CZ289449B6 - 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289449B6 CZ289449B6 CZ1996964A CZ96496A CZ289449B6 CZ 289449 B6 CZ289449 B6 CZ 289449B6 CZ 1996964 A CZ1996964 A CZ 1996964A CZ 96496 A CZ96496 A CZ 96496A CZ 289449 B6 CZ289449 B6 CZ 289449B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- piperazinyl
- butyl
- compound
- cyanindole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- -1 4- (4-cyanophenyl) -1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPTBLHMIOVVEFH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 UPTBLHMIOVVEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJIYBYSWFJPBIM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 XJIYBYSWFJPBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDUBWNGBZDXHIC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 LDUBWNGBZDXHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUGOYTWYJZNNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 FDUGOYTWYJZNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCNCC1 DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HKMMWXXTWUFEIK-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCCCC2=CNC3=C2C=C(C=C3)C#N)C4=CC=CC=C4C#N.Cl Chemical compound C1CN(CCN1CCCCC2=CNC3=C2C=C(C=C3)C#N)C4=CC=CC=C4C#N.Cl HKMMWXXTWUFEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MGTAZCMKPYPDCP-UHFFFAOYSA-N N#CC(C=C12)=CC=C1NC=C2C1=CC(Cl)=CC=C1 Chemical compound N#CC(C=C12)=CC=C1NC=C2C1=CC(Cl)=CC=C1 MGTAZCMKPYPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a/nebo jeho fyziologicky p°ijateln adi n s l s kyselinou je pro p soben na centr ln nervov² syst m vhodn² pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk . Zp sob jeho p° pravy.\
Description
3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolu a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, kterých je možno používat jakožto účinných látek zvláště pro anxiolytika, antideprésiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertonika a také jakožto meziproduktů pro přípravu jiných farmakologicky účinných látek. Týká se také způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Vynález se tedy týká léčivě účinných sloučenin a jejich fyziologicky vhodných solí.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z evropského patentového spisu číslo 0 376607, z belgického patentového spisu číslo 771285, z britského patentového spisu číslo 1 075156, z francouzského patentového spisu číslo 1 551082 a zvláště z německého patentového spisu číslo 41 01 686 AI (který odpovídá evropskému patentovému spisu číslo 0 496222 AI).
Oproti německému patentovému spisu číslo 41 01 686 AI se sloučeniny podle vynálezu vyznačují v porovnání se známými sloučeninami substituovanými methoxyskupinami, zlepšenou biologickou dostupností a zvláště ve srovnání s tímto německým patentem představují vynález založený na volbě.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, obzvláště využitelnými pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami.
S překvapením se totiž zjistilo, že 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mají při dobré snášenlivosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Působí obzvláště na centrální nervový systém, především svými inhibičními účinky na agonistické přijímání 5-HTiA a 5-HT. Brzdí vazbu tritiovaných ligandů serotoninu na hippokampální receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Kromě toho dochází ke změnám hromadění DOPA ve striatu a hromadění 5-HTP vN. švu (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Vykazují rovněž analgetické účinky a snižují krevní tlak; tak se například po perorálním podání sloučenin snižuje přímo měřený krevní tlak bdělých krys se spontánní hypertenzí nesoucích kateter (kmen SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg, způsob popsal Weeks a Jones, Proč. Soc. Expl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960). Hodí se rovněž k profylaxi a k potírání následků mozkového infarktu (apoplexia cerebri) jako mrtvice a mozkových ischemií i k ošetřování extrapyramidálněmotorických vedlejších účinků neuroleptik a Parkinsonovy nemoci.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu spočívají v tom, že obsahují 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol nebo jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Vynález se také týká 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindohi jakožto léčiva a jeho fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami pro jeho chování jako 5-hydroxytryptaminagonistů a antagonistů.
-1 CZ 289449 B6
Způsob přípravy 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolu a jeho adiční soli s kyselinami podle vynálezu spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II), kde znamená
X1 skupinu X nebo NH2 a
X atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,
Q skupinu -(CH2)4-, se sloučeninou obecného vzorce III
X2-CH2-CH2NAr-CH2-CH2X3 (III), kde X2 a X3 jsou stejné nebo různé a je-li X1 =NH2, znamenají vždy X, nebo v jiném případě spolu znamenaj í skupinu NH a Ar znamená 4-kyanfenylovou skupinu, a popřípadě se 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol zpracováním kyselinou převádí na jednu z adičních solí s kyselinami.
3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-WeyI, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; zvláště však v německém patentovém spise číslo 4 101686), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol. 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol se s výhodou může získat tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená X1 s výhodou skupinu symbolu X; tomu odpovídá, že ve sloučeninách obecného vzorce III znamená X2 a X3 s výhodou společně dohromady skupinu NH. Symbol X znamená s výhodou atom chloru nebo bromu: může však znamenat také atom jodu a hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou skupinu fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce II a obzvláště obecného vzorce III jsou zčásti známy: neznámé sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno připravit obdobně jako sloučeniny známé.
Deriváty piperazinu obecného vzorce II jsou z větší části známy a je možno je získat například reakcí di-(2-chlorethyl)aminu s odpovídajícím derivátem anilinu substituovaným na fenylovém kruhu. Sloučeniny obecného vzorce II (X2 a X3 = vždy X) lze například připravit redukcí diesterů obecného vzorce alkylOOC-CH^NAr-CHr-COOalkyl na sloučeniny obecného vzorce HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH (III, X2 = X3 = OH) a případně navazující reakcí s SOC12, případně PBr3.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III probíhá o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře pro alkylaci aminů. V nepřítomnosti ředidla je možno složky spolu roztavit, případně v uzavřené peci nebo v autoklávu. Je však také možno nechat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton nebo butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol nebo n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Může být příznivé používat při reakci činidel vázajících kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jiné soli slabých kyselin a alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou sodíku, draslíku nebo vápníku nebo organické zásady, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek aminové složky obecného vzorce II popřípadě piperazinového derivátu obecného vzorce III. Reakční doba je podle zvolených reakčních podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Zásada podle vynálezu se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou například reakcí ekvimolámího množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle jako v ethanolu a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyseliny mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin podle vynálezu.
Vynález se také týká použití sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejích farmaceuticky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. K tomuto účelu se převádějí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním činidlem ze souboru zahrnujícího pevné, kapalné a/nebo polokapalné nosiče nebo pomocné látky, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
-3CZ 289449 B6
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenina podle vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům pro boj proti nemocem. Hodí se k ošetřování onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese anebo psychózy a k ošetřování vedlejších účinků při léčení vysokého krevního tlaku (například a-methyldopa). Kromě toho je sloučenina podle 10 vynálezu vhodná pro endokrinologii a pro gynekologické použití, například pro terapii akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, premenstruačního syndromu nežádoucí puerperalemí laktace, dále k profylaxi a k terapii mozkových poruch (například migrény) zvláště V geriatrii podobně jako určité ergotové alkaloidy a k boji proti následkům mozkového infarktu (Apoplexia cerebri), jako je mozková mrtvice a ischemie.
Sloučenina podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známé prostředky (například bromocriptin nebo dihydroergocomin), s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nižší dávkování (přibližně 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku, přibližně 0,001 až 20 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přichází v úvahu zvláště při ošetřování migrény; pro ostatní indikace se dává přednost dávce 109 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a na cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého 25 onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se vždy uvádějí ve °C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 200 ml acetonitrilu se při teplotě 20 °C míchá po dobu 12 hodin roztok 2,6 g 3-(4chlorbutyl)-5-kyanindolu („A“) a 1,7 g l-(4-kyanfenyl)piperazinu („B“), zpracuje se obvyklým 45 způsobem a získá se 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol hydrochlorid o teplotě tání 262,5 až 263,5 °C.
Obdobně se získá reakcí „A“ s l-(4-fluorfenyl)piperazinem
3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolhydrochlorid o teplotě tání 248 až 249 °C,
-4CZ 289449 B6 reakcí 3-(3-chlorfenyl)-5-kyanindolu s „B“
3-[3-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)propyl]-5-kyanindol o teplotě tání 219 až 220 °C, reakcí „A“ s l-(2-kyan-fenyl)piperazinem
3-[4-(4-(2-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolhydrochlorid o teplotě tání 232 °C.
io Příklad 2
Ve 200 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti míchá po dobu 12 hodin roztok 10,8 g 3-[4-N,Nbis-(2-chlorethyl)aminobutyl]-5-kyanindolu a ekvivalent 3-fluor-4-kyananilinu, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[4-(4-(3-fluor-4-kyanfenyI)-l-piperazinyl)butyl]-515 kyanindol o teplotě tání 117,5 až 118,5 °C.
Výsledky farmakologických testů
Výsledky farmakologických testů dokládají neočekávatelné působení sloučeniny podle příkladu 1 20 ve srovnání se srovnávací sloučeninou. Inhibiční konstanty (hodnoty IC50) vázání tritiovaných ligandů na hippokampální serotonin-lA-receptory se zjišťují obdobně jako popsal Cossery a kol. (European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) pro sloučeninu A a C3, jak je uvedeno v tabulce I. Hodnoty IC50 se uvádějí v nM x litr1 a teplota tání ve °C.
Tabulka I
| Sloučenina | Podle příkladu | Teplota tání | IC50 |
| A | 1 | 262,5 až 263,5 | 0,7 |
| C3 | 1,0 |
Výsledky tohoto testu dokládají afinitu sloučenin k centrálnímu nervovému systému receptorů, což se projevuje jejich schopností ovlivňovat serotonin-lA-receptorem zprostředkovávanou serotoninergickou transmisi (agonistickou a/nebo antagonistickou).
-5CZ 289449 B6
Inhibiční konstanty (hodnoty IC50) vázání tritiovaného αι-antagonisty, v tomto případě prazosinu na aj-receptor sloučenin A a C3 je v tabulce II. Hodnoty IC50 se uvádějí v nM x litr4 a teplota tání ve °C.
Tabulka II
Sloučenina Podle příkladu
A 1
C3
Teplota tání
262,5 až 263,5
IC5o (3H-prazosin)
3000
Na rozdíl od sloučeniny C3 sloučenina A nevykazuje žádné αι-antagonistické působení, jak dokládá nedostatek afinity k αι-receptoru při zkoušce vázání 3H-prazosinu.
Inhibiční konstanty (hodnoty IC5o) vázání tritiovaného dopaminového antagonisty, v tomto případě spiperone na D2 receptor ve striatu krys se zjišťují obdobně jako popsal Schwarz a kol. (J. Neuro-Chemistry 34, str. 772 až 778, 1980) a Creese a kol.(European J. Pharmacol. 46, str. 377 až 381, 1987) pro sloučeninu A a C3, jak je uvedeno v tabulce ΙΠ. Hodnoty IC50 se uvádějí v nM x litr4 a teplota tání ve °C.
Tabulka III
Sloučenina A
C3
Podle příkladu
Teplota tání
262,5 až 263,5
IC50 (spiperone) 300,0 2,3
Tyto výsledky dokládají působení sloučenin C3 na inhibici spiperone, zatímco sloučenina A nevykazuje žádné působení.
Je tedy zřejmé, že jak sloučenina A tak C3 působí na centrální nervový systém. Avšak na rozdíl od sloučeniny C3 nevykazuje sloučenina A žádné αι-antagonistické působení, což nebylo lze očekávat. Tento poznatek je podpořen in vivo výsledky (akumulace L-Dopa v striatu nedotčených krys), zatímco se sloučenina C3 chová opačně (vzrůst akumulace Dopa) jakožto dopaminový antagonista.
Následující příklady blíže objasňuji farmaceutické prostředky obecného vzorce:
Příklad A
Injekční fíoly
Roztok 100 g účinné sloučeniny podle vynálezu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fíoly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
-6CZ 289449 B6
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny podle vynálezu se 100 g sojového lecitinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny podle vynálezu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny podle vynálezu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny podle vynálezu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky podle vynálezu do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
-7CZ 289449 B6 't
Příklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinné látky podle vynálezu v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami jako účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, zvláště pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému především pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertonika a pro přípravu dalších farmaceuticky užitečných sloučenin.
Claims (4)
1. 3—[4—(4—(4—Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol a jeho adiční soli s kyselinami.
2. Způsob přípravy 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindolu a jeho adiční soli s kyselinou podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde znamená
X1 skupinu X nebo NH2 a
X atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,
Q skupinu -(CH2)4-, se sloučeninou obecného vzorce III
X2-CH2-CH2NAr-CH2-CH2X3 (III), kde X2 a X3 jsou stejné nebo různé a je-li X1 =NH2, znamenají vždy X, nebo v jiném případě spolu znamenají skupinu NH a Ar znamená 4-kyanfenylovou skupinu, nebo se 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol zpracováním kyselinou převádí na jednu z adičních solí s kyselinami.
3. 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol podle nároku 1 a jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou jako 5-hydroxytryptaminový agonista nebo antagonista.
4. Farmaceutický prostředek pro boj s nemocemi, vyznačující se tím, že obsahuje 3-[4-(4-(4-kyanfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19512639A DE19512639A1 (de) | 1995-04-05 | 1995-04-05 | Benzonitrile und -fluoride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ96496A3 CZ96496A3 (en) | 1996-10-16 |
| CZ289449B6 true CZ289449B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=7758788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996964A CZ289449B6 (cs) | 1995-04-05 | 1996-04-02 | 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310068B1 (cs) |
| EP (1) | EP0736525B1 (cs) |
| JP (1) | JP3834098B2 (cs) |
| KR (1) | KR100437751B1 (cs) |
| CN (1) | CN1072209C (cs) |
| AR (1) | AR002982A1 (cs) |
| AT (1) | ATE194595T1 (cs) |
| AU (1) | AU709708B2 (cs) |
| BR (1) | BR9601275A (cs) |
| CA (1) | CA2173418C (cs) |
| CO (1) | CO4700469A1 (cs) |
| CY (1) | CY2242B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289449B6 (cs) |
| DE (2) | DE19512639A1 (cs) |
| DK (1) | DK0736525T3 (cs) |
| ES (1) | ES2150039T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034514T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9600876A3 (cs) |
| NO (1) | NO305903B1 (cs) |
| PL (1) | PL183147B1 (cs) |
| PT (1) | PT736525E (cs) |
| RU (1) | RU2168508C2 (cs) |
| SI (1) | SI0736525T1 (cs) |
| SK (1) | SK281457B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600286A2 (cs) |
| TW (1) | TW323279B (cs) |
| UA (1) | UA45325C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA962768B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR004229A1 (es) * | 1995-11-06 | 1998-11-04 | Wyeth Corp | Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
| WO2000040554A1 (en) * | 1999-01-07 | 2000-07-13 | American Home Products Corporation | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression |
| HK1042251B (en) * | 1999-01-13 | 2012-07-20 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| RU2319693C9 (ru) | 1999-01-13 | 2008-08-20 | Байер Копэрейшн | Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) |
| SK287337B6 (sk) * | 2000-11-14 | 2010-07-07 | Merck Patent Gmbh | Použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a agonistami receptora 5-HT1A na výrobu liečiva |
| UA76130C2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
| AR035521A1 (es) * | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
| US7371763B2 (en) * | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| RU2316326C2 (ru) * | 2001-12-03 | 2008-02-10 | Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн | Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины |
| US20030207872A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-11-06 | Bayer Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
| JP4860474B2 (ja) | 2003-05-20 | 2012-01-25 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素 |
| AU2004259760B9 (en) | 2003-07-23 | 2011-02-03 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| TWI367098B (en) * | 2004-12-23 | 2012-07-01 | Kowa Co | Treating agent for glaucoma |
| CN102875538A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 北京诚创思达医药科技有限公司 | 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法 |
| EP3027607B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-08-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| US9714232B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
| CA3077383A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof |
| CN118834152A (zh) * | 2023-04-23 | 2024-10-25 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 一种维拉佐酮衍生物v02及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| US3468882A (en) | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
| DE2138865A1 (de) | 1970-08-15 | 1973-02-22 | Sumitomo Chemical Co | 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8830312D0 (en) | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE3923045A1 (de) * | 1989-07-13 | 1991-01-17 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| CA2092112A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Nobuyoshi Iwata | Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use |
-
1995
- 1995-04-05 DE DE19512639A patent/DE19512639A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-13 TW TW085103014A patent/TW323279B/zh active
- 1996-03-27 SK SK403-96A patent/SK281457B6/sk unknown
- 1996-03-28 SI SI9630240T patent/SI0736525T1/xx unknown
- 1996-03-28 DK DK96104955T patent/DK0736525T3/da active
- 1996-03-28 PT PT96104955T patent/PT736525E/pt unknown
- 1996-03-28 AT AT96104955T patent/ATE194595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE59605568T patent/DE59605568D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-28 EP EP96104955A patent/EP0736525B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 ES ES96104955T patent/ES2150039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 AU AU50408/96A patent/AU709708B2/en not_active Ceased
- 1996-04-02 CZ CZ1996964A patent/CZ289449B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 NO NO961346A patent/NO305903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CA CA002173418A patent/CA2173418C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 CO CO96016455A patent/CO4700469A1/es unknown
- 1996-04-03 AR AR10204696A patent/AR002982A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-03 UA UA96041301A patent/UA45325C2/uk unknown
- 1996-04-03 RU RU96106426/04A patent/RU2168508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 KR KR1019960010119A patent/KR100437751B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-04 TR TR96/00286A patent/TR199600286A2/xx unknown
- 1996-04-04 PL PL96313632A patent/PL183147B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 CN CN96100544A patent/CN1072209C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-04 BR BR9601275A patent/BR9601275A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-04 ZA ZA962768A patent/ZA962768B/xx unknown
- 1996-04-04 HU HU9600876A patent/HUP9600876A3/hu unknown
- 1996-04-05 US US08/628,250 patent/US6310068B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-05 JP JP10871996A patent/JP3834098B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402204T patent/GR3034514T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 CY CY0100031A patent/CY2242B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289449B6 (cs) | 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK283870B6 (sk) | 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| US5723614A (en) | Benzofurans | |
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| CZ237094A3 (en) | Derivatives of piperidine and piperazine, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation as well as use of said derivatives in the preparation of medicaments | |
| HU220061B (hu) | Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ20012270A3 (cs) | Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů | |
| KR20050119194A (ko) | 정신병 및 신경 장애의 치료시 ５-ｈｔ 수용체 길항제로서사용하기 위한 １,３,４-치환된 피라졸 | |
| CZ299199A3 (cs) | Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty | |
| US7829565B2 (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| CZ147999A3 (cs) | 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US20060160824A1 (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
| CZ291446B6 (cs) | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK8652003A3 (en) | Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same | |
| CZ2001225A3 (cs) | Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060402 |