ES2218552T3 - Derivado heterociclico y medicina. - Google Patents

Derivado heterociclico y medicina.

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ES2218552T3 ES95930725T ES95930725T ES2218552T3 ES 2218552 T3 ES2218552 T3 ES 2218552T3 ES 95930725 T ES95930725 T ES 95930725T ES 95930725 T ES95930725 T ES 95930725T ES 2218552 T3 ES2218552 T3 ES 2218552T3
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Tomiyosi Aoki
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Abstract

UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO DE LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL [I] O SU SAL. EN DONDE R{SUP,1} REPRESENTA ARILO O UN GRUPO HETEROAROMATICO. R{SUP,2} REPRESENTA HIDROGENO, ALQUILO, ALQUENILO, CICLOALQUILO, CICLOALQUILOALQUILO, HIDROXIALQUILO, HALOALQUILO, ALCOXI, ALQUILTIO, AMINO, MONOALQUILAMINO, DIALQUILAMINO, O FENILO. R{SUP,3} Y R{SUP,4} INDEPENDIENTEMENTE REPRESENTAN HIDROGENO O ALQUILO O R{SUP,3} Y R{SUP,4} TOMADOS JUNTO CON EL ATOMO N ADYACENTE REPRESENTAN UN GRUPO AMINO CICLICO DE 5 A 7 MIEMBROS. A REPRESENTA ALQUILENO C{SUB,2-10}. W REPRESENTA O, S, O (()CH()){SUB,N} (DONDE CH PUEDE SER SUSTITUIDO POR ALQUILO; N ES UN ENTERO DE 0, 1 O 2). X, Y, Y Z PUEDEN SER LO MISMO O DIFERENTES Y CADA UNO REPRESENTA CH (QUE PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR ALQUILO), O N. CON TAL DE QUE, SIN EMBARGO, EL CASO EN EL QUE X, Y, Y Z CONCURRENTEMENTE REPRESENTEN CH SEA EXCLUIDO. EL COMPUESTO DE LA INVENCION TIENE EXCELENTE ACTIVIDAD INHIBITORIA DE MUERTE NEURONAL Y ES UTIL COMO UN FARMACO TERAPEUTICO PARA ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES.

Description

Derivado heterocíclico y medicina.
Sector de la invención
La presente invención, se refiere a un derivado heterocíclico, el cual es de utilidad en medicina.
Antecedentes y trasfondo de la invención
La enfermedad cerebrovascular, es una condición, en la cual, los vasos sanguíneos que circulan por el cerebro, se dañan mediante, por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia cerebral, trauma craneoencefálico, o hemorragia sub-aracnoide. A medida que se interrumpe o decrece el flujo de sangre hacia el cerebro, por una enfermedad cerebrovascular y, el cerebro, se convierte en isquémico, se dañan las células celulares. Incluso si el paciente se escapa por poco de la muerte, éste, o ésta, sufren de secuelas de muerte neuronal, provocadas por este daño. Los agentes terapéuticos para la enfermedad cerebrovascular, puede clasificarse en los agente que actúan contra el infarto del cerebro, hemorragia cerebral, etc., y aquellos que inhiben la citada muerte neuronal.
Se ha aclarado, recientemente, el hecho de que, una vez que el tejido del cerebro se lleva al estado isquémico, incluso si la isquemia es transitoria y la recuperación completa del flujo local de sangre local, restituye el metabolismo normal de energía y de la actividad neural, el resultado final, es la muerte de las células nerviosas. Estos cambios patológicos de las células nerviosas, los cuales, de una forma característica, acontecen predominantemente en el hipocampo, se manifiestan, en sí mismas, en un transcurso de tiempo de 3 - 4 días después de la isquemia y, por tanto, éstos se denominan muerte neuronal retardada. Además de ello, incluso en la región cerebral no expuesta a reperfusión (recirculación), existen dominios en los cuales, el flujo de sangre no se interrumpe completamente, pero decrece. Se dice, también, que las células nerviosas, en tales dominios, sucumben a la muerte, al prolongarse la isquemia. Esta muerte de las células nerviosas, podría bloquearse, las secuelas de una enfermedad cerebrovascular que siguen a la isquemia, podrían prevenirse.
Se conoce el hecho de que, el mejorador del metabolismo cerebral propentofilina, es efectivo contra la muerte neuronal retardada, pero, parcialmente, debido a sus efectos secundarios, no es una medicina completamente satisfactoria.
Teniendo como objetivo los fármacos terapéuticos, en este sector, se han llevado a cabo muchas investigaciones encaminadas a conseguir inhibidores de aminoácidos excitantes. Esto se predica mediante el concepto de prevenir la muerte isquémica de las neuronas mediante la inhibición de la excitación excesiva de neuronas que siguen a la isquemia cerebral. Se conoce bien el hecho de que, el ácido glutámico o glutamato, es uno de tales tipos de aminoácidos excitantes. Como inhibidores de aminoácido excitante, se conocen ya muchos antagonistas de glutamato, los cuales bloquean específicamente los receptores de este aminoácido y compuestos los cuales inhiben la liberación de glutamato. Los receptores de glutamato, se clasifican en receptores de N-metil-D-aspartato (a los cuales se les hará referencia, en la parte que sigue de este documento, como receptores de NMDA), y otros receptores distintos que los de NMDA (a los cuales se les hará referencia, en la parte que sigue de este documento, como receptores no de NMDA). Como un antagonista de NMDA, se conoce, por ejemplo, elMK-801, mientras que, el YM-90K, por ejemplo, por ejemplo, se conoce que es un antagonista no de NMDA. Como inhibidores de liberación de glutamato, se conocen el 2,4-diamino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina y 2,4-diamino-5-(2-clorofenil)pirimidina [EP - A - 459830); 6th SCI-RSC Medical Chemistry Symposium, - 6º Simposio de la química médica -, Sept. 8 - 11, 1991].
Mientras tanto, se describe, en la publicación de patente internacional WO 92 / 04333, el hecho de que, un derivado de la fenilpirimidina, tiene una actividad mejoradora del desorden del aprendizaje y el la memoria, y encuentra aplicación en la demencia. Mientras que, en la demencia, se han deteriorado varios sistemas nerviosos, se conoce el hecho de que, el daño del sistema nervioso colinérgico, el cual juega un importante papel el aprendizaje y la memoria, es particularmente serio. El derivado de la fenilpirimidina dado a conocer en el documento de patente internacional WO 92 / 04 333, actúa en el sistema nervioso colinérgico y activa las células nerviosas celulares para mejorar los defectos del aprendizaje y la memoria. Esta acción mejorada del aprendizaje y la memoria, es muy diferente de la acción para inhibir el comienzo de secuelas de una enfermedad cerebrovascular, a través de la inhibición de la muerte celular.
Adicionalmente a los compuestos anteriormente mencionados, arriba, se han reportado, también, hasta ahora, una gran variedad de derivados de la piramidina. Así, por ejemplo, la publicación examinada de patente japonesa S48-21949, da a conocer el hecho de que, la 4-metil-2-fenil-6-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etiloxi]pirimidina, entre otros, tiene un actividad a-simpaticolítica (sedación, hipotensión, y vasodilatación). Además, se reporta, en lo documentos CA 100: 209733u y CA 106: 18488r, el hecho de que las 4-[2-N,N-dimetilamino)etiloxi]-6-metil (o fenil)-2-fenilpirimidina y 4[2-(N,N-dimetilamino)etiltio]-6-metil (o fenil)-2-fenilpirimida, respectivamente, tienen la propiedad de amplificar la acción de la fleomicina. Además de ello, se reporta, en J. Med. Chem 31(6), 1231-40 (1988) el hecho de que, los derivados de la 2-(2-dimetiamino)etiltio-4-metil (o o insustituido)-6-fenil-(o heterocíclico aromático)-pirimidina y los derivados de la 2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]-4-tienilpirimidina, amplifican la acción de la bleomicina.
A raíz la publicación Chemical Abstracts, vol. 82, nº 21, del 26 de Mayo de 1975, resumen nº 140173b, correspondiente al documento de patente japonesa JP-B-49 021 148, se conoce la síntesis de los derivados de la pirimidina 2,4,6-trisustituida.
La solicitud de patente europea EP - A - 555 - 478, da a conocer derivados de la pirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de éstas en el tratamiento de la demencia senil o también de la demencia y de las enfermedades semejantes, acompañadas del retraso del crecimiento mental, secuelas de encefalitis, parálisis cerebral, apoplejía cerebral, arteriosclerosis cerebral, lesión cerebral, y así sucesivamente.
Revelación de la invención
La presente invención, tiene por finalidad el proporcionar una composición farmacéutica que tenga una acción inhibitoria de la muerte neuronal, y un nuevo compuesto heterocíclico, el cual es un ingrediente activo de la citada composición.
Con objeto de cumplir con la finalidad anteriormente anunciada, arriba, los inventores de la presente invención, han sintetizado e investigado una variedad de compuestos. Durante el transcurso de dichos trabajos, éstos han descubierto el hecho de que, un compuesto de la fórmula (I) que se facilita a continuación, tiene una actividad protectora contra la muerte neuronal, la cual es completamente diferente de la citada acción mejoradora del trastorno del aprendizaje y la memoria, con una baja toxicidad, y han perfeccionado la presente invención. El compuesto de la presente invención, exhibe una excelente actividad protectora contra la muerte neuronal, particularmente, en la fase aguda de un trastorno cerebral, y éste es, por lo tanto, de utilidad para la terapia de un trastorno cerebrovascular y la inhibición del inicio de sus secuelas. Debe prestarse la debida atención en cuanto al hecho de que, el término "trastorno cerebrovascular" o "enfermedad cerebrovascular", tal y como se utiliza aquí, en este documento, incluye secuelas de trastornos o enfermedades cerebrovasculares.
La presente invención, es uno de sus aspectos, se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula general que se facilita a continuación, o de una sal de éste, o un solvato de éste, como un ingrediente activo,.
1
en donde,
R^{1}, representa fenilo sustituido por halógeno.
R^{2}, representa alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.
-NR^{3}R^{4}, representa un grupo amino, cíclico, de 4 a 8 miembros, el cual contiene únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo constituyente de un anillo.
El símbolo A, represente alquileno de un 4 - 10 átomos de carbono.
E, representa O o S.
X, Y y Z, pueden ser iguales o diferentes y, cada una de ellas, representa CH, CR (en donde, R, representa alquilo C_{2}-C_{6}), o N. Se excluye, no obstante, el caso en donde, X, Y y Z, representan, al mismo tiempo, carbono, es decir CH o CR.
El anillo G, representa piridina, pirimidina, o 1,3,5-triazina.
La presente invención, en otro de sus aspectos, se refiere al uso de un compuesto de la siguiente fórmula general [I], y una sal de éste, incluyendo un solvato de éste.
2
en donde,
R^{1}, R^{2}, -NR^{3}R^{+}, y E, son tal y como se ha definido anteriormente, arriba;
A, representa alquileno de 2 - 10 átomos de carbono;
X, Y, y Z, pueden ser iguales o diferentes, y representan, cada una de ellas, CH, CR (en donde, R, representa alquilo C_{1-6}), o N; se excluye, no obstante, el caso en donde, X, Y, y Z, representan, a la vez, carbono; así, el anillo G, representa piridina, pirimidina, o 1,3,5-triazina.
Una de las características de la presente invención, reside en el hecho de que, el compuesto de la fórmula [I], tiene una actividad protectora de la muerte neuronal del cerebro (muerte de las células nerviosas), la cual es muy diferente de la actividad mejoradora del trastorno del aprendizaje y la memoria de los conocidos derivados de la fenil-pirimidina (WO 92 / 04 333), él cual es estructuralmente análogo al compuesto de la invención o de la actividad a-simpatolítica del derivado de la piperazina descrito en la publicación de patente japonesa examinada JP - S48 - 21949.
Las características estructurales del compuesto [I] de la presente invención, en donde, A, representa etileno de 4 a 10 átomos de carbono, y R representa alquilo C_{1-6}, son de la forma que sigue:
(1) el compuesto es estructuralmente distante de los conocidos agentes terapéuticos para enfermedades cerebrovasculares, las cuales se predican, bien ya sea en la actividad semejante a la antagonista de glutamato, o bien ya sea en la actividad inhibitoria de liberación de glutamato y,
(2) el compuesto, es diferente de los derivados de la fenil-piramidina dados a conocer en el documento de patente internacional WO 92 / 04 333, en el número de átomos de carbono que constituyen la cadena de alquileno.
Las especies del compuesto de la fórmula general [I], en donde, A, representa alquileno, de 2 a 10 átomos de carbono y, R, representa alquilo C_{1-6}, incluyen a especies conocidas.
No obstante, los presentes inventores, deben acreditarse con el primer descubrimiento de la excelente actividad inhibitoria de la muerte neuronal en estos compuestos.
Como un ejemplo de los nuevos compuestos de la fórmula general [I], pueden mencionarse las especies de las siguientes categorías de compuestos.
El compuesto, en el cual, NR^{3}R^{4}, es un grupo amino, cíclico, de 4 a 8 miembros y, A, es un grupo alquileno de
4 - 10 átomos de carbono. El grupo amino, cíclico, contiene únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo que constituye el anillo.
Tal y como se utiliza a través de esta especificación, el término "alquilo", significa un grupo alquilo de cadena lineal, o ramificada, de 1 - 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, tert.-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, o isohexilo. Es particularmente preferido, un grupo alquilo de 1 - 4 átomos de carbono.
El halógeno, incluye cloro, flúor, bromo y yodo.
El grupo cíclico amino, que consta de 4 a 8 miembros o eslabones, incluye al acetindin-1-ílo, pirrolidin-1-ílo, piperadino, hexametilenimino, tetrahidropiridino, octahidroazocin-1-ílo.
El alquileno representado por A, puede ser de cadena lineal, o ramificada. Para el uso del compuesto como un fármaco terapéutico, para una enfermedad cerebrovascular, A, es preferiblemente un alquileno con 3 - 6 átomos de carbono y, de una forma preferible, un grupo de 4 - 6 átomos de carbono. En tanto que el compuesto químico se encuentra concernido, A, es preferiblemente, un grupo alquileno de 4 - 6 átomos de carbono.
E representa O.
X, Y, y Z, son preferiblemente tales que, X = Z = N, con Y = CH o X = N, con X = Y = CH. La primera combinación, es la que se prefiere particularmente.
R^{1}, representa fenilo sustituido por halógeno, particularmente, fluorofenilo.
R^{2}, es alquilo o haloalquilo, y, de una forma más preferible, alquilo. De una forma particular, se prefiere metilo.
R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente con el átomo de N contiguo, representan un grupo cíclico amino de la fórmula -NR^{3}R^{4}. El grupo cíclico amino, contiene únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo constituyente del anillo. Se prefiere, especialmente, el piperidino.
\newpage
El compuesto que se prefiere particularmente, en el sentido que la muerte neuronal retardada puede inhibirse independientemente del hecho de si éste se administra antes del inicio de la isquemia cerebral o después del inicio de ésta, es el compuesto de la fórmula
3
En la fórmula,
A, representa un grupo alquileno de 4 - 6 átomos de carbono.
E representa O.
X, Y, y Z, son tales que, X = Z = N, con X = Y = CH, con Z = N.
R^{1}, representa fenilo sustituido por halógeno.
R^{2}, es alquilo o haloalquilo.
R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente con el átomo de N contiguo, representan un grupo cíclico amino, de 4 a 8 miembros, de la fórmula -NR^{3}R^{4}, conteniendo, el citado grupo cíclico amino, únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo constituyente del anillo.
Como especies particularmente preferidas de los compuestos anteriores, de arriba, se pueden mencionar las 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(4-piperidinobutoxi)pirimidina, 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metil-4-piperidinobutoxi)-pirimidina, 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(5-piperidino-pentiloxi)pirimidina, 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(6-piperidinohexiloxi)pirimidina), 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(4-piperidinobutoxi)pirimidina, 4-(4-flurofenil)-2-meti-6-(3-piperidinopropoxi)piridina, y 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(5-peridinopentiloxi)piridina, incluyendo sus sales.
El solvato de la fórmula [I], el cual se encuentra en el ámbito de la presente invención, incluye el hidrato y solvato con etanol.
La sal del compuesto [I], la cual se encuentra en el ámbito de presenta invención, incluye a las sales de los ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico, y ácido bromhídrico, y sales con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, y ácido alcanfor-sulfónico.
El compuesto de fórmula [I] en concordancia con la presente invención, puede producirse, por ejemplo, mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento A
4 
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En el esquema anteriormente facilitado, arriba,
R^{1} - R^{4}, A, E, X, Y, y Z, son tal y como se ha definido anteriormente, arriba.
Q, representa halógeno, preferiblemente, cloro.
El compuesto [I] de la invención, puede sintetizarse procediendo a hacer reaccionar haluro [II], con el compuesto [III], en presencia de una base, en un disolvente inerte para la reacción. El disolvente de la reacción que puede utilizarse, incluye disolventes aprótico polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos tales como n-hexano, n-heptano, y ciclohexano, y éteres, tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter de dietilo, dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, incluyendo las mezclas de estos disolventes. La fase que puede utilizarse, incluye hidruro sódico, amida sódica, tert.-butóxido potásico, butil-litio, y así sucesivamente. Esta reacción, se conduce, de una forma general, a una temperatura de 0 - 140ºC y, de una forma preferible, a una temperatura de 10 - 110ºC. En dependencia de las especies de reactivos, disolvente, y base, es generalmente apropiado, un tiempo de 2 - 24 horas. Las proporciones preferidas del compuesto [III] y la citada base, son generalmente, de 1 - 1,2 moles, por mol de compuesto [II].
Procedimiento B
5
En el esquema de reacción anteriormente facilitado, arriba,
R^{1} - R^{4}, A, E, X, Y, Z y Q,, son tal y como se ha definido anteriormente, arriba.
El compuesto de la fórmula [I], puede sintetizarse procediendo a hacer reaccionar el compuesto [IV], con haluro [V], en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción, a una temperatura de 0 - 80ºC. El disolvente de reacción que puede utilizarse, incluye a disolventes apróticos polares, tales como el acetonitrilo, dimetilsulfóxido, y N,N-dimetilformamida (DMF), alcoholes tales como metanol, etanol, y alcohol de isopropilo, éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter de dietilo, y dioxano, glimes, tales como el metilcelosolve y el dimetiléter de etilenglicol, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno, y mezclas de tales tipos de disolventes. La base que puede utilizarse, incluye al hidruro sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico, carbonato de plata, y por el estilo. En dependencia de la especie de reactivos, base, y disolvente, el tiempo de reacción, puede estar comprendido, de una forma general, dentro de unos márgenes que van de 2 a 10 horas. Las proporciones preferidas de haluro [V], en la citada base, son, generalmente,
1 - 1,2 moles por mol del compuesto [IV].
Procedimiento C
6
En el esquema de reacción anteriormente facilitado, arriba, R^{1}- R^{4}, A, E, X, Y, Z y Q,, son tal y como se ha definido anteriormente, arriba.
El compuesto de la fórmula [I], puede sintetizarse procediendo a hacer reaccionar el compuesto [IV], con amina [VII], en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente de reacción que puede utilizarse, incluye a disolventes apróticos polares, tales como el acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF) y acetona, éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter de dietilo, y dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, etc., y mezclas de tales tipos de disolventes. La base que puede utilizarse, incluye a sales de metales alcalinos, tales como el carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, el hidróxido sódico, el hidróxido potásico. En lugar de tal tipo de base, la amina [VII], puede utilizarse en exceso. Esta reacción, se conduce a una temperatura de 10 - 100ºC. En dependencia de la especie de reactivos, base, y disolvente, el tiempo de reacción, puede estar comprendido, de una forma general, dentro de unos márgenes que van de 2 a 20 horas. Las proporciones preferidas de haluro [VII], en la citada base, son, generalmente, de 1 -3 moles por mol del compuesto [VI]. La proporción preferida de la base es, generalmente, de 1 - 1,2 moles por mol del compuesto [VI].
Los compuestos de partida [II] y [IV], pueden producirse mediante el procedimiento conocido [WO 92 / 04333], tal y como se describirá posteriormente, como ejemplos de referencia.
El compuesto de partida [VI], puede producirse según el siguiente esquema de reacción:
7
En el esquema anteriormente facilitado, arriba,
R^{1} - R^{4}, A, E, X, Y, Z y Q,, son tal y como se ha definido anteriormente, arriba.
El compuesto [VI], puede sintetizarse procediendo a hacer reaccionar el compuesto [IX], con haluro [XV], en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente de reacción que puede utilizarse, incluye a disolventes apróticos polares, tales como el acetonitrilo, dimetilsulfóxido, y N,N-dimetilformamida (DMF), éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter de dietilo, y dioxano, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno, y mezclas de tales tipos de disolventes. La base que puede utilizarse, incluye al carbonato de plata, carbonato potásico, hidruro sódico, hidróxido sódico e hidróxido potásico. La reacción, se lleva a cabo a una temperatura de 20 - 160ºC, de una forma preferible, a una temperatura de 70 - 120ºC. En dependencia de la especie de reactivos, base, y disolvente utilizados, el tiempo de reacción, puede estar comprendido, de una forma apropiada, dentro de unos márgenes comprendidos entre 5 y 60 horas. La proporción preferida de haluro [X], es, generalmente, de 1 - 4 moles or mol del compuesto [IX]. La proporción preferida de la base, es de 0,5 - 1,2 moles por mol del compuesto [IX].
El compuesto [I] de la presente invención, puede tratarse con un perácido, de una forma en sí mismo conocida, para proporcionar el óxido.
Mientras que, algunas especies del compuesto de la invención, contienen carbono asimétrico, los respectivos isómeros ópticos, así como las mezclas racémicas, se encuentran también comprendidas en el ámbito de la invención. Así, de esta forma, el compuesto racémico, sitentizado mediante cualquiera de los procedimientos anteriormente mencionados, arriba, puede fraccionarse en isómeros ópticos, mediante la técnica de resolución óptica, convencional, utilizando su basicidad, es decir, con un ácido quirálico, (por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartático, ácido mandélico, ácido 10 alcanfor-sulfónico), o tales tipos de isómeros ópticos, pueden respectivamente sintetizarse, utilizando un compuesto ópticamente activo, preparado previamente (por ejemplo, 1-2-epoxipropano), como materia de partida.
El compuesto [I] de la presente invención, puede convertirse en las sales anteriormente mencionadas, arriba, de una forma en sí misma bien conocida. Así, por ejemplo, el hidrocloruro del compuesto [I], puede obtenerse procediendo a disolver el compuesto [I] en una solución alcohólica de cloruro de hidrógeno.
El solvato (incluyendo el hidrato), del compuesto [I] o sal de la invención, se incluye también en el ámbito de la presente invención. El disolvente, puede producirse, de una forma general, mediante la cristalización del compuesto, en el correspondiente disolvente, o en un disolvente mezclado apropiado, el cual contenga el correspondiente disolvente. Así, por ejemplo, el hidrato del compuesto [I] de la presente invención, puede obtenerse mediante la recristalización del compuesto [I], en alcohol acuoso.
El compuesto [I] de la presente invención, puede mostrar polimorfismo cristalino. Los polimorfismos, en tales casos, se incluyen, también en el ámbito de la presente invención.
El compuesto pretendido como objeto [I] de esta forma obtenido, puede aislarse y purificarse en forma de la base libre o una sal de adición de ácido, mediante procedimientos en sí mismo conocidos, tales como la concentración, ajuste del valor pH, transferencia de fase, extracción del disolvente, cristalización, destilación fraccional, y cromatografía.
El compuesto de la presente invención, es de utilidad como fármaco terapéutico para la enfermedad cerebrovascular.
Para su uso como una medicina, el compuesto de la presente invención, puede administrase a un animal, incluyendo al ser humano, bien ya sea tal como es, o bien ya sea en forma de una composición farmacéutica, la cual contenga, por ejemplo, un porcentaje del 0,01 - 99,5%, de una forma preferible, del 0,5 - 90ºC, del compuesto, en un portador o vehículo inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
Como portador o vehículo, pueden emplearse uno o más de entre los portadores sólidos, semisólidos, o diluyentes líquidos, cargas, y otros auxiliares de formulación. La composición farmacéutica, se administra, de una forma preferible, en formas de unidades de dosificación. La composición farmacéutica de la presente invención, puede administrarse oralmente, parenteralmente, (por ejemplo, de forma intravenosa), localmente (por ejemplo, transdermalmente) o por vía rectal. Por supuesto, deben seleccionarse las formas de dosificación apropiadas para las respectivas rutas o vías de administración. Se prefieren, de una forma particular, la administración intravenosa o la oral.
La dosificación de un fármaco terapéutico, para enfermedades cerebrovasculares, se establece, de una forma preferible, con referencia a la edad de los pacientes, peso corporal y otros factores, vía o ruta de administración, naturaleza y gravedad de la enfermedad, etc. No obstante, de una forma usual, la dosificación diaria oral, para humanos adultos, puede corresponder a unos márgenes, los cuales se encuentran comprendidos, de una forma general, entre 0,1 mg y 1 g / paciente y, de una forma preferible, de 1 a 300 mg / paciente. En el caso de la administración intravenosa, la dosificación diaria usual, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,01 mg a 100 mg / paciente y, de una forma preferible, comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,1 a 30 mg / paciente. Niveles de dosificación inferiores, pueden ser suficientes, en algunos casos, mientras que, en otros casos, pueden ser necesarias dosificaciones superiores. La dosificación anteriormente mencionada, arriba, puede administrarse, de una forma preferible, en 2 - 4 dosis divididas.
La administración oral, puede llevarse a cabo utilizando formas de dosificación unitarias, sólidas o líquidas, tales como materias en forma de polvo a granel, materias en forma de polvo, tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, suspensiones, soluciones, jarabes, drogas, tabletas sublinguales, etc.
Las materias a granel en forma de polvo, pueden fabricarse procediendo a triturar la substancia activa, para convertirla en una forma finamente dividida.
Las materias en forma de polvo, pueden fabricarse procediendo a triturar la substancia activa, para transformarla en una forma finamente dividida, y mezclándola con un portador o vehículo farmacéutico, triturado de una forma similar, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, tal como almidón o manitol. Allí en donde sea necesario, podrá también añadirse un agente de corrección, un conservante, un dispersante, un agente colorante, un perfume, etc.
Las cápsulas, pueden fabricarse procediendo a llenar las citadas materias en polvo, a granel, finamente divididas, o materias en polvo, o gránulos, anteriormente descritos, arriba, para tabletas, en envolturas o conchas de cápsulas, tales como las conchas o envolturas de cápsulas de gelatina. Procediendo a realizar la operación de llenado, con las materias en forma de polvo, se puede mezclar un lubricante o un agente fluidificante, tal como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico, o polietilenglicol sólido. Puede esperarse una mejora de la eficacia del fármaco, después de la ingestión, cuando se procede a añadir un agente de desintegración o solubilizante, tal como la carboximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa de calcio, la hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, la croscarmelosa sódica, el carboximetil-almidón sódico, el carbonato cálcico o el carbonato sódico.
Se pueden proporcionar cápsulas blandas, procediendo a suspender las citadas materias en forma de polvo, finamente divididas, en aceite vegetal, polietilenglicol, glicerina, o un tensioactivo, y envolviendo la suspensión en hojas de gelatina. Las tabletas, pueden fabricarse procediendo a añadir un excipiente, a las citadas materias en forma de polvo, granulando o ablandando la mezcla, añadiendo un desintegrante y / o lubricante, y comprimiendo la composición, en su totalidad. Una mezcla en forma de polvo, puede prepararse procediendo a mezclar las citadas materias en forma de polvo, con el citado diluyente o una base. Allí en donde sea necesario, puede procederse a añadir un ligante (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc.), una disolución retardante (por ejemplo, parafina), un agente de reabsorción, (por ejemplo, sales cuaternarias), y un absorbente, (por ejemplo, bentonita, caolín, fosfato dicálcico, etc.). La mezcla de materias en forma de polvo, puede procesarse convirtiéndola en gránulos, mojándola con un ligante, por ejemplo, un jarabe, una pasta de almidón, goma arábica, una solución de celulosa, o una solución de polímero superior, procediendo a agitar para mezclarla, secarla, y pulverizarla. En lugar de proceder a granular tales tipos de materias en forma de polvo, es posible el proceder a comprimir las materias en forma de polvo, con una máquina de formación de tabletas, y comprimir las tabletas de crudo resultantes, para preparar los gránulos. Los gránulos resultantes, pueden protegerse contra la inter-adhesión, mediante la adición de un lubricante, tal como el ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, talco o aceite mineral. La mezcla de esta forma lubricada, a continuación, se comprime. Las tabletas no recubiertas de esta forma obtenidas, pueden recubrirse con una composición de un recubrimiento de película, o con una composición de recubrimiento a base de azúcar.
El compuesto de la invención, puede mezclarse con un soporte o vehículo inerte de flujo libre y, la mezcla, puede comprimirse directamente, sin recurrir al anteriormente mencionado procedimiento de granulación o de formación de tabletas. Puede también aplicarse un recubrimiento protector, transparente o translúcido, consistente en, por ejemplo, un recubrimiento hermético de goma-laca, o un recubrimiento de azúcar o polímero, o un recubrimiento de cera de pulir. Pueden también proporcionarse otras composiciones orales, tales como una solución, un jarabe y un elixir, en formas de unidades de dosificación, conteniendo, cada una de ellas, una cantidad predeterminada de la substancia del fármaco. Los jarabes, pueden fabricarse procediendo a disolver el compuesto en un medio acuoso provisto de saborizante, mientras que, los elixires, pueden fabricarse utilizando vehículos alcohólicos no tóxicos. Las suspensiones, pueden formularse procediendo dispersar el compuesto en vehículos no tóxicos. Allí en donde sea necesario, pueden también añadirse solubilizantes y emulsionantes (por ejemplo, alcohol estearílico etoxilado), éster de polioxietilensorbitol, etc.), conservantes, y agentes saborizantes (por ejemplo, aceite de menta, sacarina, etc.).
Allí en donde sea necesario, la formulación de la unidad de dosificación para la administración oral, puede microcapsularse. Esta formulación, puede recubrirse o embeberse en un polímero, cera u otra matriz, para proporcionar una prolongada acción o para una forma de dosificación de liberación sostenida.
La administración parenteral, puede llevarse a cabo utilizando formas de unidades de dosificación líquidas, para inyección intramuscular, o inyección intravenosa, por ejemplo, soluciones y suspensiones. Tales tipos de formas de unidades de dosificación, pueden fabricarse procediendo a suspender o disolver una cantidad predeterminada del compuesto de la invención en un vehículo inyectable, no tóxico, por ejemplo, un vehículo acuoso o un vehículo aceitoso, y estabilizando la suspensión o solución resultante. Para la isotonización de una inyección, puede añadirse una solución no tóxica o una solución de sal. Además de ello, pueden también añadirse estabilizadores, conservantes, emulsionantes, etc.
La administración rectal, puede llevarse a cabo utilizando supositorios fabricados procediendo a disolver o suspender el compuesto en un portador o vehículo sólido, de bajo punto de fusión, soluble en agua, o insoluble en agua, tal como el polietilenglicol, manteca de cacao, aceite semisintético (por ejemplo, Witepsol®), un éster superior (por ejemplo, palmitato de miristilo), o una mezcla de éstos.
La toxicidad del compuesto de la invención, es extremadamente baja, tal y como se describirá en la parte que sigue de este documento.
Mejor forma de realización de la invención
Los ejemplos de referencia que se facilitan a continuación, y ejemplos de producción del compuesto de la invención y ejemplos de test de ensayo, utilizando algunas especies representativas del compuesto de la invención, están concebidos para ilustrar la presentan invención, en mayor detalle.
Ejemplo de referencia 1
4-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-2-metilpiridina)
Etapa 1
Se procedió a añadir, a 1,3 l (litros) de tetrahidrofurano (THF), 162 g de hidruro sodio (NaOH) al 60%, y 342 g de carbonato de dietilo. A esta mezcla, se le añadió una solución de 200 g de p-fluoroacetofenona en 400 ml de THF seca, mediante procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de aproximadamente 1 hora, mientras se mantenía a reflujo, seguido de un transcurso de tiempo de 6 horas de reflujo adicional. Se procedió a enfriar la mezcla de reacción, se vertió mediante colada sobre agua helada, se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhídrido (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo, se destiló bajo la acción de presión reducida, para proporcionar 291 g de 3-(4-flurofenil)-3-oxopropianato de etilo, como un aceite de aspecto amarillento.
Punto de ebullición, 145 - 150ºC (5 mmHg).
Etapa 2
Se procedió a agitar, a una temperatura de 60 - 70ºC y durante un transcurso de tiempo de 16 horas, una mezcla de 145 g de 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropionato de etilo, 97,8 g de hidrocloruro de acetamidina, 191 g de carbonato potásico en forma de polvo, y 1,16 l de etanol. Esta mezcla de reacción, se filtró, para eliminar los insolubles, y se procedió a filtrar el concentrado. Se procedió a añadir agua al residuo y, el resultante, se neutralizó con ácido acético. Los cristales que se separaron, se recolectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron, para proporcionar
88,7 g del compuesto del epígrafe, como cristales blancos. Punto de fusión 290 - 292ºC (descomposición).
De la misma forma que la que se ha descrito anteriormente, arriba, se procedió a sintetizar los siguientes productos.
4-(2-clorofenil)-6-hidroxi-2-metilpirimidina 4-(2,4-diclorofenil)-6-hidroxi-2-metilpirimidina
Punto de fusión 271 - 274ºC
2,5-dimetil-4-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidina
Punto de fusión 242 - 243ºC
4-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-5-metilpirimidina
Punto de fusión 228 -229ºC.
Ejemplo de referencia 2
4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-metilpirimidina
Se procedió a añadir, a 21 g de 4-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-2-metilpirimidina, 63 ml de oxicloruro de fósforo y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo 1 hora. Esta mezcla de reacción, se enfrió, se vertió por colada sobre agua helada, y se neutralizó con un porcentaje de un 28% de amoníaco acuoso y, los cristales que se separaron, se recogieron mediante cristalización. Los cristales, se lavaron con agua y se secaron, para proporcionar
21 g del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión 95 - 98ºC.
De la misma forma que la que se ha descrito anteriormente, arriba, se procedió a sintetizar los siguientes productos.
4-cloro-6-(2-clorofenil)-2-metilpirimidina
Punto de fusión 88 - 90ºC
4-cloro-6-(2,4-diclorofenil)-2-metilpirimidina
Punto de fusión 104 - 105ºC
4-cloro-2,5-dimetil-6-(4-fluorofenil)pirimidina
Punto de fusión 110 -113ºC.
4-cloro-6-(2-fluorofenil)-5-metilpirimidina
Punto de fusión 88 - 90ºC
Ejemplo de referencia 3
4-(4-clorobutoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metilpiridina
Se procedió a someter a reflujo, una mezcla de 2,5 g de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridina, 3,16 g de
1-bromo-4-clorobutano, 1,7 g de carbonato de plata, y 100 ml de tolueno, durante un transcurso de tiempo 40 horas. Esta mezcla de reacción, se filtró, para eliminar los insolubles y, el filtrado, se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar 1,45 g del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
Punto de fusión 59 - 61ºC.
Ejemplo de referencia 4
4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-metilpirimidina
Se procedió a someter, a reflujo, a una mezcla de 5 g de 4-fluorobenzoilacetona, 1,66 g de urea, 25 ml de etanol, y 3,9 ml de ácido clorhídrico concentrado, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Esta mezcla de reacción, se enfrió, se vertió por colada sobre agua helada, se basificó con una solución acuosa de carbonato potásico, y se neutralizó con ácido acético. Los cristales que se separaron, se recogieron mediante cristalización, se lavaron con éter de isopropilo, y se secaron, para proporcionar 2,65 g de cristales de un color amarillo pálido.
Punto de fusión 265 - 268ºC.
Ejemplo de referencia 5
4,6-bis(4-fluorofenoxi)-2-metilpirimidina
Se procedió a disolver, en una mezcla de disolventes consistente en 13 ml de THF y 2,7 ml de DMF, 448 mg de
4-flurofenol y, mientras se procedía a agitar la solución, a la temperatura ambiente, se añadieron, en pequeñas porciones, 160 mg de NaOH al 60%. La mezcla, se agitó adicionalmente, a la misma temperatura, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. A continuación, se procedió a añadir, a la mezcla, 326 mg de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina y, dicha mezcla, se agitó adicionalmente, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Esta mezcla de reacción, se vertió por colada en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró bajo presión reducida. El residuo, 700 mg, se purificó con cromatografía de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano - acetato de etilo = 9:1) y se recristalizó en n-hexano, para proporcionar 461 mg de cristales de color blanco.
Punto de fusión 93 - 97ºC.
De la misma forma que la que se ha descrito anteriormente, arriba, se procedió a sintetizar los siguientes productos.
4,6-bis(4-florofeniltio)-2--metilpirimidina
Punto de fusión 134 - 136ºC
Ejemplo de referencia 6
4-(4,5-epoxipentiloxi)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-pirimidina
Etapa 1
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de 2 g de 4-(4-florofenil)-6-hidroxi-2-metilpirimidina, obtenida en el Ejemplo de Referencia 1, 2,8 g de 5-bromo-1-pentano, 1,5 g de carbonato de plata y 80 ml de tolueno, durante un transcurso de tiempo de 22 horas. Esta mezcla de reacción, se filtró, con objeto de eliminar los insolubles y, el filtrado, se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar 370 mg de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(4-pentenil)pirimidina, como cristales blancos.
Punto de fusión 44,5 - 45,5ºC.
Etapa 2
Se procedió a disolver, en 5 ml de cloruro de metileno, 350 mg de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(4-pentenil)-pirimidina. Se procedió a añadir a esta solución, en un baño de hielo - agua, 217 mg de ácido m-cloroperbenzóico a un 70%, bajo régimen de agitación. A continuación, se procedió a agitar esta mezcla, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. La mezcla de reacción de esta forma obtenida, se concentró, y se procedió a añadir, al residuo, n-hexano y acetato de etilo. La mezcla, se lavó con una solución acuosa de hidrógenocarbonato sódico, cuatro veces, y adicionalmente, con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar 160 mg del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
Punto de fusión 63,0 - 64,0ºC.
Ejemplo de referencia 7
2-cloro-4-metil-6-fenil-1,3,5-triazina
Etapa 1
Se procedió a añadir, a 50 g de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, 300 ml de tetrahidrofurano seco y, mientras la mezcla se agitaba a la temperatura ambiente, se le añadieron, a ésta, 150 ml de bromuro de fenilmagnesio-tetrahidrofurona 2M, por procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de aproximadamente 30 minutos. Después de haber completado la adición por procedimiento de goteo, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y se concentró. A este residuo, se le añadió agua helada y, el resultante, se extrajo con éter. El extracto, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El cultivo de cristales resultante, se recristalizó en alcohol isopropílico, para proporcionar 21,1 g de 2,4-dicloro-6-fenil-1,3,5-triazina, como cristales de color amarillo pálido.
Etapa 2
Se procedió a disolver, en 85 ml de tetrahidrofurano seco, 17 g de 2,4-dicloro-6-fenil-1,3,5-triazina. A esta solución, en un baño de hielo - agua, se le añadieron 135 ml de bromuro de metilmagnesio - tetrahidrofurano 1M, por procedimiento de goteo, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 30 minutos. Después de completarse la adición por procedimiento de goteo, la mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 2 horas. Esta mezcla de reacción, se vertió por colada sobre agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo, se purificó con columna de cromatografía de gel de sílice, para proporcionar 3,6 g del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
Ejemplo de referencia 8
2-benciloxifenil-4-hidroxi-6-metilpirimidina
Etapa 1
Se procedió a suspender, en 200 ml de metanol, 23 g de 4-benciloxibencenonitrilo y se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de la suspensión, sobre un baño de hielo - agua, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 1 hora. Después, la mezcla, se agitó a la misma temperatura, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a continuación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas. La esta mezcla de reacción, se le añadió éter y, los cristales que se separaron, se recogieron mediante filtración, para proporcionar 28 g de cristales blancos. Estos cristales, se suspendieron en 200 ml de metanol y, sobre baño de hielo - agua, se hizo burbujear amoníaco a través de la suspensión, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 1 hora. La mezcla, se agitó, a continuación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 15 horas. Esta mezcla de reacción, se concentró, y se procedió a añadir acetato de etilo al residuo. Los cristales que se separaron, se recogieron mediante filtración y se secaron, para proporcionar 21,6 g de hidrocloruro de 4-benciloxibenzamidina, como cristales de color blanco.
Etapa 2
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de 12 g de hidrocloruro de 4-benziloxibenzamidina, 6,3 g de acetoacetato de etilo, 13,9 g de carbonato potásico, y 144 ml de etanol, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Esta mezcla de reacción, se filtró, para eliminar los insolubles y, el filtrado, se concentró. Se procedió a añadir agua al residuo y, el resultante, se neutralizó con ácido acético. Los cristales que se separaron, se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, para proporcionar 12,0 g del compuesto del epígrafe, como cristales blancos.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 4-(4-flurofenil)-2-metil-6-(5-piperimi-dinopentiloxi)-pirimidina
Se procedió a añadir, a un mezcla de disolventes consistente en 155 ml de THF seco, y 33 ml de DMF seca,
3,59 g de hidróxido sódico (NaOH) al 60% y, mientras la mezcla se agitaba a la temperatura ambiente, se añadieron 7,06 g de 5-piperidino-1-pentanol. La mezcla, se agitó adicionalmente durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. A continuación, se añadieron 10 g de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-metilpirimidina y, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Esta mezcla de reacción, se vertió por colada en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo con un contenido del 1% de metanol), para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. Este aceite, se disolvió en metanol y, la solución, se ajustó a un valor pH de 5, con HCl 1N, y se concentró. A este residuo, se le añadió éter y, los cristales que se separaron, se recogieron mediante filtración. Este cultivo de cristales, se recristalizó en acetonitrilo, para proporcionar cristales de color blanco, del tipo I o II.
Cristales del tipo I
Punto de fusión 184 - 186ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{28}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,03; H, 7,42; N, 10,67
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,82; H, 7,39; N, 10,70
Cristales del tipo II
Punto de fusión 182 - 184ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{28}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,03; H, 7,42; N, 10,67
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,80; H, 7,38; N, 10,74
Procediendo de la misma forma que en Ejemplo 1, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(4-piperidinobutoxi)-pirimidina
Punto de fusión 174 - 176ºC
Análisis elemental para C_{20}H_{26}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 63,23; H, 7,16; N, 11,06
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 62,83; H, 7,23; N, 11,01
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(6-piperidinohexiloxi)-pirimidina
Punto de fusión 190,5 - 192ºC
Análisis elemental para C_{22}H_{30}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,77; H, 7,66; N, 10,30
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,49; H, 7,66; N, 10,48
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(4-piperidinobutoxi)-pirimidina
Punto de fusión 168 - 172ºC
Análisis elemental para C_{20}H_{26}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 63,23; H, 6,90; N, 11,06
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,10 H, 7,11; N, 10,80
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(5-piperidinopentiloxi)-pirimidina
Punto de fusión 184 - 185ºC
Análisis elemental para C_{20}H_{28}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,03; H, 7,42; N, 10,67
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,80; H, 7,52; N, 10,60
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 4-(2-clorofenil)-2-metil-6-(4-piperidinobutoxi)-pirimidina
Punto de fusión 147 - 149ºC
Análisis elemental para C_{20}H_{26}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 60,01; H, 6,87; N, 10,60
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 60,43; H, 7,05; N, 10,80
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 2-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(4-piperidinobutoxi)-pirimidina
Punto de fusión 144 - 146ºC
Análisis elemental para C_{20}H_{25}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 55,76; H, 6,08; N, 9,75
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 55,40; H, 6,21; N, 9,74
Ejemplo 8
(De referencia)
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-[4-(4-fenilpiperidino)-butoxi]-pirimidina
Punto de fusión 169 - 171ºC.
Análisis elemental para C_{26}H_{30}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 68,48; H, 6,85; N, 9,21
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 68,20; H, 7,01; N, 9,27
Ejemplo 9
(De referencia)
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-[4-(4-fenilpiperidino)-butoxi]-pirimidina
Punto de fusión 148 - 153ºC
Análisis elemental para C_{26}H_{30}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 68,48; H, 6,85; N, 9,21
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 68,20; H, 6,89; N, 9,03
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-2-metil-6-[4-(4-fenilpiperidino)-butoxi]-pirimidina
Se procedió a seguir el procedimiento descrito para el Ejemplo de referencia 25, el cual se facilita a continuación, pero, utilizando 4-(4-finilpiperidino)-1-butanol y 6-(4-benziloxifenil)-4-cloro-2-metilpirimidina, (por lo demás, igual), para proporcionar el compuestos del epígrafe.
Punto de fusión 182 - 183ºC
Análisis elemental para C_{26}H_{31}FN_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 68,78; H, 7,10; N, 9,26
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 68,58; H, 6,96; N, 8,99
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-(4-piperidinobutoxi)-6-metil-piridina
Se procedió a agitar una mezcla de 1,45 g de la 4-(4-clorobutoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metilpiridina, obtenida en el Ejemplo de referencia 3, 1,26 g de piperidina y 12 ml de DMF, a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas. Esta mezcla de reacción, se vertió por colada en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y, a continuación, se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo, como un aceite. Este aceite, se disolvió en metanol y, la solución, se ajustó a un valor pH de 5, con 3,5 ml de HCl 1N, y se concentró. A este residuo, se le añadió éter y, el cultivo de cristales resultante, se recogió mediante filtración, y se recristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 1,02 g del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
Punto de fusión 164 - 166ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{27}FN_{2}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 66,57; H, 7,45; N, 7,39
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 66,21; H, 7,45; N, 7,09
De la misma forma que en el ejemplo 15, se sintetizaron los siguientes productos.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(3-piperidinopropoxi)-piridina
Punto de fusión 135ºC
Análisis elemental para C_{20}H_{25}FN_{2}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 65,83; H, 7,18; N, 7,68
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 65,40; H, 7,24; N, 7,44
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(4-piperidinobutoxi)-piridina
Punto de fusión 148,5 - 150,5ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{27}FN_{2}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 66,57; H, 7,45; N, 7,39
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 66,54; H, 7,57; N, 7,41
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(5-piperidinopentiloxi)-piridina
Punto de fusión 138 - 140ºC.
Análisis elemental para C_{22}H_{29}FN_{2}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 67,25; H, 7,70; N, 7,13
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 67,00; H, 7,68; N, 6,95
Ejemplo 15 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpiperidinobutoxi)-pirimidina
Punto de fusión 146ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{28}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,03; H, 7,42; N, 10,67
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,90; H, 7,44; N, 10,42
Ejemplo 16
(De referencia)
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-6-[5-(4-hidroxipiperidino)pentiloxi]-2-metilpirimidina
Se procedió a someter a reflujo, una mezcla de 4 g de la 4-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-2-metilpirimidina, obtenida en el Ejemplo de referencia 1, 1,35 g de dibromopentano, 2,97 g de carbonato de plata y 160 ml de tolueno, durante un transcurso de tiempo de 50 horas. Esta mezcla de reacción, se filtró, para eliminar los insolubles y, el filtrado, se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de gel de sílice, para proporcionar 2,6 g de aceite incoloro. A 800 mg de este aceite, se le añadieron 275 g de 4-hidroxipieridina, así como 468 g de carbonato potásico y 8 ml de acetonitrilo y, la mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 19 horas. Esta mezcla de reacción, se vertió por colada en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto, se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4} y, a continuación, se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar 600 mg de aceite. Este aceite, se disolvió en metanol y, la solución, se ajustó a un valor pH de 5, con 1,6 ml de HCl 1N, y se concentró. A este residuo, se le añadió éter de isopropilo y, los cristales que se separaron, se recogieron mediante filtración, y se recristalizaron con éter de acetonitrilo - isopropilo, para proporcionar 559 mg del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
Punto de fusión 167,0 - 169,5ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{28}FN_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 61,53; H, 7,13; N, 10,25
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 61,42; H, 7,09; N, 10,47
Ejemplo 16
(De referencia)
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-5-piperidinopentiloxi)-2-metilpirimidina
Se procedió a agitar una mezcla de 160 mg de la 4-(4,5-epoxipentiloxi)-6-(4-fluorofenil)-2-metilpirimidina, obtenida en el Ejemplo de referencia 6, 1,40 g de piperidina, y 3 ml de acetonitrilo, a una temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Esta mezcla de reacción, se vertió por colada en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto, se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4} y, a continuación, se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar 158 mg de aceite. Este aceite, se disolvió en metanol y, la solución, se ajustó a un valor pH de 5, con 0,42 ml de HCl 1N, y se concentró. A este residuo, se le añadió éter de isopropilo y, el cultivo de cristales resultante, se recogió mediante filtración, y se recristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 121 mg del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
Punto de fusión 149,0 - 150,5ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{28}FN_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 61,53; H, 7,13; N, 10,25
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 61,36; H, 7,06; N, 10,25
De la misma forma que en el ejemplo 1, se sintetizaron los siguientes productos.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(5-piperidinopentiloxi)-pirimidina
Se procedió a realizar el procedimiento descrito para el Ejemplo de referencia 16, pero, utilizando 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-metil-pririmidina obtenida en el Ejemplo de referencia 4, (por lo demás, igual), para proporcionar el compuesto del epígrafe.
Punto de fusión 173,5 - 175,0ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{38}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,03, H, 7,42; N, 10,67
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,85; H, 7,48; N, 10,82
De la misma forma que en el ejemplo 18, se sintetizaron los siguientes productos.
Ejemplo 19 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(5-piperidinopentiltio)-pirimidina
Punto de fusión 156 - 158ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{28}FN_{3}S\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 60,85; H, 7,17; N, 10,14
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 60,80; H, 7,05; N, 10,02
De la misma forma que en el ejemplo 1, se sintetizó el siguiente producto.
Ejemplo 20 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(3-piperidinopropiltio)-pirimidina
Punto de fusión 192 - 194ºC
Análisis elemental para C_{19}H_{24}FN_{3}O\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%): C, 59,05; H, 6,59; N, 10,87
\hskip0.5cm Encontrado (%): C, 58,96; H, 6,54; N, 10,79
Ejemplo 21 Hidrocloruro de 2,5-dimetil-4-(4-fluorofenil)-6-(4-piperidinobutoxi)-pirimidina
Punto de fusión 154 - 157ºC
Análisis elemental para C_{21}H_{28}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,03; H, 7,42; N, 10,67
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,86; H, 7,30; N, 10,61
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-5-metil-6-(-4-piperidinobutoxi)-pirimidina
Punto de fusión 146 - 149ºC
Análisis elemental para C_{20}H_{26}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 63,23; H, 7,16; N, 11,06
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 63,01; H, 7,10; N, 11,08
Ejemplo 23 Maleato de 2-(4-clorofenil)-4-metil-6-(3-piperidinopropoxi)-1,3,5-triazina
Punto de fusión 125 - 128ºC
Análisis elemental para C_{18}H_{23}ClN_{4}O\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot1/4H_{2}O
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 56,53; H, 5,93; N, 11,99
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 56,22; H, 6,07; N, 12,01
Ejemplo de referencia 9
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(2-piperidinoetoxi)-pirimidina
Punto de fusión 198 - 199ºC
Análisis elemental para C_{18}H_{22}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 61,45; H, 6,59; N, 11,94
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 61,23; H, 6,78; N, 11,74
Ejemplo de referencia 10
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(3-piperidinopropoxi)-pirimidina
Punto de fusión 195,5 - 197ºC
Análisis elemental para C_{19}H_{24}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 62,37; H, 6,89; N, 11,48
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 62,00; H, 7,03; N, 11,13
Ejemplo de referencia 11
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(2-piperidinoetoxi)-pirimidina
Punto de fusión 216 - 218ºC
Análisis elemental para C_{18}H_{22}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 61,45; H, 6,56; N, 11,94
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 61,10; H, 6,78; N, 11,63
Ejemplo de referencia 12
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(3-piperidinopropoxi)-pirimidina
Punto de fusión 205 - 206.5ºC
Análisis elemental para C_{19}H_{24}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 62,37; H, 6,89; N, 11,48
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 62,01; H, 6,99; N, 11,47
Ejemplo de referencia 13
Hidrocloruro de 2-(4-clorofenil)-4-metil-6-(3-piperidinopropoxi)-pirimidina
Punto de fusión 212 - 214ºC.
Análisis elemental para C_{19}H_{24}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 59,69; H, 6,59; N, 10,99
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 59,23; H, 6,53; N, 10,80
Ejemplo de referencia 14
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-4-metil-6-[2-(-4-fenilpiperidino)etoxi]-pirimidina
Punto de fusión 184 - 186ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{26}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 67,36; H, 6,36; N, 9,82
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 67,10; H, 6,73; N, 9,78
Ejemplo de referencia 15
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-[3-(4-fenilpiperidino)propoxi]-pirimidina
Punto de fusión 169 - 171ºC
Análisis elemental para C_{25}H_{28}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 68,09; H, 6,40; N, 9,53
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 67,80; H, 6,60; N, 9,31 
\newpage
Ejemplo de referencia 16
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-[2-(4-fenilpiperidino)etoxi]-pirimidina
Punto de fusión 211 - 212ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{26}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 67,36; H, 6,36; N, 9,82
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 67,01; H, 6,49; N, 9,61
Ejemplo de referencia 17
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-[3-(4-fenilpiperidino)propoxi]-pirimidina
Punto de fusión 195 - 198ºC.
Análisis elemental para C_{25}H_{28}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 67,94; H, 6,61; N, 9,51
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 67,82; H, 6,50; N, 9,49
Ejemplo de referencia 18
Hidrocloruro de 2-(4-clorofenil)-4-metil-6-[2-(4-fenilpiperidino)etoxi]-pirimidina
Punto de fusión 208,5 - 210ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{26}ClN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,86; H, 6,12; N, 9,46
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,62; H, 6,10; N, 9,42
Ejemplo de referencia 19
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-[3-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]propoxi]-6-metilpirimidina
Punto de fusión 197,5 - 199,5ºC
Análisis elemental para C_{25}H_{26}F_{2}N_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 65,57; H, 5,72; N, 9,18
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 65,30; H, 5,68; N, 9,12
Ejemplo de referencia 20
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-[6-[3-(4-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]propoxi]pirimidina
Punto de fusión 197,5 - 199ºC
Análisis elemental para C_{25}H_{26}FN_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 68,25; H, 6,19; N, 9,55
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 68,08; H, 6,24; N, 9,31
Ejemplo de referencia 21
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-[3-[4-(4-fluorofenil)-piperidino]propoxi]-6-metilpirimidina
Punto de fusión 186 - 187ºC
Análisis elemental para C_{25}H_{27}F_{2}N_{3}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 65,28; H, 6,14; N, 9,14
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,90; H, 6,23; N, 8,90
Ejemplo de referencia 22
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-[3-[4-(piridin-4-il)-piperidino]propoxi]pirimidina
Punto de fusión 186 - 187ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{27}FN_{4}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 65,08; H, 6,37; N, 12,65
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,80; H, 6,46; N, 12,35
Ejemplo de referencia 23
Maleato de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-[3-(4-fenil-piperazino)propoxi]pirimidina
Punto de fusión 158 - 159ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{27}FN_{4}\cdotC_{4}H_{6}O_{4}
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,36; H, 5,98; N, 10,72
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,02; H, 5,93; N, 10,60
Ejemplo de referencia 24
Maleato de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-6-[3-(4-fenil-piperazino)propoxi]pirimidina
Punto de fusión 174 - 175ºC.
Análisis elemental para C_{25}H_{27}FN_{4}O\cdotC_{4}H_{6}O_{4}
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,36; H, 5,98; N, 10,72
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,62; H, 6,01; N, 10,79
Ejemplo de referencia 25
Hidrocloruro de 2-(4-hidroxifenil)-4-metil-6-(3-piperidinopropoxi)pirimidina
Se procedió a añadir, a un mezcla de disolventes consistente en 13 ml de THF seco, y 1,5 ml de DMF seca, 258 mg de hidruro sódico (NaH) al 60%. Mientras la mezcla se agitaba a la temperatura ambiente, se añadieron, a esta mezcla, 461 mg de 3-piperidino-1-propanol, y se continuó agitando durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. A continuación, a esta mezcla de reacción, se le añadió 1 g de 2-(4-benciloxifenil)-4-cloro-6-metilpirimidina, obtenida en el ejemplo 8 y, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. Esta mezcla de reacción, se vertió por colada en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200; cloroformo), para proporcionar 1,08 g de un aceite de color amarillo pálido. Este aceite, se disolvió en metanol y se sometió a reducción catalítica, en presencia de paladio sobre carbono al 5% (Pd/C), a la temperatura y presión ambiente. La mezcla de reacción resultante, se filtró y se concentró. El residuo, se disolvió en metanol y, la solución, se ajustó a un valor pH de 5, con HCl 1N, y se concentró. A este residuo, se le añadió éter y, los cristales que se separaron, se recogieron. Este cultivo de cristales, se recristalizó en metanol, para proporcionar 572 mg del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco
Punto de fusión 248 - 249ºC.
Análisis elemental para C_{19}H_{25}FN_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 62,71; H, 7,20; N, 11,58
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 62,36; H, 7,22; N, 11,76
Los compuestos que siguen a continuación, se sintetizaron de la misma forma.
Ejemplo de referencia 26
Hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-2-metil-6-(2-piperidinoetoxi)pirimidina
Punto de fusión 301ºC
Análisis elemental para C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 61,80; H, 6,91; N, 12,01
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 61,50; H, 6,83; N, 11,87
Ejemplo de referencia 27
Hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-2-metil-6-(3-piperidinopropoxi)pirimidina
Punto de fusión 234 - 235ºC
Análisis elemental para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 62,71; H, 7,20; N, 11,55
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 62,45; H, 7,24; N, 11,51
Ejemplo de referencia 28
Hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-2-metil-6-[2-(4-fenipiperidino)-etoxi]pirimidina
Punto de fusión 185ºC (descomposición)
Análisis elemental para C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 67,67; H, 6,63; N, 9,86
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 67,30; H, 6,58; N, 9,72
Ejemplo de referencia 29
Hidrocloruro de 2-(4-hidroxifenil)-4-metil-6-[3-(4-fenilpiperidino)propoxi]pirimidina
Punto de fusión 29 - 230,5ºC
Análisis elemental para C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 68,25; H, 6,87; N, 9,55
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 67,91; H, 7,01; N, 9,64
Ejemplo de referencia 30
Maleato de 4-(4-hidroxifenil)-2-metil-6-[3-(4-fenilpiperazino)-propoxi]pirimidina
Punto de fusión 210ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,20; H, 6,47; N, 10,36
Ejemplo de referencia 31
Hidrocloruro de 2-(4-hidroxifenil)-4-metil-6-[3-(4-fenilpiperazino)-propoxi]pirimidina
Punto de fusión 253 - 254ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{29}N_{4}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 65,37; H, 6,63; N, 12,71
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,98; H, 6,73; N, 12,33
Ejemplo de referencia 32
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofinil)-2-metil-6-[2-[4-(2-metoxifenil)piperazino]-etoxi]pirimidina
Punto de fusión 193,0 - 194,5ºC
Análisis elemental para C_{24}H_{27}N_{4}O_{2}\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 62,81; H, 6,15; N, 12,21
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 62,68; H, 6,18; N, 12,34
Ejemplo de referencia 33
Hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-[2-(4-fenilpiperazino)etoxi]pirimidina
Punto de fusión 201 - 204ºC
Análisis elemental para C_{23}H_{25}N_{4}O\cdotHCl
\hskip0.5cm Calculado \hskip0.2cm (%) : C, 64,40; H, 6,11; N, 13,06
\hskip0.5cm Encontrado (%) : C, 64,21; H, 6,10; N, 13,26
Ejemplo de formulación 1
En concordancia con la receta que se facilita a continuación, se puede preparar una inyección, 1 ml, de una forma rutinaria.
Fórmula
Compuesto de la invención (Ejemplo 1) 1 mg
Cloruro sódico 9 mg
Agua para inyección q.s.
Ejemplo de formulación 2
En concordancia con la receta que se facilita a continuación, se puede preparar una inyección, 1 ml, de una forma rutinaria.
Fórmula
Compuesto de la invención (Ejemplo 2) 1 mg
Glucosa 48 mg
DiHidrógenofosfato sódico 1,25 mg
Monohidrógenofosfato sódico 0,18 mg
Agua para inyección q.s.
Ejemplo de formulación 3
En concordancia con la receta que se facilita a continuación, se puede preparar una inyección, 1 ml, de una forma rutinaria.
Fórmula
Compuesto de la invención (Ejemplo 4) 3 mg
Lactosa 48 mg
Alcohol bencílico 20 mg
Dihidrógenofosfato sódico 2,5 mg
Monohidrógenofosfato sódico 0,36 mg
Agua para inyección q.s.
Ejemplo de formulación 4
En concordancia con la receta que se facilita a continuación, se puede preparar una tableta, 120 mg, de una forma rutinaria.
Fórmula
Compuesto de la invención (Ejemplo 3) 3 mg
Lactosa 58 mg
Almidón de maíz 30 mg
Celulosa cristalina 20 mg
Hidroxipropilcelulosa 7 mg
Estearato magnésico 2 mg
Ejemplo de ensayo 1
Actividad inhibitoria de la muerte neuronal retardada (DND) en gerbos
El efecto protector de la muerte neuronal transitoria del compuesto de la invención, se confirmó mediante un experimento en el cual se utilizan gerbos (gerbils). Este test de ensayo, es el más extensamente utilizado para todos los protocolos de evaluación relevantes in vivo, y se reporta el hecho de que, puede esperarse que, cualquier fármaco relevante el cual muestre actividad inhibitoria en este test de ensayo, sea clínicamente efectivo en humanos [GENDAI - IRYO, 24, 129 - 133 (1992), Neurology 1987, 37, 1281 - 1287).
Experimental
Se procedió a utilizar gerbos machos, los cuales pesaban 60 - 80 g, y se anestesiaron con pentobarbital sódico, 35 mg / kg, i.p. y se emplazaron en posición supina. Después de haber procedido a la incisión de la piel, en la región cervical, las arterias carótidas, se expusieron, y se emplazaron suturas alrededor de cada arteria. Ambos finales de cada sutura, se introdujeron en un tubo de polietileno y, al proceder a la sutura de la herida provocada por la incisión, el tubo se sujetó a la piel cervical, con la sutura emergiendo en el otro final del tubo. Al día siguiente, encontrándose el animal sin anestesia, ambos finales, de la sutura, se retiraron tirando de ellos suavemente y, la arteria carótida atada mediante la sutura, se impulsó hacia el interior del tubo, en un posición doblada, para ocluir con ello la arteria carótida. Después de una carga isquémica transitoria de una duración de 5 minutos, mediante la oclusión de las arterias carótidas comunes bilaterales, las arterias, se sometieron a perfusión. Después de un transcurso de tiempo de 7 días, se procedió a cortar el cerebro, y a fijarlo. Se preparó una sección centrada alrededor del hipocampo, y se marcó con un marcador Nissle de color violeta cresil al 0,5% y, las células piramidales en el subsector CA-1 del hipocampo, se examinaron microscópicamente en cuanto a la degeneración y muerte. El grado de muerte, se clasificó, en concordancia con los siguientes criterios de puntuación.
Criterios par la evaluación de la muerte neuronal en el subsector CA-1 del hipocampo.
Puntuación de clasificación Degeneración y muerte de las células piramidales
0 0 - 10% de muerte (casi normal)
1 10 - 25% de muerte
2 25 - 50% de muerte
3 50 - 75% de muerte
4 75 - 100% de muerte
Los fármacos de ensayo, se disolvieron suero salino y se administraron intra-peritonealmente, al mismo tiempo que la reperfusión, a continuación de los 5 minutos de carga isquémica. Los resultados obtenidos, se presentan en la tabla 1.
TABLA 1 Actividad protectora de la muerte neuronal protectora, en gerbos
Inhibición de la DND
50 mg / kg i.p.
Control 4,00 (5) \;
Compuesto del ejemplo 1 0,60 (5)^{++}
Compuesto del ejemplo 2 0,80 (5)^{++}
Compuesto del ejemplo 3^{+1} 0,60 (5)^{++}
Compuesto del ejemplo 4 0,60 (5)^{++}
Compuesto del ejemplo 12 0,60 (5)^{++}
Compuesto del ejemplo 14 0,80 (5)^{++}
Compuesto del ejemplo 15 0,60 (5)^{++}
Compuesto del ejemplo de referencia 10 0,60 (5)^{++}
**: p < 0,01 (test U de Wilcoxon)
*: 30 mg / kg i.p.
El número entre paréntesis, significa el número de animales.
Resultará evidente, a raíz de los resultados de arriba, el hecho de que, el compuesto de la invención, inhibía de una forma remarcable la muerte neuronal en el modelo de la isquemia transitoria en gerbos. Además de ello, cuando se administraba oralmente, el compuesto de la invención, inhibía la muerte neuronal retardada. Adicionalmente, incluso cuando el compuesto del ejemplo 1 se administró en una dosis individual, después de un lapso de 1 - 2 horas después de la isquemia, éste exhibía una actividad de protección contra la muerte neuronal retardada.
Estos resultados, indican el hecho de que, el compuesto de la invención, no es únicamente de utilidad en la prevención del inicio de las secuelas de una enfermedad cerebrovascular, sino que también es de utilidad como un fármaco terapéutico para la enfermedad cerebrovascular.
Ejemplo de ensayo 2
El efecto protector de infarto cerebral del compuesto de la invención, se confirmó, en el modelo de oclusión de la arteria cerebral media, en la rata. Este es un modelo de animal de isquemia regional cerebral, el cual es similar al infarto cerebral humano y se sabe que, el modelo, es también de utilidad como un modelo terapéutico (Cerebral Apoplexy Experimental Handbook, - Manual experimental de apoplejia cerebral -, 91 - 97, 1990, publicado en ICP). Se puede esperar que, cualquier fármaco que muestre actividad protectora de infarto cerebral en este sistema de ensayo, sea clínicamente efectivo en humanos.
Experimental
Se procedió a anestesiar ratas del tipo SD, de 7 - 8 semanas de edad, con hidrocloruro de cetamina 10 - 150 mg/kg i.p. y, la cabeza, se colocó en la posición lateral recostada, sobre una mesa de operaciones. Se procedió a efectuar una incisión a medio camino entre el foramen auditivo externo y el canto externo, a lo largo del margen anterior del músculo temporal hasta el zigoma. Utilizando un taladro dental eléctrico, se procedió a realizar un pequeño orificio, a medio camino entre el foramen oval y la fisura orbital, procediendo a hacer una incisión en el duramadre. Se procedió a coagular eléctricamente y a cortar el tronco arterial medio cerebral que atraviesa los nervios olfativos (cuerda olfativa), utilizando un electrodo bipolar, y se procedió a suturar la herida producida por la incisión. Dos días después de la operación, se procedió a decapitar al animal y a cortar el cerebro. A continuación, las secciones frontales del cerebro, se prepararon, a intervalos de 2 mm desde la parte rostral del la bulba olfativa. Utilizando una solución salina (2%) de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolina (TCC), un compuesto el cual es en sí mismo incoloro, pero que se convierte enzimáticamente en un colorante verde al abandonar los tejidos, se procedió a marcar mediante color las secciones, a una temperatura de 37ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. A continuación, se procedió a fotografiar las secciones y, utilizando un procesador de imágenes, se midieron las áreas afectadas de infarto. A continuación, se procedió a calcular el porcentaje de área de infarto, en la sección frontal, de 6 mm de caudal, al rostro frontal, es decir, al nivel estrial, con relación al área total de la sección de tejido y el área total de infarto de las 5 secciones frontales, preparadas a intervalos de 2 mm, desde el rostro frontal, y se calculó el porcentaje del área total de infarto, con relación al área total de las secciones. Como el fármaco de ensayo, el compuesto del ejemplo 1, se administró por vía intravenosa, después de la oclusión de la arteria cerebral media. Como resultado, el compuesto de invención, a una dosis de 0,125 mg/kg, inhibía de una forma remarcable la muerte neuronal en modelo de la rata de la isquemia cerebral persistente.
Ejemplo de ensayo 3
Actividad inhibitoria de convulsión inducida por NMDA
Se procedió a administrar intraperitonealmente una dosis de 200 mg/kg de N-metil-D-aspartato (NMDA), a ratones, y éstos, se observaron en cuanto a la consecuente convulsión y muerte, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos después de la administración. Como fármacos de ensayos, se utilizaron el compuesto del ejemplo 1, el ejemplo del compuesto 2, el compuesto del ejemplo de referencia 10, y el compuesto del ejemplo de referencia 12 y, cada uno de ellos, se administró intraperitonealmente, 30 minutos antes de la administración del NMDA. Como resultado, el compuesto de la invención, a una dosis de 20 mg/kg, no inhibía la convulsión inducida por NMDA. Estos resultados, sugieren el hecho de que, el compuesto de la presente invención, no actúa en el receptor de NMDA.
Ejemplo de ensayo 4
Para este ensayo, se utilizaron ratas SD machos (Slc: SD, SLC de Japón). Las ratas, se adquirieron cuando tenían una edad de 7 semanas y, los animales, los cuales se pusieron en cuarentena y aclimatación, durante un transcurso de tiempo de 1 semana, se utilizaron en grupos de 6. El volumen de dosificación, era de 5 ml/kg, para la administración intraperitoneal, y de 10 ml/kg, para la administración intravenosa. Basándose en el resultado de un experimento preliminar, la gama de dosificación, se estableció de tal forma que incluyera tasas de mortalidad del 0% y del 100%. Las soluciones de fármaco, se prepararon utilizando suero salina fisiológico, y se filtraron a través de un filtro bacteriológico de 0,22 \mum. Como fármacos de ensayos, se procedió a administrar intraperitonealmente, respectivamente, los compuestos del ejemplo 1, del ejemplo 2, del ejemplo 3, del ejemplo 4, del ejemplo 12, del ejemplo 14, del ejemplo 15, y del ejemplo de referencia 10 y, los animales, se observaron diariamente, en cuanto a casos de muerte y en cuento a las condiciones generales, durante un transcurso de tiempo de 7 días, desde la administración del fármaco. Como resultado, no se encontró ningún cambio remarcable, en las condiciones generales de los animales. A título de referencia, cabe destacar el hecho de que, los valores intraperitoneal e intravenosos LD_{50} del ejemplo 2, eran, respectivamente, de 65,8 mg/kg y 22,8 mg/kg, respectivamente.
Aplicabilidad industrial
Tal y como se establece a raíz de los resultados anteriores, de arriba, el compuesto de la presente invención, muestra una excelente actividad protectora contra la muerte neuronal, independientemente del hecho de si se administra simultáneamente con el inicio de la isquemia o infarto cerebral, o se administra unas cuantas horas después del episodio. Además de ello, la toxicidad del compuesto, es baja. Así, por lo tanto, el compuesto de la invención, es de una gran utilidad como inhibidor de la muerte neuronal, en la fase aguda de una enfermedad cerebrovascular. Adicionalmente a ello, el compuesto, es de utilidad como un fármaco terapéutico para las enfermedades cerebrovasculares, tales como el infarto cerebral, la hemorragia cerebral, el trauma craneo-encefálico, y la hemorragia sub-aracnoide y, adicionalmente, como una medicina la cual inhibe el inicio de las secuelas de enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, síntomas nerviosos tales como los trastornos emocionales e intelectuales), protegiendo de esta forma el cerebro.

Claims (11)

1. Uso de un compuesto de la siguiente fórmula general [I], o una sal de éste, o un solvato de éste, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular.
8
en donde,
R^{1}, representa fenilo sustituido por halógeno.
R^{2}, representa alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6}.
-NR^{3}R^{4}, representa un grupo amino, cíclico, de 4 a 8 miembros, el cual contiene únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo constituyente de un anillo.
A, representa alquileno de 2 - 10 átomos de carbono;
X, Y, y Z, pueden ser iguales o diferentes, y representan, cada una de ellas, CH, CR (en donde, R, representa alquilo C_{1-6}), o N; se excluye, no obstante, el caso en donde, X, Y, y Z, representan, a la vez, carbono; así, el anillo G, representa piridina, pirimidina, o 1,3,5-triazina.
2. Uso, según la reivindicación 1, en donde, A, representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; X y Z, representan N, respectivamente, con Y representando CH, o Z representa N, con X e Y representando, respectivamente, CH.
3. Uso, según la reivindicación 1, en donde, NR^{3}R^{4}, representa piperidino; A, representa alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; E, representa O, y X y Z, representan N, respectivamente, con Y representando CH, o Z representa N, con X e Y representando, respectivamente, CH.
4. Uso, según las reivindicaciones 1 a 3, en donde, el ingrediente activo, es un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(4-piperidinobutoxi)pirimidina, 4-(4-fluoro-fenil)-2-metil-6-(5-piperidinopentiloxi)pirimidina, 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(6-piperidinohexiloxi)pirimidina), 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metil-4-piperidinobutoxi)-pirimidina, 2-(4-flurofenil)-4-metil-6-(4-piperidinobutoxi)pirimidina, y 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(3-piridinopropoxi)piridina y 4-(4-fluorofenil-2-metil-6-(5-piperidinopentiloxi)piridina, o una sal o un solvato de éstos.
5. Uso de un compuesto según se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de éste, o un solvato de éste, para la fabricación de un medicamento para la muerte neuronal en la fase aguda de una enfermedad cerebrovascular.
6. Un compuesto de la siguiente fórmula general [I], o una sal de éste, o un solvato de éste,
9
en donde,
R^{1}, representa fenilo sustituido por halógeno.
R^{2}, representa alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6}.
-NR^{3}R^{4}, representa un grupo amino, cíclico, de 4 a 8 miembros, el cual contiene únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo constituyente de un anillo.
A, representa alquileno de 2 - 10 átomos de carbono;
X, Y, y Z, pueden ser iguales o diferentes, y representan, cada una de ellas, CH, CR (en donde, R, representa alquilo C_{1-6}), o N; se excluye, no obstante, el caso en donde, X, Y, y Z, representan, a la vez, carbono; así, el anillo G, representa piridina, pirimidina, o 1,3,5-triazina.
7. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 6, en donde, A, representa alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; X y Z, representan N, respectivamente, con Y representando CH, o Z representa N, con X e Y representando, respectivamente, CH.
8. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 6, en donde, NR^{3}R^{4}, representa piperidino; A, representa alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; E, representa O, y X y Z, representan N, respectivamente, con Y representando CH, o Z representa N, con X e Y representando, respectivamente, CH.
9. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 6, en donde, en donde, el ingrediente activo, es un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(4-piperidinobutoxi)pirimidina, 4-(4-fluoro-fenil)-2-metil-6-(5-piperidinopentiloxi)-pirimidina, 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(6-piperidino-hexiloxi)pirimidina, 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metil-4-piperidinobutoxi)-pirimidina, 2-(4-flurofenil)-4-metil-6-(4-piperidinobutoxi)pirimidina, y 4-(4-fluorofenil-2-metil-6-(5-piperidinopentiloxi)piridina, o una sal o un solvato de éstos.
10. Una composición farmacéutica, para el tratamiento de una enfermedad cerebrovascular, la cual comprende un compuesto según la reivindicación 6, o una sal de éste, o un solvato de éste, como un ingrediente activo.
11. Una composición farmacéutica, según se reivindica en la reivindicación 10, en donde, el ingrediente activo, es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, o una sal de éste, o un solvato de éste.
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