FI106374B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106374B FI106374B FI925807A FI925807A FI106374B FI 106374 B FI106374 B FI 106374B FI 925807 A FI925807 A FI 925807A FI 925807 A FI925807 A FI 925807A FI 106374 B FI106374 B FI 106374B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- hydrogen
- pyridazinone
- group
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
106374
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi * 5 Keksintö liittyy raseemisiin tai optisesti aktiivisiin uusiin 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisiin. Etenkin keksintö koskee ' menetelmää niiden valmistamiseksi.
Alla on myös kuvattu mainittuja johdannaisia sisältäviä far-10 maseuttisia koostumuksia, näiden 3(2H)-pyridatsinoni-johdan naisten käyttöä sairauksien hoitamiseksi ja farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sopivat sairauksien hoitoon.
15 Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan uusia yleisen kaavan (I) 0 «'-νΛ-λ 20 l I r.
mukaisia raseemisia tai optisesti aktiivisia 3(2H)-pyridat-25 sinonijohdannaisia ja niiden happoadditiosuoloja, jossa kaavassa : R1 merkitsee vetyä; fenyyliä; metyyliä, joka mahdollisesti sisältää bentsyylioksisubstituentin; CM-alkyyliä, joka mahdollisesti sisältää kaavan R8R9N- mukaisen substituen-30 tin, jossa kaavassa R8 ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta C14-alkyyliä, tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa 6-jäsenisen hetero-. syklisen ryhmän, joka mahdollisesti sisältää happiatomin tai kaavan R10N- mukaisen ryhmän, jossa R10 merkitsee 35 CM-alkyyliä, joka mahdollisesti sisältää fenoksisubsti- tuentin, tai C3.5-alkenyyliä, joka sisältää fenyylisubs-tituentin; edelleen mainittu C14-alkyyli on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, joka sisältää metoksi- tai • · 2 106374 metaanisulfonyyliaxninosubstituentin; tai C3_5-alkenyyliä, joka mahdollisesti sisältää fenyyli- tai halofenyyli-substituentin, A ja B merkitsevät vetyä, halogeenia tai yleisen kaavan (II) 5 r5 R* R3 R2 ^y-X-(CH2)m-CH-N-(CH2)n-N- (H) io R7 mukaista ryhmää, jossa R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai CM-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä viereisen 15 -N- (CH2) nN-ryhmän kanssa piperatsiini- tai homopipe- ratsiinirenkaan, R4 merkitsee vetyä, CM-alkyyliä tai fenyyliä, R5, R6 ja R7 merkitsevät kulloinkin vetyä, CM-alkoksia tai aminoa, joka mahdollisesti sisältää metaanisul-20 fonyylisubstituentin, X merkitsee yksinkertaista valenssisidosta, happiatomia tai kaavan -CH=CH- mukaista ryhmää, m on 0 tai 1, ja n on 2 tai 3, 25 edellyttäen, että A ja B ovat aina erilaisia ja jos toinen tähteistä A ja B merkitsee vetyä tai halogeenia, toinen on kaavan (II) mukainen ryhmä.
Keksintö käsittää kaikki yleisen kaavan (I) mukaisten yhdis-30 teiden tautomeeriset muodot.
' Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokas antiarytmi- nen vaikutus.
35 Tässä julkaisussa käytetty käsite "Cj^-alkyyli" tarkoittaa suoria tai haarautuneita tyydyttyneitä alifaattisia hiilive-. tyryhmiä, joissa on esitetty määrä hiiliatomeja, esim. metyy- 3 106374 liä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, i-butyyliä jne. "Cj.s-alkenyyliryhminä" mainittakoon suorat tai haarautuneet alkenyyliryhmät, esim. allyyli, 2-metyyliallyyli, l-pro-penyyli, 2-propenyyli, 1-butenyyli jne. Käsite "halogeeniato-5 mi·' käsittää kaikki neljä halogeeniatomia (fluori, kloori, bromi ja jodi).
Yhdisteet, joissa R1 merkitsee vetyä, metyyliä tai CM-alkyy-liä, joka on mahdollisesti on substituoitu dietyyliaminoryh-10 mällä, A merkitsee klooria tai bromia, joka on kiinnittynyt pyridatsinonirenkaaseen asemassa 4, ja B merkitsee valinnaisesti substituoitua l-(3-fenyyli-2-propen-l-yyli)piperatsi-no-ryhmää, joka on kiinnittynyt pyridatsinonirenkaaseen asemassa 5, kuuluvat yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 15 erääseen edulliseen ryhmään.
Yhdisteet, joissa R1 merkitsee vetyä tai CM-alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu dietyyliamino- tai l-(2-fenok-sietyyli)-piperatsinoryhmällä, A merkitsee halogeenia, B on 20 yleisen kaavan (II) mukainen ryhmä, jossa R2, R4 ja R1 merkit sevät vetyä, R2 merkitsee metyyliä, R6 ja R7 merkitsevät metoksia, X on yksinkertainen valenssisidos, m on 1 ja n on 3, edelleen A on kiinnittynyt pyridatsinonirenkaaseen asemassa 5 ja B on kiinnittynyt samaan renkaaseen asemassa 4, 25 kuuluvat yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erääseen toiseen edulliseen ryhmään.
Etenkin edullisia yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edustajia ovat seuraavat: 30 5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli-amino]propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni, 4- kloori-2-[2-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli]-5-{4-(3-fenyyli- 35 2-propenyyli)-l-piperatsinyyli}-3(2H)-pyridatsinoni, kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli- 4 106374 amino]propyyliamino}-2-[2-morfolinoetyyli]-3(2H)-pyridat-sinoni, 5-kloori-2-[2-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli]-4-{3-N-[2-(3,4-5 dimetoksifenyyli)-etyyli]-N-metyyliamino]propyyliamino}- 3(2H)pyridatsinoni, 4- {3-[N-[2-(3,4 -dimetoks if enyy 1 i) etyy 1 i ] -N-metyy 1 iamino ] -propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni, 10 5- kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli-amino]propyyliamino}-2-{4-[(metyylisulfonyyli)amino]-bentsyyli}-3(2H)-pyridatsinoni, 15 5-kloori-4-{3-[N-2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenoksi]- etyyli]-N-metyyliamino]-propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-ditiosuolat.
20
Uudet keksinnön mukaiset 3(2H)-pyridatsinonit kuuluvat yhdisteiden ryhmään, joka on tähän asti vähemmän alalla tunnettu.
JP-patenttihakemuksessa 78-12.880 esitetään joitakin 5- ja 4-25 (2-hydroksietyyli)amino-3(2H)-pyridatsinoniyhdisteiden 2-al- kyyli-, 2-alkenyyli-, 2-aralkyyli- ja 2-aryylijohdannaisia, jotka ovat rakenteellisesti samanlaisia kuin keksinnön mukaiset yhdisteet ja jotka toimivat välituotteina sellaisten pyridatsino-[4,5-b][1,4]-oksatsiinien valmistamiseksi, joilla 30 on anti-inflammatorinen, antidepressiivinen ja analgeettinen aktiivisuus.
* CS-patentti julkaisu 223,432 koskee 2-(C^j)-alkyyli-, 2-syk-loalkyyli-, 2-aryyli- ja 2-(valinnaisesti substituoitu) 35 aralkyyli-5-kloori-3(2H)-pyridatsinoneja, jotka sisältävät alkyyli-, alkoksialkyyli-, sykloalkyyliamino-, pyrrolidino-. tai piperidinoryhmän asemassa 4.
5 106374 FR-patenttijulkaisussa 2.124.164 esitetään 2-fenyyli-6-kloo-ri- (tai metoksi)-4-[4-(co-bentsoyylialkyyli)-l-piperatsinyy-li]-3(2H)-pyridatsinoneja, joilla on analgeettisiä, sedatii-visiä ja hypotensiivisiä ominaisuuksia.
5 DE-hakemusjulkaisu 3.902.316 A koskee piperatsinyyli-(alkyy-liamino)-pyridatsinonijohdannaisia, joilla on alfa-ad-renoreseptoreita salpaava aktiivisuus, joissa, päinvastoin kuin keksinnön mukaisissa yhdisteissä, piperatsiini- ja 10 pyridatsinonirenkaat eivät ole kiinnittyneet toisiinsa suo raan, vaan alkyleeniaminoketjun kautta.
EP-hakemusjulkaisussa 320.032 A esitetään 3-(fenyyliamino-al-kyyli)amino- ja 3—[4—(fenoksialkyyli)piperatsino]pyridat-15 siineja ja edelleen niiden 6-hydroksi- ja 6-kloorijohdannai sia. Näillä yhdisteillä on antiviraalinen aktiivisuus.
EP-hakemusjulkaisussa 54.946 esitetään 4-kloori-5-[2-(3-fe-noksi-2-hydroksipropyyliamino)etyyli]amino-3(2H)-pyridatsin-20 onijohdannaisia, jotka poikkeavat rakenteellisesti keksinnön mukaisista 3(2H)-pyridatsinoneista. Vaikkakin näiden yhdisteiden katsotaan omaavan alfa- ja beeta-reseptoreita salpaa-via, antiarytmisiä ja antihypertensiivisiä vaikutuksia, ainoastaan antihypertensiivinen aktiivisuus on osoitettu 25 testituloksilla.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan edelleen aikaan menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten raseemisten tai optisesti aktiivisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi, 30 jonka menetelmän mukaan . : a) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen tähteistä A ja B on muu kuin vety ja tähteellä R1 on yllä esitetty merkitys, yleisen • i kaavan (III) 106374
O
rI-N-VhoI (III)
5 i I
- Hai mukainen yhdiste, jossa kaavassa tähteellä R1 on yllä esitet-10 ty merkitys ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) r5 R‘ f f 15 N-(CH2)n~ NH (IV) R7 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m ja n merkitsevät samaa kuin yllä, tai 20 b) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on muu kuin vety tai fenyyli, A, B ja R3 merkitsevät muuta kuin vetyä ja R2, R4, R5, R6, R7, X, m ja n merkitsevät samaa kuin yllä, yleisen kaavan (I) 25 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 on vety ja R3 on muu kuin vety ja R2, R4, R5, R6, R7, X, m ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R'Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä johdanto-osassa paitsi, että se ei voi merkitä vetyä tai 30 fenyyliä, ja Z on poistuva ryhmä, tai c) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa A ja B merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa, R2 ja R3 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai CM-alkyyliä ja symboleilla R1, 3 5 R4, R5, R6, R7, X, m ja n on johdanto-osassa esitetyt merki tykset, yleisen kaavan (V) » 7 106374
O
, iUj» mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin johdanto-osassa, C ja D merkitsevät vetyä tai halogeeniatomia tai yleisen kaavan (VI) 10 R? f (VI) Z-(CH2)n-N- 15 mukaista ryhmää, jossa kaavassa R2 on vety tai CM-alkyyli, Z merkitsee poistuvaa ryhmää ja symbolilla n on johdanto-osassa esitetty merkitys, edellyttäen, että toinen tähteistä C ja D 20 on aina vety tai halogeeni ja edelleen edellyttäen, että jos toinen niistä on vety tai halogeeni, toinen on yleisen kaavan (VI) mukainen ryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) pS R4 R3 75 <VII) R7 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä 30 tai CM-alkyyliä, R4, R5, R6, R7, X ja m merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa, tai d) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on muu kuin vety ja tähteillä 2'5 A ja B on johdanto-osassa esitetyt merkitykset, yleisen kaavan (VIII) 106374 R2 R3 till R “ N^fK N ~~(CH2}n“ NH (VIII) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 ja n merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa ja Y merkitsee vetyä tai halogeenia, 10 sillä edellytyksellä, että toinen tähteestä Y ja -N(R2)-(CH2)„-NH(R3)-ryhmästä on aina kiinnittynyt pyridat-sinonirenkaaseen asemassa 4 ja toinen on kiinnittynyt samaan renkaaseen asemassa 5, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX) 15 Z-CH-(CH2)m- (IX) 20 R7 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R4, R5, R6, R7, X ja m merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa ja Z merkitsee poistuvaa ryhmää, tai 25 e) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety ja A ja B merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee bentsyylioksimetyyliryhmää ja 30 tähteillä A ja B on johdanto-osassa esitetyt merkitykset, käsitellään booritribromidilla, tai f) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen tähteistä A ja B on vety 35 ja R1 merkitsee samaa kuin johdanto-osassa, dehalogenoidaan jonkin menetelmämuunnelmista a) - e) mukaisesti saatu yleisen . kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 on johdanto- 9 106374 osassa esitetty merkitys, A ja B merkitsevät halogeenia tai yleisen kaavan (II) mukaista ryhmää, edellyttäen, että jos toinen tähteistä A ja B on halogeeni, toinen merkitsee yleisen kaavan (II) mukaista ryhmää, 5 ja haluttaessa muunnetaan menetelmämuunnelmien a) - f) mukaisesti saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste sen hap-poadditiosuolaksi ja/tai erotetaan optisesti aktiiviset isomeerit.
10
Menetelmämuunnelman a) erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A merkitsee yleisen kaavan (II) mukaista ryhmää ja tähteellä B on johdanto-osassa esitetty merkitys, yleisen 15 kaavan (III) mukainen 4,5-dihalo-3(2H)-pyridatsinonijohdan nainen saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa apolaarisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa tai tolueenissa 50 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Amiinia käytetään kaksin-...-kymmenker-20 täisenä ylimääränä suhteessa yleisen kaavan (lii) mukaisen yhdisteen yhteen mooliin.
Menetelmämuunnelman a) erään toisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista-25 miseksi, joissa B on yleisen kaavan (II) mukainen ryhmä ja tähteellä A on johdanto-osassa esitetty merkitys, yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa polaarisessa liuottimessa, esim. etanolissa tai etanolin ja veden seoksessa 50 °C:n 30 ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Amiinia käytetään kaksin-...kymmenkertaisena ylimääränä laskettuna yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen moolia kohden.
Menetelmämuunnelman b) erään edullisen suoritusmuodon mukai-15 sesti yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee vetyä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R'Z mukaisen . yhdisteen kanssa, jossa Z merkitsee edullisesti klooria tai 106374 bromia, aproottisessa liuottimessa, edullisesti dipolaaris-aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa happoa sitovan aineen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa 25 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
5
Menetelmämuunnelman c) erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen amiinin kanssa joko käyttämättä liuotinta tai liuottimessa, edullisesti dipolaaris-10 aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa 50 °C
- 150 °C:ssa. Amiinia käytetään kaksin-...kymmenkertaisena ylimääränä suhteessa yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen yhteen mooliin.
15 Menetelmämuunnelman d) erään edullisen suoritusmuodon mukai sesti yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z merkitsee edullisesti klooria tai bromia, käyttämättä mitään liuotinta tai liuottimessa, edullisesti dipolaaris-20 aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, valinnaisesti happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa 25 °C - 120 °C:ssa.
Menetelmämuunnelman e) erään edullisen suoritusmuodon mukai-25 sesti yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rl merkitsee
bentsyylioksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan booritribro-midin kanssa reagenssien suhteen inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa huoneen lämpötilassa. Menetelmämuunnelman f) erään edullisen suoritusmuodon mukai-30 sesti yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A ja B
merkitsevät muuta kuin vetyä, käsitellään joko kaasumaisella vedyllä tai vedyn luovuttajalla dehalogenointiin sopivan katalysaattorin, kuten palladium-aktivoitu hiili-katalysaattorin läsnäollessa ja valinnaisesti happoa sitovan aineen, 35 edullisesti epäorgaanisen emäksen, kuten ammoniakin läsnäol lessa atmosfäärisessä paineessa.
# u 106374
Jonkin yllä olevan menetelmämuunnelman mukaisesti saatu reaktioseos voidaan viimeistellä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. reagenssin ja/tai liuottimen ylimäärä poistetaan (valinnaisesti tyhjössä) ja jäännös uutetaan 5 ja/tai alistetaan kromatografiaan ja/tai kiteytykseen. Näin saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste puhdistetaan valinnaisesti, esim. kromatografoimalla ja/tai kiteyttämällä uudelleen, edelleen - mikäli mahdollista tai toivottavaa - se voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi, jotka voidaan tarvit-10 taessa puhdistaa kiteyttämällä uudelleen.
Yleisen kaavan (I) mukaiset, erittäin emäksisen ryhmän sisältävät yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi. Tätä varten emäs liuotetaan aproottiseen liuottimeen, ja siihen 15 lisätään sekoittaen sopivaa happoa tai sen sopivassa liuotti- messa olevaa liuosta. Näin saatu tuote erotetaan suodattamalla tai kiteyttämällä liuottimen haihduttamisen jälkeen ja valinnaisesti puhdistetaan esim. kiteyttämällä uudelleen. Happona voidaan käyttää orgaanisia tai epäorgaanisia happoja, 20 edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja, esim.
rikkihappoa, kloorivetyä, fumaari- tai viinihappoa. Liuottimena voidaan käyttää esim. alkoholeja, estereitä, eettereitä ja/tai ketoneja. Suolan muodostus suoritetaan 0 ° - 80 °C:-ssa, mineraalihappojen kohdalla edullisesti 0 °- 20 °C:ssa, 25 orgaanisten happojen kohdalla edullisesti 50 0 - 80 °C:ssa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja/tai R2 merkitsee vetyä, voivat esiintyä myös muissa tautomeerisissä muodoissa. Nämä yhdisteet kuuluvat samoin tämän keksinnön 30 piiriin.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on muu kuin vety ja/tai substituentit R1, R2 ja/tai R3 sisältävät yhden tai useamman asymmetriakeskuksen, voivat esiintyä myös opti-35 sesti aktiivisissa muodoissa. Tämä keksintö käsittää sekä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden raseemiset että . optisesti aktiiviset muodot.
Λ » 106374
Muutamat muunnelman a) lähtöaineina käytettävistä yleisen kaavan (III) mukaisista yhdisteistä ovat alalla tunnettuja [esim. J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. France 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); 5 Farmaco Ed. Sei. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)]. Ne yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joita ei ole tähän mennessä esitetty kirjallisuudessa, voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä. Siten yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R1 merkitsee alkenyyliä, joka 10 sisältää valinnaisesti substituoidun fenyylisubstituentin, tai alkyyliä, joka sisältää 4-substituoidun 1-piperatsinyy-lisubstituentin, voidaan valmistaa saattamalla 4,5-dihalo--3(2H)-pyridatsinoni reagoimaan sopivan yleisen kaavan R‘Z mukaisen reagenssin kanssa, jossa Z merkitsee poistuvaa 15 ryhmää, esim. halogeenia. Suurin osa keksinnön mukaiseen reaktioon käytettävistä yleisen kaavan R!Z mukaisista rea-gensseista on alalla tunnettu [esim. J. Chem. Soc. 1940, 1266; ibid. 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Chem. Ber. 30, 810; Chem. Pharm. 20 Bull. 25, 1811 (1977)], muut yleisen kaavan R*Z mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä. Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R1 merkitsee 4-(me-taanisulfonyyli-amino)-bentsyyliä voidaan valmistaa yhdisteistä, jotka sisältävät substituenttina R1 4-nitrobentsyy-25 Iin.
Muutamat menetelmämuunnelman a) lähtöaineina käytettävistä yleisen kaavan (IV) mukaisista 1,2-etaanidiamiini- ja 1,3-propaanidiamiinijohdannaisista ja 1-substituoiduista piperat-30 siineista ovat alalla tunnettuja [esim. EP-patenttijulkaisu 344.577; BE-patenttijulkaisu 523.902; J. Med. Chem. 11, 804 ' * (1968)]. Uudet yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä. 2-[4-[(metaanisulfonyy-liamino)fenoksi]etyylikloridi ja sen prekursorit, joita 35 tarvitaan l-[2-[4-(metaanisulfonyyliamino)fenoksi]etyyli]- piperatsiinin valmistamiseksi, voidaan valmistaa EP-patentti-julkaisussa 245.997 ja BE-patenttijulkaisussa 797.623 esite- 13 106374 tyllä tavalla.
Menetelmämuunnelmaan a) käytettävien uusien lähtöaineiden valmistusta havainnollistetaan myöhemmin otsikossa "Lähtöai-5 neiden valmistus” (kohdat 1 ja 2) .
Menetelmämuunnelmaan b) lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan R’Z mukaiset alkylointiaineet ovat alalla tunnettuja (ks. yllä) tai ne voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä.
10
Menetelmämuunnelmassa c) lähtöaineina käytettyjen uusien 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten synteesiä selitetään myöhemmin otsikossa "Lähtöaineiden valmistus" (kohta 3). Yleisen kaavan (VII) mukaisten amiinien valmistus on kirjallisuudesta 15 tunnettu [Chem. Ber. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)].
Menetelmämuunnelmassa d) lähtöaineina käytettyjen yleisen kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden valmistusta selitetään 20 myöhemmin otsikossa "Lähtöaineiden valmistus" (kohta 4).
Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on erinomainen antiarytminen aktiivisuus.
25
Huomattavaa osaa väestöstä vaivaavien rytmisten häiriöiden terapiassa lääkehoito on käytetyin menetelmä. Äkillisen sydänkuoleman, joka muodostaa johtavan kuolinsyyn lukuisissa maissa, voidaan katsoa johtuvan antiarytmiasta: krooninen 30 ventrikulaarinen takykardia ja/tai fibrillaatio. Näitä aryt- mian muotoja vastaan vaikuttavat kuitenkin ainoastaan luok-• kaan III kuuluvat yhdisteet [ks. Williams Vaughan's classifi cation of the antiarrhythmic agents, J. Clin. Pharmacol. 24, 129 (1989)] niiden aktiivisuusmekanismin johdosta ja ainoas-35 taan muutamia näistä yhdisteistä on käytettävissä kaupalli sesti. Luokkaan I kuuluvat aineosat, jotka muodostavat suu- . rimman osan kaupallisesti saatavista antiarytmisistä aineis- > « 106374 ta, ovat samanaikaisesti käytännöllisesti katsoen inaktiivisia. Tästä syystä esiintyy suuri tarve uusille ja luotettaville, yllä olevan luokituksen luokkaan III kuuluville anti-arytmisille aineille.
5
Yllättäen on todettu, että uudet keksinnön mukaiset yleisen kaavan (I) 3(2H)-pyridatsinonit saavat aikaan alistettaessa ne in vitro sähköfysiologisiin solutesteihin huomattavan, luokkaan III kuuluville antiarytmisille aineille luonteen-10 omaisen toimintapotentiaalin (APD90) keston pidentymisen.
Tämän lisäksi niiden on todettu omaavan erinomaisen antiaryt-misen aktiivisuuden erilaisissa in vivo-testeissä. Siten keksinnön mukaisia yleisen kaavan (I) yhdisteitä voidaan käyttää joko erityyppisten ventrikulaaristen ja supraventri-15 kulaaristen arytmioiden, kuten aurikulaaristen ja ventriku laaristen fibrillaatioiden hoitoon tai profylaksiaan.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan seuraavilla sähköfysiologisilla in vitro-kokeilla ja in 20 vivo-indusoiduilla arytmiamalleilla.
I. Intrasellulaarisia sähköfysiologisia tutkimuksia eristetyillä koiran Purkinje-säikeillä: toimintapotentiaalin ominaisuuksien ja keston tutkimus 25
Koiras- ja naaraspuolisia sekarotuisia koiria, jotka painoi-vat 8 - 22 kg, anestesoitiin intravenoosisesti annetulla natriumpentobarbitaalilla, 30 mg/kg (Nembutal®). Pinnan Purkinje-säikeet leikattiin sydämestä ja sijoitettiin plasti-30 seen elinkylpyyn, joka sisälsi Tyrode-liuosta (147 mM Na+:aa, 4,0 mM K+:ta, 133,3 mM Cl':ta, 2,0 mM Ca2+:aa, 22,0 mM ? HC03':ta, 0,9 mM H2P04':aa, 5,0 mM glukoosia). Perfusaattia (Tyrodeliuos) kaasutettiin seoksella, joka sisälsi 95 % C02:ta ja 5 % 02:ta. Elinkylvyn lämpötila oli 37,0 ± 0,5 °C, 35 pH = 7,3 ± 0,5. Purkinje-säikeitä inkuboitiin 1-2 tunnin ajan spontaanisten muutosten välttämiseksi toimintapotentiaa-; Iin kestossa, joita tarkkailtiin usein lyhyen jakson ajan sen 1063.74 jälkeen, kun valmistus oli päättynyt. Tavanomaista lasimik-roelektrodimenetelmää käytettiin intasellulaaristen toiminta-potentiaalien mittaamiseksi. Elektrodit täytettiin 3 M KClli-uoksella, vastus oli 5-15 Mohmia. Mikroelektrodit kytket-5 tiin suurtehovastuskapasiteetin neutralointivahvistimeen
Ag-AgCl-kytkennän kautta. Toinen elektrodi sijoitettiin elinkylpyyn vertailuelektrodiksi. Depolarisaation maksimimäärä (vm« mitattiin elektronisella differentiointiyksiköllä. Intrasellulaariset pulssit visualisoitiin kaksikanavaisella 10 oskilloskoopilla mikrotietokoneen avulla suorassa kytkennäs sä. Seuraavat parametrit mitattiin: lepopotentiaali, toimin-tapotentiaali, amplitudi, 50 %:n ja 90 %:n repolarisaatiot, depolarisaation maksimimäärä. Preparaatteja stimuloitiin hopeaelektrodeilla, jotka oli eristetty PTFE:llä. Ärsykkeiden 15 parametrit olivat suorakulmaisia, 1 ms:n pulsseja, joiden intensiteetti oli kaksi kertaa kynnysarvo. Perusstimuloin-tisyklejä muutettiin välillä 200 msek. - 1000 msek.
Niitä yhdisteitä, jotka pystyvät pidentämään toimintapotenti-20 aalin kestoa, pidetään tehokkaina antiarytmisinä aineina.
Yhdisteiden vaikutuksia tutkittiin 5 mg/l:n konsentraatiossa. Tutkimustemme mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet pidensivät merkittävästi toimintapotentiaalin kestoa 90 %:n repolarisaatiossa (APD90), mutta ne eivät muuttaneet 25 merkittävästi depolarisaation maksimimäärää (V,^) . Joitakin luonteenomaisia tuloksia on esitetty taulukossa 1. Vertailu-aineena käytettiin sotalolia, N-{4-[l-hydroksi-2-[(1-metyyli-etyyli)amino]etyyli]fenyyli}-metaanisulfonamidia.
30 » « 16 106374
Taulukko 1
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus toiminta-potentiaaliin 5 Esim. APD90 (ms) Keston lisäys n:o ennen käsittelyn (%) käs ittelyä j äIkeen 10 1 259,3 ± 8,9 318,1 ± 10,4** 22,7 12 209,1 ± 6,2 262,2 ± 3,7* 25,4 18 248,3 ± 6,5 307,1 ± 8,1** 23,7 22 221,2 + 19,5 272,0 ± 22,8* 22,9 24 248,4 ± 5,2 316,4 ± 7,5* 27,4 15 26 246,4 ± 8,1 318,7 ± 13,4** 29,3 34 253,1 ± 11,1 354,6 ± 25,2** 39,9 35 246,5 ± 6,9 289,1 ± 5,3** 17,3 45 248,2 ± 10,4 329,1 ± 9,7 32,6 46 243,6 ± 16,6 313,6 ± 21,8 28,7 20 sotatoli 272,8 ± 4,3 320,0 ± 8,5** 17,3 * < 5 %, ** p < 1 % 25 Yllä olevat arvot osoittavat, että uusilla keksinnön mukai silla yleisen kaavan (I) yhdisteillä on pidentynyt toiminta-potentiaalin kesto 90 %:n repolarisaatiossa.
, II. Ekstrasellulaarisia sähköfysiologisia tutkimuksia eriste- 30 tyllä kaniinin sydämellä (tutkimus farmakologisesta vaikutuk sesta vaikuttavaan ärsytyksiä vastaanottamattomaan vaiheeseen)
Nuoret koiraspuoliset valkoiset New Zealand-kaniinit, jotka 35 painoivat 1-2 kg, tapettiin lyömällä pään takaosaan. Sydä- ? met poistettiin ja oikeat ventrikulaariset seinämät preparoi tiin ja sijoitettiin elinkylpyyn, joka sisälsi Tyrode-liuos-ta. Perfusaattia kaasutettiin 95 %:lla C02:ta. Lämpötila oli 36 ± 0,5 °C, pH oli 7,4 ± 0,5. Tasapainotusjakson (60 min.) 40 jälkeen käytettiin kaksinapaisia elektrodeja preparaattien stimuloimiseksi. Ärsykkeiden parametrit olivat suorakulmai- 17 106374 siä, 2,0 ms:n pulsseja, joiden intensiteetti oli kaksi kertaa kynnysarvo, 1.000 ms:n syklipituudessa.
Kaksi kaksinapaista ekstrasellulaarista platinaelektrodia 5 sijoitettiin (d = 0,1 mm) oikean ventrikulaarisen seinämän pinnalle ansassäikeitä pitkin pulssin siirtoajan mittaamiseksi. Kaksi platinaelektrodia sijoitettiin 8 - 12 mm:n etäisyydelle toisistaan, sitten rekisteröitiin indusoidut kaksi-faasiset ekstrasellulaariset toimintapotentiaalit. Toiminta-10 potentiaalit esiintyivät ensin lähemmissä elektrodeissa, sitten muissa elektrodeissa; elektrodien välistä aikaeroa pidettiin pulssin siirtoaikana. Vahvistetut merkit (Experi-metria GMK) näytettiin monitorissa (Medicor VM 62 A) . Sykli-pituuksia vaihdeltiin 200 ja 2000 ms:n välillä. Mittaukset 15 suoritettiin silloin, kun oli tapahtunut täydellinen sopeutu minen uuteen syklipituuteen. Kynnys mitattiin kussakin uudessa syklipituudessa seuraavalla tavalla: ärsykkeiden intensiteettiä vähennettiin asteittain intensiteetistä, joka oli kaksi kertaa kynnysarvo, kunnes saatiin aikaan laajenevat 20 toimintapotentiaalit. Yhdistettä käytettiin 10 mg/ml:n kon- sentraatiossa. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 25 Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus vaikutta- : vaan ärsytyksiä vastaanottamattomaan vaiheeseen (ERP)
Esim. ERP (ms) 30 n:o ennen käsittelyä käsittelyn jälkeen 1 116,0 ± 6,7 152,0 ± 3,7** * 18 107,0 ± 7,6 136,0 ± 14,01 35 26 105,0 ± 9,5 127,5 ± 10,31 35 104,8 ± 13,2 135,0 ± 11,1** sotaloli 86,9 ± 9,8 110,3 ± 9,0** .40 < 5 %, ** p < 1 % 18 106374 Nämä tulokset ovat samanlaiset kuin intrasellulaarisilla sähköfysiologisilla testeillä saadut ja vahvistavat yhdisteiden antiarytmisen tehokkuuden.
5 Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen vaikutusta tutkittiin in vivo-reperfuusioarytmiamallissa. Tämä tutkimus suoritettiin seuraavasti:
Anestesoiduille rotille, jotka painoivat 400 - 500 g (anes-10 teetti: 60 mg/kg Nembutalia, i.v.), annettiin keinotekoisesti happea. Rintaontelon avaamisen jälkeen vasenta sepelvaltimoa puristettiin (5 min. sulkeuma) ja sulkeuman lopettamisen jälkeen saatiin aikaan reperfuusioarytmia (ventrikulaarinen takykardia ja fibrillaatio), joka rekisteröitiin EKG-valvon-15 nalla (raajajohdin). Samanaikaisesti määritettiin diastolinen ja systolinen verenpaine (tunkeutumismenetelmä: päänvaltimon kautta) ja samoin mitattiin pulssitiheys. Ennen sulkeumaa rekisteröitiin kontrollisähkökardiogrammi ja rekisteröitiin sekä sulkeuman jälkeisen ventrikulaarisen takykardian kesto 20 että ventrikulaarisen fibrillaation esiintyminen. Sotatolia käytettiin vertailuyhdisteenä. Sekä testiainetta, yhdistettä n:o 1, että vertailuainetta annettiin 10 mg/kg:n annoksina intravenoosisesti. Tulokset on esitetty kuviossa 1. (Kuvio 1 esittää ventrikulaarisen takykardian ja/tai ventrikulaarisen 25 fibrillaation keskimääräisen keston minuuttia kohden.) Tämän kokeen tuloksien mukaisesti esimerkin 1 mukainen yhdiste näyttää olevan huomattavasti tehokkaampia kuin sotatoli.
30 Tämän keksinnön mukaisesti saadaan edelleen aikaan farmaseut tisia koostumuksia, jotka käsittävät aktiivisena aineosana ' farmaseuttisesti vaikuttavan määrän vähintään yhtä yleisen kaavan (I) mukaista raseemista tai optisesti aktiivista yhdistettä, sen tautomeeriä ja/tai happoadditiosuolaa yhdessä 35 yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai- neen, laimentimen ja/tai täyteaineen kanssa.
♦ 19 106374 Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä sekoittamalla aktiivinen aineosa sopivien inerttien kiinteiden tai nestemäisten kantoaineiden, laimentimien ja/tai täyteaineiden 5 kanssa ja saattamalla seos galeeniseen muotoon.
Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset ovat sopivia oraaliseen (esim. tabletti, pilleri, päällystetty pilleri, rae, kiinteä tai pehmeä gelatiinikapseli, liuos, 10 emulsio tai suspensio), parenteraaliseen (esim. injektio- liuos) tai rektaaliseen (esim. suppositorio) käyttöön.
Kantoaineina tablettien, päällystettyjen tablettien, rakeiden ja kiinteiden gelatiinikapseleiden valmistamiseksi voidaan käyttää esim. laktoosia, maissitärkkelystä, perunatärkkelys- 15 tä, talkkia, magnesiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, kalsiumkarbonaattia, steariinihappoa tai sen suoloja jne.
Pehmeiden gelatiinikapseleiden kantoaineena voidaan käyttää esim. kasviöljyjä, rasvoja, vahoja tai polyoleja, joilla on sopiva konsistenssi. Liuosten ja siirappien kantoaineina 20 voidaan käyttää esim. vettä, polyoleja (polyetyleeniglyko- lia), sakkaroosia tai glukoosia. Injektioliuokset voivat sisältää kantoaineena esim. vettä, alkoholeja, polyoleja, glyserolia tai kasviöljyjä. Suppositoriot voidaan valmistaa esim. öljyjen, vahojen, rasvojen tai polyolien avulla, joilla 25 on sopiva konsistenssi.
*
Lisäksi farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää apuaineita, joita käytetään tavanomaisesti farmaseuttisessa teollisuudessa, esim. kostutus-, makeutus-, aromiaineita, suoloja, os-Π0 moottisen paineen muuttamiseksi, puskureita jne.
! Koska yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toksisuusarvot ovat tavallisesti alhaisia, keksinnön mukaisten koostumusten aktiivisuusspektri ja terapeuttinen käyttövarmuus ovat eritys täin edullisia.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos » * ♦ 106374 voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen eri tekijöistä, esim. aktiivisen aineosan aktiivisuudesta, potilaan tilasta ja iästä, sairauden vakavuudesta jne. Oraalinen päivittäinen annos on yleensä 0,2 rag/kg - 25 mg/kg, edullisesti 0,2 mg/kg 5 - 10 mg/kg. On kuitenkin korostettava, että nämä annosarvot ovat ainoastaan informatiivisiä ja lääkärin on aina määritettävä annettava annos.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, niiden tautomeerisia 10 muotoja ja/tai happoadditiosuoloja voidaan käyttää sellaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on etenkin antiarytminen aktiivisuus.
Antiarytmiaa voidaan hoitaa antamalla potilaalle vaikuttava 15 määrä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen tautomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla, ei-rajoit-tavilla esimerkeillä. Sulamispisteitä ei ole korjattu.
20
Esimerkit l ja 2 5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli-amino]propyyliamino}-3(2H)pyridatsinoni (4-isomeeri) ja 4-kloori-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli-25 amino]propyyliamino}-3(2H)pyridatsinoni (5-isomeeri) (Menetelmä a,)
Liuosta, jossa on 3,63 g (22 mmoolia) 4,5-dikloori-3(2H)pyri-datsinonia ja 13,88 g (55 mmoolia) N-[2-(3,4-dimetoksifenyy-30 li)etyyli]-N-metyyli-l,3-propaanidiamiinia 80 mlrssa vedetön tä dioksaania, keitetään 10 tunnin ajan sekoittaen ja palau-- : tusjäähdyttäen. Sitten liuos haihdutetaan tyhjössä, jäännös alistetaan kromatografiaan piihappogeelipylväällä käyttämällä liuotinseoksena etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän ammo-35 niakin 9:l:0,5-seosta. Tämän jälkeen sekä pylväs että kroma tografiset arvot koskevat yllä olevaa liuotinseosta, mikäli toisin ei ole mainittu. Rf = 0,54-fraktiot yhdistetään ja 21 106374 haihdutetaan. Näin saadaan 2,99 g (36 %) 4-isomeeriä esimerkin 1 tuotteena, sp. 92 - 94 °C. Sen fumaraatin sulamispiste on 94 - 96 °C. Jatkettaessa kromatografiaa käyttämällä yllä esitettyä liuotinseosta ja yhdistämällä ja haihduttamalla Rf 5 = 0,42-fraktiot saadaan 4,09 g (49 %} 5-isomeeriä esimerkin 2 tuotteena. Sp.: 98 - 101 °C.
Sen monohydrokloridisuola sulaa 108 - 110 °C:ssa.
10 Esimerkit 3 ja 4 2-bentsyylioksimetyyli-5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifen-yyli)etyyli]-N-metyyliamino]propyyliamino}-3(2H)-pyridatsino-ni (4-isomeeri) ja 2-bentsyylioksimetyyli-4-kloori-5-{3-N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyliamino]propyyli-15 amino}-3(2H)-pyridatsinoni (5-isomeeri) (Menetelmä a2) Lähdetään 1,2 g:sta (4,2 mmoolia) 2-bentsyylioksimetyyli-4,5-dikloori-3(2H)-pyridatsinonia (tämän yhdisteen valmistus-20 ta selitetään myöhemmin otsikossa "Lähtöaineiden valmistus") ja 2,66 g:sta (10,54 mmoolia) N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)--etyyli]-N-metyyli-l,3-propaanidiamiinia ja toimitaan menetelmän ai mukaisesti sillä erotuksella, että dioksaanin sijasta käytetään vedetöntä tolueenia ja reaktioaika on 5 25 tuntia. Isomeerit erotetaan menetelmän ai mukaisesti. Näin saadaan 0,53 g (25 %) 4-isomeeriä (esimerkin 3 tuote, Rf = 0,7) ja 0,87 g (41 %) 5-isomeeriä (esimerkin 4 tuote, Rf = 0,4) .
» 22 106374
Esimerkit 5 ja 6 5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli]-N-metyyli-aminopropyyliamino]}-2-(4-metoksibentsyyli)-3(2H)-pyridat-sinoni (4-isomeeri) ja 4-kloori-5-{3-[[N-[2-(3,4-dimetoksi-5 fenyyli)etyyli]-N-metyyliaminopropyyliamino] ] }-4-metoksibent- syyli)-3(2H)-pyridatsinoni (5-isomeeri) (Menetelmä a3) Lähdetään 1,8 g:sta (6,3 mmoolia) 4,5-dikloori-2-(4-metoksi-10 bentsyyli)-3(2H)-pyridatsinonia ja 4 g:sta (15,8 mmoolia) N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli]-N-metyyli-1,3-propaani-diamiinia ja toimitaan menetelmän AI mukaisesti sillä erotuksella, että dioksaanin sijasta käytetään n-butanolia. Reaktioaika: 12 tuntia. Näin saadaan 0,85 g (27 %) 4-isomee-15 riä (esimerkin 5 tuote, Rf = 0,4, sen fumaraatti sulaa 56 - 57 °C:ssa) ja 0,97 g (31 %) 5-isomeeriä (esimerkin 6 tuote,
Rf = 0,2).
Esimerkki 7 20 4-kloori-5-[l-(1,4)-diatsasykloheptyyli-4-(3-fenyyli-2-prope- nyyli]-3(2H)-pyridatsinoni (5-isomeeri) (Menetelmä a4) 1,65 g (10 mmoolia) 4,5-dikloori-3(2H)-pyridatsinonia, 21,6 g 25 (10 mmoolia) l-(3-fenyyli-2-propenyyli)-(1,4-)-diatsasyklo- heptaania ja 1,5 ml (11 mmoolia) trietyyliamiinia liuotetaan 16 ml:aan etanolia. Liuosta keitetään 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Sitten seos jäähdytetään, eronnut tuote suodatetaan ja pestään etanolilla ja dietyylieetteril-30 lä. Näin saadaan 1,83 g (53 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 176 - 178 °C. Sen monohydrokloridisuola sulaa 193 - 194 °C:ssa.
Käyttämällä sopivia lähtöaineita ja toimimalla menetelmien AI
- A4 mukaisesti valmistetaan seuraavassa taulukossa 3 esite- 35 tyt yleisen kaavan (I) yhdisteet.
Taulukko 3 106374 4 o R2 R? H ,ns β"Ν"^Ν-(0Η2ΐη-Ν-0Η-(°Η2^-χ^θ)-^
Esim. Y R1 R2 R3 R5 R6 n m X Mene- Saanto Sp. (°C) ______________ telmä (%) tai Rf 6 5-Cl C^Hj H Me Ote O* 3 1 - *1 7 107-113* 5 *-Cl C^Hj H Me Ote Ote 3 1 - Aj ^ 77.3 10 5-Cl CjHjCH^DCHj H He Ote Ote 3 1 - Αχ 23 38-40* n 4-C1 C^HjCHcCHCHj H He Ote Ote 3 1 - Aj 11 66-70* 12 5-Cl C^HjOCCHjJjN_H He Ote Ote 3 1 - Aj 49 1B7-90 13 4-Cl C<H50(CH2)2H VdI^ H Me Ote Ote 3 1 - Aj 26 204-6b 1* 5-Cl H H He Ote Ote 2 1 - Aj 26 102-4 15 4-C1 H H Me Ote Ote 2 1 Aj 16 116-9 11 5-Cl H H He H H 3 1 - Αχ 50 117-9 17 4-C1 H H Me H H 3 1 - Aj 31 156-8
18 5-Cl (B)2N(CH2)2 · H Me Ote Ote 3 1 - A? 46 183-4C
19 4-Cl (Et)2r/(Cl<2)2 H Me Ote Ote 3 1 - A2 72 0.4d 20 5-Cl Ms H Me Ote Ote 3 1 - A? 60 142-4* 21 4-C1 Me H Me Ote Ote 3 1 - A? 33 65-91 22 5-Cl Me502NMC6H4CH2 H He Ote Ote 3 1 * ‘ A2 45 125-6; 15Β-16°3 23 4-C1 MeSO^MC^Dlj HMeOteOte31 - Aj 21 0.56d 24 5-Br H H Me Ote Ote 3 1 A2 41 95-6; l?B-9e 25 4-Br H H Me OMe Ote 3 1 A? 3B 0.3d 26 S-Cl g \l(PI?)7 H Me Ote Ote 3 1 - Aj 28 240-2c . 27 4-Cl 0 \(CH;)2 H Me Ote Ote 3 1 - Aj 47 73 2Θ 5-Cl C^H^OI-OIO^H VcH2)2 HHeOteOte31 - Aj 25 182-6* 29 4-C1 C6H3CH=C1CH2N >Ρ^ H Me -Ote Ote 3 I - Aj 33 217-2211 30 4-C1 ' (Et)2NCOI2)2 CHj-CHj H ^2^ 2 10 A4 3B 146-7 31 4-C1 0^H{CH2)z CHj-CHj H H ' 2 0 CH=CH A4 B,5 225-6c • 32 4-C1 (EtljHCCHjlj CHj-CHj-CHj H H 2 0 CH*CH A^ 67 0.46d 33 «-Cl H CHj-CHj H H 2 1 0 A4 44 149-150 3* 4-Cl · H OyCHj H H 2 0 CH-CH A^ 74 209-211; 158-160* (haj.) 35 4-Cl (E02HCCH2)2 CHj-CHj H H 2 0 CH«CH At 44 87-9; 221-3® 36 5-Cl (Et)2N(OI2)2 CHj-CHj H H 2 0 CH*CH At 21 212-14® 37 4-Cl (EOjNtCH^ CHj-CHj H F 2 0 CH*CH A^ 32 174-5 38 5-Cl. ' <Et)2M(CH2)2 CHj-Olj H F 2 0 CH.CH A4 10 0.75d a: fumaraatti b: 3HC1 · 2H20-suola C: HCl-suola d: Rf (EtOAc:MeOH:ccNH3) = 9:1:0,5 e: HCl-suola f: 3HCl-suola 24 106374
Haluttaessa esimerkkien 31, 32, 36 ja 38 mukaisten yhdisteiden isomeeriset muodot erotetaan haihduttamalla reaktioseos ja alistamalla jäännös pylväskromatografiaan.
5 Esimerkki 39 4- kloori-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli-amino]propyyliamino}-2-[3-(4-fluorifenyyli) -2-propenyyli-3 (2-H)-pyridatsinoni (Menetelmä b) 10
Suspensioon, jossa on 5,7 g (15 mmoolia) 4-kloori-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyliamino]propyyli-amino}-3(2H)-pyridatsinonia (valmistettu esimerkin 2 mukaisesti) ja 10,2 g (74 mmoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia 15 15 mltssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain sekoittaen liuos, jossa on 2,73 g (16 mmoolia) 3-(4-fluorifenyyli) -2-propenyylikloridia 3 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia pitämällä samalla sisäinen lämpötila 10 - 15 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa päivän 20 ajan. Sitten dimetyyliforraamidi haihdutetaan tyhjössä, lisä tään pieni määrä vettä jäännökseen ja näin saatu emulsio uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihdutetaan, sitten jäännös kiteytetään dietyylieetteristä. Näin saadaan 3,24 g (42 %) haluttua yhdistettä, sp.: 84 -25 85 °C.
Esimerkki 40 5- kloori-4-{3-[N-[2-(3/4-dimetoksifenyyli)-etyyli]-N-metyy-liamino]-propyyliamino}-2-[3-(4-fluorifenyyli)-2-propenyy- 30 li]-3(2H)-pyridatsinoni Käyttämällä esimerkin 1 yhdistettä ja toimimalla menetelmän B mukaisesti saadaan aiottu yhdiste, saanto 39 %. Rf = 0,5 (EtOAc-MeOH = 9:1), sen monohydrokloridisuola sulaa 126 - 35 127 °C:ssa.
25 106374
Esimerkki 41 5-kloori-2-metyyli-4-{3-[N- (3-fenyyli-2-propyyli) -N-metyyli-amino]propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni (Menetelmä c) 5
Seosta, jossa on 1,77 g (7,5 mmoolia) 5-kloori-4-(3-kloori-propyyliamino)-2-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, joka on valmistettu myöhemmin otsikossa "Lähtöaineiden valmistus" esitettävällä tavalla, ja 3,73 g (25 mmoolia) N,a-dimetyyli-10 fenyylietyyliamiinia, sulatetaan 120 °C:n lämpötilassa 5 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään, lisätään vettä 20 ml ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute jäähdytetään ja haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan pylväskromatografiällä. Näin saadaan 1,67 g (64 %) aiottua tuotetta. Rf = 0,5. Sen 15 fumaraattisuola sulaa 128 - 129 °C:ssa.
Esimerkki 42 5-kloori-2-metyyli-4-{3-[N-[2-(3,4/5-trimetoksifenyyli)-etyyli]-N-metyyliamino]propyyliamino}-3 (2H) -pyridatsinoni 20 Käyttämällä 5-kloori-4-(3-klooripropyyliamino)-2-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia ja 3,4,5-trimetoksifenyylietyyliamiinia ja toimimalla menetelmän c) mukaisesti sillä erotuksella, että sulatus suoritetaan 140 °C:ssa 2,5 tunnin kuluessa 25 saadaan haluttu yhdiste 34 %:n saannolla. Rf = 0,6.
Esimerkki 43 4-kloori-2-metyyli-5-[4- (3-fenyyli-2-propenyyli) -1-piperat-sinyyli]-3(2H)-pyridatsinoni 3 0 (Menetelmä dt) 0,75 g (3,3 mmoolia) 4-kloori-2-metyyli-5-(1-piperatsinyy-li)-3(2H)-pyridatsinonia, joka on valmistettu myöhemmin otsikossa "Lähtöaineiden valmistus" esitetyllä tavalla, ja 35 0,91 g (6,6 mmoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia suspendoi- daan 5 mitään vedetöntä dimetyyliformamidia. Sitten suspensioon lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,5 g (3,3 mmoolia) 26 106374 3-fenyyli-2-propenyylikloridia 5 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään pieni määrä vettä ja näin saatu liuos 5 uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan 0,55 g (49 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 98 - 100 °C. Sen monohydrokloridisuola sulaa 218 - 220 °C:ssa.
10 Esimerkki 44 2-bentsyylioksimetyyli-5-kloori-4-{3-[N-[2-[4-[(metyylisulfo-nyyli) amino] f enoksi] etyyli] -N-metyyliamino]propyyliamino>-3(2H)-pyridatsinoni (Menetelmä d2) 15
Seosta, jossa on 3,2 g (9,5 mmoolia) 2-bentsyylioksimetyyli- 5-kloori-4-[3-(N-metyyliamino)-propyyliamino]-3(2H)-pyri-datsinonia, 3,56 g (14,25 mmoolia) 4-[(metyylisulfonyyli)-amino]fenoksietyylikloridia ja 2 ml (14,25 mmoolia) tri-20 etyyliamiinia, sulatetaan 80 °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan. Sitten se alistetaan pylväskromatografiaan käyttämällä ensin etyyliasetaattia, sitten etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän ammoniakin 9:1:0,5-seosta. Näin saadaan 1,8 g (69 %) aiottua yhdistettä. Rf = 0,7.
25
Esimerkki 45 5-kloori-4-{3-[N-[2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenoksi]-etyyli]-N-metyyliamino]propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni (Menetelmä e) 30 ; 2,69 g (4,88 mmoolia) esimerkin 44 mukaista yhdistettä liuo tetaan 53 ml:aan vedetöntä bentseeniä. Liuokseen lisätään tipoittain 2,92 ml booritribromidia siten, että reaktion lämpötila on korkeintaan 20 °C. Näin saatua suspensiota 35 sekoitetaan huoneen lämpötilassa puolen tunnin ajan. Sitten lisätään tipoittain 40 ml metanolia sekoittaen ja jäähdyttäen jäävedellä sellaisella nopeudella, että sisälämpötila on 27 106374 korkeintaan 20 °C. Reaktioseos haihdutetaan, jäännöstä keitetään tislatun veden (68 ml) kanssa 1 tunnin ajan, liuos jäähdytetään, laimennetaan 100 ml:11a tislattua vettä, pH säädetään kiinteällä kaliumvetykarbonaatilla neutraaliksi ja 5 liuos uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihdutetaan ja sitten jäännös puhdistetaan pylväskromatogra-fialla. Näin saadaan 1,01 g (48 %) haluttua yhdistettä. Rf = 0,45. Sen monohydrokloridi sulaa 181 - 183 °C:ssa.
10 Esimerkki 46 4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyliamino]-propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni-dihydrokloridi (Menetelmä f) 15 0,52 g (1,36 mmoolia) 5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksi- fenyyli)-etyyli]-N-metyyliamino]propyyliamino}-3(2H)-pyri-datsinonia, joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml etanolia ja 1,25 ml väkevää ammoniumhydroksidia. Liuosta hydrataan atmosfäärises-20 sä paineessa 10 %:sen palladiumhiilikatalysaattorin (0,3 g) läsnäollessa käyttämällä Paar-laitetta. Kun haluttu vedyn otto on saatu aikaan, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan pieneen määrään dikloorimetaania ja liuos suodatetaan. Puhdas liuos haihdute-25 taan, jäännös liuotetaan 3 ml:aan etanolia ja näin saatu liuos saatetaan pH-arvoon 2 vedettömän kloorivetykaasun etanolissa olevalla liuoksella sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä. Liuoksen annetaan seistä yön ajan -10 °C:ssa, sitten erottuneet kiteet suodatetaan, pestään ja kuivatetaan. Näin 30 saadaan 0,42 g (74 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 169 - 171 °C.
Käyttämällä sopivia lähtöaineita ja toimimalla menetelmän f) mukaisesti valmistetaan edelleen seuraavassa taulukossa 4 esitetyt yhdisteet: 35
Taulukko 4 5 28 106374
Esim. R1 Menetelmä Saanto (%) Sp. ( °C) 10 47 f 62 228-30a 48 f 70 13 0-34a 49 f 56 157-59b 15 a: 2HC1”H20; b: 3HC1"2H20 Happoadditiosuolojenvalmistus 20 5-kloori-4-{3-[N-(2-fenyylietyyli) -N-metyyliamino]propyyli-amino-3(2H)-pyridatsinoni-fumaraatti
Liuokseen, jossa on 0,9 g (2,8 mmoolia) esimerkin 14 mukaista 25 emästä 8 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 0,33 g (2,8 mmoolia) fumaarihappoa 6 ml:ssa etanolia ja joka on valmistettu 70 °C:n lämpötilassa, tipoittain samassa lämpötilassa sekoittaen. Seoksen annetaan seistä yön ajan -10 °C:ssa, erottuneet kiteet suodatetaan pois, pestään ja kuiva-30 tetaan. Näin saadaan 1,01 g (83 %) haluttua yhdistettä. Sp.: T 164 - 167 °C.
4-kloori-2-[2-(Ν,Ν-dietyyliamino)-etyyli]-5-{4-[(2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenoksi]etyyli]-l-piperatsinyyli}-35 3(2H)-pyridatsinoni-dihydrokloridi
Suspensio, jossa on 0,8 g (1,5 mmoolia) esimerkin 30 mukaista 29 106374 emästä 11 ml:ssa vedetöntä asetonia, säädetään pH-arvoon 2 lisäämällä vedetöntä kloorivetykaasua sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä. Liuoksen annetaan seistä yön ajan -10 °C:ssa, sitten erottuneet kiteet suodatetaan pois, pestään ja kuiva-5 tetaan. Näin saadaan 0,82 g (91 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 171 - 173 °C.
Lähtöaineiden valmistus 10 1. Uusi yleisen kaavan (III) mukainen 4,5-dihalo-3(2H)-pyri- datsinoni voidaan valmistaa seuraavien menetelmien mukaisesti:
Menetelmä i) 15 4,5-dikloori-2-{2-[4-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyyli]- etyyli}-3(2H)-pyridatsinoni-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 0,69 g (30 mmoolia) natriummetallia 20 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisätään huoneen lämpötilassa 20 sekoittaen 1,65 g (10 mmoolia) 4,5-dikloori-3(2H)-pyridatsi- nonia. Seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, sitten lisätään 3,41 g (10 mmoolia) 2-[4-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyy-li]-etyylikloridi-dihydrokloridia ja reaktioseosta keitetään 2 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Erottunut 25 natriumkloridi suodatetaan ja suodos muunnetaan suolaksi vedettömän kloorivetykaasun etanolissa olevalla liuoksella. Saanto: 73 %, sp.: 208 - 210 °C.
4,5-dikloori-2-{2-[4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-l-piperatsi-30 nyyli]etyyli}-3(2H)-pyridatsinoni-dihydrokloridi j
Toimimalla yllä olevan menetelmän mukaisesti, mutta käyttämällä sopivasti substituoitua alkyylikloridia saadaan haluttu yhdiste 66 %:n saannolla. Sp.: 238 - 240 °C.
35 30 106374
Menetelmä ii) 4#5-dikloori-2-(4-metoksibentsyyli)-3(2H)-pyridatsinoni 1,65 g (10 mmoolia) 4,5-dikloori-3(2H)-pyridatsinonia muunne-5 taan kaliumsuolaksi ekvimolaarisella määrällä kaliumhydroksi dia, joka on liuotettu metanoliin, ja metanoli poistetaan tyhjössä. Suolan suspensioon 30 ml:ssa tolueenia lisätään tipoittain sekoittaen liuos, jossa on 1,56 g (10 mmoolia) 4-metoksibentsyylikloridia 30 ml:ssa tolueenia, sitten lisä-10 tään 0,6 g (1,8 mmoolia) tetrabutyyliammoniumbromidia. Reak- tioseosta keitetään 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen, sitten liuos uutetaan etyyliasetaatilla, kuivatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote alistetaan valinnaisesti 15 pylväskromatografiaan piihappogeelipylväällä käyttämällä liuottimena etyyliasetaattia. Näin saadaan 1,17 g (41 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 117 - 120 °C.
2-bentsyylioksimetyyli-4,5-dikloori-3(2H)-pyridatsinoni 20
Toimimalla yllä esitetyn esimerkin mukaisesti, mutta käyttämällä bentsyylioksimetyylikloridia 4-metoksibentsyylikloridin sijasta saadaan haluttu yhdiste 60 %:n saannolla. Sp.: 60 -64 °C.
25
Menetelmä iii) 4,5-dikloori-2-(3-fenyyli-2-propenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni
Suspensioon, jossa on 16,5 g (100 mmoolia) 4,5-dikloori-30 3(2H)-pyridatsinonia ja 150 g (163 mmoolia) vedetöntä kalium- - karbonaattia 100 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisä tään tipoittain ja jäähdyttäen alle 15 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 16,8 g (110 mmoolia) 3-fenyyli-2-propenyyli-kloridia 5 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseos-35 ta sekoitetaan huoneen lämpötilassa päivän ajan ja sitten se kaadetaan 600 ml:aan vettä sekoittaen. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä, kuivatetaan ja valinnaisesti 31 106374 puhdistetaan käsittelemällä aluminiumoksidilla bentseeni-liuoksessa. Näin saadaan 24,9 g (89 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 98 - 99 °C.
5 Menetelmä iv) 415—dikloori-2 - { 4 - [(metyylisulfonyyli)amino]bentsyyli}-3(2H)--pyridatsinoni 4.5 g (15 mmoolia) 4,5-dikloori-2-(4-nitrobentsyyli)-3(2H)- 10 pyridatsinonia (valmistettu menetelmän (iii) mukaisesti mutta käyttämällä 4-nitrobenzyylikloridiaa 3-fenyyli-2-propenyyli-kloridin sijasta) (sp. 128 - 130 °C) liuotetaan 150 ml:aan 99.5 %:sta etikkahappoliuosta. Sitten liuokseen lisätään 7,5 g rautapölyä sellaisella nopeudella, että lämpötila on kor- 15 keintaan 20 °C, ja suspensiota sekoitetaan huoneen lämpöti lassa 8 tunnin ajan. Viimeistelemällä reaktioseos tavanomaisella tavalla saadaan 3,15 g (77 %) 2-(4-aminobentsyy-li)-4,5-dikloori-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 187 - 189 °C, joka liuotetaan 34 ml:aan vede-töntä pyridiiniä. Liuokseen lisä-20 tään tipoittain ja jäähdyttäen 1,24 ml (16 mmoolia) me- taanisulfonyylikloridia sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyyi 0 0 - 5 °C:ssa. Sitten seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan ja kaadetaan veteen. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Näin saa-25 daan 2,34 g (57 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 152 - 154 °C.
2. Uudet yleisen kaavan (IV) mukaiset 1-substituoidut pipe-ratsiinit ja 1-substituoidut (1,4)-diatsasykloheptaanit voidaan valmistaa seuraavien menetelmien mukaisesti: 30
Menetelmä i) 1—[3-(4-fluorifenyyli)-2-propenyyli]piperatsiini
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 32,4 g (376 mmoolia) vedetöntä 35 piperatsiinia 45 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisätään tipoit tain sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 1 tunnin kuluessa liuos, jossa on 6,3 g (37 mmoolia) 3-(4-fluorifenyyli)-2- 32 10637 4 propenyylikloridia 60 ml:ssa vedetöntä etanolia. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään vedellä vapaaksi piperatsiinista. Orgaaninen faasi kuivatetaan, haihdutetaan ja raakatuote tislataan tarvittaes-5 sa pois tyhjössä. Näin saadaan 5,4 g (66 %) haluttua yhdis tettä. Kp.: 148 °C/80 Pa.
1-(3-fenyyli-2-propenyyli)-(1,4)-diatsasykloheptaani 10 Toimimalla yllä esitetyn menetelmän mukaisesti, mutta käyttä mällä 1,4-diatsasykloheptaania piperatsiinin sijasta ja 3-fenyyli-2-propenyylikloridia 3-(4-fluorifenyyli)-2-pro-penyylikloridin sijasta saadaan haluttu yhdiste 91 %:n saannolla. Rf = 0,25.
15 l-{2-[4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenoksi]etyyli}-piperatsii-ni-monohydraatti
Toimimalla yllä esitetyn menetelmän mukaisesti, mutta käyttä-20 mällä 2-{4-[(metyylisulfonyyli)amino]fenoksi}-etyylikloridia 3-(4-fluorifenyyli)-2-propenyylikloridin sijasta saadaan haluttu yhdiste 40 %:n saannolla. Sp.: 212 - 214 °C.
3. Uudet yleisen kaavan (V) mukaiset 3(2H)-pyridatsinonit 25 voidaan valmistaa esim. seuraavien menetelmien mukaisesti:
Menetelmä i) 5-kloori-4-[N-(3-hydroksipropyyli)amino]-2-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni 30 3,58 g (20 mmoolia) 4,5-dikloori-2-metyyli-3(2H)-pyridatsino- nia ja 3,76 g (50 mmoolia) 3-aminopropanolia liuotetaan 35 ml:aan vettä. Seosta keitetään 4 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen, sitten se jäähdytetään ja uutetaan 200 35 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivatetaan, haih dutetaan ja raakatuote alistetaan kromatografiaan piihappo-geelipylväällä. Näin saadaan 0,84 g (19 %) haluttua yhdistet- 33 106374 tä. Sp.: 65 - 66 °C, Rf = 0,7.
2-bentsyylioksimetyyli-5-kloori-4-[N-(3-hydroksipropyyli)-amino]-3(2H)-pyridatsinoni voidaan valmistaa myös yllä esite-5 tyn menetelmän mukaisesti. Tässä tapauksessa lähtöaineena käytetään 2-bentsyylioksimetyyli-4,5-dikloori-3(2H)-pyridat-sinonia. Saanto: 28 %, Rf = 0,75, sp.: 54 - 56 °C.
Menetelmä ii) 10 5-kloori-4-[N-(3-klooripropyyli)amino]-2-metyyli-3(2H)-pyrid atsinoni 0,48 g (2,2 mmoolia) 5-kloori-4-(N-(3-hydroksipropyyli)-amino]-2-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia liuotetaan 5 ml:aan 15 dikloorimetaania ja sitten liuokseen lisätään tipoittain 2,1 ml (28,8 mmoolia) tionyylikloridia. Sitten sitä keitetään 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan ja näin saatu raakatuote trituroidaan eetterillä. Näin saadaan 0,38 g (73 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 91 -20 92 °C.
2-bentsyylioksimetyyli-5-kloori-4-[N-(3-klooripropyyli)-amino]-3(2H)-pyridatsinoni voidaan myös valmistaa yllä esitetyn menetelmän mukaisesti käyttämällä sopivia lähtöaineita.
25 Saanto: 70 %. Sp.: 42 - 46 °C.
4. Uudet yleisen kaavan (VIII) mukaiset 3(2H)-pyridatsinonit voidaan valmistaa esim. seuraavien menetelmien mukaisesti: 30 Menetelmä i) • 4-kloori-2-metyyli-5-(l-piperatsinyyli)-3(2H)-pyridatsinoni
Liuosta, jossa on 4,48 g (25 mmoolia) 4,5-dikloori-2-metyy-li-3(2H)-pyridatsinonia ja 17,2 g (200 mmoolia) piperatsiinia 35 45 ml:ssa vedetöntä etanolia, keitetään 4 tunnin ajan sekoit taen ja palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veden ja dikloorimetaanin seokseen. Orgaa- 34 106374 ninen faasi pestään vedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Jäännös trituroidaan eetterillä. Näin saadaan 3,44 g (60 %) haluttua yhdistettä. Sp.: 83 - 87 °C.
5 Menetelmä ii) 2-bentsyylioksimetyyli-5-kloori-4-{N-[3-(metyyliamino)propyy-li]amino)-3(2H)-pyridatsinoni 5,35 g (15,63 mmoolia) 2-bentsyylioksimetyyli-5-kloori-4-N-10 (3-klooripropyyli)-amino]-3(2H)-pyridatsinonia [joka voi olla valmistettu menetelmän 3.ii) mukaisesti] liuotetaan 40 ml:aan etanolia, joka sisältää 33 % metyyliamiinia. Liuosta pidetään 100 °C:ssa 5 tunnin ajan painetiiviissä teräsputkessa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös alistetaan kromatografiaan pii-15 happogeelipylväällä. Näin saadaan 4,19 g (80 %) haluttua yhdistettä. Rf = 0,35.
Claims (12)
- 35 106374
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan (I) 5 0 ql — N —- λ R l |Γ (I) 10 mukaisten raseemisten tai optisesti aktiivisten 3(2H)-pyri-datsinonijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa
- 15 R1 merkitsee vetyä; fenyyliä; metyyliä, joka mahdollisesti sisältää bentsyylioksisubstituentin; C^-alkyyliä, joka mahdollisesti sisältää kaavan R8R9N- mukaisen substi-tuentin, jossa kaavassa R8 ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta C1.4-alkyyliä, tai R8 ja R9 muodostavat yh-" 20 dessä viereisen typpiatomin kanssa 6-jäsenisen hetero- syklisen ryhmän, joka mahdollisesti sisältää happiatomin tai kaavan R10N- mukaisen ryhmän, jossa R10 merkitsee C1.4-alkyyliä, joka mahdollisesti sisältää fenoksisubsti-tuentin, tai C3.5-alkenyyliä, joka sisältää fenyylisubs-. 25 tituentin; edelleen mainittu C1.4-alkyyli on mahdollises ti substituoitu fenyylillä, joka sisältää metoksi- tai metaanisulfonyyliaminosubstituentin; tai C3.s-alkenyyliä, joka mahdollisesti sisältää fenyyli- tai halofenyyli-substituentin, 30. ja B merkitsevät vetyä, halogeenia tai yleisen kaavan (II) * :* d5 R* R3 R2 R\^\ I I I (11) vO) X~ (CHjIh^-CH — N—(CH2)n — N
- 35 R6^--' R7 mukaista ryhmää, jossa 106374 R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai Cx^-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä viereisen -N-(CH2) nN-ryhmän kanssa piperatsiini- tai homopipe-ratsiinirenkaan,
- 5 R4 merkitsee vetyä, C1.4-alkyyliä tai fenyyliä, Rs, R6 ja R7 merkitsevät kulloinkin vetyä, C1.4-alkoksia tai aminoa, joka mahdollisesti sisältää metaanisul-fonyylisubstituentin, X merkitsee yksinkertaista valenssisidosta, happiatomia 10 tai kaavan -CH=CH- mukaista ryhmää, m on 0 tai 1, ja n on 2 tai 3, edellyttäen, että A ja B.ovat aina erilaisia ja jos toinen tähteistä A ja B merkitsee vetyä tai halogeenia, toinen on 15 kaavan (II) mukainen ryhmä, ja edelleen edellyttäen, että jos R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 kukin edustavat vetyatomia, n=2, m = 0 ja X on kemiallinen sidos, niin R1 on muu kuin butyyliryhmä, 20 tunnettu siitä, että a) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen tähteistä A ja B on muu kuin vety ja tähteellä R1 on yllä esitetty merkitys, yleisen 25 kaavan (III) 0 r1-nA^HqI (III)
- 3. N ^ d I i mukainen yhdiste, jossa kaavassa tähteellä R1 on yllä esitetty merkitys ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan 35 yleisen kaavan (IV) 37 106374 β5-ν<^Λ I*4 R3 f R6l^-x-(CH2)m-CH-N-(CH2)n-NH (W) s r7 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m ja n merkitsevät samaa kuin yllä, tai 10 b) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, jossa kaavassa R1 on muu kuin vety tai fenyyli, A, B ja R3 merkitsevät muuta kuin vetyä ja R2, R4, R5, R6, R7, X, m ja n merkitsevät samaa kuin yllä, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 on vety ja R3 on muu kuin 15 vety ja R2, R4, R5, R6, R7, X, m ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R^-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä johdanto-osassa paitsi, että se ei voi merkitä vetyä tai fenyyliä, ja Z on poistuva ryhmä, tai 20 c) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa A ja B merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa, R2 ja R3 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä ja symboleilla R1,
- 25 R4, R5, R6, R7, X, m ja n on johdanto-osassa esitetyt merki tykset, yleisen kaavan (V) 0
- 30 Rl-NA,_c (V) N^>-D mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin 35 johdanto-osassa, C ja D merkitsevät vetyä tai halogeeniatomia tai yleisen kaavan (VI) 38 106374 r7 p (VI) Z-(CH2)n“N- 5 mukaista ryhmää, jossa kaavassa R2 on vety tai C1_4-alkyyli, Z merkitsee poistuvaa ryhmää ja symbolilla n on johdanto-osassa esitetty merkitys, edellyttäen, että toinen tähteistä C ja D 10 on aina vety tai halogeeni ja edelleen edellyttäen, että jos toinen niistä on vety tai halogeeni, toinen on yleisen kaavan (VI) mukainen ryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) R5 R* R3 R6)Q^X-(cH2)m-CH-NH (VXD R7 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä 20 tai C^-alkyyliä, R4, Rs, R6, R7, X ja m merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa, tai d) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-mistämiseksi, jossa kaavassa R1 on muu kuin vety ja tähteillä 25 A ja B on johdanto-osassa esitetyt merkitykset, yleisen kaavan (VIII) 0. f mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 ja n merkitsevät samaa 35 kuin johdanto-osassa ja Y merkitsee vetyä tai halogeenia, sillä edellytyksellä, että toinen tähteestä Y ja -N (R2) - (CH2) n-NH (R?)-ryhmästä on aina kiinnittynyt pyridat- 39 106374 sinonirenkaaseen asemassa 4 ja toinen on kiinnittynyt samaan renkaaseen asemassa 5, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX)
- 5 R5 Z-CH-(CH2)m-X-^(Q£Rg <IX) R7 10 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R4, R5, R6, R7, X ja m merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa ja Z merkitsee poistuvaa ryhmää, tai 15 e) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety ja A ja B merkitsevät samaa kuin johdanto-osassa, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee bentsyylioksimetyyliryhmää ja tähteillä A ja B on johdanto-osassa esitetyt merkitykset, * 20 käsitellään booritribromidilla, tai f) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen tähteistä A ja B on vety ja R1 merkitsee samaa kuin johdanto-osassa, dehalogenoidaan 25 jonkin menetelmämuunnelmista a) - e) mukaisesti saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 on johdanto-osassa esitetty merkitys, A ja B merkitsevät halogeenia tai yleisen kaavan (II) mukaista ryhmää, edellyttäen, että jos toinen tähteistä A ja B on halogeeni, toinen merkitsee ylei-30 sen kaavan (II) mukaista ryhmää, j ja haluttaessa muunnetaan menetelmämuunnelmien a) - f) mukaisesti saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste sen hap-poadditiosuolaksi ja/tai erotetaan optisesti aktiiviset iso-35 meerit. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 40 106374 siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1 merkitsee vetyä, metyyliä tai C2_4-alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu dietyyliamino-ryhmällä, A merkitsee klooria tai bromia, joka on kiinnitty-5 nyt pyridatsinonirenkaaseen asemassa 4 ja B merkitsee mahdollisesti substituoitua 1-(3-fenyyli-2-propen-l-yyli)-piperat-sino-ryhmää, joka on kiinnittynyt pyridatsinonirenkaaseen asemassa 5.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 merkitsee vetyä tai Cj^-alkyyliä, joka on valinnaisesti substituoitu dietyyliamino- tai l-(2-fenok-sietyyli)piperatsino-ryhmällä, B merkitsee halogeenia, A on 15 yleisen kaavan (II) mukainen ryhmä, jossa R1, R4 ja R2 merkitsevät kulloinkin vetyä, R3 merkitsee metyyliä, R3 ja R4 merkitsevät metoksia, X on yksinkertainen valenssisidos, m on 1 ja n on 3, edelleen B on kiinnittynyt pyridatsinonirenkaaseen .·· asemassa 5 ja A on kiinnittynyt samaan renkaaseen asemassa 4. 20
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli- . 25 amino]-propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni, < 4- kloori-2- [2-(N,N-dietyyliamino)etyyli]-5-{4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-1-piperatsinyyli}-3(2H)-pyridatsinoni, 30 5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli- amino]-propyyliamino}-2 -[2-morfolinoetyyli]-3(2H)-pyridatsinoni , 2 kloori-2-[2-(N,N-dietyyliamino)etyyli]-4-{3-N-[2-(3,4- 3 35 dimetoksifenyyli)-etyyli]-N-metyyliamino]-propyyliamino}- 4 3(2H)-pyridatsinoni, 41 106374 4- {3- [N- [2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli] -N-metyyli amino] -pro-pyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni, 5- kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli-5 amino]-propyyliamino}-2-{4-[(metyylisulfonyyli)amino]-bent- syyli}-3(2H)-pyridatsinoni tai 5-kloori-4-{3-[N-2-[4-[(metyylisulfonyyli)-amino]-fenoksi]-etyyli]-N-metyyliamino]-propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinoni. 10
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-kloori-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli) etyyli]-N-metyyliamino]-propyyliamino}-3(2H)-pyridatsinonin fumaraatti. • < 5 42 106374
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU914057A HU214320B (hu) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU405791 | 1991-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925807A0 FI925807A0 (fi) | 1992-12-21 |
| FI925807A FI925807A (fi) | 1993-06-21 |
| FI106374B true FI106374B (fi) | 2001-01-31 |
Family
ID=10966710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925807A FI106374B (fi) | 1991-12-20 | 1992-12-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395934A (fi) |
| JP (1) | JP3165935B2 (fi) |
| KR (1) | KR100234596B1 (fi) |
| CN (1) | CN1088578A (fi) |
| AT (1) | AT403282B (fi) |
| BE (1) | BE1006223A4 (fi) |
| CA (1) | CA2085796C (fi) |
| CH (1) | CH684754A5 (fi) |
| CZ (1) | CZ286039B6 (fi) |
| DE (1) | DE4243381B4 (fi) |
| DK (1) | DK152892A (fi) |
| ES (1) | ES2108595B1 (fi) |
| FI (1) | FI106374B (fi) |
| FR (1) | FR2685329B1 (fi) |
| GB (1) | GB2262526B (fi) |
| GR (1) | GR1002281B (fi) |
| HU (1) | HU214320B (fi) |
| NL (1) | NL194966C (fi) |
| PL (1) | PL172933B1 (fi) |
| RU (1) | RU2130019C1 (fi) |
| YU (1) | YU48973B (fi) |
| ZA (1) | ZA929903B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5935945A (en) * | 1996-10-31 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
| US5969017A (en) * | 1996-10-31 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
| AU752967B2 (en) | 1998-06-05 | 2002-10-03 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative |
| ES2162731B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-02-16 | Faes Fabrica Espanola De Produ | Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas. |
| WO2001034151A1 (en) * | 1999-11-11 | 2001-05-17 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Novel topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders |
| US7173063B1 (en) | 2000-11-10 | 2007-02-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders |
| HUP0103064A3 (en) * | 2001-07-26 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| HU227237B1 (en) * | 2001-09-27 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| AU2003209321A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-30 | Pharmacia Corporation | Substituted pyridazinones as inhibitors of p38 |
| HU227181B1 (en) * | 2002-09-11 | 2010-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect |
| ES2549502T3 (es) * | 2009-11-20 | 2015-10-28 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Antagonistas de receptores de gonadoliberina, método de fabricación de los mismos, y composición farmacéutica que los contienen |
| KR20130020881A (ko) * | 2010-02-08 | 2013-03-04 | 알러간, 인코포레이티드 | 칸나비노이드-2 효능제로서 유용한 피리다진 유도체 |
| FR2969606B1 (fr) * | 2010-12-22 | 2013-01-11 | Pf Medicament | Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| RU2455004C1 (ru) * | 2011-04-01 | 2012-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ФГБОУ ВПО "ЯГТУ") | Способ получения сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2н)-онов |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1285235A (fr) * | 1960-01-21 | 1962-02-23 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouvelles diazines, notamment de 1-aryl-3-r-5-r'pyridazones-(6) dans lesquelles r représente un hydroxyle aliphatiquement éthérifié et r' représente un groupe n-(beta-aryl-éthyl)-pipérazino |
| US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
| DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
| JPH0641454B2 (ja) * | 1985-02-27 | 1994-06-01 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| US4892947A (en) * | 1985-04-27 | 1990-01-09 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
| MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
| US4992433A (en) * | 1987-11-23 | 1991-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridazinamine derivatives |
| JPH02503673A (ja) * | 1988-03-17 | 1990-11-01 | フセソユズニ ナウチノ―イススレドバテルスキ インスティテュト セルスコホズヤイストベンノイ ビオテフノロギイ フセソユズノイ アカデミイ セルスコホズヤイストベンニフ ナウク イメニ ベー．イー．レニナ | 葯の不稔性化方法 |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
-
1991
- 1991-12-20 HU HU914057A patent/HU214320B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-18 CH CH3869/92A patent/CH684754A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 BE BE9201106A patent/BE1006223A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 FR FR9215297A patent/FR2685329B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 YU YU109292A patent/YU48973B/sh unknown
- 1992-12-18 CA CA002085796A patent/CA2085796C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 PL PL92297070A patent/PL172933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 RU RU92016234A patent/RU2130019C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 CN CN92113725A patent/CN1088578A/zh active Pending
- 1992-12-18 ES ES09202568A patent/ES2108595B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 GR GR920100570A patent/GR1002281B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 JP JP35639792A patent/JP3165935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 US US07/995,295 patent/US5395934A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 FI FI925807A patent/FI106374B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 NL NL9202210A patent/NL194966C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 AT AT0253592A patent/AT403282B/de active
- 1992-12-21 DE DE4243381A patent/DE4243381B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 DK DK152892A patent/DK152892A/da unknown
- 1992-12-21 CZ CS923809A patent/CZ286039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 GB GB9226601A patent/GB2262526B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 KR KR1019920024844A patent/KR100234596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 ZA ZA929903A patent/ZA929903B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106374B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4663325A (en) | 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease | |
| US5703071A (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
| EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
| HU223945B1 (hu) | 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US5594144A (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
| JP2004508360A (ja) | ２−グアニジノ−４−アリールキナゾリン | |
| JPS62267250A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| KR0139201B1 (ko) | 아미노벤젠술폰산 유도체 | |
| JPH0429666B2 (fi) | ||
| US4443607A (en) | 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
| IL28197A (en) | Piperazine derivatives and their manufacture | |
| HU195645B (en) | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| HU211487A9 (hu) | 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik | |
| WO2002032883A1 (fr) | Nouveau derive de 4-benzyloxyphenyle et utilisation de ce derive | |
| JPH0558633B2 (fi) | ||
| WO1992012137A1 (en) | Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU201002B (en) | Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them | |
| CS203062B2 (cs) | Zařízení k aerobnímu zpracování a stabilizaci kaiu odpadních vod | |
| JPH06340659A (ja) | イソキノリンスルホン酸アミド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |