CZ289449B6 - 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a/nebo jeho fyziologicky p°ijateln adi n s l s kyselinou je pro p soben na centr ln nervov² syst m vhodn² pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk . Zp sob jeho p° pravy.\

Description

3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolu a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, kterých je možno používat jakožto účinných látek zvláště pro anxiolytika, antideprésiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertonika a také jakožto meziproduktů pro přípravu jiných farmakologicky účinných látek. Týká se také způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Vynález se tedy týká léčivě účinných sloučenin a jejich fyziologicky vhodných solí.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z evropského patentového spisu číslo 0 376607, z belgického patentového spisu číslo 771285, z britského patentového spisu číslo 1 075156, z francouzského patentového spisu číslo 1 551082 a zvláště z německého patentového spisu číslo 41 01 686 AI (který odpovídá evropskému patentovému spisu číslo 0 496222 AI).

Oproti německému patentovému spisu číslo 41 01 686 AI se sloučeniny podle vynálezu vyznačují v porovnání se známými sloučeninami substituovanými methoxyskupinami, zlepšenou biologickou dostupností a zvláště ve srovnání s tímto německým patentem představují vynález založený na volbě.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, obzvláště využitelnými pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami.

S překvapením se totiž zjistilo, že 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mají při dobré snášenlivosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Působí obzvláště na centrální nervový systém, především svými inhibičními účinky na agonistické přijímání 5-HTi_A a 5-HT. Brzdí vazbu tritiovaných ligandů serotoninu na hippokampální receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Kromě toho dochází ke změnám hromadění DOPA ve striatu a hromadění 5-HTP vN. švu (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Vykazují rovněž analgetické účinky a snižují krevní tlak; tak se například po perorálním podání sloučenin snižuje přímo měřený krevní tlak bdělých krys se spontánní hypertenzí nesoucích kateter (kmen SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg, způsob popsal Weeks a Jones, Proč. Soc. Expl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960). Hodí se rovněž k profylaxi a k potírání následků mozkového infarktu (apoplexia cerebri) jako mrtvice a mozkových ischemií i k ošetřování extrapyramidálněmotorických vedlejších účinků neuroleptik a Parkinsonovy nemoci.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu spočívají v tom, že obsahují 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol nebo jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Vynález se také týká 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindohi jakožto léčiva a jeho fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami pro jeho chování jako 5-hydroxytryptaminagonistů a antagonistů.

-1 CZ 289449 B6

Způsob přípravy 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolu a jeho adiční soli s kyselinami podle vynálezu spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

(II), kde znamená

X¹ skupinu X nebo NH₂ a

X atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,

Q skupinu -(CH₂)₄-, se sloučeninou obecného vzorce III

X²-CH₂-CH₂NAr-CH₂-CH₂X³ (III), kde X² a X³ jsou stejné nebo různé a je-li X¹ =NH₂, znamenají vždy X, nebo v jiném případě spolu znamenaj í skupinu NH a Ar znamená 4-kyanfenylovou skupinu, a popřípadě se 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol zpracováním kyselinou převádí na jednu z adičních solí s kyselinami.

3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-WeyI, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; zvláště však v německém patentovém spise číslo 4 101686), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol. 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol se s výhodou může získat tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená X¹ s výhodou skupinu symbolu X; tomu odpovídá, že ve sloučeninách obecného vzorce III znamená X² a X³ s výhodou společně dohromady skupinu NH. Symbol X znamená s výhodou atom chloru nebo bromu: může však znamenat také atom jodu a hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou skupinu fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce II a obzvláště obecného vzorce III jsou zčásti známy: neznámé sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno připravit obdobně jako sloučeniny známé.

Deriváty piperazinu obecného vzorce II jsou z větší části známy a je možno je získat například reakcí di-(2-chlorethyl)aminu s odpovídajícím derivátem anilinu substituovaným na fenylovém kruhu. Sloučeniny obecného vzorce II (X² a X³ = vždy X) lze například připravit redukcí diesterů obecného vzorce alkylOOC-CH^NAr-CHr-COOalkyl na sloučeniny obecného vzorce HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH (III, X² = X³ = OH) a případně navazující reakcí s SOC12, případně PBr₃.

Reakce sloučenin obecného vzorce II a III probíhá o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře pro alkylaci aminů. V nepřítomnosti ředidla je možno složky spolu roztavit, případně v uzavřené peci nebo v autoklávu. Je však také možno nechat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton nebo butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol nebo n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Může být příznivé používat při reakci činidel vázajících kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jiné soli slabých kyselin a alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou sodíku, draslíku nebo vápníku nebo organické zásady, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek aminové složky obecného vzorce II popřípadě piperazinového derivátu obecného vzorce III. Reakční doba je podle zvolených reakčních podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.

Zásada podle vynálezu se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou například reakcí ekvimolámího množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle jako v ethanolu a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyseliny mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin podle vynálezu.

Vynález se také týká použití sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejích farmaceuticky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. K tomuto účelu se převádějí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním činidlem ze souboru zahrnujícího pevné, kapalné a/nebo polokapalné nosiče nebo pomocné látky, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.

-3CZ 289449 B6

Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučenina podle vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům pro boj proti nemocem. Hodí se k ošetřování onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese anebo psychózy a k ošetřování vedlejších účinků při léčení vysokého krevního tlaku (například a-methyldopa). Kromě toho je sloučenina podle 10 vynálezu vhodná pro endokrinologii a pro gynekologické použití, například pro terapii akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, premenstruačního syndromu nežádoucí puerperalemí laktace, dále k profylaxi a k terapii mozkových poruch (například migrény) zvláště V geriatrii podobně jako určité ergotové alkaloidy a k boji proti následkům mozkového infarktu (Apoplexia cerebri), jako je mozková mrtvice a ischemie.

Sloučenina podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známé prostředky (například bromocriptin nebo dihydroergocomin), s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nižší dávkování (přibližně 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku, přibližně 0,001 až 20 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přichází v úvahu zvláště při ošetřování migrény; pro ostatní indikace se dává přednost dávce 109 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a na cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého 25 onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se vždy uvádějí ve °C.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ve 200 ml acetonitrilu se při teplotě 20 °C míchá po dobu 12 hodin roztok 2,6 g 3-(4chlorbutyl)-5-kyanindolu („A“) a 1,7 g l-(4-kyanfenyl)piperazinu („B“), zpracuje se obvyklým 45 způsobem a získá se 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol hydrochlorid o teplotě tání 262,5 až 263,5 °C.

Obdobně se získá reakcí „A“ s l-(4-fluorfenyl)piperazinem

3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolhydrochlorid o teplotě tání 248 až 249 °C,

-4CZ 289449 B6 reakcí 3-(3-chlorfenyl)-5-kyanindolu s „B“

3-[3-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)propyl]-5-kyanindol o teplotě tání 219 až 220 °C, reakcí „A“ s l-(2-kyan-fenyl)piperazinem

3-[4-(4-(2-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolhydrochlorid o teplotě tání 232 °C.

io Příklad 2

Ve 200 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti míchá po dobu 12 hodin roztok 10,8 g 3-[4-N,Nbis-(2-chlorethyl)aminobutyl]-5-kyanindolu a ekvivalent 3-fluor-4-kyananilinu, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[4-(4-(3-fluor-4-kyanfenyI)-l-piperazinyl)butyl]-515 kyanindol o teplotě tání 117,5 až 118,5 °C.

Výsledky farmakologických testů

Výsledky farmakologických testů dokládají neočekávatelné působení sloučeniny podle příkladu 1 20 ve srovnání se srovnávací sloučeninou. Inhibiční konstanty (hodnoty IC50) vázání tritiovaných ligandů na hippokampální serotonin-lA-receptory se zjišťují obdobně jako popsal Cossery a kol. (European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) pro sloučeninu A a C3, jak je uvedeno v tabulce I. Hodnoty IC₅₀ se uvádějí v nM x litr¹ a teplota tání ve °C.

Tabulka I

Sloučenina	Podle příkladu	Teplota tání	IC50
A	1	262,5 až 263,5	0,7
C3			1,0

Výsledky tohoto testu dokládají afinitu sloučenin k centrálnímu nervovému systému receptorů, což se projevuje jejich schopností ovlivňovat serotonin-lA-receptorem zprostředkovávanou serotoninergickou transmisi (agonistickou a/nebo antagonistickou).

-5CZ 289449 B6

Inhibiční konstanty (hodnoty IC₅₀) vázání tritiovaného αι-antagonisty, v tomto případě prazosinu na aj-receptor sloučenin A a C3 je v tabulce II. Hodnoty IC₅₀ se uvádějí v nM x litr⁴ a teplota tání ve °C.

Tabulka II

Sloučenina Podle příkladu

A 1

C3

Teplota tání

262,5 až 263,5

IC₅o (³H-prazosin)

3000

Na rozdíl od sloučeniny C3 sloučenina A nevykazuje žádné αι-antagonistické působení, jak dokládá nedostatek afinity k αι-receptoru při zkoušce vázání ³H-prazosinu.

Inhibiční konstanty (hodnoty IC₅o) vázání tritiovaného dopaminového antagonisty, v tomto případě spiperone na D₂ receptor ve striatu krys se zjišťují obdobně jako popsal Schwarz a kol. (J. Neuro-Chemistry 34, str. 772 až 778, 1980) a Creese a kol.(European J. Pharmacol. 46, str. 377 až 381, 1987) pro sloučeninu A a C3, jak je uvedeno v tabulce ΙΠ. Hodnoty IC₅₀ se uvádějí v nM x litr⁴ a teplota tání ve °C.

Tabulka III

Sloučenina A

C3

Podle příkladu

Teplota tání

262,5 až 263,5

IC50 (spiperone) 300,0 2,3

Tyto výsledky dokládají působení sloučenin C3 na inhibici spiperone, zatímco sloučenina A nevykazuje žádné působení.

Je tedy zřejmé, že jak sloučenina A tak C3 působí na centrální nervový systém. Avšak na rozdíl od sloučeniny C3 nevykazuje sloučenina A žádné αι-antagonistické působení, což nebylo lze očekávat. Tento poznatek je podpořen in vivo výsledky (akumulace L-Dopa v striatu nedotčených krys), zatímco se sloučenina C3 chová opačně (vzrůst akumulace Dopa) jakožto dopaminový antagonista.

Následující příklady blíže objasňuji farmaceutické prostředky obecného vzorce:

Příklad A

Injekční fíoly

Roztok 100 g účinné sloučeniny podle vynálezu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fíoly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.

-6CZ 289449 B6

Příklad B

Čípky

Roztaví se 20 g účinné sloučeniny podle vynálezu se 100 g sojového lecitinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny podle vynálezu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné sloučeniny podle vynálezu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné sloučeniny podle vynálezu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky podle vynálezu do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.

-7CZ 289449 B6 't

Příklad H

Ampulky

Roztok 1 kg účinné látky podle vynálezu v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami jako účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, zvláště pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému především pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertonika a pro přípravu dalších farmaceuticky užitečných sloučenin.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3—[4—(4—(4—Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami.

2. Způsob přípravy 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolu a jeho adiční soli s kyselinou podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde znamená

X¹ skupinu X nebo NH₂ a

X atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,

Q skupinu -(CH₂)4-, se sloučeninou obecného vzorce III

X²-CH2-CH₂NAr-CH₂-CH₂X³ (III), kde X² a X³ jsou stejné nebo různé a je-li X¹ =NH₂, znamenají vždy X, nebo v jiném případě spolu znamenají skupinu NH a Ar znamená 4-kyanfenylovou skupinu, nebo se 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol zpracováním kyselinou převádí na jednu z adičních solí s kyselinami.

3. 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol podle nároku 1 a jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou jako 5-hydroxytryptaminový agonista nebo antagonista.

4. Farmaceutický prostředek pro boj s nemocemi, vyznačující se tím, že obsahuje 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.