HU220061B - Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220061B
HU220061B HU9200194A HU9200194A HU220061B HU 220061 B HU220061 B HU 220061B HU 9200194 A HU9200194 A HU 9200194A HU 9200194 A HU9200194 A HU 9200194A HU 220061 B HU220061 B HU 220061B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
substituted
ind
preparation
Prior art date
Application number
HU9200194A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT67028A (en
HU9200194D0 (en
Inventor
Gerd Bartoszyk
Henning Böttcher
Hartmut Greiner
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU9200194D0 publication Critical patent/HU9200194D0/hu
Publication of HUT67028A publication Critical patent/HUT67028A/hu
Publication of HU220061B publication Critical patent/HU220061B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű indol-származékokelőállítására. Az (I) általános képletben Ind jelentése –CN, –CONH2,–CO–R1, –CO–NR3R4 vagy –NHR2 csoporttal 5-ös helyzetben szubsztituáltindol-3-il-- csoport, R1 jelentése –NHCnH2nHet képletű csoport, ahol nértéke 1–6 és Het jelentése telített vagy telítetlen, 5 vagy 6 tagúheterociklus, amely 1 N-atomot tartalmaz, R2 jelentése –CO–NH2,–CO–NHA vagy –CO–NA2 képletű csoport, R3 és R4 együttesen 4–6szénatomos alkiléncsoportot alkot, amely adott esetben O-atommal vagy–NR5– csoporttal megszakított és/vagy oxocsoporttal vagypiperidinocsoporttal szubsztituált, ahol R5 jelentése H, –A, vagy–CHO– csoport vagy –OA csoporttal szubsztituált fenilcsoport Ajelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, Ar jelentése szubsztituálatlan,vagy egyszeresen vagy kétszeresen fluor-, klór-, bróm-, jódatommal,–CF3, –CN–, – OH–, –OA vagy –NHCOA csoporttal szubsztituáltfenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerrehatnak. ŕ

Description

A találmány új, (I) általános képletű indolszármazékok, valamint savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
Ind jelentése CN, -CONH2, -CO-R·, -CO-NR3R4 vagy -NHR2 csoporttal 5-ös helyzetben szubsztituált indol-3-il-csoport,
R1 jelentése -NHCnH2nHet képletű csoport, ahol n értéke 1-6 és Hét jelentése telített vagy telítetlen, 5 vagy 6 tagú heterociklus, amely 1 N-atomot tartalmaz,
R2 jelentése -CO-NH2, -CO-NHA vagy -CO-NA2 képletű csoport,
R3 és R4 együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, amely adott esetben 0-atommal vagy -NR5csoporttal megszakított és/vagy oxocsoporttal vagy piperidinocsoporttal szubsztituált, ahol R5 jelentése H, A vagy CHO csoport vagy -OA csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, CF3, CN, OH, -NHCOA és/vagy -OA csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Az indolrendszerben halogénatomokkal szubsztituált, hasonló piperazinszármazékok ismertek például a 376607 számú európai szabadalmi leírásból. Az EP 407844 a 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-5metoxi-indolt íqa le. A GB1 189 064 számú brit szabadalmi bejelentés olyan vegyületeket ismertet, amelyek mind az indolrendszer 2-es helyzetében szubsztituáltak. Halogénatommal, hidroxil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált indolrendszereket például a GB 1 075 156 és a BE-A-771 285 leírásokból ismertek.
Hasonló, de az indolcsoport helyettesítőjeként más csoportokat tartalmazó vegyületeket a FR-A1 551 082 ismertet. Alkoxicsoporttal szubsztituált indolszármazékok a J. Pharm. Se. 62. 508-509. oldalán szerepelnek. C. A. Vol. 78, No 9 (1973) 58466g kivonatszám alatt metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált indolszármazékokat referál.
A találmány feladata olyan vegyületek felkutatása volt, amelyek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például a központi idegrendszerre hatnak, főleg szerotonin-agonista és -antagonista hatásuk van. Gátolják a triciált szerotonin-ligandumoknak a hippokampusz receptoraihoz való kötését [Cossery és munkatársai, European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155], továbbá a sztriátum DOPA-felhalmozódásában, valamint a N. raphe 5-HTP-felhalmozodásában változást idéznek elő [Seyfned és munkatársai, European J. Pharmacol. 160, (1989), 31-41]. A vegyületeknek továbbá fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásuk is van. Katétert viselő, éber, eredendően magas vémyomású patkányokon [SHR-törzs/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; a módszert lásd Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104 (1060),
646-648] a vegyületek perorális adagolása után a közvetlenül mért vérnyomás csökkent. Az új hatóanyagok agyi infarktus-történések (Apoplexia cerebi) következményeinek (például gutaütés, agyi ischaemia) megelőzésére és kezelésére is alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik gyógyszerhatóanyagként, így anxiolitikai, antidepressziós, neuroleptikus és/vagy vérnyomáscsökkentő hatású hatóanyagokként használhatók fel a gyógyszeriparban. A vegyületek közbenső termékek is lehetnek más értékes hatóanyagok előállításában.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű indolszármazékok és fiziológiailag elfogadható sóik előállítása képzi.
Az A csoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoportot, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy tercbutil-csoport. -OA előnyös jelentése metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport. -NHA előnyös jelentése metil-amino-, továbbá etil-amino-, η-propil-amino-, izopropil-amino-, η-butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino- vagy terc-butil-amino-csoport. -NA2 előnyös jelentése dimetil-amino-csoport, de lehet N-etil-Nmetil-amino-, dietil-amino-, di-n-propil-amino-, diizopropil-amino- vagy di-n-butil-amino-csoport is.
Analóg módon -CO-NHA előnyös jelentése N-metil-karbamoil- vagy N-etil-kaibamoil-csoport; -CO-NA2 előnyös jelentése Ν,Ν-dimetil-karbamoil vagy N,N-dietil-karbamoil-csoport.
Az Ar csoport előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoportot jelent, de lehet egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált. Kétszeres szubsztituálás esetén a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek. Előnyben részesítjük az alábbi szubsztituenseket: fluor-, klóratom, metoxi-, ciano-, metil-karbamoil-csoportot. A szubsztituensek a fenilcsoporton orto-, méta- és/vagy para-helyzetűek, a kétszeresen szubsztituált fenilcsoport esetén az orto- és para-helyzetet előnyben részesítjük. Ar különösen előnyös jelentései az alábbiak: fenil-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-fluorfenil-, ο-, m- vagy p-ciano-fenil- vagy 2,4-dimetoxifenil-csoport, továbbá ο-, m- vagy ρ-etoxi-fenil-, ο-, mvagy ρ-brómfenil-, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-, 2,3- vagy 3,4-metilén-dioxi-fenil-, vagy 3,5-diklór-4-metoxi-fenil-csoport.
Hét előnyös jelentése 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1,2-dihidro-l-piridinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-l-piridinilcsoport.
Az Ind csoport olyan indol-3-il-csoportot jelent, amely a már megadott szubsztituensek valamelyikével egyszeresen szubsztituált. A szubsztituens 5-ös helyzetű.
Az indol-3-il-csoport előnyös szubsztituensei az alábbiak: -CONH2 vagy H2N-CO-NH- képletű csoport.
R2 előnyös jelentése -CO-NH2, -CO-NH-CH3 vagy -CO-N (CH3)2.
R3 és R4 mindig -NR3R4 formájában van jelen. Az -NR3R4 csoport előnyösen az alábbi jelentésű: 1-piperidinil-, 4-R5-piperidinil-, 1,2-dihidro-l-piridinil-, 1,2,3,6tetrahidrol-piridinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 3-ke2
HU 220 061 Β to-1-piperazinil-, 4-R5-l-piperazinil- vagy 1-pirrolidinocsoport.
R5 előnyös jelentése H, A vagy -CHO vagy -OA csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Ennek megfelelően a találmány különösen azokra az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben legalább egy szubsztituensnek az előzőekben előnyösnek mondott jelentése van. A találmány szerint előállítható vegyületek néhány előnyös csoportja az (I) általános képletnek felel meg, és a külön nem nevezett csoportok és paraméterek jelentése az (I) általános képlet kapcsán elmondottakkal azonos, azonban az Ind jelentése 5-ös helyzetben -CO-R1 csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoport;
Ind jelentése 5-ös helyzetben -NH-R2 csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoport;
Ind jelentése 5-ös helyzetben -CONH2 csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoport;
Ind jelentése 5-ös helyzetben -CN csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoport;
Ind jelentése 5-ös helyzetben NH-CO-NH2 csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoport;
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű indolszármazékok és sóik előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben
X1 jelentése X vagy -NH2 és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy reakcióképes módosított hidroxilcsoport míg Ind jelentése a fent megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben
X2 és X3 jelentése azonos vagy eltérő, jelentésük amenynyiben X' = -NH2 akkor X, más esetben együttesen -NH- csoport, és
Ar jelentése a fent megadott - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben X és Ind jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben Árjelentése a fenti - reagáltatunk, és/vagy egy kapott, (I) általános képletű bázist vagy savat savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik; ezek az ismert standard művekben találhatók (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; 33 42 632 számú NSZK-beli közrebocsátási irat), az ilyen reagáltatások szempontjából optimális reakciókörülmények úgyszintén. Ismert, itt közelebbről nem említett eljárási változatok is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait in situ is állíthatjuk elő oly módon, hogy a reakcióelegyből nem nyeljük ki, hanem az elegyet azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületté.
A (II) általános képletű indolszármazékokban X1 előnyös jelentése X; ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 előnyösen együtt
NH-csoportot jelent. Az X csoport előnyösen klórvagy brómatomot jelent, lehet azonban jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképesre módosított hidroxilcsoport is. Az utóbbi lehet például 1-6 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxicsoport, vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoport, például benzolszulfonil-oxi-csoport, p-toluolszulfonil-oxi-csoport vagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxicsoport.
A fentiek szerint az (I) általános képletű indolszármazékok tehát főleg Ind-C4Hg-Cl vagy Ind-C4H8-Br képletű vegyületek és (III) általános képletű piperazinszármazékok reagáltatása útján jönnek létre [a (III) általános képletben X2 és X3 együttesen NH-csoportot alkot; az alábbiakban ezt a vegyületcsoportot (IIIa)-nak nevezzük].
A (II), valamint a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek. A még nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületeket az ismertekhez analóg módon állíthatjuk elő.
Az Ind-C4H8-OH képletű primer alkoholok például a megfelelő karbonsavak vagy észtereinek redukálása útján állíthatók elő. Ha ezeket tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyületekkel kezeljük, a megfelelő Ind-C4H8-Hal képletű halogénvegyületet kapjuk. A megfelelő szulfonil-oxi-vegyületek az Ind-C4H8-OH képletű alkoholok és szulfonsav-klorid reagáltatása során kaphatók.
Az IndC4H8-I képletű jódvegyületek például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő p-toluolszulfonsav-észtert kálium-jodiddal reagáltatjuk. Az lnd-C4Hg-NH2 képletű aminok a halogenidek ftálimidkáliummal végzett reagáltatása, vagy a megfelelő nitrilek redukálásával kaphatók.
A (Illa) általános képletű piperazinszármazékok legnagyobb része ismert, és úgy állíthatjuk elő őket, hogy például di-(2-klór-etil)-amint anilinnal vagy fenilgyűrűjében szubsztituált anilinszármazékkal reagáltatunk. A (III) általános képletű vegyületek (X2=X3=X) előállíthatók például alkil-OOC-CH2-NAr-CH2-COO-alkil diészterek redukálásával; a kapott HO-CH2-CH2NArCH2-CH2OH képletű vegyület (III; X2=X3=OH) kívánt esetben tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal továbbreagáltatható.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületeket az irodalomban leírt, aminok alkilezésére ismert módszerekkel reagáltatjuk. A komponenseket oldószer nélkül, adott esetben bombacsőben vagy autoklávban összeolvaszthatjuk, de lehetséges az is, hogy a vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében reagáltatjuk egymással. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol; ketonok, például aceton, butanon; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, nbutanol; éterek, például tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek, például acetonitril, vagy a felsoroltak egymással vagy vízzel alkotott elegyei. Előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez savmegkötő szert is adunk. Savmegkötő szerként például az alábbiak alkalmazhatók: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát,
HU 220 061 Β
-hidrogénkarbonát, vagy alkálifém-, illetve alkáliföldfém, előnyösen kálium, nátrium vagy kalcium és egyéb gyenge sav sója, szerves bázis, így trietil-amin, dimetilanilin, piridin vagy kinolin vagy az Ind-C4H8-NH2 aminkomponens vagy a (Illa) általános képletű piperazinszármazék feleslege. A reakcióidő a reakciókörülményektől függően néhány perc és 14 nap közötti, a reakcióhőmérséklet általában 20 °C és 130 °C közötti.
Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek egy része ismert; az eddig még nem ismert vegyületek könnyen a már ismertekhez analóg módon kaphatók. A (IV) általános képletű vegyületek például Ind-C4H8-NH2 képletű vegyületek és 1,2-dihalogén-etánok reagáltatásával állíthatók elő (halogén itt előnyösen klór- vagy brómatomot jelent). A (IV) típusú vegyületek az Ind-C4H8-Cl, Ind-C4H8-Br vagy Ind-C4H8-I és HN(CH2CH2-X)2 általános képletű szekunder aminok reagáltatásával is előállíthatok.
Az (V) általános képletű primer aminok az anilinból kiindulva állíthatók elő az aromás mag elektrofil szubsztitúciójának ismert reakcióival. Úgy is eljárhatunk, hogy a már megfelelően szubsztituált nitrovegyületeket (V) általános képletű aminná redukáljuk.
A (IV) és az (V) általános képletű vegyületek reakciója a szakirodalomban aminok alkilezésére leírt módszerek segítségével történik. A komponenseket közvetlenül, oldószer nélkül összeolvaszthatjuk, adott esetben bombacsőben vagy autoklávban, légköri vagy emelt nyomáson, amikor is az utóbbi esetben a nyomás emelése céljából közömbös gázt, például nitrogént vezetünk az autoklávba. Reagáltathatjuk azonban a komponenseket közömbös oldószerben is. Oldószerként a (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban már említett oldószerek alkalmazhatók. Savmegkötő szer adagolása előnyös lehet. Ugyanazok a bázisok jöhetnek számításba, mint amilyeneket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán már felsoroltunk. A választott reakciókörülményektől függően az optimális reakcióidő néhány perc és 14 nap közötti. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 130 °C közötti.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ind jelentése -CONR3R4 képletű csoporttal 5ös helyzetben szubsztituált indol-3-il-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyületet - az (la) általános képletben R jelentése -COOH - egy HNR3R4 általános képletű vegyülettel - e képletben R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket pedig, amelyekben Ind jelentése -NH-CO-NA2 képletű csoporttal szubsztituált indolilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése -NH2-csoport - egy (IIa) általános képletű vegyülettel - e képletben X’ jelentése halogénatom - reagáltatunk.
Az egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmazó vegyületeket (I) általános képletű vegyületté szolvolizálhatunk, előnyösen hidrolizálhatunk.
A szolvolízis kiindulási anyagai például a (Illa) képletű vegyületek és olyan vegyület reagáltatása során, amely egyébként a (II) általános képletnek felel meg, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz. Ezek előnyösen lehetnek 1-acil-indol-származékok, azaz az (I) általános képletnek megfelelő, de az Ind-csoport 1-es helyzetében acilcsoportot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonilcsoportot, például metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonilcsoportot tartalmazó vegyületek, amelyeket az Ind-csoport 1-es helyzetében szubsztituálatlan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk. A hidrolizálást például savas, előnyösebben azonban semleges vagy bázikus közegben, 0-200 °C-on végezzük. Bázisként előnyösen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazunk. Oldószerként például előnyösen víz, rövid szénláncú alkoholok, így metanol vagy etanol, éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, szulfonok, így tetrametilén-szulfon vagy a felsoroltak elegyei, előnyösen vízzel alkotott elegyei kerülnek felhasználásra. A hidrolízis bekövetkezhet már a víz hatására is, különösen a forráshőmérséklet közelében.
Továbbá egy kapott (I) általános képletű vegyületet átalakíthatunk más (I) általános képletű vegyületté.
Cianocsoporttal szubsztituált indol-3-il-csoportot karbamido-indol-3-il-csoporttá hidrolizálhatunk.
Egy adott (I) általános képletű vegyületet továbbá az Ar csoport átalakításával más (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
Például (I) általános képletű étert, amelyben Ar egyszeresen vagy kétszeresen O-alkilcsoporttal szubsztituált, hasíthatunk a megfelelő hidroxiszármazék keletkezése közben. Az éterhasítás például lehetséges dimetilszulfíd/bórtribromid komplex segítségével, amikor is oldószerként például toluolt, étert mint például tetrahidrofuránt vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk; az éterhasítás másik lehetősége, hogy az étert piridin- vagy anilin-hidrohalogeniddel, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150-250 °C-on összeolvasztjuk.
Az Ar csoportot - amennyiben az indolrendszerben mellékreakciókkal nem kell számolni - a Friedel-Craftsreakció körülményei között klórozhatjuk, brómozhatjuk úgy, hogy a megfelelő halogént Lewis-sav-katalizátor, például AlClj, FeBr3 vagy Fe jelenlétében 30-150 °Con, előnyösen 50-150 °C-on közömbös oldószerben, például szénhidrogénben, tetrahidrofuránban vagy széntetrakloridban az átalakítani kívánt (I) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több aszimmetriaközpont lehet. Ezért előállításuk során racemátként vagy - ha optikailag aktív anyagokból indulunk ki - optikailag aktív formában keletkeznek. Ha az aszimmetrikus szénatomok száma kettő vagy ennél több, a szintézis során általában racemátok elegye képződik, amelyekből az egyes racemátokat például kö4
HU 220 061 Β zömbös oldószerből történő átkristályosítással tiszta formában izolálhatjuk. Kívánt esetben a kapott racemátot ismert módon mechanikai vagy kémiai úton az optikai komponensekre bonthatjuk. Előnyösen a racemátból optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket képzünk. Elválasztószerként például optikailag aktív savak, igy a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsavak, mandulasav, almasav vagy tejsav D és L formái alkalmazhatók. A diaszereomereket ismert módon, például frakcionált kristályosítással elválasztjuk egymástól, és az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit ismert módon a diasztereomerekből felszabadítjuk.
Egy kapott (I) általános képletű bázist savval savaddíciós sóvá alakíthatunk, E célra az olyan savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókat képeznek. Alkalmazhatók például szervetlen savak, így kénsav, hidrogénhalogenidsavak, például hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, foszforsavak, így ortofoszforsav, továbbá salétromsav, szulfaminsav, valamint szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilacetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, laurilkénsav.
Kívánt esetben a szabad (I) általános képletű bázist sóiból felszabadíthatjuk erős bázissal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezelés útján, feltéve hogy savas csoport nincs a vegyületben. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületnek szabad savcsoportja van, bázissal szintén sót képezhetünk. Bázisként alkálifém-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidot vagy szerves bázist, például primer, szekunder vagy tercier amint alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállítására használhatók úgy, hogy azokat legalább egy vivő- és segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal alkalmas adagolási formává alakítjuk. Az így kapott gyógyszerformák mind az emberi, mind az állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza. A készítmény mind a humán, mind az állatgyógyászatban alkalmazható.
Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak az enterális (például orális) vagy parenterális vagy topikus beadásra, ugyanakkor az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, növényi eredetű olaj, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra főleg tabletta, drazsé, kapszula, szörp, ivóié, csepp vagy kúp felel meg, míg parenterális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek oldatok, előnyösen vizes vagy olajos oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Helyi alkalmazásra kenőcs, krém vagy púder alakjában szereljük ki a vegyületeket. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a liofilizátumból például injekciós oldatot készíthetünk.
A készítmények sterilezettek lehetnek és/vagy segédanyagokat, így csúsztatószert, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő anyagot, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás beállításához szolgáló sókat, pufferanyagot, színezéket, íz- és/vagy aromaanyagot, valamint kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sóik az emberi és állati test terápiás kezelésére és betegségek megelőzésére alkalmazhatók. A vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedései, így feszültség, depresszió és/vagy pszichózis, valamint a magas vérnyomás (például O-metil-dopával végzett) kezelésének mellékhatásainak kezelésére. A vegyületek továbbá az endokrinológiában, például akromegália, a szexuális mirigyek csökkent működése, a havi vérzés másodlagos elmaradása, havibaj előtti rosszullét, nemkívánatos gyermekágyi tejképződés esetén, továbbá cerebrális zavarok (például migrén) megelőzésére és kezelésére, főleg bizonyos ergotalkaloidokhoz hasonlóan a geriátriában vagy az agyi infarktus (Apoplexia cerebri) következményeinek (gutaütés, cerebrális ischaemia) kezelésében alkalmazhatók.
Ennek során a találmány szerinti vegyületek általában a kereskedelmi forgalomban lévő hasonló hatású készítményekhez (például bromokriptin, dihidroergokomin) analóg módon előnyösen 0,2 és 500 mg közötti, különösen előnyösen 0,2 mg és 50 mg közötti egyszeri dózisban adagolhatok. A napi dózis előnyösen mintegy 0,001 mg/kg és 10 mg/kg között van. Az alacsony dózisok (mintegy 0,2-1 mg/adagolási egység; körülbelül 0,001-0,005 mg/kg testtömeg) főleg migrén elleni szerként kerülnek alkalmazásra; a többi indikáció esetén az adagolási egység hatóanyag-tartalma előnyösen 10-50 ppm. Az adott beteg konkrét dózisa azonban sok tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségügyi állapotától, nemétől, továbbá a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, hatóanyagok kombinációjától, a megbetegedés súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.
Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” az alábbi műveleteket jelenti: szükség esetén vizet adagolunk, a kétfázisú elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a kapott terméket kovasavgélen végzett kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A hőmérsékletet °Cban adjuk meg. Az Rrértékeket vékonyréteg-kromatográfiásan kovasavgélen határoztuk meg.
HU 220 061 Β
1. példa
a) 2,6 g 3-(4-klór-butil)-5-indolil-karbamid [úgy állítjuk elő, hogy 5-nitro-indolt és 4-klór-butiril-kloridot 3-(4-klór-butiril)-5-nitro-indollá alakítunk, ezt diboránnal 3-(4-klór-butil)-5-nitro-indollá redukáljuk, utána 3-(4-klór-butil)-5-amino-indollá hidrogénezzük és ezt kálium-fulmináttal reagáltatjuk] és 16,3 g 1-fenilpiperazin („A”) 200 ml acetonitrillel készített elegyét 20 °C-on 12 órán át állni hagyjuk. A szokásos feldolgozás után 3-[4-(4-fenil-piperazino)-butil]-5-indolil-karbamidot kapunk. Hidrokloridja 207 °C-on bomlás közben olvad.
Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
b) 3-(4-klór-butil)-5-ciano-indol és „A” felhasználásával 3-[4-(4-fenil-piperazino)-butil]-5-ciano-indol; hidroklorid olvadáspontja: 225-227 °C;
c) 3-(4-bróm-butil)-indol-5-karbonsavamid és ,A” felhasználásával 3-[4-(4-fenil-piperazino)-butil]-indol-5karbonsavamid-hidrát; hidroklorid Rrértéke 0,45 (diklór-metán : metanol=20:1).
2. példa
a) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsavamid és l-(ometoxi-fenil)-piperazin („B”) reagáltatásával 3-[4-(4o-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsavamid, hidrát, hidroklorid, olvadáspont: 157 °C;
b) 3-(4-klór-butil)-indolil-karbamid és „B” felhasználásával 3-[4-(4-o-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol5-il-karbamid, hidroklorid olvadáspont: 130° (bomlás);
c) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-morfolid és „B” felhasználásával 3-[4-(4-o-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsav-morfolid.
3. példa
a) 2,87 g 3-(4-amino-butil)-5-indolil-karbamid [5indolil-karbamidból állítjuk elő 3-(4-klór-butiril)-5-indolil-karbamidon, 3-(4-klór-butil)-5-indolil-karbamidon és 3-(4-ftálimido-butil)-5-indolil-karbamidon keresztül] és egy ekvivalens N,N-bisz(2-klór-etil)-o-ciano-anilin („C”) 40 ml aceton és 40 ml víz elegyével készített keverékét 24 órán át forraljuk, majd az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk. 3-[4-(4-o-ciano-fenilpiperazino)-butil]-5-indolil-karbamidot kapunk, amelynek hidrokloridja 164-166 °C-on olvad.
Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
b) 3-(4-amino-butil)-5-ciano-indol és N,N-bisz(2klór-etil)-p-metoxi-anilin felhasználásával 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-5-ciano-indol, a hidroklorid olvadáspontja 207 °C (bomlás);
c) 3-(4-amino-butil)-indol-5-karbonsavamid és N,Nbisz(2-klór-etil)-p-metoxi-anilin felhasználásával 3-[4(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsavamid; a hidroklorid 217 °C-on olvad bomlás közben.
4. példa
a) 3,5 g 4-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-5amino-indol [„D”, a megfelelő 5-nitro-indol redukálásával állítjuk elő] 35 ml tetrahidrofüránnal készített oldatához 0,9 g N,N-dimetil-karbamoil-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át 50 °C-on keverjük, majd bepároljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-5-N,N-dimetilureido-indolt kapunk. A hidroklorid 187 °C-on olvad bomlás közben.
Analóg módon eljárva az alábbi vegyületet állítjuk elő:
b) Ν,Ν-dietil-karbamoil-klorid és „D” felhasználásával
3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-5-N,N-dietilureido-indol, opi,idroldorid=145 °C (bomlás).
5. példa
a) 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol5-karbonsav és morfolin felhasználásával 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsav-morfolid, olvadáspont: 112-116 °C;
b) 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol5-karbonsav és 4-piperidino-piperidin felhasználásával 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol-5karbonsav-4-piperidino-piperidid, hidrát, olvadáspont: 116-124 °C.
6. példa
30.6 g 3-[4-(4-m-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-5ciano-indol, 27,1 g NaOH, 520 ml víz és 420 ml dietilénglikol-monoetil-éter elegyét 3 órán át 140 °C-os fürdőn tartjuk. Lehűlés után az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk. 3-[4-(4-m-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsavamidot kapunk.
Analóg módon a megfelelő nitril részleges hidrolízise útján az alábbi vegyületet állítjuk elő: 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsavamid, olvadáspont: 217 °C (bomlás).
7. példa
17.8 g 3-(4-klór-butil)-5-indolil-karbamidot 1 egyenértéknyi l-(o-ciano-fenil)-piperazinnal az 1. példa szerint reagáltatva 3-[4-(4-o-ciano-fenil-piperazino)-butil]-5-indolil-karbamidot kapunk, amely 220-222 °C-on olvad.
8. példa
9.6 g 3-(4-klór-butil)-5-indolil-karbamidot 1 egyenértéknyi l-(p-metoxi-fenil)-piperazinnal az 1. példa szerint reagáltatva 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-piperazino)-butil]-5-indolil-karbamidot kapunk, amely 225 °C-on olvad (bomlás).
9. példa
10.8 g 3-[4-(N,N-bisz/2-klór-etil/-amino)-butil]-5ciano-indol („E”) (3-(4-klór-butil)-5-ciano-indol és N,N-bisz(2-klór-etil)-amin reagáltatásával állítjuk elő) és 1 egyenérték p-metoxi-anilin 200 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 3-[4-(4-pmetoxi-fenil-piperazino)-butil]-5-ciano-indolt kapunk, olvadáspont: 207 °C (bomlás).
10. példa
Az 1. példa szerint eljárva l-(4-metoxi-fenil)-piperazin és
HU 220 061 Β
3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-4-(p-metoxi-fenil)piperazid reagáltatásával
a) 3-[4-(4-p-metoxi-fenil)-piperazino)-butil]-indol5-karbonsav-4-(p-metoxi-fenil)-piperazidot, olvadáspont: 146-148°C;
b) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-4-metil-piperazid reagáltatásával
3-[4-(4-p-metoxi-fenil)-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsav-4-metil-piperazidot, olvadáspont: 92-94 °C;
c) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-N-(4-metil-piridin)-amid reagáltatásával
3-[4-(4-(p-metoxi-fenil)-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsav-N-(4-metil-piridin)-amidot, olvadáspont: 180-182°C;
d) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-3-oxo-piperazid reagáltatásával
3-[4-(4-(p-metoxi-fenil)-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsav-3-oxo-piperazidot, olvadáspont: 162-164 °C;
e) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-4-formil-piperazid reagáltatásával
3-[4-(4-(p-metoxi-fenil)-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsav-4-formil-piperazidot, olvadáspont: 159-162 °C;
f) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-N-(2-piperidino-etil)-amid reagáltatásával
3-[4-(4-(p-metoxi-fenil)-piperazino)-butil]-indol-5karbonsav-N-(2-piperidino-etil)-amidot, olvadáspont: 219-221 °C;
g) 3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-N-(2-pirrolidino-etil)-amid reagáltatásával
3-[4-(4-(p-metoxi-fenil)-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsav-N-(2-pirrolidino-etil)-amidot, olvadáspont: 180-184°C;
11. példa
A 6. példa szerint eljárva a megfelelő nitrilek részleges hidrolízise útján az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 3-(4-(4-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-piperazino)-butil]-indol-5-karbonsavamid, olvadáspont: 177-179 °C;
b) 3-(4-(4-/3,5-diklór-4-metoxi-fenil/-piperazino)butil]-indol-5-karbonsavamid, olvadáspont: 115 °C (bomlás);
c) 3-[4-(4-/4-hidroxi-fenil/-piperazino)-butil]-indol5-karbonsavamid, olvadáspont: 141 °C (bomlás);
d) 3-[4-(4-/4-acetamido-fenil/-piperazino)-butil]indol-5-karbonsavamid, olvadáspont: 230 °C (bomlás)
Az alábbiakban példákat adunk meg gyógyászati készítmények előállítására.
A) példa
Tabletták előállítása kg 3-[4-(4-fenil-piperazino-butil]-5-indolil-karbamid-dihidrát, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát keverékét egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.
B) példa
Drazsék előállítása
Az A példában leírt eljáráshoz hasonlóan tablettákat állítunk elő, majd azokat a szokásos módon szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragakantából és színezékből álló bevonattal látjuk el.
C) példa
Kapszulák előállítása kg 3-[4-(4-fenil-piperatino)-butil]-5-indolil-karbamidot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D) példa
Injekciós készítmény előállítása kg 3-[4-(4-fenil-piperazino-butil]-5-indolil-karbamid-dihidrát 60 liter kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szüljük, és injekciós ampullákba töltjük, ezeket steril körülmények között liofilizáljuk, majd steril körülmények között zárjuk. Minden egyes injekciós ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hasonlóképpen készíthetünk tablettát, drazsét, kapszulát és ampullát, amely más (I) általános képletű hatóanyagot vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazza.
Farmakológiai eredmények
Tritíciummal jelölt szerotonin-ligandumoknak a hippokampusz-receptorhoz való kötését a találmány szerinti vegyületek gátolják. E gátlás mértékét Cossery és munkatársai módszeréhez [European J. Pharmacol. 140, 143-155 (1987)] analóg módon megvizsgáltuk, és a mért gátló koncentrációkat az alábbi táblázatban adjuk meg. A vizsgált vegyületek az (la) általános képletnek felelnek meg.
Példa száma Olvadáspont °C vagy Rf R Ar ic50 (mol/1)
1. HC1 225-227 -CN fenil 4xl07
1. HClRf=0,45 -conh2 fenil lxlO10
1. HC1207 (b) -nhconh2 fenil 6x10’
2. HC1157 -conh2 2-MeO-fenil lxlO10
2. HC1130 (b) -nhconh2 -2-MeO-fenil 2x10-’
3. HC1164-166 -nhconh2 -2-CN-fenil 5x10-’
8. 225 (b) -nhconh2 -4-MeO-fenil 1x10’
HU 220 061 Β
Táblázat (folytatás)
Példa száma Olvadáspont °C vagy Rf R Ar ic50 (mol/l)
3. HCl 207 (b) -CN -4-MeO-fenil 1 χ 10-’
3. HCl 217 (b) -CONH2 -4-MeO-fenil 9x10-»
4. HCl 187 (b) -NHCONMe2 -4-MeO-fenil 3x10-’
4. HCl 145 (b) -NHCONEt2 -4-MeO-fenil 3x10-’
5. hidrát 116-124 CO-1 -piperidino-4-piperidino 4-MeO-fenil 2xl0_7
5. 112-116 -CO-morfolino -4-MeO-fenil 3x10-8
ll.a) 177-179 -conh2 -3,4-(OCH2O)-fenil 4xl010
lO.a) 146-148 -CO-(4-piperazino-(4-MeO- fenil)) -4-MeO-fenil 2x10-8
lO.b) 92-94 -CO-4-Me-piperazino -4-MeO-fenil 1 χ IO7
lO.c) 180-182 - CONH-CH2~4-piridinil -4-MeO-fenil 5x10-’
lO.d) 162-164 -CO-3-oxo-piperazino -4-MeO-fenil 1 χ IO-8
lO.e) 159 162 -CO-4-CHO-piperazino -4-MeO-fenil 4x10-8
ll.b) 115 (b) -CONH2 -3,5-di-Cl-4-OMe-fenil 7x10-1°
10-g) 219-221 -CONH- CH2CH2-piperidino -4-MeO-fenil 6x10-1°
lO.h) 180 184 - CONH - CH2CH2-pirrolidino -4-MeO-fenil 5x10-1°
ll.d) 230 (b) -conh2 -4-NHCOMe-fenil 1x10-1°
ll.e) 141 (b) -conh2 -4-OH-fenil 2x10-1°
Rövidítések: Et=etil; Me=metil; (b)=bomlás közben

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és sóik előállítására - az (I) általános képletben Ind jelentése -CN, -CONH2, -CO-NR3R4 vagy
    -NHR2 csoporttal 5-ös helyzetben szubsztituált indol-3-il-csoport,
    R2 jelentése -CO-NH2, -CO-NHA vagy -CO-NA2 képletű csoport,
    R3 és R4 együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, amely adott esetben 0-atommal vagy -NR5csoporttal megszakított és/vagy oxocsoporttal vagy piperidinocsoporttal szubsztituált, ahol R5 jelentése H, -A, vagy -CHO- csoport vagy
    -OA csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Ar jelentése szubsztituálatlan, vagy egyszeresen vagy kétszeresen fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, -CN, -OH, -NHCOA és/vagy -OA csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben X1 jelentése X vagy -NH2 és
    X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy reakcióképes módosított hidroxilcsoport, míg
    Ind jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben,
    X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző, jelentésük amennyiben X* = -NH2, akkor X, más esetben együttesen -NH-csoport, és
    Ar jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben X és Ind jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben Árjelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Ind jelentése -CONR3R4 képletű csoporttal 5-ös helyzetben szubsztituált indol-3-il-csoport, egy (la) általános képletű vegyületet - az (la) általános képletben R jelentése -COOH - egy HNR3R4 általános képletű vegyülettel - e képletben R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Ind jelentése -NH-CO-NA2 képletű csoporttal szubsztituált indolilcsoport és Árjelentése a fenti, egy (la) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése -NH2-csoport - egy (Ila) általános képletű vegyülettel - e képletben X’ jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy
    e) Ind helyén 5-ös helyzetben -CONH2 csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására Ind helyén 5-ös helyzet8
    HU 220 061 Β ben cianocsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 01. 22.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és sóik előállítására - az (I) általános képletben Ind jelentése CN, -CO-R1, -CO-NR3R4 vagy -NHR2 csoporttal 5-ös helyzetben szubsztituált indol-3-ilcsoport,
    R1 jelentése - NHCnH2nHet képletű csoport, ahol Hét jelentése telített vagy telítetlen, 5 vagy 6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklus,
    R2 jelentése -CO-NH2, -CO-NHA vagy -CO-NA2 képletű csoport,
    R3 és R4 együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, amely adott esetben 0-atommal vagy -NR5csoporttal megszakított és/vagy oxigénatommal szubsztituált, ahol R5 jelentése H, A vagy CHO csoport, vagy -OA csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, CF3-csoporttal, CN-, -OH, -NHCOA és/vagy -OA-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1-6, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben
    X1 jelentése X vagy -NH2 és
    X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy hidroxilcsoport vagy reakcióképes módosított hidroxilcsoport, míg
    Ind jelentése a fent megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben
    X2 és X3 jelentése azonos vagy eltérő, jelentésük amennyiben X1 = -NH2 akkor X, más esetben együttesen -NH-csoport, és
    Ar jelentése a fent megadott - reagáltatunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben X és Ind jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben Árjelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Ind jelentése -CONR3R4 képletű csoporttal az 5-ös helyzetben szubsztituált indol-3-il-csoport, egy (la) általános képletű vegyületet - az (la) általános képletben R jelentése -COOH - egy HNR3R4 általános képletű vegyülettel - e képletben R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Ind jelentése -NH-CO-NA2 képletű csoporttal szubsztituált indolilcsoport, és Árjelentése a fenti, egy (la) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése -NH2-csoport - egy (IIa) általános képletű vegyülettel - e képletben X’ jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy
    e) Ind helyén 5-ös helyzetben -CONH2 csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására Ind helyén 5-ös helyzetben cianocsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 01. 21.)
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben Ind és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1991. 01.22.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben Ind és Árjelentése a 2. igénypontban megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1992. 01.21.)
HU9200194A 1991-01-22 1992-01-21 Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU220061B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4101686A DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1991-01-22 Indolderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200194D0 HU9200194D0 (en) 1992-04-28
HUT67028A HUT67028A (en) 1995-01-30
HU220061B true HU220061B (hu) 2001-10-28

Family

ID=6423428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200194A HU220061B (hu) 1991-01-22 1992-01-21 Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5418237A (hu)
EP (1) EP0496222B1 (hu)
JP (1) JP3327473B2 (hu)
KR (1) KR100225702B1 (hu)
AT (1) ATE170837T1 (hu)
AU (1) AU655623B2 (hu)
CA (1) CA2059708C (hu)
CZ (1) CZ281566B6 (hu)
DE (2) DE4101686A1 (hu)
DK (1) DK0496222T3 (hu)
ES (1) ES2123521T3 (hu)
HK (1) HK1011991A1 (hu)
HU (1) HU220061B (hu)
IE (1) IE920181A1 (hu)
MX (1) MX9200239A (hu)
PT (1) PT100041B (hu)
SK (1) SK279363B6 (hu)
TW (1) TW239862B (hu)
ZA (1) ZA92451B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
TW231343B (hu) 1992-03-17 1994-10-01 Hitachi Seisakusyo Kk
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0809641A1 (en) * 1995-02-15 1997-12-03 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
DE19512639A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
DE69615376T2 (de) * 1995-07-13 2002-09-05 Knoll Gmbh Piperazin-derivate als heilmittel
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
TW520367B (en) * 1998-04-29 2003-02-11 Wyeth Corp Indolyl derivatives as serotonergic agents
CN1244577C (zh) * 1999-12-30 2006-03-08 H.隆德贝克有限公司 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
HUP0900071A2 (en) * 2009-02-06 2010-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Optically active 3-[(phenyl-piperazin-1-yl)alkyl]-3-alkyl-oxindole derivatives influencing the central nervous system and pharmaceutical compositions containing them
CA2884676A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
CN102875538A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 北京诚创思达医药科技有限公司 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CN106177637A (zh) * 2016-09-12 2016-12-07 四川聚豪生物科技有限公司 一种用于治疗气滞血瘀证型癥瘕病的中药组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1250003B (hu) * 1963-06-28
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
MC614A1 (fr) * 1966-04-21 1967-05-31 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire.
US3468882A (en) 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB1189064A (en) 1967-05-01 1970-04-22 Sterling Drug Inc Indole Derivatives
DE2138865A1 (de) 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2933636A1 (de) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE3342632A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
NL8503337A (nl) * 1984-12-04 1986-07-01 Glaxo Group Ltd Indoolderivaten.
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE3923045A1 (de) 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
US5418237A (en) 1995-05-23
DK0496222T3 (da) 1999-06-07
SK279363B6 (sk) 1998-10-07
AU655623B2 (en) 1995-01-05
CA2059708C (en) 2002-10-01
TW239862B (hu) 1995-02-01
IE920181A1 (en) 1992-07-29
CS16392A3 (en) 1992-08-12
MX9200239A (es) 1992-07-01
ATE170837T1 (de) 1998-09-15
HK1011991A1 (en) 1999-07-23
AU1033292A (en) 1992-07-30
ES2123521T3 (es) 1999-01-16
HUT67028A (en) 1995-01-30
JPH04334366A (ja) 1992-11-20
PT100041A (pt) 1993-03-31
EP0496222B1 (de) 1998-09-09
JP3327473B2 (ja) 2002-09-24
KR920014803A (ko) 1992-08-25
PT100041B (pt) 1999-06-30
KR100225702B1 (ko) 1999-10-15
HU9200194D0 (en) 1992-04-28
CZ281566B6 (cs) 1996-11-13
CA2059708A1 (en) 1992-07-23
ZA92451B (en) 1992-10-28
EP0496222A1 (de) 1992-07-29
DE59209487D1 (de) 1998-10-15
DE4101686A1 (de) 1992-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220061B (hu) Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP4700017B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
US3912741A (en) 1-(Benzo{8 b{9 thienylalkyl)piperidines
SK30399A3 (en) D4 receptor selectivity piperazine derivatives
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
RU2151148C1 (ru) 3-индолилпиперидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
SK352000A3 (en) Piperazine derivatives, process for its preparation and pharmaceutical composition containing same
SK48696A3 (en) Benzofuran derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
US6509340B1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US5972937A (en) Heterocyclic compounds possessing 5HT2C receptor antagonist activity
JP2004527536A (ja) 置換ベンゾフラン−２−カルボキサミド誘導体
HU196786B (en) Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them
SK77693A3 (en) 1,4-benzodioxan derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CZ270193A3 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines
KR19990081970A (ko) 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘
HU199835B (en) Process for producing benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
KR20010112231A (ko) ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees