JP2004508360A - 2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン - Google Patents
2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004508360A JP2004508360A JP2002525118A JP2002525118A JP2004508360A JP 2004508360 A JP2004508360 A JP 2004508360A JP 2002525118 A JP2002525118 A JP 2002525118A JP 2002525118 A JP2002525118 A JP 2002525118A JP 2004508360 A JP2004508360 A JP 2004508360A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- solvates
- compound
- compounds
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CN(*)C1C(*)*1 Chemical compound CN(*)C1C(*)*1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、式I
【化5】
式中、
Yは、
【化6】
であり、
【0002】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、この各々は、非置換またはR3および/またはR4により一置換されており、
R1、R2、R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、または非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルであり、
【0003】
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
R5、R6、R7およびR8は、各々、互いに独立して、H、Aまたは非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルであり、
ここで、R5およびR7、R5およびR6、並びにR7およびR8は、5〜7員環を形成することができる、
【0004】
で表されるが、ただし、R5、R6、R7およびR8が、同時にHであり、基R1、R2、R3およびR4のいずれも、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、または非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルではない化合物を除く、化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物に関する。
【0005】
本発明は、同様に、NHE−3阻害剤としての、式Iで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物の使用に関する。
【0006】
ナトリウム/プロトン交換体サブタイプ3の他の阻害剤は、すでに、例えばEP 0 825 178中に記載されている。
ただし書きにより除かれた化合物は、すでに、他の目的へのこれらの使用を備えるように、US 3,131,187中に記載されている。
キナゾリニルグアニジン誘導体は、V.I. Shvedov et al.によりPharm. Chem. J. (英訳)1980, 14, 532−538またはKhim. Farm. Zh. 1980, 14, 38−43中に、およびS.C. Bell et al.によりJ. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63−69中に記載された。
【0007】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すことを目的とした。
驚くべきことに、式Iで表される化合物およびこれらの塩は、良好に許容され、ナトリウム/プロトン交換体サブタイプ3を阻害することが見出された。
式Iで表される化合物を、ヒト医学および獣医学において、医薬活性成分として用いることができる。
【0008】
Na+/H+交換体は、少なくとも6種の異なるアイソフォーム(NHE−1〜NHE−6)を有し、これらすべてが、すでにクローン化されているファミリーを示すことは、知られている。サブタイプNHE−1が、体中のすべての組織中に遍在して分布する一方、他のNHEサブタイプは、特定の器官中、例えば腎臓中または小腸の管腔壁および反管腔(contraluminal)壁中に、選択的に発現される。この分布は、種々のアイソフォームが作用する特定の機能、即ち一方で細胞内pHおよび細胞容積のサブタイプNHE−1による調節および、他方で腸および腎臓におけるアイソフォームNHE−2およびNHE−3によるNa+吸収および再吸収を反映する。アイソフォームNHE−4は、原則的に胃において見出された。NHE−5の発現は、脳および神経組織に制限される。NHE−6は、ミトコンドリア中のナトリウム/プロトン交換体を形成するアイソフォームである。
【0009】
アイソフォームNHE−3は、特に、近位の腎臓の細管の先端の膜において発現される;従って、NHE−3阻害剤は、特に、腎臓における保護的作用を奏する。
【0010】
NHE−3アイソフォームのための選択的阻害剤の治療的使用は、種々である。NHE−3阻害剤は、腎性虚血の間、または腎臓輸送の間の腎臓の除去、輸送および再灌流の間の場合であるように、病態生理学的低酸素症の後の組織損傷および細胞壊死並びに、NHE活性の活性化の結果生じる虚血事象を阻害または低減する。式Iで表される化合物は、これらが、ナトリウムおよび水の、酸素が供給不足である器官の細胞中への過剰の吸収を防止するため、細胞保護作用を有する。
【0011】
式Iで表される化合物は、降圧作用を有し、高血圧の治療のための医薬活性成分として適する。これらは、さらに、利尿薬として適する。
式Iで表される化合物は、単独で、または他のサブタイプ特異性のNHE阻害剤と組み合わせて、抗虚血作用を有し、血栓症、アテローム硬化症、血管痙攣の場合において、手術前および手術中の器官、例えば腎臓および肝臓の保護のために、および慢性または急性腎臓損傷の場合において、用いることができる。
【0012】
これらは、さらに、発作、脳水腫、神経系の虚血、ショックの種々の形態、例えばアレルギー性、心臓学的、循環血液量減少関連または細菌性ショックの治療のために、および例えば以下の状態:中枢性睡眠時無呼吸、コット死、術後低酸素症および他の呼吸障害における呼吸欲動を改善するために、用いることができる。
【0013】
カルボアンヒドラーゼ(carboanhydrase)阻害剤と組み合わせることにより、呼吸活性を、さらに改善することができる。
式Iで表される化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増殖に対する阻害効果を有し、従って細胞増殖が一次的または二次的要因である疾患の治療のために用いることができる。
式Iで表される化合物は、糖尿病、癌疾患、線維症性疾患、内皮機能障害、器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大の遅延された合併症に対して、用いることができる。
【0014】
これらは、さらに、高血圧、アテローム硬化症、糖尿病および増殖性疾患のある形態の決定および区別のための診断剤として適する。
式Iで表される化合物はまた、血清リポタンパク質のレベルに対する有利な効果を有するため、これらを、単独で、または他の医薬と組み合わせて、増大した血液脂肪レベルの治療に用いることができる。
【0015】
本発明は、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、血栓症、心臓、末梢および中枢神経系の虚血状態および発作、末梢器官および四肢の虚血状態の治療のため、およびショック状態の治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【0016】
本発明は、さらに、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、外科的手術および器官移植において用いるための、並びに外科的手段のための移植片の保存および貯蔵のための医薬の製造のための使用に関する。
【0017】
本発明はまた、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患の治療のための、脂肪代謝の障害または妨害された呼吸欲動の治療または予防のための医薬の製造のための使用に関する。
【0018】
本発明は、さらに、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、腎性虚血、虚血性腸疾患の治療のための、または急性または慢性腎疾患の予防のための医薬の製造のための使用に関する。
【0019】
ナトリウム/プロトン交換体サブタイプ3を阻害する物質の同定のための方法は、例えば、US 5,871,919に記載されている。
式Iで表される化合物は、さらに、細菌性および寄生虫性疾患の治療に適する。
【0020】
再三出てくる式Iで表される化合物中のすべての基、例えばAについて、これらの意味は、互いに独立している。
水和物との用語は、例えば、1/2水塩、一水塩または二水塩を意味するものとされ、溶媒和化合物との用語は、例えば、アルコール付加化合物、例えばメタノールまたはエタノールを含むことを意味するものとされる。
【0021】
前述の式において、Aは、アルキルであり、直鎖状または分枝状であり、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、あるいは1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルである。
【0022】
OAは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、さらにI、特にF、ClまたはBrである。
本明細書中、Phは、他に述べない限り、非置換フェニル基である。
【0023】
Arは、好ましくは、非置換フェニルまたはナフチル、さらに好ましくは、例えばA、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはCF3により一置換されたフェニルまたはナフチルである。Arは、特に好ましくは、非置換あるいは、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはCF3により一置換されているフェニルである。
R5、R6、R7およびR8は、好ましくは、前に定義したように、同時にHであるか、あるいは、互いに独立して、HまたはAである。
【0024】
R5およびR7が、一緒に環を形成する場合には、Yは、好ましくは、以下の構造:
【化7】
式中、R6およびR8は、前に定義した通りであり、nは、1、2または3、好ましくは1または2である、
の1つを採用する。
【0025】
R7およびR8が、一緒に環を形成する場合には、Yは、好ましくは、以下の構造:
【化8】
式中、R5およびR6は、前に定義した通りであり、nは、1、2または3、好ましくは1または2である、
の1つを採用する。
【0026】
R5およびR6が、一緒に環を形成する場合には、Yは、好ましくは、以下の構造:
【化9】
式中、R7およびR8は、前に定義した通りであり、nは、1、2または3、好ましくは1または2である、
の1つを採用する。
【0027】
従って、本発明は、特に、前述の基の少なくとも1つが、前に示した好ましい意味の1つを有する、式Iで表される化合物の使用に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ia〜Ieにより表すことができ、これは、式Iに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Iにおいて示す意味を有するが、ここで、
【0028】
Iaにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり;
Ibにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり;
【0029】
Icにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり、
Arは、フェニルであり;
Idにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり、
Arは、フェニルであり、
R3は、H、A、NH2またはSA、特にHまたはCH3であり;
【0030】
Ieにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり、
Arは、フェニルであり、
R3は、H、A、NH2またはSA、特にHまたはCH3であり、
R4は、H、Hal、NH2またはNO2、特にHまたはNH2である。
【0031】
好ましいのは、さらに、Rが、同時にHであり、Arが、フェニルであり、基R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、以下の意味の1つ:OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、あるいは、非置換であるか、またはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルを有する、式Iで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物である。これらの化合物の中で、特に好ましいのは、特に6位における基R1がClである化合物および特に4’位における基R3がメチルである化合物である。
【0032】
また、好ましいのは、基R5、R6、R7およびR8が、同時にHである、式Iで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物である。これらの化合物の中で、特に好ましいのは、特に6位における基R1がClである化合物および特に4’位における基R3がメチルである化合物および特に2’位における基R4がNH2である化合物である。
【0033】
特に4’位における基R3がメチルである、式Iで表される化合物は、NHE−3レセプターへの結合の特に顕著な選択性を有する。
特に2’位における基R4がNH2である、式Iで表される化合物は、水性溶液への特に良好な溶解度を示す。
R1がHであり、6位におけるR2がClであり、4’位におけるR3がメチルである、式Iで表される化合物が、好ましい。極めて特に好ましいのは、さらに2’位における基R4がNH2である、式Iで表される化合物である。
【0034】
特に好ましいのは、式If〜Ikで表される化合物である:
【化10】
式中、R1、R2、R3、R4およびYは、前に定義した通りであり、R1は、好ましくは、H、OH、OA、SAまたはF、特にH、OH、OCH3またはCH3である。式If〜IkにおけるR1は、極めて特に好ましくはHである。
【0035】
R2は、好ましくは、H、Cl、A、NH2、NO2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、OCH3、OH、CN、CF3、OCF3またはF、特にH、Cl、F、Br、OH、CH3、NO2またはNH2である。式If〜IkにおけるR2は、極めて特に好ましくは、Clである。
【0036】
R3は、好ましくは、H、Cl、A、NH2、NO2、SCH3、CN、C2H5、OCF3またはC6H5、特にH、AまたはCH3である。式If〜IkにおけるR3は、極めて特に好ましくは、CH3である。
R4は、好ましくは、H、F、NH2またはNO2、特にHまたはNH2である。式If〜IkにおけるR4は、極めて特に好ましくは、NH2である。
【0037】
式If〜IkにおけるYは、前に定義した通りである。ここで、Yは、好ましくは、以下の意味の1つを採用する:
【化11】
【0038】
Yは、特に好ましくは、以下の意味の1つを有する:
【化12】
【0039】
特に好ましいのは、さらに、以下の化合物I1〜I10並びにこれらの塩および溶媒和化合物である:
N−(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジン I1
N−(6−クロロ−4−p−トリルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジン I2
N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I3
N−[4−(2−アミノフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I4
N−[6−クロロ−4−(4−メチル−2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I5
【0040】
N−[4−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I6
N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジン I7
N−[4−(2−アミノフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]グアニジン I8
N−[6−クロロ−4−(4−メチル−2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジン I9
N−[4−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]グアニジン I10
【0041】
式I1〜I10で表される化合物の塩酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩が、極めて特に好ましい。
【0042】
式Iで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献(例えば、Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg−Thieme−Verlag, Stuttgart等の標準的学術書)に記載されているようなそれ自体知られている方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書にはより詳細には記載しない変法を用いることができる。
【0043】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Iで表される化合物に変換するようにすることができる。
【0044】
式Iで表される2−グアニジノ−4−アリールキナゾリンは、好ましくは、o−アミノフェニルケトン、例えば、式II
【化13】
式中、R1、R2およびArは、請求項1において定義した通りである、
で表されるo−アミノフェニルケトンを、式NC−Y、式中、Yは、前に定義した通りである、で表される1−シアノグアニジンまたは対応したN−アルキル化またはN−アリール化された1−シアノグアニジンと反応させることにより、製造する。
反応を、不活性溶媒中で実施することができる。
【0045】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム(diglyme));ケトン、例えばアセトンまたはブタノン;アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸または酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチルあるいは前述の溶媒の混合物である。
【0046】
DMF、水またはアルコールが、好ましく用いられる。
反応を、極めて特に好ましくは、溶媒を用いずに、即ち溶融において、100〜200℃の温度において実施する。
【0047】
有利なのは、酸性触媒、例えば、AlCl3、TiCl4、p−トルエンスルホン酸、BF3、酢酸、硫酸、シュウ酸、POCl3または五酸化リンの存在である。
好ましい変法は、すでに塩、例えば塩酸塩として、反応体の1種を用いることを含む。
【0048】
式Iで表される化合物の製造のためのさらに価値ある方法は、式NC−Yで表される化合物の代わりに、式III
HN=CX−Y III
式中、
Xは、−S−alkyl、−S−aryl、O−alkylまたはO−arylであり、alkylは、好ましくは前にAについて定義した通りであり、arylは、好ましくは前にArについて定義した通りである、
で表される化合物を、式IIで表される化合物と反応させることを含む。
【0049】
最後に、式Iで表される化合物を、式IV
【化14】
式中、Ar、R1およびR2は、前に定義した通りである、
で表される2−クロロ−4−アリールキナゾリンの、Yが前に定義した通りである、式HYで表される化合物との反応により製造することができる。HYは、特に好ましくは、グアニジンである。
【0050】
式Iで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応のために、好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Iで表される化合物の単離および/または精製のために用いることができる。
【0051】
本発明は、さらに、NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造への、特に非化学的方法による使用に関する。この場合において、これらを、少なくとも1種の固体、液体および/または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により、1種または2種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【0052】
本発明はさらに、式Iで表される少なくとも1種のNHE−3阻害剤および/またはこの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の1種を含む医薬製剤に関する。
【0053】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内(例えば経口)、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なものは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末であり、あるいは経皮的には、パッチにおいてである。
【0054】
新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注入製剤を製造するために用いる。示した製剤を、滅菌することができ、および/または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および/または複数の他の活性成分、例えば1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
【0055】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに好適な医薬製剤は、例えば、式Iで表される活性成分の、薬学的に許容し得る溶媒中への溶液、懸濁液またはエマルジョンである。
式Iで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物を、前に記載した疾患または疾患状態の治療および/または予防に用いることができる。
【0056】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約0.1〜500mg、特に1〜10mgの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約0.001〜10mg/体重1kgである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【0057】
例:
例1:
1.00gの2−アミノ−5−クロロ−2’−ニトロベンゾフェノン、0.60gの1−シアノグアニジンおよび2.00gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、150℃で2時間溶融させた。メタノールを、冷却した溶融物に加え、混合物を、65℃で30分間かきまぜた。濾過後に得られた残留物を廃棄し、水を、濾液に加えた。溶液を、その後、アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させ、アセトニトリルから結晶させ、遊離塩基N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジンが得られた。
【0058】
酸付加塩を形成するために、塩基を、メタノールに溶解し、混合物を、HCl含有イソプロパノールを用いて酸性化し、溶媒を、その後除去した。N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジニウムクロリドの結晶が、アセトニトリルから得られた。
【0059】
例2:
1.20gのN−(5−メトキシ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリドを、170℃で6時間、8.00gのピリジニウムクロリドと共にかきまぜた。冷却した溶融物を、その後20mlのNa2S2O4溶液で処理した。得られた沈殿物を単離し、メタノールに溶解し、溶液を、HCl含有イソプロパノールを用いて酸性化した。溶媒を除去した後、残留物を、アセトニトリルから結晶化し、N−(5−ヒドロキシ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリド(融点310℃)が得られた。
【0060】
例3:
3.01gの2−アミノ−5−クロロベンゾフェノン、2.55gのN−シアノ−N’−メチルグアニジンおよび7.42gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、溶融において150〜160℃で2時間かきまぜた。メタノールを、冷却した溶融物に加え、混合物を、65℃で30分間かきまぜた。濾過後に得られた残留物を廃棄し、水および酢酸エチルを、濾液に加え、混合物を、再び65℃で30分間かきまぜた。その後、生成物を、氷浴中でかきまぜながら放置して結晶化し、N−(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジニウムp−トルエンスルホネート(融点268〜269℃)が得られた。
【0061】
例4:
300mgのN−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジニウムp−トルエンスルホネートを、50mlのメタノールに溶解し、RTで21時間にわたり、周囲圧で、300mgのラネーニッケルの圧力の下で水素化した。濾過し、溶媒を除去することにより、N−[6−クロロ−4−(2−アミノフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジニウムp−トルエンスルホネートが、濾液から得られた(融点250℃)。
【0062】
例5:
5mlの酢酸中の0.350gのN−(6−メチルスルファニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリドおよび0.140gの過ホウ酸ナトリウム三水和物の混合物を、80℃で30分間かきまぜた。この溶液を、その後蒸発させ、水を加えた。水性溶液を、pH12に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物の蒸発により、N−(6−メタンスルフィニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジンが、結晶形態で得られた(融点175〜180℃)。
【0063】
例6:
5mlの酢酸中の1.200gのN−(6−メチルスルファニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリドおよび0.154gの過ホウ酸ナトリウム三水和物の混合物を、80℃で1時間かきまぜた。この反応混合物を、その後蒸発させ、水を加えた。得られた溶液を、pH12に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物の蒸発により、N−(6−メタンスルホニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジンが、結晶形態で得られた(融点180〜185℃)。
酸付加塩を形成するために、0.80gのN−(6−メタンスルホニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジンを、水性1N HCl溶液で処理し、得られた結晶を、エタノールから再結晶した。
【0064】
例7:
2.70gの2−アミノ−5−クロロベンゾフェノンの塩酸塩および1.70gのN−シアノ−N’,N”−ジメチルグアニジンを混合し、150℃で3時間加熱した。反応生成物を、メタノールに吸収させ、濾過した。濾液を蒸発させた。残留物を、イソプロパノールおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶し、N−(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)−N’,N”−ジメチルグアニジニウムクロリド(融点264〜267℃)が得られた。
【0065】
例8:
500mgの2−アミノ−5−クロロ−2’−ニトロベンゾフェノン、406mgのN−シアノ−N’−エチルグアニジンおよび1.03gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、溶融において150〜160℃で2時間かきまぜ、例3のようにして精製操作し、N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−エチルグアニジニウムp−トルエンスルホネート(融点298〜300℃)が得られた。
【0066】
例9:
500mgの2−アミノ−5−クロロ−2’−ニトロベンゾフェノン、580mgのN−シアノ−N−フェニルグアニジンおよび1.03gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、溶融において150〜160℃で2時間かきまぜ、例3のようにして精製操作し、N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−フェニルグアニジニウムp−トルエンスルホネート(融点261〜263℃)が得られた。
【0067】
NHE−3阻害剤として好ましい以下の酸付加塩を、対応する前駆体を用いて、前述の方法と同様にして得た:
pTsOHは、p−トルエンスルホン酸を示す。
【0068】
例10〜101:
【化15】
【0069】
【表1】
【0070】
【表2】
【0071】
【表3】
【0072】
【表4】
【0073】
例102〜154:
【化16】
【0074】
【表5】
【0075】
【表6】
【0076】
例155〜205:
【化17】
【0077】
【表7】
【0078】
【表8】
【0079】
例206〜292:
【化18】
【0080】
【表9】
【0081】
【表10】
【0082】
【表11】
【0083】
例293〜379:
【化19】
【0084】
【表12】
【0085】
【表13】
【0086】
【表14】
【0087】
例380〜465:
【化20】
【0088】
【表15】
【0089】
【表16】
【0090】
【表17】
【0091】
例466〜552:
【化21】
【0092】
【表18】
【0093】
【表19】
【0094】
【表20】
【0095】
例553〜639:
【化22】
【0096】
【表21】
【0097】
【表22】
【0098】
【表23】
【0099】
例640〜726:
【化23】
【0100】
【表24】
【0101】
【表25】
【0102】
【表26】
【0103】
例727〜813:
【化24】
【0104】
【表27】
【0105】
【表28】
【0106】
【表29】
【0107】
例814〜900:
【化25】
【0108】
【表30】
【0109】
【表31】
【0110】
【表32】
【0111】
例901〜961:
【化26】
【0112】
【表33】
【0113】
【表34】
【0114】
【表35】
【0115】
薬理学的試験
NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物の特徴づけに用いた方法を、以下に記載する。
式Iで表される化合物を、NHE−1〜NHE−3アイソフォームについてのこれらの選択性に関して特徴づけした。3種のアイソフォームを、マウス線維芽細胞系中で、安定な形態で発現させた。化合物の阻害作用を、22Na+の細胞内アシドーシスの後の細胞中へのEIPA感受性吸収の決定により、評価した。
【0116】
材料および方法
異なるNHEアイソフォームを発現するLAP1細胞系
NHE−1、−2および−3アイソフォーム(マウス線維芽細胞系)を発現するLAP1細胞系を、Prof. J. Pouyssegur (Nice, France)から得た。トランスフェクションを、Franchi et al. (1986)の方法により実施した。細胞を、10%の不活性化胎児ウシ血清(FCS)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。NHE発現細胞の選択のために、Sardet et al. (1989)のいわゆる「酸絶命方法(acid killing method)」を用いた。細胞を、先ずNH4Cl含有重炭酸塩およびナトリウム非含有緩衝液中で、30分間インキュベートした。次に、細胞外NH4Clを、重炭酸塩、NH4Clおよびナトリウム非含有緩衝液で洗浄することにより、除去した。細胞を、その後、重炭酸塩非含有NaCl含有緩衝液中でインキュベートした。NHEを機能的に発現するこれらの細胞のみが、これらに施した細胞内酸性化において生存することができた。
【0117】
アイソフォーム選択性に関するNHE阻害剤の特徴づけ
NHE−1、NHE−2およびNHE−3アイソフォームを発現する前述のマウス線維芽細胞系を用いて、化合物を、Counillon et al. (1993)およびScholz et al. (1995)により記載された手順により、アイソフォームに関する選択性について試験した。細胞を、NH4Clプレパルス方法およびその後重炭酸塩非含有22Na+含有緩衝液中でのインキュベーションにより、細胞内で酸性化した。細胞内酸性化により、NHEは、活性化され、ナトリウムは、細胞中に吸収された。試験化合物の効果を、EIPA(エチルイソプロピルアミロリド)感受性22Na+吸収の阻害として表した。
【0118】
NHE−1、NHE−2およびNHE−3を発現した細胞を、5〜7.5×104細胞/ウェルの密度で、24ウェルマイクロタイタープレート中にまき、24〜48時間の間培養して合流させた。培地を、吸引により除去し、細胞を、NH4Cl緩衝液(50mM NH4Cl、70mM塩化コリン、15mM MOPS、pH7.0)中で37℃で60分間インキュベートした。その後、緩衝液を除去し、細胞を、塩化コリン洗浄緩衝液(120mM塩化コリン、15mM PIPES/トリス、0.1mMウワバイン、1mM MgCl2、2mM CaCl2、pH7.4)で、2回迅速に覆い、吸引により濾過して除去した。
【0119】
細胞を、その後塩化コリンチャージング緩衝液(charging buffer)(120mM塩化コリン、15mM PIPES/トリス、0.1mM PIPES/トリス、0.1mMウワバイン、1mM MgCl2、2mM CaCl2、pH7.4、22Na±(0.925kBg/100mlのチャージング緩衝液))で覆い、次に、この緩衝液中で6分間インキュベートした。インキュベーション時間の終了の後に、インキュベーション緩衝液を、吸引により除去した。細胞外放射活性を除去するために、細胞を、氷冷リン酸緩衝食塩水溶液(PBS)で4回迅速に洗浄した。
【0120】
次に、細胞を、ウェルあたり0.3mlの0.1N NaOHを加えることにより可溶化した。細胞フラグメント含有溶液を、シンチレーション管中に移送した。次に、各々のウェルを、0.3mlの0.1N NaOHで2回洗浄し、洗浄溶液を、同様に対応するシンチレーション管中に導入した。シンチレーションカクテルを、細胞可溶化液を含む管に加え、細胞中に吸収された放射活性を、β放射線の決定により決定した。
【0121】
文献:
【外1】
【0122】
以下の例は、医薬製剤に関する:
例A:注射バイアル瓶
100gの式Iで表されるNHE−3阻害剤および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアル瓶は、5mgの活性成分を含む。
【0123】
例B:座剤
20gの式Iで表されるNHE−3阻害剤の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
【0124】
例C:溶液
1gの式Iで表されるNHE−3阻害剤、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製した。pHを、6.8に調整し、溶液を1lに作成し、放射線により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【0125】
例D:軟膏
500mgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【0126】
例E:錠剤
1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにした。
【0127】
例F:被覆した錠剤
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆した。
【0128】
例G:カプセル
2kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、20mgの活性成分を含むようにした。
【0129】
例H:アンプル
1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
本発明は、式I
【化5】
式中、
Yは、
【化6】
であり、
【0002】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、この各々は、非置換またはR3および/またはR4により一置換されており、
R1、R2、R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、または非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルであり、
【0003】
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
R5、R6、R7およびR8は、各々、互いに独立して、H、Aまたは非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルであり、
ここで、R5およびR7、R5およびR6、並びにR7およびR8は、5〜7員環を形成することができる、
【0004】
で表されるが、ただし、R5、R6、R7およびR8が、同時にHであり、基R1、R2、R3およびR4のいずれも、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、または非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルではない化合物を除く、化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物に関する。
【0005】
本発明は、同様に、NHE−3阻害剤としての、式Iで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物の使用に関する。
【0006】
ナトリウム/プロトン交換体サブタイプ3の他の阻害剤は、すでに、例えばEP 0 825 178中に記載されている。
ただし書きにより除かれた化合物は、すでに、他の目的へのこれらの使用を備えるように、US 3,131,187中に記載されている。
キナゾリニルグアニジン誘導体は、V.I. Shvedov et al.によりPharm. Chem. J. (英訳)1980, 14, 532−538またはKhim. Farm. Zh. 1980, 14, 38−43中に、およびS.C. Bell et al.によりJ. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63−69中に記載された。
【0007】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すことを目的とした。
驚くべきことに、式Iで表される化合物およびこれらの塩は、良好に許容され、ナトリウム/プロトン交換体サブタイプ3を阻害することが見出された。
式Iで表される化合物を、ヒト医学および獣医学において、医薬活性成分として用いることができる。
【0008】
Na+/H+交換体は、少なくとも6種の異なるアイソフォーム(NHE−1〜NHE−6)を有し、これらすべてが、すでにクローン化されているファミリーを示すことは、知られている。サブタイプNHE−1が、体中のすべての組織中に遍在して分布する一方、他のNHEサブタイプは、特定の器官中、例えば腎臓中または小腸の管腔壁および反管腔(contraluminal)壁中に、選択的に発現される。この分布は、種々のアイソフォームが作用する特定の機能、即ち一方で細胞内pHおよび細胞容積のサブタイプNHE−1による調節および、他方で腸および腎臓におけるアイソフォームNHE−2およびNHE−3によるNa+吸収および再吸収を反映する。アイソフォームNHE−4は、原則的に胃において見出された。NHE−5の発現は、脳および神経組織に制限される。NHE−6は、ミトコンドリア中のナトリウム/プロトン交換体を形成するアイソフォームである。
【0009】
アイソフォームNHE−3は、特に、近位の腎臓の細管の先端の膜において発現される;従って、NHE−3阻害剤は、特に、腎臓における保護的作用を奏する。
【0010】
NHE−3アイソフォームのための選択的阻害剤の治療的使用は、種々である。NHE−3阻害剤は、腎性虚血の間、または腎臓輸送の間の腎臓の除去、輸送および再灌流の間の場合であるように、病態生理学的低酸素症の後の組織損傷および細胞壊死並びに、NHE活性の活性化の結果生じる虚血事象を阻害または低減する。式Iで表される化合物は、これらが、ナトリウムおよび水の、酸素が供給不足である器官の細胞中への過剰の吸収を防止するため、細胞保護作用を有する。
【0011】
式Iで表される化合物は、降圧作用を有し、高血圧の治療のための医薬活性成分として適する。これらは、さらに、利尿薬として適する。
式Iで表される化合物は、単独で、または他のサブタイプ特異性のNHE阻害剤と組み合わせて、抗虚血作用を有し、血栓症、アテローム硬化症、血管痙攣の場合において、手術前および手術中の器官、例えば腎臓および肝臓の保護のために、および慢性または急性腎臓損傷の場合において、用いることができる。
【0012】
これらは、さらに、発作、脳水腫、神経系の虚血、ショックの種々の形態、例えばアレルギー性、心臓学的、循環血液量減少関連または細菌性ショックの治療のために、および例えば以下の状態:中枢性睡眠時無呼吸、コット死、術後低酸素症および他の呼吸障害における呼吸欲動を改善するために、用いることができる。
【0013】
カルボアンヒドラーゼ(carboanhydrase)阻害剤と組み合わせることにより、呼吸活性を、さらに改善することができる。
式Iで表される化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増殖に対する阻害効果を有し、従って細胞増殖が一次的または二次的要因である疾患の治療のために用いることができる。
式Iで表される化合物は、糖尿病、癌疾患、線維症性疾患、内皮機能障害、器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大の遅延された合併症に対して、用いることができる。
【0014】
これらは、さらに、高血圧、アテローム硬化症、糖尿病および増殖性疾患のある形態の決定および区別のための診断剤として適する。
式Iで表される化合物はまた、血清リポタンパク質のレベルに対する有利な効果を有するため、これらを、単独で、または他の医薬と組み合わせて、増大した血液脂肪レベルの治療に用いることができる。
【0015】
本発明は、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、血栓症、心臓、末梢および中枢神経系の虚血状態および発作、末梢器官および四肢の虚血状態の治療のため、およびショック状態の治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【0016】
本発明は、さらに、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、外科的手術および器官移植において用いるための、並びに外科的手段のための移植片の保存および貯蔵のための医薬の製造のための使用に関する。
【0017】
本発明はまた、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患の治療のための、脂肪代謝の障害または妨害された呼吸欲動の治療または予防のための医薬の製造のための使用に関する。
【0018】
本発明は、さらに、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、腎性虚血、虚血性腸疾患の治療のための、または急性または慢性腎疾患の予防のための医薬の製造のための使用に関する。
【0019】
ナトリウム/プロトン交換体サブタイプ3を阻害する物質の同定のための方法は、例えば、US 5,871,919に記載されている。
式Iで表される化合物は、さらに、細菌性および寄生虫性疾患の治療に適する。
【0020】
再三出てくる式Iで表される化合物中のすべての基、例えばAについて、これらの意味は、互いに独立している。
水和物との用語は、例えば、1/2水塩、一水塩または二水塩を意味するものとされ、溶媒和化合物との用語は、例えば、アルコール付加化合物、例えばメタノールまたはエタノールを含むことを意味するものとされる。
【0021】
前述の式において、Aは、アルキルであり、直鎖状または分枝状であり、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、あるいは1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルである。
【0022】
OAは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、さらにI、特にF、ClまたはBrである。
本明細書中、Phは、他に述べない限り、非置換フェニル基である。
【0023】
Arは、好ましくは、非置換フェニルまたはナフチル、さらに好ましくは、例えばA、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはCF3により一置換されたフェニルまたはナフチルである。Arは、特に好ましくは、非置換あるいは、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはCF3により一置換されているフェニルである。
R5、R6、R7およびR8は、好ましくは、前に定義したように、同時にHであるか、あるいは、互いに独立して、HまたはAである。
【0024】
R5およびR7が、一緒に環を形成する場合には、Yは、好ましくは、以下の構造:
【化7】
式中、R6およびR8は、前に定義した通りであり、nは、1、2または3、好ましくは1または2である、
の1つを採用する。
【0025】
R7およびR8が、一緒に環を形成する場合には、Yは、好ましくは、以下の構造:
【化8】
式中、R5およびR6は、前に定義した通りであり、nは、1、2または3、好ましくは1または2である、
の1つを採用する。
【0026】
R5およびR6が、一緒に環を形成する場合には、Yは、好ましくは、以下の構造:
【化9】
式中、R7およびR8は、前に定義した通りであり、nは、1、2または3、好ましくは1または2である、
の1つを採用する。
【0027】
従って、本発明は、特に、前述の基の少なくとも1つが、前に示した好ましい意味の1つを有する、式Iで表される化合物の使用に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ia〜Ieにより表すことができ、これは、式Iに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Iにおいて示す意味を有するが、ここで、
【0028】
Iaにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり;
Ibにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり;
【0029】
Icにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり、
Arは、フェニルであり;
Idにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり、
Arは、フェニルであり、
R3は、H、A、NH2またはSA、特にHまたはCH3であり;
【0030】
Ieにおいて、R1は、H、OH、OA、SAまたはHal、特にH、OH、OCH3またはCH3であり、
R2は、H、Hal、OH、A、NH2、NO2またはCN、特にH、Cl、OH、CH3またはNH2であり、
Arは、フェニルであり、
R3は、H、A、NH2またはSA、特にHまたはCH3であり、
R4は、H、Hal、NH2またはNO2、特にHまたはNH2である。
【0031】
好ましいのは、さらに、Rが、同時にHであり、Arが、フェニルであり、基R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、以下の意味の1つ:OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、あるいは、非置換であるか、またはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルを有する、式Iで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物である。これらの化合物の中で、特に好ましいのは、特に6位における基R1がClである化合物および特に4’位における基R3がメチルである化合物である。
【0032】
また、好ましいのは、基R5、R6、R7およびR8が、同時にHである、式Iで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物である。これらの化合物の中で、特に好ましいのは、特に6位における基R1がClである化合物および特に4’位における基R3がメチルである化合物および特に2’位における基R4がNH2である化合物である。
【0033】
特に4’位における基R3がメチルである、式Iで表される化合物は、NHE−3レセプターへの結合の特に顕著な選択性を有する。
特に2’位における基R4がNH2である、式Iで表される化合物は、水性溶液への特に良好な溶解度を示す。
R1がHであり、6位におけるR2がClであり、4’位におけるR3がメチルである、式Iで表される化合物が、好ましい。極めて特に好ましいのは、さらに2’位における基R4がNH2である、式Iで表される化合物である。
【0034】
特に好ましいのは、式If〜Ikで表される化合物である:
【化10】
式中、R1、R2、R3、R4およびYは、前に定義した通りであり、R1は、好ましくは、H、OH、OA、SAまたはF、特にH、OH、OCH3またはCH3である。式If〜IkにおけるR1は、極めて特に好ましくはHである。
【0035】
R2は、好ましくは、H、Cl、A、NH2、NO2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、OCH3、OH、CN、CF3、OCF3またはF、特にH、Cl、F、Br、OH、CH3、NO2またはNH2である。式If〜IkにおけるR2は、極めて特に好ましくは、Clである。
【0036】
R3は、好ましくは、H、Cl、A、NH2、NO2、SCH3、CN、C2H5、OCF3またはC6H5、特にH、AまたはCH3である。式If〜IkにおけるR3は、極めて特に好ましくは、CH3である。
R4は、好ましくは、H、F、NH2またはNO2、特にHまたはNH2である。式If〜IkにおけるR4は、極めて特に好ましくは、NH2である。
【0037】
式If〜IkにおけるYは、前に定義した通りである。ここで、Yは、好ましくは、以下の意味の1つを採用する:
【化11】
【0038】
Yは、特に好ましくは、以下の意味の1つを有する:
【化12】
【0039】
特に好ましいのは、さらに、以下の化合物I1〜I10並びにこれらの塩および溶媒和化合物である:
N−(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジン I1
N−(6−クロロ−4−p−トリルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジン I2
N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I3
N−[4−(2−アミノフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I4
N−[6−クロロ−4−(4−メチル−2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I5
【0040】
N−[4−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I6
N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジン I7
N−[4−(2−アミノフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]グアニジン I8
N−[6−クロロ−4−(4−メチル−2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジン I9
N−[4−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]グアニジン I10
【0041】
式I1〜I10で表される化合物の塩酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩が、極めて特に好ましい。
【0042】
式Iで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献(例えば、Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg−Thieme−Verlag, Stuttgart等の標準的学術書)に記載されているようなそれ自体知られている方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書にはより詳細には記載しない変法を用いることができる。
【0043】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Iで表される化合物に変換するようにすることができる。
【0044】
式Iで表される2−グアニジノ−4−アリールキナゾリンは、好ましくは、o−アミノフェニルケトン、例えば、式II
【化13】
式中、R1、R2およびArは、請求項1において定義した通りである、
で表されるo−アミノフェニルケトンを、式NC−Y、式中、Yは、前に定義した通りである、で表される1−シアノグアニジンまたは対応したN−アルキル化またはN−アリール化された1−シアノグアニジンと反応させることにより、製造する。
反応を、不活性溶媒中で実施することができる。
【0045】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム(diglyme));ケトン、例えばアセトンまたはブタノン;アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸または酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチルあるいは前述の溶媒の混合物である。
【0046】
DMF、水またはアルコールが、好ましく用いられる。
反応を、極めて特に好ましくは、溶媒を用いずに、即ち溶融において、100〜200℃の温度において実施する。
【0047】
有利なのは、酸性触媒、例えば、AlCl3、TiCl4、p−トルエンスルホン酸、BF3、酢酸、硫酸、シュウ酸、POCl3または五酸化リンの存在である。
好ましい変法は、すでに塩、例えば塩酸塩として、反応体の1種を用いることを含む。
【0048】
式Iで表される化合物の製造のためのさらに価値ある方法は、式NC−Yで表される化合物の代わりに、式III
HN=CX−Y III
式中、
Xは、−S−alkyl、−S−aryl、O−alkylまたはO−arylであり、alkylは、好ましくは前にAについて定義した通りであり、arylは、好ましくは前にArについて定義した通りである、
で表される化合物を、式IIで表される化合物と反応させることを含む。
【0049】
最後に、式Iで表される化合物を、式IV
【化14】
式中、Ar、R1およびR2は、前に定義した通りである、
で表される2−クロロ−4−アリールキナゾリンの、Yが前に定義した通りである、式HYで表される化合物との反応により製造することができる。HYは、特に好ましくは、グアニジンである。
【0050】
式Iで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応のために、好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Iで表される化合物の単離および/または精製のために用いることができる。
【0051】
本発明は、さらに、NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造への、特に非化学的方法による使用に関する。この場合において、これらを、少なくとも1種の固体、液体および/または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により、1種または2種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【0052】
本発明はさらに、式Iで表される少なくとも1種のNHE−3阻害剤および/またはこの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の1種を含む医薬製剤に関する。
【0053】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内(例えば経口)、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なものは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末であり、あるいは経皮的には、パッチにおいてである。
【0054】
新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注入製剤を製造するために用いる。示した製剤を、滅菌することができ、および/または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および/または複数の他の活性成分、例えば1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
【0055】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに好適な医薬製剤は、例えば、式Iで表される活性成分の、薬学的に許容し得る溶媒中への溶液、懸濁液またはエマルジョンである。
式Iで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物を、前に記載した疾患または疾患状態の治療および/または予防に用いることができる。
【0056】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約0.1〜500mg、特に1〜10mgの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約0.001〜10mg/体重1kgである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【0057】
例:
例1:
1.00gの2−アミノ−5−クロロ−2’−ニトロベンゾフェノン、0.60gの1−シアノグアニジンおよび2.00gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、150℃で2時間溶融させた。メタノールを、冷却した溶融物に加え、混合物を、65℃で30分間かきまぜた。濾過後に得られた残留物を廃棄し、水を、濾液に加えた。溶液を、その後、アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させ、アセトニトリルから結晶させ、遊離塩基N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジンが得られた。
【0058】
酸付加塩を形成するために、塩基を、メタノールに溶解し、混合物を、HCl含有イソプロパノールを用いて酸性化し、溶媒を、その後除去した。N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジニウムクロリドの結晶が、アセトニトリルから得られた。
【0059】
例2:
1.20gのN−(5−メトキシ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリドを、170℃で6時間、8.00gのピリジニウムクロリドと共にかきまぜた。冷却した溶融物を、その後20mlのNa2S2O4溶液で処理した。得られた沈殿物を単離し、メタノールに溶解し、溶液を、HCl含有イソプロパノールを用いて酸性化した。溶媒を除去した後、残留物を、アセトニトリルから結晶化し、N−(5−ヒドロキシ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリド(融点310℃)が得られた。
【0060】
例3:
3.01gの2−アミノ−5−クロロベンゾフェノン、2.55gのN−シアノ−N’−メチルグアニジンおよび7.42gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、溶融において150〜160℃で2時間かきまぜた。メタノールを、冷却した溶融物に加え、混合物を、65℃で30分間かきまぜた。濾過後に得られた残留物を廃棄し、水および酢酸エチルを、濾液に加え、混合物を、再び65℃で30分間かきまぜた。その後、生成物を、氷浴中でかきまぜながら放置して結晶化し、N−(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジニウムp−トルエンスルホネート(融点268〜269℃)が得られた。
【0061】
例4:
300mgのN−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジニウムp−トルエンスルホネートを、50mlのメタノールに溶解し、RTで21時間にわたり、周囲圧で、300mgのラネーニッケルの圧力の下で水素化した。濾過し、溶媒を除去することにより、N−[6−クロロ−4−(2−アミノフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジニウムp−トルエンスルホネートが、濾液から得られた(融点250℃)。
【0062】
例5:
5mlの酢酸中の0.350gのN−(6−メチルスルファニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリドおよび0.140gの過ホウ酸ナトリウム三水和物の混合物を、80℃で30分間かきまぜた。この溶液を、その後蒸発させ、水を加えた。水性溶液を、pH12に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物の蒸発により、N−(6−メタンスルフィニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジンが、結晶形態で得られた(融点175〜180℃)。
【0063】
例6:
5mlの酢酸中の1.200gのN−(6−メチルスルファニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジニウムクロリドおよび0.154gの過ホウ酸ナトリウム三水和物の混合物を、80℃で1時間かきまぜた。この反応混合物を、その後蒸発させ、水を加えた。得られた溶液を、pH12に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物の蒸発により、N−(6−メタンスルホニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジンが、結晶形態で得られた(融点180〜185℃)。
酸付加塩を形成するために、0.80gのN−(6−メタンスルホニル−4−フェニルキナゾリン−2−イル)グアニジンを、水性1N HCl溶液で処理し、得られた結晶を、エタノールから再結晶した。
【0064】
例7:
2.70gの2−アミノ−5−クロロベンゾフェノンの塩酸塩および1.70gのN−シアノ−N’,N”−ジメチルグアニジンを混合し、150℃で3時間加熱した。反応生成物を、メタノールに吸収させ、濾過した。濾液を蒸発させた。残留物を、イソプロパノールおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶し、N−(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)−N’,N”−ジメチルグアニジニウムクロリド(融点264〜267℃)が得られた。
【0065】
例8:
500mgの2−アミノ−5−クロロ−2’−ニトロベンゾフェノン、406mgのN−シアノ−N’−エチルグアニジンおよび1.03gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、溶融において150〜160℃で2時間かきまぜ、例3のようにして精製操作し、N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−エチルグアニジニウムp−トルエンスルホネート(融点298〜300℃)が得られた。
【0066】
例9:
500mgの2−アミノ−5−クロロ−2’−ニトロベンゾフェノン、580mgのN−シアノ−N−フェニルグアニジンおよび1.03gのp−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、溶融において150〜160℃で2時間かきまぜ、例3のようにして精製操作し、N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−フェニルグアニジニウムp−トルエンスルホネート(融点261〜263℃)が得られた。
【0067】
NHE−3阻害剤として好ましい以下の酸付加塩を、対応する前駆体を用いて、前述の方法と同様にして得た:
pTsOHは、p−トルエンスルホン酸を示す。
【0068】
例10〜101:
【化15】
【0069】
【表1】
【0070】
【表2】
【0071】
【表3】
【0072】
【表4】
【0073】
例102〜154:
【化16】
【0074】
【表5】
【0075】
【表6】
【0076】
例155〜205:
【化17】
【0077】
【表7】
【0078】
【表8】
【0079】
例206〜292:
【化18】
【0080】
【表9】
【0081】
【表10】
【0082】
【表11】
【0083】
例293〜379:
【化19】
【0084】
【表12】
【0085】
【表13】
【0086】
【表14】
【0087】
例380〜465:
【化20】
【0088】
【表15】
【0089】
【表16】
【0090】
【表17】
【0091】
例466〜552:
【化21】
【0092】
【表18】
【0093】
【表19】
【0094】
【表20】
【0095】
例553〜639:
【化22】
【0096】
【表21】
【0097】
【表22】
【0098】
【表23】
【0099】
例640〜726:
【化23】
【0100】
【表24】
【0101】
【表25】
【0102】
【表26】
【0103】
例727〜813:
【化24】
【0104】
【表27】
【0105】
【表28】
【0106】
【表29】
【0107】
例814〜900:
【化25】
【0108】
【表30】
【0109】
【表31】
【0110】
【表32】
【0111】
例901〜961:
【化26】
【0112】
【表33】
【0113】
【表34】
【0114】
【表35】
【0115】
薬理学的試験
NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物の特徴づけに用いた方法を、以下に記載する。
式Iで表される化合物を、NHE−1〜NHE−3アイソフォームについてのこれらの選択性に関して特徴づけした。3種のアイソフォームを、マウス線維芽細胞系中で、安定な形態で発現させた。化合物の阻害作用を、22Na+の細胞内アシドーシスの後の細胞中へのEIPA感受性吸収の決定により、評価した。
【0116】
材料および方法
異なるNHEアイソフォームを発現するLAP1細胞系
NHE−1、−2および−3アイソフォーム(マウス線維芽細胞系)を発現するLAP1細胞系を、Prof. J. Pouyssegur (Nice, France)から得た。トランスフェクションを、Franchi et al. (1986)の方法により実施した。細胞を、10%の不活性化胎児ウシ血清(FCS)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。NHE発現細胞の選択のために、Sardet et al. (1989)のいわゆる「酸絶命方法(acid killing method)」を用いた。細胞を、先ずNH4Cl含有重炭酸塩およびナトリウム非含有緩衝液中で、30分間インキュベートした。次に、細胞外NH4Clを、重炭酸塩、NH4Clおよびナトリウム非含有緩衝液で洗浄することにより、除去した。細胞を、その後、重炭酸塩非含有NaCl含有緩衝液中でインキュベートした。NHEを機能的に発現するこれらの細胞のみが、これらに施した細胞内酸性化において生存することができた。
【0117】
アイソフォーム選択性に関するNHE阻害剤の特徴づけ
NHE−1、NHE−2およびNHE−3アイソフォームを発現する前述のマウス線維芽細胞系を用いて、化合物を、Counillon et al. (1993)およびScholz et al. (1995)により記載された手順により、アイソフォームに関する選択性について試験した。細胞を、NH4Clプレパルス方法およびその後重炭酸塩非含有22Na+含有緩衝液中でのインキュベーションにより、細胞内で酸性化した。細胞内酸性化により、NHEは、活性化され、ナトリウムは、細胞中に吸収された。試験化合物の効果を、EIPA(エチルイソプロピルアミロリド)感受性22Na+吸収の阻害として表した。
【0118】
NHE−1、NHE−2およびNHE−3を発現した細胞を、5〜7.5×104細胞/ウェルの密度で、24ウェルマイクロタイタープレート中にまき、24〜48時間の間培養して合流させた。培地を、吸引により除去し、細胞を、NH4Cl緩衝液(50mM NH4Cl、70mM塩化コリン、15mM MOPS、pH7.0)中で37℃で60分間インキュベートした。その後、緩衝液を除去し、細胞を、塩化コリン洗浄緩衝液(120mM塩化コリン、15mM PIPES/トリス、0.1mMウワバイン、1mM MgCl2、2mM CaCl2、pH7.4)で、2回迅速に覆い、吸引により濾過して除去した。
【0119】
細胞を、その後塩化コリンチャージング緩衝液(charging buffer)(120mM塩化コリン、15mM PIPES/トリス、0.1mM PIPES/トリス、0.1mMウワバイン、1mM MgCl2、2mM CaCl2、pH7.4、22Na±(0.925kBg/100mlのチャージング緩衝液))で覆い、次に、この緩衝液中で6分間インキュベートした。インキュベーション時間の終了の後に、インキュベーション緩衝液を、吸引により除去した。細胞外放射活性を除去するために、細胞を、氷冷リン酸緩衝食塩水溶液(PBS)で4回迅速に洗浄した。
【0120】
次に、細胞を、ウェルあたり0.3mlの0.1N NaOHを加えることにより可溶化した。細胞フラグメント含有溶液を、シンチレーション管中に移送した。次に、各々のウェルを、0.3mlの0.1N NaOHで2回洗浄し、洗浄溶液を、同様に対応するシンチレーション管中に導入した。シンチレーションカクテルを、細胞可溶化液を含む管に加え、細胞中に吸収された放射活性を、β放射線の決定により決定した。
【0121】
文献:
【外1】
【0122】
以下の例は、医薬製剤に関する:
例A:注射バイアル瓶
100gの式Iで表されるNHE−3阻害剤および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアル瓶は、5mgの活性成分を含む。
【0123】
例B:座剤
20gの式Iで表されるNHE−3阻害剤の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
【0124】
例C:溶液
1gの式Iで表されるNHE−3阻害剤、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製した。pHを、6.8に調整し、溶液を1lに作成し、放射線により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【0125】
例D:軟膏
500mgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【0126】
例E:錠剤
1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにした。
【0127】
例F:被覆した錠剤
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆した。
【0128】
例G:カプセル
2kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、20mgの活性成分を含むようにした。
【0129】
例H:アンプル
1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (13)
- 式I
Yは、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、この各々は、非置換またはR3および/またはR4により一置換されており、
R1、R2、R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、または非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルであり、
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
R5、R6、R7およびR8は、各々、互いに独立して、H、A、または非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルであり、ここで、R5およびR7、R5およびR6、並びにR7およびR8は、5〜7員環を形成することができる、
で表されるが、ただし、R5、R6、R7およびR8が、同時にHであり、基R1、R2、R3およびR4のいずれも、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH−CO−A、NH−CO−Ph、SA、SO−A、SO2−A、SO2−Ph、CN、OCF3、CO−A、CO2H、CO2A、CO−NH2、CO−NHA、CO−NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、または非置換若しくはA、OA、HalまたはCF3により一置換または多置換されているフェニルではない化合物を除く、化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物。 - NHE−3阻害剤としての、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物。
- 疾患への対抗において用いるための、請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
- 請求項1の式Iで表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩若しくは溶媒和化合物の、医薬の製造のための使用。
- 請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、高血圧、血栓症、心臓、末梢および中枢神経系の虚血状態、並びに発作、末梢器官および四肢の虚血状態の治療、並びにショック状態の治療のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、外科的手術および器官移植において用いるための、並びに外科的手段のための移植片の保存および貯蔵のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、細胞増殖が一次的または二次的原因を示す疾患の治療のための、脂肪代謝の障害または妨害された呼吸欲動の治療または予防のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、腎性虚血、虚血性腸疾患の治療のための、または急性または慢性腎疾患の予防のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1の式Iで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、細菌性および寄生虫性疾患の治療のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1に記載の少なくとも1種のNHE−3阻害剤および/またはこの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の1種を含むことを特徴とする、医薬製剤。
- 化合物I1〜I10:
N−(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジン I1
N−(6−クロロ−4−p−トリルキナゾリン−2−イル)−N’−メチルグアニジン I2
N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I3
N−[4−(2−アミノフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I4
N−[6−クロロ−4−(4−メチル−2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I5
N−[4−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]−N’−メチルグアニジン I6
N−[6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジン I7
N−[4−(2−アミノフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]グアニジン I8
N−[6−クロロ−4−(4−メチル−2−ニトロフェニル)キナゾリン−2−イル]グアニジン I9
N−[4−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−6−クロロキナゾリン−2−イル]グアニジン I10
からなる群から選択された化合物並びにこれらの塩および溶媒和化合物。 - 医薬活性成分としての、請求項1に記載の化合物。
- 式Iで表される2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン並びにこれらの塩および溶媒和化合物の製造方法であって、
(a)式II
で表される化合物を、1−シアノグアニジンまたは、式NC−Y、式中、Yが請求項1において定義した通りである、で表される対応してN−アルキル化された、またはN−アリール化されたシアノグアニジンと反応させるか、または
(b)式NC−Yで表される化合物の代わりに、式III
HN=CX−Y III
式中、Xは、−S−alkyl、−S−aryl、−O−alkylまたは−O−arylである、
で表される化合物を、式IIで表される化合物と反応させるか、または
(c)式IV
で表される2−クロロ−4−アリールキナゾリンを、式HY、式中、Yが請求項1において定義した通りである、で表される化合物と反応させ、
および随意に、工程(a)、(b)または(c)の後に、式Iで表される塩基性または酸性化合物を、この塩または溶媒和化合物の1種に、酸または塩基で処理することにより変換することを特徴とする、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10043667A DE10043667A1 (de) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline |
PCT/EP2001/009325 WO2002020496A1 (de) | 2000-09-05 | 2001-08-13 | 2-guanidino-4-aryl-chinazoline |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004508360A true JP2004508360A (ja) | 2004-03-18 |
Family
ID=7655015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002525118A Pending JP2004508360A (ja) | 2000-09-05 | 2001-08-13 | 2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040039001A1 (ja) |
EP (1) | EP1315704A1 (ja) |
JP (1) | JP2004508360A (ja) |
KR (1) | KR20030062404A (ja) |
CN (1) | CN1450996A (ja) |
AU (1) | AU2001285886A1 (ja) |
BR (1) | BR0113583A (ja) |
CA (1) | CA2421222A1 (ja) |
CZ (1) | CZ2003858A3 (ja) |
DE (1) | DE10043667A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03001877A (ja) |
NO (1) | NO20030999D0 (ja) |
PL (1) | PL360391A1 (ja) |
RU (1) | RU2003108861A (ja) |
WO (1) | WO2002020496A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200302633B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10163992A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryl-chinazoline |
US20050054705A1 (en) | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
DE10304374A1 (de) | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
GB2467670B (en) * | 2007-10-04 | 2012-08-01 | Intellikine Inc | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
HUE036405T2 (hu) | 2008-12-31 | 2018-07-30 | Ardelyx Inc | Vegyületek és módszerek az NHE-közvetített (Na+/H+ cserével mûködõ) antiport gátlására folyadékretencióval vagy túlzott sómennyiség jelenlétével és a gyomor-bél traktus zavaraival összefüggõ rendellenességek kezelésében |
US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
DK2790705T3 (en) | 2011-12-15 | 2018-03-12 | Novartis Ag | Use of inhibitors of the activity or function of PI3K |
US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
CA2880338A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
SI2983667T1 (sl) | 2013-04-12 | 2019-09-30 | Ardelyx, Inc. | Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata |
US11147884B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-10-19 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of NHE-mediated antiport |
EP3565808A1 (en) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders |
AU2018335130B2 (en) | 2017-08-04 | 2023-02-16 | Ardelyx, Inc. | Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia |
SG11202108541RA (en) | 2019-02-07 | 2021-09-29 | Ardelyx Inc | Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia |
US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3131187A (en) * | 1964-04-28 | Certain z-guantoino-x-aryl-quinazolines | ||
JPH11209350A (ja) * | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環誘導体およびその医薬 |
DE10019062A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren |
US20030139431A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-07-24 | Kawakami Joel K. | Guanidines which are agonist/antagonist ligands for neuropeptide FF (NPFF) receptors |
DE10163992A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryl-chinazoline |
-
2000
- 2000-09-05 DE DE10043667A patent/DE10043667A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-13 JP JP2002525118A patent/JP2004508360A/ja active Pending
- 2001-08-13 WO PCT/EP2001/009325 patent/WO2002020496A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-08-13 CA CA002421222A patent/CA2421222A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-13 CN CN01815093A patent/CN1450996A/zh active Pending
- 2001-08-13 AU AU2001285886A patent/AU2001285886A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-13 BR BR0113583-0A patent/BR0113583A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-13 US US10/363,169 patent/US20040039001A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-13 EP EP01965191A patent/EP1315704A1/de not_active Withdrawn
- 2001-08-13 MX MXPA03001877A patent/MXPA03001877A/es unknown
- 2001-08-13 CZ CZ2003858A patent/CZ2003858A3/cs unknown
- 2001-08-13 RU RU2003108861/04A patent/RU2003108861A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-08-13 KR KR10-2003-7002570A patent/KR20030062404A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-13 PL PL36039101A patent/PL360391A1/xx unknown
-
2003
- 2003-03-04 NO NO20030999A patent/NO20030999D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-03 ZA ZA200302633A patent/ZA200302633B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0113583A (pt) | 2003-07-15 |
CN1450996A (zh) | 2003-10-22 |
DE10043667A1 (de) | 2002-03-14 |
PL360391A1 (en) | 2004-09-06 |
MXPA03001877A (es) | 2003-06-24 |
CZ2003858A3 (cs) | 2003-06-18 |
US20040039001A1 (en) | 2004-02-26 |
EP1315704A1 (de) | 2003-06-04 |
AU2001285886A1 (en) | 2002-03-22 |
KR20030062404A (ko) | 2003-07-25 |
NO20030999D0 (no) | 2003-03-04 |
RU2003108861A (ru) | 2004-09-20 |
WO2002020496A1 (de) | 2002-03-14 |
ZA200302633B (en) | 2004-09-08 |
CA2421222A1 (en) | 2003-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20040066856A (ko) | 4-아릴퀴나졸린 및 nhe-3 저해제로서의 이의 용도 | |
US20040224965A1 (en) | 2-Guanidino-4-arylchinazolines as nhe-3 inhibitors | |
JP2004508360A (ja) | 2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン | |
RU2673077C2 (ru) | Твёрдые формы ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста | |
CZ289449B6 (cs) | 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
HUT73183A (en) | Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them | |
JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための5−ヘテロシクリルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン | |
KR20040065233A (ko) | 2-구아니디노-4-헤테로사이클일퀴나졸린 | |
US7829565B2 (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
JP5378499B2 (ja) | 微小管形成阻害剤として有用なベンゾフェノンチアゾール誘導体及びその製造方法 | |
CZ274495A3 (en) | Derivative of alkyl-5-methylsulfonyl benzoguanidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
JP2009530324A (ja) | 置換された2−アミノ−4−フェニル−ジヒドロキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
CZ200212A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
SK512000A3 (en) | Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists | |
HU201002B (en) | Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them | |
CS203058B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-difenylpropyl)propylendiaminu |