en 30 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas, se filtran los cristales formados y se lavan con agua. La base obtenida se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 2,91 g (58,41%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 218-220ºC
Análisis: para C_{21}H_{42}Cl_{4}FN_{7}O_{3}S (633,488)
calculado: C 39,82% H 6,68% N 15,48% S 5,06% Cl (iónico) 23,39%
obtenido: C 39,84% H 6,50% N 15,59% S 5,19% Cl (iónico) 22,69%
Ejemplo 22 Dihidrato del trihidrocloruro de 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinil)propiltio]-5-(4-metoxibencil)-pirimidina
3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-metoxibencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,35 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)-piperazina se hacen reaccionar en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante 8 horas. A continuación se sigue el procedimiento del Ejemplo 17.
De este modo, se obtienen 2,6 g (48,7%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 110-113ºC
Análisis: para C_{18}H_{35}Cl_{3}N_{6}O_{3}S (533,95)
calculado: C 42,74% H 6,61% N 15,74% S 6,01% Cl (iónico) 19,92%
obtenido: C 42,25% H 6,72% N 15,38% S 5,95% Cl (iónico) 19,27%
Ejemplo 23 Hidrato de 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-5-(4-metoxibencil)-pirimidina
3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-3-mercapto-5-(4-metoxibencil)-pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-piperazina se hacen reaccionar en 30 ml de dimetilformamida a 80ºC durante 14 horas. Se eliminan los compuestos orgánicos por filtración, se evapora la solución madre y el residuo se somete a cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2.
De este modo, se obtienen 2,03 g (51,72%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 135-136ºC
Análisis: para C_{18}H_{28}N_{6}O_{2}S (392,527)
calculado: C 55,08% H 7,19% N 21,41% S 8,17%
obtenido: C 54,86% H 7,17% N 21,11% S 8,11%
Ejemplo 24 Trihidrato del tetrahidrocloruro de 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinil)propiltio]-5-(4,-dimetil-aminobencil)-pirimidina
3,13 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-dimetilamino-bencil)pirimidina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(3-cloropropil)-piperazina se hierven en 50 ml de alcohol metílico durante 5 horas. Se eliminan los compuestos inorgánicos por filtración, se evapora la solución madre y el residuo se somete a cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base obtenida se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 2,65 g (44,06%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 120-124ºC
Análisis: para C_{20}H_{41}Cl_{4}N_{7}O_{3}S (601,47)
calculado: C 39,94% H 6,87% N 16,30% S 5,33% Cl (iónico) 23,58%
obtenido: C 40,32% H 6,82% N 15,85% S 5,45% Cl (iónico) 23,16%
Ejemplo 25 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-5-(4,-isopropilbencil)-pirimidina
2,0 g (7 mmoles) de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-isopropilbencil)pirimidina, 2,9 g (28 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de potasio y 1,7 g (7 mmoles) de dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-piperazina se hacen reaccionar en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante 5 horas. Se eliminan los compuestos inorgánicos por filtración, se evapora la solución madre y el residuo se somete a cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2.
De este modo, se obtienen 1,56 g (57,65%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 63-64ºC
Análisis: para C_{20}H_{30}N_{6}S (386,655)
calculado: C 62,14% H 7,82% N 21,74% S 8,29%
obtenido: C 61,94% H 7,75% N 21,38% S 8,15%
Ejemplo 26 Hidrato del tetrahidrocloruro de 4,6-diamino-2-{2-[4-(3-dimetilamonopropil)-1-piperazinil]-etiltio}-5-(2-metoxibencil) pirimidina
A una solución de 3,37 g (60 mmoles) de hidróxido de potasio en 60 ml de agua, se añaden 3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de 4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxi-bencil)pirimidina y, a la mezcla agitada, se añade gota a gota, una solución de 3,61 g (10 mmoles) de hidrato del trihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-(3-dimetilaminopropil)-piperazina en 30 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 horas, se filtran los cristales formados y se lavan con agua. La base se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que contiene 4 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 3,31 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 262-264ºC
Análisis: para C_{23}H_{43}Cl_{4}N_{7}O_{2}S (623,521)
calculado: C 44,31% H 6,95% N 15,72% S 5,14% Cl (iónico) 22,74%
obtenido: C 44,21% H 6,90% N 15,19% S 5,05% Cl (iónico) 22,17%

Claims (10)

1. Derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina de fórmula
1
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4} o un grupo di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo di(alquil C_{1-4})-amino, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno,
n tiene un valor de 2, 3 ó 4,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.
2. Derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina según la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4} o un grupo di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo di(alquil C_{1-4})amino y un átomo halo,
n tiene un valor de 2, 3 ó 4,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.
3. Derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina según la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}) o un grupo alcanoilo C_{1-4},
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo di(alquil C_{1-4})amino, un grupo hidroxi y un átomo halo
n tiene un valor de 2 ó 3,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.
4. Derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina según la reivindicación 3, en el que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un grupo bencilo sustituido por un alcoxi C_{1-4} o por un átomo de flúor,
n tiene un valor de 2,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.
5. Procedimiento para la preparación de un derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina de fórmula I, en el que R^{1}, R^{2} y n son tal como se definieron en la reivindicación 1 o una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo, caracterizado porque se hace reaccionar una 2-mercaptopirimidina de fórmula
7
en la que R^{2} es tal como se definió anteriormente o una sal de metal alcalino del mismo, con una haloalquilpiperazina de fórmula
8
en la que R^{1} y n son tal como se indicaron anteriormente, Hlg representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro o bromo, o una sal ácida de adición del mismo, y si se desea, transformar el compuesto de fórmula I en una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo o liberarlo de la sal ácida de adición del mismo.
6. Composición farmacéutica que comprende un derivado de piperazinilalquiltio-pirimidina de fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y n son tal como se definieron en la reivindicación 1, o una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo como principio activo y uno o más excipiente(s) convencional(es).
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende como principio activo un derivado de piperazinilalquil-tiopirimidina de fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y n son tal como se definieron en la reivindicación 3, o una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende un derivado de piperazinilalquil-tiopirimidina de fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y n son tal como se definieron en la reivindicación 4, o una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo como principio activo.
9. Utilización de una piperazinil-alquil-tiopirimidina de fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y n son tal como se definieron en la reivindicación 1, o una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica con efecto sobre el sistema nervioso central.
10. Utilización según la reivindicación 9, para la preparación de una composición farmacéutica con efecto ansiolítico.
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