NL8503337A - Indoolderivaten. - Google Patents

Description

l*5"! L__3k \ i VO 7522

Indoolderivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op indoolderivaten, op werkwijzen voor de bereiding ervan, op farmaceutische samenstellingen die deze bevatten en op de medische toepassing ervan, in het bijzonder op verbindingen en samenstellingen bruikbaar bij de behandeling van 5 migraine.

De pijn van migraine wordt geassocieerd met excessieve dilatatie vein het vaatstelsel in de hersenen en bekende behandelingen voor migraine omvatten de toediening van verbindingen met vaatvernauwende eigenschappen zoals ergotamine. Ergotamine is echter een niet-selectieve vaatver-10 nauwer welke bloedvaten door het hele lichaam vernauwt en ongewenste en potentieel gevaarlijke neveneffecten heeft. Migraine kan ook behandeld worden door toediening van een analgetische verbinding, in het algemeen in combinatie met een antiëmetische verbinding, maar dergelijke behandelingen hebben slechts beperkte waarde.

15 Er is derhalve een behoefte aan een veilig en effectief genees middel voor de behandeling van migraine, welk ofwel profylactisch gebruikt kan worden of teneinde een aanwezige hoofdpijn te verlichten, en een verbinding met een selectieve vaatvernauwende activiteit zou een dergelijke rol vervullen.

20 We hebben nu een groep indoolderivaten gevonden met potente en selectieve vaatvernauwende activiteiten.

De onderhavige uitvinding verschaft indolen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R. een waterstofatoom, een C1 - X X—b alkyt of een C_ -alkenylgroep voorstelt; R. een waterstofatoom, een 3—0 2 25 C, -alkyl-, C. .-alkenyl-, of C_ -alkylgroep, of een fenyl- of fenyl-l—o o-o b—/ (C^ -alkylgroep waarin de fenylring ongesubstitueerd of gesubstitueerd kan zijn met een halogeenatoom, een C^^-alkyl-, C^^-alkoxy- of hydroxy Igroep, of door een groep -NR^R^, of -CONR^R^, waarin R& en R^, welke hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een 30 C. .-alkyl- of C, .-alkenylgroep voorstellen, of samen met de stikstof-atoom waaraan zij gebonden zijn een verzadigde monocyclische 5-7-ring vormen, welke een additionele heterofunctie kan bevatten, bijvoorbeeld een zuurstofatoom of de groep NR (waarin R een waterstofatoom is of b b een lagere alkylgroep), voorstelt; R^ en R^ welke hetzelfde of verschil-

" Λ -7 -y -T T

\ ï ï -2- lend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C^^-alkyl- of propenyl-groep voorstellen of en R4 samen een aralkylideengroep vormen; Alk een alkylketen voorstelt met twee of drie koolstofatomen welke ongesubstitueerd kunnen zijn of gesubstitueerd middels niet meer dan twee 5 C1 3-alkylgroepen; en A1 een alkenylketen voorstelt met twee tot vijf koolstofatomen, en zouten en solvaten daarvan.

Alle optische isomeren van verbindingen met de algemene formule 1 en hun mengsels, omvattende de racemische mengsels daarvan, worden door de uitvinding omvat. De uitvinding omvat ook binnen zijn omvang 10 geometrische isomeren van verbindingen 1 en mengsels van dergelijke isomeren.

Onder verwijzing naar de algemene formule 1 kunnen de alkyl-groepen en de alkylgedeelten van de alkoxygroepen een rechte keten hebben of vertakte alkylgroepen bevatten met 1 tot 3 koolstofatomen, of in 15 het geval van R^, 1 tot 6, bij voorkeur 1 tot 3 koolstofatomen. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten methyl-, ethyl-, propyl- en isopropyl-groepen. De alkenylgroepen bevatten bij voorkeur 3 of 4 koolstofatomen, waarvan voorbeelden propenyl- en butenylgroepen zijn. De cycloalkyl-groepen bevatten bij voorkeur 5 of 6 koolstofatomen en voorbeelden omvat-20 ten cyclopentyl- en cyclohexylgroepen. De alkylgedeelten van de fenyl-alkylgroepen bevatten bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen zoals in bijvoorbeeld benzyl- en feriylethylgroepen. De aralkylideengroep is bij voorkeur een arylmethylideengroep, zoals benzylideen. Als een gesubstitueerde fenylgroep voorstelt of fenyl(C^_4 ) alkylgroep, kan de substi-25 tuent in de ortho-, meta- of parapositie zijn. Een halogeensubstituent op een fenylring in de algemene formule 1 kan bijvoorbeeld een fluor-, chloor- of broomatoom zijn.

De alkenylketen A1 kan bijvoorbeeld de formule 2 bezitten, waarin m nul is of een geheel getal van 1 tot 3, en n nul is of een ge-30 heel getal van 1 tot 3, zodat de som van m en n samen 3 niet overschrgdt.

Als R2 een gesubstitueerde fenyl- of fenyl(C1_4 ) alkylgroep voorstelt, stellen m en n bij voorkeur elk nul, 1 of 2 voor, zodat de som van m en n samen niet meer dan 2 is.

Het zal geapprecieerd worden dat de verbindingen met formule 1 35 in de E- of Z-configuratie kunnen bestaan ten opzichte van de dubbele band in de alkenylketen met formule 2. De onderhavige uitvinding omvat 8<λ Λ ^ *T "7 "7 s 0 o o j ' *. ·* -3- binnen zijn ontvang beide isomere vormen, evenals mengsels daarvan. In het algemeen hebben verbindingen volgens de uitvinding in de E-configu-ratie de voorkeur. De E-configuratie kan structureel weergegeven worden door middel van formule 3.

5 In de verbindingen met de algemene formule 1 heeft de alkenyl- keten bij voorkeur de formule 2, waarin m de hiervoor gegeven waarde bezit, bij voorkeur nul of 1 en n nul of 1 is, meer in het bijzonder nul.

Een voorkeursklasse verbindingen volgens de uitvinding wordt derhalve weergegeven door de algemene formule 4 van het formuleblad 10 (waarin R^, R2, R^, R^, Alk en m de waarde hebben zoals hiervoor aangegeven en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraat) daarvan.

In de verbindingen met de algemene formule 1 en 4 stelt Alk bij voorkeur een niet gesubstitueerde alkylketen voor, meer in het bijzon-15 der een niet gesubstitueerde alkylketen met twee koolstofatomen.

R is bg voorkeur een waterstofatoom of een C -alkylgroep en stelt bij voorkeur een waterstofatoom voor, een C^_^-alkylgroep, een Cg 7-cycloalkylgroep of een gesubstitueerd of niet gesubstitueerde fenyl-of fenyl(C^ ^)alkylgroep. In het bijzonder heeft het de voorkeur dat één 20 van R^ of R2 een waterstofatoom voorstelt. Als R2 een gesubstitueerde fenyl- of fenyl(C^_4)alkylgroep voorstelt, heeft het de voorkeur dat een watertofatoom of een C^_^-alkylgroep voorstelt.

Voorkeurssubstituenten aan de fenyl- of fenyl(C^_^)alkylgroep weergegeven door R2 zijn C^_g-alkoxygroepen en groepen met de formule 25 -CONR^R^ waarin R& en R^, welke gelijk of verschillend kunnen zijn elk een waterstofatoom of een C^^-alkylgroep voorstellen.

Rg en R4, welke gelijk of verschillend kunnen zijn stellen bij voorkeur elk een waterstofatoom of een -alkylgroep voor.

Een in het bijzonder geprefereerde klasse verbindingen volgens 30 de uitvinding is die weergegeven door de algemene formule 5 waarin R^& een waterstofatoom voorstelt of een ^-alkylgroep (b.v. methyl); R een waterstofatoom voorstelt, een C- .-alkylgroep (b.v. methyl of ethyl) of een fenyl- of fenyl(C^ 2)alkylgroep waarin de fenylring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met een C^_g-alkoxygroep (b.v. me- 35 thoxy) of door de groep -CONH ; R en R elk een waterstofatoom voor- 2 vel 43.

stellen of een ^-alkylgroep (b.v. methyl); en ma is nul of 1; en 8 5 0 3 3 3 ?

> V

-4- fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten) daarvan.

In de verbindingen met formule 5 heeft het de voorkeur dat het totale aantal koolstofatomen in R en R niet meer dan twee is en meer del rtcl in het bijzonder stellen R^a en R^& elk een methylgroep voor. In verbin-5 dingen met formule 5 heeft ma bij voorkeur de waarde nul.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding omvatten: (E)-2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-methyletheensulfon-amide; (E)—2—[3—C 2—(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-(2-fenylethyl)-10 etheensulfonamide; (E)—2—C3—[2—(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]~N-C(4-methoxyfenyl)-methyl]etheensulfonamide; en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten) van deze verbindingen.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de indolen met de algemene formule 1 omvatten zuuradditiezouten gevormd met organische of anorganische zuren, bijvoorbeeld hydrochlorides, hydrobromides, solvaten, nitraten, fosfaten, tartraten, citraten, fumaraten, maleaten, succinaten, en sulfonaten bijvoorbeeld mesylaten. Andere zouten van de indolen met 20 de algemene formule 1 omvatten oxalaten en creatininesulfaatadducten.

Het is duidelijk dat de uitvinding zich uitstrekt tot andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten van de verbindingen volgens de uitvinding, dat wil zeggen fysiologisch aanvaardbare verbindingen die in vivo in de basisverbinding omgezet worden. Voorbeelden van dergelijke 25 equivalenten omvatten fysiologisch aanvaardbare metabolisch labiele N-acyIderivaten.

Verbindingen volgens de uitvinding hebben een sterke en selectieve vernauwende werking op het carotide arteriale bed van de ge-anaesthetiseerde hond, terwijl deze een verwaarloosbaar effect heeft op 30 de bloeddruk. De selectieve vaatvernauwende werking van verbindingen volgens de uitvinding is aangetoond in vitro.

Verbindingen met de algemene formule 1 zijn geschikt voor het behandelen en/of voorkomen van pijn die veroorzaakt wordt door dilatatie van het hoofdvaatstelsel, in het bijzonder migraine en verwante 35 kwalen zoals clusterhoofdpijn.

Verbindingen met de algemene formule 4 hebben de voorkeur vanwege hun vaatvernauwende activiteit.

8583337

- « A

-5-

De uitvinding verschaft ook een farmaceutische samenstelling geschikt voor toepassing in menselijke geneesmiddelen, omvattende ten minste één verbinding volgens de uitvinding of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat (b.v. hydraat) daarvan en geformuleerd voor 5 toediening langs iedere geschikte weg. Dergelijke samenstellingen kunnen geformuleerd worden op de bekende wijze onder toepassing van één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of hulpstoffen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve geformuleerd worden voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening of 10 in een vorm geschikt voor toediening door inhalatie of insufflatie.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische samenstelling de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten of capsules bereid met conventionele middelen met farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen zoals bindmiddelen (b.v. pregelatiniseerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of 15 hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (b.v. lactose, microkristal-lijn cellulose of calciumfosfaat); smeermiddelen (b.v. magnesiumstearaat, talk of silica); desintegrerende middelen (b.v. aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycollaat); of bevochtigingsmiddelen (b.v. natriumlauryl-sulfaat). De tabletten kunnen bekleed zijn onder toepassing van bekende 20 werkwijzen. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm hebben van bijvoorbeeld oplossingen, siropen of suspensies, of ze kunnen gepresenteerd worden als een droog produkt voor constituering met water of een andere geschikte drager voor toepassing. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen bereid worden onder toepassing van bekende middelen 25 met farmaceutisch aanvaardbare additieven zoals suspendeermiddelen (b.v. sorbitolsiroop, methylcellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgerende middelen (b.v. lecithine of acacia); niet-waterige dragers (b.v. amandelolie, olie-achtige esters of ethylalkohol); en conserverende middelen (b.v. methyl- of propyl-£-hydroxybenzoaten of sorbinezuur).

30 De vloeibare preparaten kunnen ook conventionele buffers bevatten, smaakstoffen, kleurstoffen en zoetmiddelen, voorzover nodig.

Voor buccale toediening kunnen de composities de vorm hebben van tabletten of lozenges geformuleerd op bekende wijze.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor parenterale 35 toediening middels injectie of continue infusie geformuleerd worden. Formuleringen voor injecties kunnen gepresenteerd worden in eenheids-doseringsvorm, b.v. in ampullen of in meer-dosiscontainers, met een toe- 8503337

V C

-6- gevoegd conserveermiddel.

De samenstellingen kunnen de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies in olie-achtige of waterige dragers en kunnen formu-leringsmiddelen bevatten zoals suspendeermiddelen, stabiliseermiddelen 5 en/of dispergeermiddelen, en/of middelen teneinde de toniciteit van de oplossing aan te passen. De actieve ingrediënt kan ook in poedervorm zijn voor constitutie met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel pyrogeen-vrij water, voor toepassing.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook geformuleerd 10 zijn in rectale samenstellingen zoals zetpillen of retentie enema's, bijvoorbeeld op basis van conventionele zetpilbases zoals cacaoboter of andere glyceriden.

Voor toediening door inhalatie worden de verbindingen volgens de uitvinding geschikt afgeleverd 'in de vorm van een aerosolspray-15 presentatie uit verpakkingen onder druk, onder toepassing van een geschikt drijfmiddel, bijvoorbeeld dichlorodifluoromethaan, trichloro-fluoromethaan, dichlorotetrafluoroethaan, koolstofdioxyde of ander geschikt gas of uit een vernevelaar. Ingeval van een drukaerosol kan de eenheidsdosering bepaald worden door het aanbrengen van een klep die 20 een afgepaste hoeveelheid aflevert. Capsules en patronen van bijvoorbeeld gelatine voor toepassing in een inhaleer- of insuffleerapparaat kunnen geformuleerd worden op basis van een poedermengsel van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel.

25 Een voorgestelde dosering van de verbindingen volgens de uit vinding voor orale, parenterale, buccale of rectale toediening aan de mens (met een gemiddeld lichaamsgewicht van bijvoorbeeld ongeveer 70 kg) voor de behandeling van migraine bedraagt 0,1 tot 100 mg van de actieve ingrediënt per doseringseenheid welke bijvoorbeeld tot 8 maal per dag 30 toegediend kan worden, meer gebruikelijk 1 tot 4 maal per dag. Het zal duidelijk zijn dat het noodzakelijk kan zijn routinevariêringen te maken op de dosering in afhankelijkheid van de leeftijd en het gewicht van de patiënt, evenals de ernst van de te behandelen kwaal.

Voor orale toediening zal een doseringseenheid bij voorkeur be-35 vatten van 0,5 tot 50 mg, bijvoorbeeld 2 tot 40 mg van de actieve ingrediënt. Een doseringseenheid voor parenterale toediening zal bij voorkeur 0,2 tot 5 mg van de actieve ingrediënt bevatten.

8503337 * · ' -7-

Aerosolformuleringen zijn bij voorkeur zo geregeld dat elke af-geleverde dosering of "puff" afgeleverd uit een drukaerosol bevat 0,2 tot 2 mg van een verbinding volgens de uitvinding, en elke dosering toegediend via capsules of patronen in een inhaler of insufflator bevat 5 0,2 tot 20 mg. De totale dagelijkse dosis middels inhalering zal van 1 tot 100 mg bedragen. Toediening kan een aantal malen per dag plaatsvinden, bijvoorbeeld 2 tot 8 maal, onder toepassing van 1, 2 of 3 doses per keer.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen indien gewenst toe-10 gediend worden in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen, zoals analgesica, ontstekings-remmende middelen en middelen tegen misselijkheid.

In aanvulling op de vaatvernauwende werking van de verbindingen met de algemene formule 1, zijn het ook geschikte tussenprodukten voor 15 de bereiding van andere indoolderivaten. Verbindingen met de formule 1 kunnen derhalve gereduceerd worden teneinde verbindingen met de formule 6 te leveren, waarin R^, R^, R^, R4 en Alk de hiervoor gegeven betekenis hebben, en A een alkylketen voorstelt met twee tot vijf koolstofatomen.

Verbindingen met de formule 6 waarin R2 een gesubstitueerde 20 fenyl- of gesubstitueerde fenyl(C^_4)alkylgroep voorstelt zijn beschreven in onze gepubliceerde Europese aanvrage No. 147.107. Verbindingen met de formule 6 waarin R2 een waterstofatoom voorstelt, een C^_2-alkyl-, C, -alkenyl-, of C_ -cycloalkylgroep, of een niet-gesubstitueerde 3-6 - 5—7 fenyl- of fenyl(C^ alkylgroep zijn beschreven in onze gepubliceerde 25 UK-aanvrage No. 2150932A.

De reductie van verbindingen met de formule 1 teneinde verbindingen met de formule 6 te leveren kan plaatsvinden met methoden die bekend zijn.

Het is derhalve mogelijk bijvoorbeeld een verbinding met formule 30 1 te reduceren door middel van katalytische hydrogenering, onder toepas sing van een heterogene of homogene katalysator. Heterogene katalysatoren die toegepast kunnen worden omvatten Raney-nikkel; nikkel gereduceerd met natriumboorhydride; en edelmetaalkatalysatoren zoals platina, platina-oxyde, palladium, palladiumoxyde, rhodium of ruthenium, welke 35 aangebracht kunnen zijn op een drager, bijvoorbeeld kool, kiezelgoer of alumina. In het geval van Raney-nikkel kan hydrazine ook toegepast worden - -- -» * ~7 .,,;00/ » c -8- als de waterstofbron. Voorbeelden van homogene katalysatoren omvatten chlorotris(trifenylfosfine)rhodium en pentacyanokobaltaat. De katalytische hydrogenering kan geschikt uitgevoerd worden in een oplosmiddel zoals een alkohol, bijvoorbeeld ethanol; een ether, bijvoorbeeld dioxaan 5 of tetrahydrofuran, een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide; of een ester zoals ethylacetaat, en bij een temperatuur van -10 tot +50°C, bij voorkeur -5 tot +30°C. De reactie kan geschikt uitgevoerd worden bij atmosferische druk maar hogere drukken, bijvoorbeeld tot 5 atmosfeer kunnen toegepast worden. De verbindingen volgens de onderhavige uitvin-10 ding kunnen ook gereduceerd worden met andere reducerende middelen zoals natrium in ethanol of natrium en t-butylalkohol in hexamethylfosfor-amide, bij een temperatuur van 0 tot 120°C.

De navolgende verbindingen met de algemene formule 6, welke bereid kunnen worden uit de corresponderende verbindingen met de formule 1 15 volgens de hierboven beschreven werkwijze, zijn nieuwe verbindingen en vormen een verder aspect van de onderhavige uitvinding: 3—[2—(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-propaansulfonamide; 3-[2- (dimethylamino)ethyl]-N,N-dimethyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide; 3—[2—(dimethylamino)ethyl]-N-(2-fenylethyl)-lH-indool-5-ethaansulfon-20 amide; 3—[2—(dimethylamino)ethyl]-N-(1-methylethyl)-lH-indool-5-ethaansulfon-amide; 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide; 3-[(2-(dimethylamino)ethyl]-N-fenyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide; en 25 N-cyclopentyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-ethaansulfonamide.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen verbindingen met de algemene formule 1 en zouten en solvaten daarvan bereid worden door middel van de algemene methoden hierna uiteengezet. In de navolgende werkwijzen hebben R^, R^, RR^, a\ Alk, m en n dezelfde bete-30 kenis als gedefinieerd voor de algemene formule 1 tenzij anders aangegeven.

Volgens een algemene werkwijze (A), kunnen verbindingen met de algemene formule 1 bereid worden door het reageren van een indool met de algemene formule 7 (waarin X een vertrekkend atoom of groep voorstelt 35 zoals een halogeenatoom, bijvoorbeeld een broom- of joodatoom) met een 2 alkeen van de formule 8, waarin -A =CH^ een C2_5_alkenylketen voorstelt.

8503337 3 « -9-

De reactie zal in het algemeen plaatsvinden in de aanwezigheid van een palladiumkatalysator en een base. De katalysator kan bijvoorbeeld palladium of kool of een palladiumzout zijn. Palladiumzouten die toegepast kunnen worden als katalysatoren omvatten zouten van organische zuren, 5 bijvoorbeeld acetaten en zouten van anorganische zuren bijvoorbeeld chloriden of bromiden. De base kan bijvoorbeeld een tertiaire stikstof-base zijn zoals triëthylamine of tri-n-butylamine of een alkalimetaalcar-bonaat bijvoorbeeld natriumcarbonaat. De reactie kan eventueel uitgevoerd worden in de aanwezigheid van een fosfine, bijvoorbeeld een triaryΙ-ΙΟ fosfine zoals trifenylfosfine of tri-o-tolylfosfine. Een fosfine dient aanwezig te zijn als de werkwijze uitgevoerd wordt met een verbinding met de formule 7 waarin X een broomatoom voorstelt. De reactie wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing van een kleine overmaat van het al-keen met de formule 9 met betrekking tot het indool met de formule 7.

15 Het heeft in het algemeen de voorkeur dat een overmaat base (b.v. ca. 3 equivalenten) en indien aanwezig een overmaat fosfine (b.v. ca. 2 equivalenten) ook toegepast worden.

Algemene werkwijze (A) kan uitgevoerd worden in de aanwezigheid of afwezigheid van oplosmiddel. Een watervrij of waterig reactiemedium 20 omvattende één of meer oplosmiddelen kan toegepast worden. Geschikte oplosmiddelen omvatten nitrilen, bijvoorbeeld acetonitrile; alkoholen bijvoorbeeld methanol of ethanol; amiden bijvoorbeeld dimethylformamide, N-methylpyrrolidon of hexamethylfosforamide; en water. De reactie kan geschikt uitgevoerd worden bij een temperatuur van 25 tot 200°C, bij 25 voorkeur 75 tot 150°C.

2

In de verbindingen met formule 8 stelt de groep -A =CH2 bij voorkeur de groep -(CH„) CH=CH„ voor, waarin m nul is of een geheel getal van 2 m 2 1 tot 3.

Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen met de formule 1 be-30 reid door de algemene werkwijze (A) die zullen zijn waarin n nul is.

Volgens een andere algemene werkwijze (B) kunnen verbindingen met de algemene formule 6 bereid worden door het reageren van een alde- 3 hyde met de formule 9,(waarin A een binding of een C -alkylketen voorstelt) met een reagent teneinde de groe'p R^ï^NSO^ “ te vormen.

35 Een geschikt reagent voor het vormen van de groep R^I^NSC^A1- kan bijvoorbeeld een fosforylide met de algemene formule 10 zijn 3503337 4 m * -10- (waarin A een binding of een C. -alkylketen voorstelt zodat het totaal 3 143 aantal koolstof atomen in A en A niet meer is dan 3 en een alkyl-, bijvoorbeeld methyl-, of aryl- bijvoorbeeld fenyl- of tolylgroep is), of een fosfanaatester met de algemene formule 11 (waarin A^ een alkyl- 5 keten voorstelt met 1 tot 4 koolstofatomen, zodat het totale aantal 3 5 koolstofatomen in A en A niet meer is dan 4 en R een alkyl, bijvoor- Ό beeld methyl-; aryl- bijvoorbeeld fenyl- of aralkyl- bijvoorbeeld benzylgroep voorstelt).

De reactie met een ylide van de formule 10 kan geschikt uitge-10 voerd worden in een watervrij reactiemedium welk medium één of meer organische oplosmiddelen kan omvatten. Oplosmiddelen die toegepast kunnen omvatten amiden, bijvoorbeeld dimethylformamide; ethers, bijvoorbeeld acyclische ethers zoals diëthylether en cyclische ethers zoals tetrahy-drofuran; en koolwaterstoffen zoals xyleen of tolueen. De reactie kan 15 geschikt uitgevoerd worden bij een temperatuur van -70 tot +150°C.

Een fosfonaatester met de formule 11 zal bij voorkeur gereageerd worden met een aldehyde van de algemene formule 9 in de aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een metaalhydride, zoals natrium- of kaliumhy-dride? een metaalamide, zoals natriumamide; een alkalimetaalalkoxyde, 20 zoals kalium t-butoxyde, of een organolithiumbase, zoals butyllithium.

De reactie kan geschikt uitgevoerd worden in een organisch reactiemedium dat één of meer oplosmiddelen kan bevatten en bij een temperatuur van -70 tot +150°C. Geschikte oplosmiddelen omvatten amiden, ethers en koolwaterstoffen, zoals de hierboven genoemde voor de reactie met een ylide 25 met de formule 10.

Fosforyliden met de formule 10 kunnen bereid worden door reactie het overeenkomstige fosfoniumzout met de formule 12 (waarin A^ en Rj. de hiervoor aangegeven betekenis hebben en E een anion voorstelt, zoals een halideïon, bijvoorbeeld een chloride-, bromide- of jodideïon; 30 of een sulfonaatanion, bijvoorbeeld methaansulfonaat of p-tolueensul-fonaat) met een base. Basen die toegepast kunnen worden omvatten orga-nolithiumverbindingen bijvoorbeeld n-butyllithium en fenyllithium; metaalhydriden, bijvoorbeeld natriumhydride; metaalamiden, bijvoorbeeld natriumamide; alkalimetaalakoxyde bijvoorbeeld natrium- of kalium-35 methoxyde, ethoxyde of t-butoxyde; en alkalimetaalcarbonaten bijvoorbeeld natriumcarbonaat. De vorming van het fosforylide kan plaatsvinden t >0 3337 -11- in een organisch oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld zoals beschreven voor de algemene werkwijze (B) .

In een specifieke uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze (B), kan een aldehyde met de algemene formule 9 direkt gereageerd worden met 5 een fosfoniumzout met de algemene formule 12 in de aanwezigheid van een base, onder toepassing van de reactiecondities hierboven beschreven voor de reactie van een aldehyde met de formule 9 met een ylide met de algemene formule 10.

Verbindingen met de algemene formule 9 kunnen bereid worden door 10 het reageren van een overeenkomstig nitrile met de formule 13 (waarin A^ de hiervoor gegeven betekenis heeft) met een reducerend middel zoals di-isobutylaluminiumhydride, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, gevolgd door hydrolyse, welke bijvoorbeeld plaats kan vinden door het toevoegen van water. De reactie kan plaatsvinden bij een temperatuur van 15 -70 tot 30°C.

Verbindingen met de formule 13 kunnen bereid worden door cycli- satie van een corresponderend hydrazon, op analoge wijze als werkwijze (D) welke hierna beschreven zal worden.

Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen ook bereid worden 20 volgens een andere algemene werkwijze (C), omvattende eliminatie van HX^ 6 uit een verbinding met de formule 14, (waarin A een C^g-alkylketen voorstelt gesubstitueerd met een vertrekkend atoom of groep, X1, bijvoorbeeld een halogeenatoom, een hydroxygroep of een acyloxygroep).

g

De groep A kan bijvoorbeeld weergegeven worden door de formule 25 15.

X 6

Als X in de groep A met formule 15 een halogeenatoom voorstelt kan dit bijvoorbeeld broom of chloor zijn. Een acyloxygroep X1 kan afgeleid zijn van een carboxylzuur of sulfonzuur, zoals een acetoxy-, chloor-acetoxy-, p-nitrobenzoyloxy-, p-tolueensulfonyloxy- of methaansulfonyl-30 oxygroep.

Als X1 een halogeenatoom voorstelt of een acyloxygroep kan de eliminatie thermisch bereikt worden, bijvoorbeeld bij een temperatuur van 30 tot 200°C, of door toepassing van een base zoals een alkalimetaal-alkoxyde, bijvoorbeeld natrium- of kaliumethoxyde of t-butoxyde; een 35 alkalimetaalhydroxyde, bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxyde; of een tertiaire aminebase, bijvoorbeeld triëthylamine. De reactie met een base

Λ Λ -7 ‘f V

03 w 0 3 O / -12- kan plaatsvinden in een organisch reactiemedium, bij een temperatuur van -10 tot +150°C. Oplosmiddelen die toegepast kunnen worden omvatten alkoholen bijvoorbeeld ethanol of· t-butanol; amiden bijvoorbeeld dime-thylformamide; sulfoxyden bijvoorbeeld dimethylsulfoxyde; gehalogeneerde 5 koolwaterstoffen bijvoorbeeld methyleenchloride; ketonen bijvoorbeeld aceton en esters zoals ethylacetaat, evenals mengsels van dergelijke oplosmiddelen.

Als X1 een hydroxygroep voorstelt kunnen verbindingen met de formule 14 verhit worden met een zuur zoals zwavel of fosforzuur teneinde 10 verbindingen met de formule 1 te geven.

Verbindingen met de formule 14 waarin X^ een acyloxygroep voorstelt kunnen bereid worden bijvoorbeeld door de overeenkomstige verbinding waarin X^ een hydroxylgroep is te laten reageren met een geschikt acylerend middel zoals een zuurhalide, bijvoorbeeld methaansulfonyl-15 chloride. Verbindingen met de formule 14 waarin X^ een hydroxylgroep voorstelt kunnen ook gebruikt worden teneinde overeenkomstige verbindingen te bereiden waarin X1 een halogeenatoom voorstelt, bijvoorbeeld door reactie met de juiste fosfortrihalide.

Verbindingen met de formule 14 waarin X^ een hydroxylgroep voor-20 stelt kunnen zelf bereid worden door condenseren van een aldehyde met de algemene formule 9 met een geschikt alkaansulfonamide in aanwezigheid van een base zoals n-butyllithium of lithium di-isopropylamide bij tem- 9 peraturen van -80 tot -10°C.

Een andere algemene werkwijze (D) voor het bereiden van verbin- 25 dingen met de algemene formule 1 omvat cyclisatie van een verbinding met de algemene formule 16, waarin Q de groep NR R., of een beschermd deri- o 4 vaat daarvan voorstelt of een vertrekkende atoom of groep zoals een halogeenatoom (bijvoorbeeld chloor of broom) of een acyloxygroep, bijvoorbeeld een carboxyl- of sulfonacyloxygroep zoals een acetoxy-, 30 chloroacetoxy-, dichloroacetoxy-, trifluoroacetoxy-, p-nitrobenzoyloxy-, p-tolueensulfonyloxy- of methaansulfonyloxygroep.

De reactie kan geschikt uitgevoerd worden in waterige of niet-waterige reactiemedia, en bij temperaturen van 20 tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 125°C.

35 Bijzonder geschikte uitvoeringsvormen van de werkwijze zijn hierna beschreven.

8503337 -13-

Als Q de groep NR^R^, of een beschermd derivaat daarvan voorstelt, wordt de werkwijze bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van polyfosfaatester in een reactiemedium welke één of meer organische oplosmiddelen kan omvatten, bij voorkeur gehalogeneerde koolwaterstoffen 5 zoals chloroform, dichloromethaan, dichloroethaan, dichlorodifluoro-methaan, of mengsels daarvan. Polyfosfaatester is een mengsel van esters dat bereid kan worden uit fosforpentoxyde, diëthylether en chloroform volgens de methode beschreven in "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).

10 Het is ook mogelijk de cyclisatie uit te voeren in een waterig of niet-waterig reactiemedium, in de aanwezigheid van een zure katalysator. Als een waterig medium toegepast wordt kan dit een waterig organisch oplosmiddel zijn zoals een waterige alkohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (b.v. dioxaan of tetra-15 hydrofuran) evenals mengsels van dergelijke oplosmiddelen en de zure katalysator kan bijvoorbeeld een anorganisch zuur zijn zoals geconcentreerd zoutzuur of zwavelzuur of een organisch zuur zoals azijnzuur.

(In bepaalde gevallen kan de zure katalysator ook dienen als het reac-tieoplosmiddel). In een watervrij reactiemedium, hetgeen één of meer 20 ethers kan omvatten (b.v. zoals hiervoor beschreven) of esters (b.v. ethylacetaat), zal de zure katalysator in het algemeen een Lewis-zuur zijn als boortrifluoride, zinkchloride of magnesiumchloride.

Als Q een vertrekkend atoom of groep is zoals chloor of broom kan de reactie plaatsvinden in een waterig organisch oplosmiddel, zoals 25 een waterige alkohol (b.v. methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (b.v. dioxaan of tetrahydrofuran) in de afwezigheid van een zure katalysator, geschikt bij een temperatuur van 20 tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 125°C. Deze werkwijze resulteert in de vorming van een verbinding met de formule 1 waarin.R^ en R^ beide waterstofatomen 30 zijn.

Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm van deze werkwijze kunnen verbindingen met de formule 1 direkt bereid worden door de reactie van een verbinding met de algemene formule 17 of een zout daarvan met een verbinding met de formule 18, waarin Q de hierboven gegeven beteke-35 nis heeft, of een zout of beschermd derivaat ervan (zoals een acetaal of ketaal, bijvoorbeeld gevormd met een geschikt alkylorthoformaat of ¢503337 -14- diol, of beschermd als een bisulfietadditiecomplex) onder toepassing van de geschikte condities zoals hierboven beschreven voor de cyclisa-tie van verbindingen met de algemene formule 16. Het zal duidelijk zijn dat in deze uitvoeringsvorm van de cyclisatiewerkwijze (D) een verbin-5 ding met de algemene formule 16 gevormd wordt als een tussenprodukt en in situ gereageerd kan worden teneinde de gewenste verbinding met de algemene formule 1 te vormen.

Verbindingen met de algemene formule 16 kunnen indien gewenst als tussenprodukten geïsoleerd worden gedurende de werkwijze voor de 10 bereiding van verbindingen met de formule 1 waarin een verbinding met de formule 17 of een zout of beschermd derivaat daarvan gereageerd wordt met een verbinding met de formule 18 of een zout of beschermd derivaat daarvan, in een geschikt oplosmiddel, zoals een waterige alkohol (b.v. methanol) bij een temperatuur van bijvoorbeeld 20 tot 30°C. Als een 15 acetaal of ketaal of een verbinding met de formule 18 toegepast wordt kan het nodig zijn de reactie uit te voeren in de aanwezigheid van een zuur (b.v. azijnzuur of zoutzuur).

Verbindingen met de algemene formule 17 kunnen bijvoorbeeld bereid worden uit de corresponderende nitroverbindingen onder toepas-20 sing van bekende werkwijzen.

Een andere algemene werkwijze (E) voor het bereiden van verbindingen met de algemene formule 1 omvat het reageren van een verbinding met de algemene formule 19 (waarin Y een gemakkelijk vervangbaar atoom of groep is) of een beschermde derivaat daarvan met een amine met de 25 formule R.R.NH.

3 4

De vervangingsreactie kan geschikt uitgevoerd worden aan die verbindingen met formule 19 waarin de substituent Y een vertrekkend atoom of groep is zoals een halogeenatoom (b.v. chloor, broom of jood) of een groep 0R_, waarin OR., bijvoorbeeld een acyloxygroep is die afge-30 leid kan zijn van een carboxyl- of sulfonzuur, zoals een acetoxy-, chloroacetoxy-, dichloroacetoxy-, trifluoroacetoxy-, p-nitrobenzoyloxy-, p-tolueensulfonyloxy- of methaansulfonyloxygroep.

De reactie kan geschikt uitgevoerd worden in een inert organisch oplosmiddel (eventueel in de aanwezigheid van water), voorbeelden waar-35 van onder meer alkoholen, zoals ethanol; cyclische ethers, zoals-dioxaan of tetrahydrofuran; acyclische ethers zoals diëthylether; esters zoals 8303337 -15- ethylacetaat; amiden, zoals N,N-dimethyIformamide; en ketonen zoals aceton of methylethylketon, bij een temperatuur van -10 tot +150°C, bij voorkeur 20 tot 50°C.

De verbindingen met de algemene formule 19 waarin Y een halogeen-5 atoom is kunnen bereid worden op bekende wijze waarin een hydrazine met de algemene formule 17 gereageerd wordt met een aldehyde of keton (of een beschermd derivaat daarvan) met de formule 18 waarin Q een halogeen-atoom is, in een waterig alkanol (b.v. methanol) welke een zuur (b.v. azijnzuur of zoutzuur) bevat. Verbindingen met de formule 19, waarin Y 10 de groep OR^ is kunnen bereid worden uit de corresponderende verbinding waarin Y een hydroxylgroep is door middel van acylering met het geschikte geactiveerde species (b.v. anhydride of sulfonylchloride) onder toepassing van bekende technieken. De intermediaire alkohol kan bereid worden door cyclisatie van een verbinding met de formule 16 waarin Q een hydro-15 xylgroep is, of een beschermd derivaat daarvan, onder standaardcondities.

Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen ook bereid worden door middel van een andere algemene werkwijze (F) welke omvat het reageren van een indool met de algemene formule 20 waarin Z een vertrekkend 20 atoom of groep voorstelt met een verbinding van de algemene formule 21. Voorbeelden van geschikte vertrekkende atomen of groepen Z in de verbinding met de algemene formule 21 omvatten een halogeenatoom (b.v. een fluor-, chloor- of broomatoom) of een groep ORg, waarin Rg een koolwaterstof groep voorstelt zoals een arylgroep, bijvoorbeeld fenyl. De aryl-25 groep kan ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn met één of meer sub-stituenten zoals halogeenatomen; of nitro-; cyano-; amino-; alkyl- zoals methyl-; alkoxy- zoals methoxy-; acy 1-zoals acetyl- en alkoxycarbonyl-zoals ethoxycarbonylgroepen.

De vertrekkende groep weergegeven door Z is bij voorkeur een 30 fenoxygroep.

De reactie wordt geschikt uitgevoerd in de aanwezigheid van een oplosmiddel en kan plaatsvinden in een waterig of niet-waterig reactie-medium.

Het reactiemedium kan derhalve één of meer organische oplosmid-35 delen omvatten zoals ethers, bijvoorbeeld dioxaan of tetrahydrofuran, amiden zoals Ν,Ν-dimethylformamide of N-methylpyrrolidon; alkoholen 8503337 -16- zoals methanol of ethanol; esters zoals ethylacetaat? nitrilen zoals acetonitrile; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloromethaan; en tertiaire aminen zoals triëthylamine of pyridine, eventueel in de aanwezigheid van water. In bepaalde gevallen kan het amine met de formule 5 21 zelf dienen als het oplosmiddel.

Indien gewenst kan de aminolyse plaatsvinden in de aanwezigheid van een base zoals een tertiair amine (b.v. triëthylamine of pyridine); een alkoxyde (b.v. kalium t-butoxyde); een hydride (b.v. natriumhydride)? of een alkalimetaalcarbonaat (b.v. natriumcarbonaat).

10 De reactie kan geschikt plaatsvinden bij een temperatuur van -20 tot +150°C.

De uitgangsmaterialen met de algemene formule 20 kunnen bereid worden bijvoorbeeld door cyclisatie van een verbinding met de algemene formule 22 (waarin Z en Q de hiervoor gegeven betekenis hebben).

15 De cyclisatie kan plaatsvinden op een wijze analoog aan de alge mene werkwijze (D), welke hierboven beschreven is.

Volgens een andere algemene werkwijze (G) kan een verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding, of een zout of beschermd derivaat daarvan omgezet worden in een andere verbinding met de formule 1 onder 20 toepassing van bekende werkwijzen.

Bijvoorbeeld kan een verbinding met de algemene formule 1 waarin één of meer van R , , R3 en R^ alkylgroepen zijn bereid worden uit de overeenkomstige verbindingen met de formule 1, waarin één of meer van de R , R , R en R waterstofatomen voorstellen, door reactie met een X a O ** 25 geschikt alkyleringsmiddel zoals een verbinding met de formule R^L, (waar R de gewenste R -, R -, R - of R -groep voorstelt en L een vertrek- X X £» ó 41 kend atoom of groep voorstelt zoals een halogeenatoom of een tosylaat-groep) of een sulfaat (R )0SO.. Het alkylerend middel kan derhalve bij-voorbeeld een alkylhalide zijn (b.v. methyl- of ethyljodide), alkyltosy-30 laat (b.v. methyltosylaat) of dialkylsulfaat (b.v. dimethylsulfaat).

De alkylering kan geschikt uitgevoerd worden in een inert organisch oplosmiddel zoals een amide (b.v. dimethylformamide), een ether (b.v. tetrahydrofuran) of een aromatisch koolwaterstof (b.v. tolueen), bij voorkeur in de aanwezigheid van een base. Geschikte basen omvatten 35 bijvoorbeeld alkalimetaalhydriden zoals natrium- of kaliumhydride; alkall-metaalamiden zoals natriumamide; alkalimetaalcarbonaten zoals natrium- 8r» λ ^ ” “7 Ö U 0 0 0 1 -17- carbonaat; alkalimetaalalkoxyden zoals natrium- of kaliummethoxyde, -ethoxyde of -t-butoxyde; en tetrabutylaminoniumfluoride. Als een alkyl-halide toegepast wordt als het alkylerende middel kan de reactie ook uitgevoerd worden in de aanwezigheid van een zuurvangend middel zoals 5 propeen- of etheenoxyde. De reactie kan geschikt uitgevoerd worden bij een temperatuur van -20 tot 100°C.

Verbindingen met de formule 1 waarin een alkenylgroep voorstelt/ R2 een alkenylgroep, fenylalkyl- of cycloalkylgroep voorstelt en/of één of beide van R en R propenyl voorstelt kunnen op dezelfde 10 wijze bereid worden onder toepassing van een geschikte verbinding met formule R L of (R )_S0..

x x 2 4

Volgens een andere algemene werkwijze (H), kan een verbinding met de algemene formule 1 volgens de uitvinding, of een zout daarvan bereid worden door het onderwerpen van een beschermde derivaat met de 15 algemene formule 1 of een zout daarvan aan een reactie teneinde de beschermende groep of groepen te verwijderen.

Derhalve kan het gedurende een eerder stadium van de reactie-sequentie voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan noodzakelijk geweest zijn of gewenst, één of meer 20 gevoelige groepen in het molecuul te beschermen teneinde ongewenste nevenreactiesr te vermijden. Het kan bijvoorbeeld noodzakelijk zijn de groep NR^R^, waarin R^ en/of R4 waterstof voorstellen te beschermen door protonering of met een aan het eind van de reactiesequentie gemakkelijk te verwijdering groep. Dergelijke groepen kunnen bijvoorbeeld omvatten 25 aralkylgroepen zoals difenylmethyl of trifenylmethyl; of acylgroepen zoals N-benzyloxycarbonyl of t-butoxycarbonyl of ftaloyl.

De afsplitsing van de beschermende groep of groepen kan bereikt worden op bekende wijze. Een aralkylgroep zoals trifenylmethyl kan derhalve afgesplitst worden door behandeling met verdund zuur, bijvoor-30 beeld verdund zoutzuur; en een acylgroep zoals N-benzyloxycarbonyl kan verwijderd worden door hydrolyse met bijvoorbeeld waterstofbromide in azijnzuur.

De ftaloylgroep kan verwijderd worden door hydrazinolyse (b.v. door behandeling met hydrazinehydraat) of door behandeling met een pri-35 mair amine (b.v. methylamine).

H a «; · * j V w V TJ> 'J * -18-

Zoals duidelijk zal zijn kan het bij de algemene werkwijzen (A) tot (G) welke hierboven beschreven zijn, noodzakelijk of gewenst zijn bepaalde gevoelige groepen in het molekuul zoals juist beschreven te beschermen- Derhalve een reactiestap omvattende het verwijderen van de 5 beschermende groep van een beschermde derivaat met de algemene formule 1 of een zout daarvan kan uitgevoerd worden in aansluiting op ieder van de hiervoor beschreven werkwijzen (A) tot (G)-

Volgens een verder aspect van de uitvinding kunnen derhalve de navolgende reacties in iedere geschikte volgorde zonodig en of gewenst 10 uitgevoerd worden in aansluiting op ieder van de werkwijzen (A) tot (G) : (i) verwijdering van de beschermende groepen; en (ii) omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat (b.v. hydraat) daarvan.

15 Als het nodig is een verbinding volgens de uitvinding te isole ren als een zout, bijvoorbeeld als een zuuradditiezout, kan dit bereikt worden door het behandelen van de vrije base met de algemene formule 1 met een geschikt zuur, bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid of met creatininesulfaat in een geschikt oplosmiddel (b.v. waterig ethanol). 20 —r De uitgangsmaterialen of tussenprodukten voor de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld bereid worden door analoge methoden aan die beschreven in de ter inzage gelegde Britse octrooiaanvragen No. 2035310 en 2124210.

De algemene methoden die hierboven aangegeven zijn voor de be-25 reiding van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen toegepast worden als de laatste hoofdstap bij de bereidingsequentie, maar ze kunnen ook gebruikt worden voor de introductie van de gewenste groepen gedurende een tussenstadium bij de bereiding van de gewenste verbinding. Bijvoorbeeld de gewenste groep aan de 5-positie kan bijvoorbeeld geïntrodu-30 ceerd worden voor of na cyclisatie teneinde de indoolkern te vormen.

Het zal derhalve duidelijk zijn dat bij dergelijke meer-trapsprocessen de sequentie van reacties gekozen dient te worden teneinde dat de reac-tiescondities geen invloed uitoefenen op groepen aanwezig in het molekuul, welke gewenst zijn in het eindprodukt.

35 De uitvinding is hierna verder geïllustreerd door middel van voorbeelden. Alle temperaturen zijn gegeven in °C. Chromatografie werd 8503337 - ί -19- uitgevoerd ofwel op de bekende wijze onder toepassing van silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) of door flashchromatografie (W.C. Still, M. Kahn en A. Mitra, J. Org. Chem. 2933, 43, 1978) op silica (Merck 9385) en dunne-laagchroraatografie (t.l.c.) op silica (Macherly-Nagel, Polygram) 5 tenzij anders aangegeven. De navolgende afkortingen definiëren de eluen-tia gebruikt voor chromatografie en t.l.c.

(A) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 50:8:1 (B) methyleenchloride-ethanol-O,88 ammonia 100:8:1 (C) methyleenchloride-ether 1:1 10 (D) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 200:8:1 (E) cyclohexaan-ether 2:1 (F) cyclohexaan-ether 1:1

De tussenprodukten werden routinematig gecontroleerd op zuiverheid door t.l.c. onder toepassing van U.V.-licht voor detectie en sproei-15 reagentia zoals kaliumpermanganaat (KMnO^). Bovendien werden indool-

tussenprodukten gedetecteerd door besproeien met waterig ceriumsulfaat IV

(Ce ) en tryptaminen door besproeien met een oplossing van jodopla-tinezuur (IPA) of ceriumsulfaat.

Proton (^H) kernspinresonantie (n.m.r.) -spectra werden verkre-20 gen ofwel bij 90 MHz onder toepassing van een Varian EM 390 of bij 250 MHz onder toepassing van een Bruker AM of WM 250. s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet en q = quartet.

Reactievaten zijn 4 ml "stout-walled" glazen flesjes met een schroefdop en "teflon-faced disc, verschaft door Pierce and Warriner 25 (UK) Ltd.

Bereiding 1 N-methyl-2-propeensulfonamide

Droog methylaminegas werd geborreld door een oplossing van 5,24 g 2-propeensulfonylchloride in 50 ml droge ether onder handhaven 30 van de inwendige temperatuur op -78°. Na 30 minuten werd de stroom methylamine gestopt en het reactiemengsel werd gedurende een periode van 45 minuten geroerd bij -78°. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur onder toevoeging van 100 ml water en het reactiemengsel werd aangezuurd (5N HC1; tot pH 1). De etherlaag werd afge-35 scheiden en de waterlaag werd met 5 x 100 ml dichloormethaan geëxtra- $ 3? ™ T !7 7 *» ! ui \J v * -20- heerd. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd teneinde de titelverbinding in de vorm van een olie te geven (1,41 g).

T.l.c. (C) Rf 0,65 5 N.m.r. 5(CDCl3)2,80(3H,d,S02NHMe);3,72(2H,d,CH2S02NH);5,3-6,2 (3H,m,CH2=CH)

Bereiding 2 N-(2-Fenylethyl)etheensulfonamide 8,15 g 2-chloorethaansulfonylchloride werd in 30 ml benzeen op-10 gelost, de oplossing werd afgekoeld tot 5°, goed geroerd en behandeld met 20 g 2-fenylethylamine in 12,5 ml benzeen. Het mengsel werd gedurende een uur geroerd, vervolgens gewassen met verdund zoutzuur (25 ml) en 50 ml 8% natriumwaterstofcarbonaat en gedroogd teneinde 10,3 g van een olie op te leveren. Deze olie werd gedestilleerd teneinde het pro-15 drukt als een olie op te leveren (2,2 g) welke vervolgens gezuiverd werd door middel van flash-chromatografie (E) teneinde 1,63 g van de titelverbinding in de vorm van een olie op te leveren.

T.l.c. (F) Rf 0,3 (KMn04).

Bereiding 3 20 N-Cyclopentyletheensulfonamide

Een mengsel van 8,5 g cyclopentylamine en 27,8 ml triethylamine in 50 ml ether werd druppelsgewijs gedurende een periode van 6,5 uur toegevoegd aan een geroerde oplossing van 16,2 g 2-chloorethaansulfonyl-chloride in 200 ml watervrije ether bij ongeveer -65°. Men liet het 25 mengsel in een periode van 1 uur 15°C worden, de suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd in vacuo geconcentreerd waarbij 10,5 g olie werd verkregen, welke gezuiverd werd door middel van chromatografie (dichloormethaan). Een deel van de verkregen olie (1,5 g) werd bij 135/6 mm kwik gedestilleerd teneinde 1,2 g titelverbinding als olie op 30 te leveren.

T.l.c. (dichloormethaan), Rf 0,5 (KMn04)

Bereiding 4 N-C(4-Methoxyfenyl)methyl]etheensulfonamide

Een koude oplossing van 2 g 4-methoxybenzylamine en 2,8 ml tri-35 ethylamine in 20 ml droog dichloormethaan bij -78° werd overgebracht Λ "2? ” u o o 3 / -21- onder stikstof naar een oplossing van 4,9 g 2-chloorethaansulfonyl-chloride in 20 ml droog dichloormethaan bij -78°. Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd onder opwarmen tot kamertemperatuur en vervolgens ’s-nachts gekoeld. Water (ca. 100 ml) werd toegevoegd en de organische 5 laag afgescheiden. Deze werd gewassen met 50 ml 2 N zoutzuur, 50 ml water en 50 ml pekel, gedroogd over MgSO^ en onder verminderde verdampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (dichloormethaan) waarbij de titelverbinding in de vorm van 2 g poeder met een smeltpunt van 68-69° verkregen werd.

10 Bereiding 5 4— CC(Bthenylsulfonyl)aminoJmethylübenzamide

Een oplossing van 4-aminomethylbenzamide (0,58 g) en triëthyl-amine (1,1 ml) in dimethylformamide (DMF; 6 ml), werd toegevoegd aan een oplossing van 0,63 g 2-chloorethaansulfonylchloride in 4 ml DMF bij -60° 15 onder stikstof gedurende 30 minuten. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur onder roeren gedurende 18 uur. Het mengsel werd verdampt waarbij 2,78 g van een half-vaste stof verkregen werd welke gezuiverd werd door middel van kolomchromatografie (D) teneinde als een vaste stof de titelverbinding op te leveren (0,54 g), smeltpunt 142-4°.

20 Gevonden : C,50,0;H,5,3;N,11,5.

C10H12N2°3S vereist C,50,0;H,5,0?N,11,7%.

Bereiding 6 5- Jodo-N,N-dimethyl-lH-indool-3-ethaanamineoxalaat (i) 4-(dimethylamino)butanon (4-jodofenyl)hydrazon 25 Een oplossing van 2 g 4-jodofenylhydrazine in 70 ml water en 4 ml 2 N zoutzuur werd bij kamertemperatuur geroerd met 2,6 g 4-dimethyl-aminobutanal, diêthylacetaal gedurende 3 uur. De resulterende oplossing werd verdeeld tussen 50 ml natriumbicarbonaat en 2x50 ml ethylacetaat.

De gecombineerde organische extracten werden gedroogd(Na^SO^) en verdampt 30 in vacuo waarbij 2,3 g van een olie verkregen werd welke direkt in de volgende trap gebruikt werd.

T.l.c. (B) Rf 0,3.

(ii) 5-Jodo-N,N-dimethyl-lH-indool-3-ethaanamineoxalaat

Een oplossing van het produkt van trap (i) (2,3 g) en 40 g poly-35 fosfaatester in 80 ml chloroform werd gedurende 5 minuten onder terug-vloeikoeling gekookt. De oplossing werd toegevoegd aan 300 g ijs, gedu- ÖS0 ^7 V V V U * -22- rende 20 minuten geroerd, uitgegoten in 100 ml 2 N waterig natriumcar-bonaat en geëxtraheerd met 2x100 ml chloroform. De gecombineerde extracten werden gedroog (Na2SC>4) en in vacuo drooggedampt. De verkregen olie werd door flash-chromatografie (B) gezuiverd waarbij de pure zuivere 5 base als vaste stof verkregen werd. Een oplossing van 0,92 g van de base in 20 ml ethanol werd toegevoegd aan 0,28 g oxaalzuur in 5 ml methanol en de titelverbinding sloeg neer. Smeltpunt 176-177°.

T.l.c. (B) Rf 0,3.

Analyse : C,41,6;H,4,2;N,6,9.

10 C. H IN .C H 0. vereist C,41,3;H,4,1;N,6,55%.

12 15 2224

VOORBEELD I

(E)-3-[3-[2-(Simethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-methyl-2-propeen-sulfonamideoxalaat

Een mengsel van het produkt van bereiding 1 (247 mg), 5-bromo-15 N,N-dimethyl-lH-indool-3-ethaanamineoxalaat (650 ml), palladiumacetaat (8,3 mg), tri-ortho-tolylfosfine (26,3 mg) en triëthylamine (1,05 ml) in 3 ml acetonitrile werd verhit in een reactievat bij 105-110° gedurende een periode van 24 uur. Bij afkoeling tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 20 ml water en de emulsie werd geëxtra-20 heerd met 3x50 ml éthylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd. Flash-chromatografie (B) van het residu leverde de vrije base in de vorm van een schuim (283 mg). Een gefiltreerde oplossing van 272,5 mg vrije base in 0,5 ml absolute ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van 76,3 mg oxaal-25 zuur in 0,75 ml absolute ethanol, waaruit een vaste stof neersloeg bij krassen. Het zout werd afgefiltreerd (240 mg), gewassen met 20 ml ether, gedroogd en omgekristalliseerd uit 20 ml ethanol teneinde de titelver-binding in de vorm van een poeder te verkrijgen (98 mg), smeltpunt 93-95°.

30 Analyse : C,52,4;H,6,5;N,10,2.

C^H^N-CLS.C-H-O. vereist C,52,5;H,6,1;N,10,2%.

16 23 3 2 2 2 4 N.m.r. <$(CD3SOCD3) omvat 2,66(3H,s,S02NHMe),2,81(6H,s,NMe2), 3,05-3,3(4H,m,Oi2CH2N),3,96(2H,d,S02CH2CH=CH),6,15(lH,dt,CH2CH=CH), 6,88(lH,d,CH2CH=CH), 7,2-7,7(4H,m,aromatisch).

.·> ·'-* ^ -V

fs * \ Λ *» /

"V

-23-

VOORBEELD II

De navolgende verbindingen eerden bereid onder toepassing van een vergelijkbare methode met die toegepast in voorbeeld I, waarbij de toegepaste alkeensulfonamide en de reactiecondities opgenomen zijn in 5 tabel A.

(a) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyll-lH-indol-5-yl1ethe.en3ulfonamide oxalaat

Smp. 192°(dec).

Analyse: C,49,4;H,5,5;N,10,5.

10 gN302S.C2H20ij.0r44H20 vereist 0,49,1 ;H,5,6;N,10,7¾.

N.m.r. 6(CD3S0CD3)2,85(6H,s,N^2M,1-3,35(4H,m,CH£H^I),7,15(1Hfd,SC)2 W=CH),7,43(1H,d,S02CH=CH), 7,3-8,0(4H,m,aromatisch).

(b) (E)-2-C3-[2-(Dimethylamino)ethylj-1H-indol-5-yl]-N-methyletheen-sulfonamide-oxalaat 15 smp. 189-190°.

Analyse.* 0,50,95;H,6,2;N,10,45.

C15H21N302S*C2H20'*‘0'21H20 vereist C,50,9;H,5,9^,10,5¾.

N.m.r. 6(CD,SOCD,)2,83(6H,s,NMe?)3,05-3,35(4H,m,CH,CH^),7,01(1^, 50,CH=CH).7.45(1H.d.S0^CHsCH). 7,3-8,0(5H,m,aromatisch + NHS02) 20 (c) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N,N-dimethyl ethenesulfónamide-oxalaat Smp. 136-138°.

Analyse: 0,51,6; H,6,Q; N,9,5.

C16H23N302S*C2H2°if*0'53H2CI*0'33C2H6Q C»51A H,6,4j ^,9,6¾.

25 N.m.r. 6(CD3S0CD3)2,75(6H,s,SO2NMe2)>2,84(6H,s,Nj^2)»3,O5-3,35(4H,m, CH0CH0N),7,15(1H,d,SQ 0CH=CH),7,51(lH,d,S00CH=CH),7,3-8,05(4H,m, aromatisch).

(d) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl1-1H-indol-5-yl1-N-(2-fenyl-ethyl)etheen-sulfonamide-hemi fumataat 30 smp. 186-189°.

Analyse: C,62,6;H,6,4;N,9,0.

*1 — Λ «7 t#

* * V

-24- c22H27N3°2S·0*5cifH^0^.°r013H20 C,62,9;H,6,4;N,9,2«.

N.m.r. 6(CD3S0CD3)2,27(6H,s,NMe2) ,2,56(2H,m,CH2N^e2^»2,"75—2,9(4H,m, CH2CH2N en PhCH2CH2)>3»16(2H»m*2l2NHSCl2^679(lH»d»S02C!l=CH)»7*15"7»9 (1 OH,m,aromatisch +NH50,CH=CH).

5 (e) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-(1-methylethyl) -ethe.en-sulfonamide-oxalaat Smp.125-129°

Analyse: C,53,1;H,ó,5;N,9,8.

C17H25N3°'2*C2H20A*0*12H2° ve*eist C,53,4;H,6,4,-N,9,835.

10 N.m.r. δ(CD2SOCD3) 1,12(6H,d,CHMe2),2.79(6H,s,NMe2)»3,05-3,2(4H,m, CH0CH0N) ,3t.37(1H,m.CHMe0) ,7t02(1H,d,S00CH=CH),7,3-8,Q(5H,m,aromatisch + S02CH=CH).

(f) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)ethvl1-lH-indol-5-yl]-N-ethyletheen* sul f onamide-hemifumaraat 15 Smp. 200-201°.

Analysé: C,56,3;H ,6,7;N,10,7.

C16H23N302S-075C‘+H‘t0'+*0715H20 vereist C,56,6;H,6,6;N,11,0¾.

N.m.r. 5(C0 3S0CP^)1,10(3Η,ί,50·τΝΗΟΗ9ΟΗς) ,2t40(6H,s,NMe?) ,2,7-3,0 (6H,m,CH2CH2N en SO2NHCH2CH 3) ,7^01 (1H,d,S0^CH) ,7,25-7,95 20 (5H ,m, aromatisch +S0oCH=CH) (g) (E)-N-Cyclopentyl-2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-y1]etheen-sulSonam ide-oxalaat

Smp. 202-203°

Analyse: C,55,1;H,6,5;N,9,1.

25 C19H27N5025.0 29 20^.0,271120 vereist C,55,3;H,6,4;N,9,2S.

N.m.r. 6(CD3S0CD3)1,4-1,9(8H,m,cyclopentylmethyleen protonen), 2,83(6H,s,NMe?),3,05-3,35(4H,m,CH,CH,N),3,55(1H,m,SO7NHCH),7,02(1H,d, S02CH=CH) ,7,3-8,0(5H ,m, aromatisch + S02CH=CH) (h) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl1-lH-indol-5-ylj-N-f.enyletheen 30 sul £.onamide~hemioxalaat.

Smp. 203-205° (d)

Analyse: C,59,4; H,5,7; N,9,4.

C2oH23N302S*0/5C2H204-°i5H20·0/25 Et0H vereist C,59,1; H,6,1; N,9,6S. N.m.r. 6(CD3S0CD3)2,53(6H,s,NMe2),2,8-3,0(4H,m, Γ*· ft *-7 ** "7 ύ 0 U Ο-ύ o / -25- CH CH N),7,0-8,0(12H,m, aromatisch + SO CH=CH- + 2NH) (i) (Ξ)—2—C3—[2—(Dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-[(4-methoxy- fenyl)methyl1-etheensulfonamide-oxalaat Smp. 166-169°.

5 Analyse: C,57,1;H,6,0;N,8,2.

C22H27N3°3S'C2H4°4 vereist C,57,2;H,5,8;N,8,3%.

05(1^1^7 v > >* * -26- -μ S, VO Γ" CA ιΛ <Α ja ö <-·> co <t ia -a· O' £· cm ^

<D CT r- T- o o % ° σ„ ^ '"U

^αοοοσσααο O1 ü a o o i 0 o o O O 2 2 2 2 2 SSuuuujui-uSju ft ·Η O ë • Λ .Λ ιΛ r- 00 Γ2· 'g

Li^-v \0 O' <f CO r- <f CO 1- N N mri do- co a coo σ ε a coo ε o co c 3 55 2.

sS o a 0 a 00 <4-0 00 <4-0 00 oc oo

H

<13 ^ Ό Ο ΙΑ O 1- O' M3 P 03 O CM CA T- r- «“ ^ ", %,

Nocooaaoaoa

P

co cp\ Ον ιΑ ΙΑ Ό IA CO M3 S^CM CO CA <1- <f Ό ir\ <Λ % a a n cT a2 ο" a ο o ft < o J .

ffl ·η ΐ <tO'3‘O'l— § -hO S'OCM^r-CsICMr-^

O

r~ ά 0 0 a-a 0 0 a o ε cj 0 o a o cm o o r- o djo ν-τ-τ-^-'ί— H— -^y O—· CA f" ΓΑ +3 Ο σ vo a t- ω «μ 1- ^ ^ ^ c^or-t-oot-t-aa m r1 ·“1 03 W 0 W —c rd <! O ·—i CQ C >> 03 co r.

so r. +j

^ -H . ft UJ

u c ^ a -cr O' ia [1- ij JO n" soot- -a <r ό ό 0 g o" 0“ α σ' ο ο a O 0 g< K 3 .ft ft

O OT LJ UJ

H > H__________________— a ft 1 H fi W ft c§ m c co n a 0 03 0 jr ft 0 a) ft

0 > O

> ________L

ja\ ·-’ a ·2 — '' "J

2 H 1·-' : '-.}ƒ

•V ij/ v "v " ) J

* * -27-

VCQRBEELD III

4-CCCOC3-C2- (Dimethylamino) ethyl]-lH-indol-5-yl]ethenyl]sulfonyl]-aminolmethyllbenzamide-oxalaat

Een mengsel van 0,65 g 5-jodo-N,N-dimethyl-lH-indool-3-ethaan-5 amine-oxalaat, 0,40 g 4-CC(ethenylsulfonyl)amino]methyl]benzamide, 16 mg palladiumacetaat en 0,7 ml triêthylamine in 4 ml methanol werd in een 5 ml reactievat verhit bij 100° geduren 22 uur. Het mengsel werd verdampt waarbij 1,65 g olie verkregen werd welke gezuiverd werd met -behulp van kolomchromatografie (B) hetgeen 245 mg vaste stof opleverde.

10 Deze werd opgelost in 2 ml methanol en een oplossing van 52 mg oxaalzuur in 2 ml methanol werd toegevoegd. Het mengsel werd verdampt waarbij 288 mg schuim verkregen werd welke omgekristalliseerd werd uit ethanol/-tolueen en gecombineerd werd met op dezelfde wijze bereid materiaal waarbij de titelverbinding verkregen werd als een vaste stof, (312 mg), 15 smeltpunt 145-150°.

Analyse: C,56,4;H,5,4;N,9,7.

C24H28N4°7S'0,1° Et0H* °'32 mol tolueen vereist C,57,65?H,5,8;N,10,2%. VOORBEELD IV

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-propaansulfonamide-oxalaat 20 Een oplossing van het produkt van voorbeeld I (237,5 mg) in 20 ml absolute ethanol werd gehydrogeneerd over voorgereduceerde 10% palladium- oxyde (450 mg, 50% waterige pasta) bij kamertemperatuur en normale druk gedurende een periode van 24 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een celiet-zandfilter, welke grondig gewassen was met 100 ml ethanol 25 en de gecombineerde filtraten werden in vacuo geconcentreerd. Flash- chromatagrafie (A) van het residu leverde het produkt op als een olie (184,5 mg), welke in 1 ml absolute ethanol opgelost werd en gefiltreerd door een wattenstop. Aan deze oplossing werd een oplossing van watervrij oxaalzuur (51,4 mg) in 0,50 ml absolute ethanol toegevoegd en bij kras- 30 sen sloeg een kristallijn materiaal neer. Het zout werd afgefiltreerd, gedroogd en omgekristalliseerd uit 5 ml absolute ethanol waarbij de titelverbinding als een amorf poeder verkregen werd (80 mg),

Smp. 141-143° (verweekt bij 131°)

Analyse: C,52,1;H,6,6;N,9,95.

35 C,-Ho_N,0-S.CoHo0. vereist C,52,3; H,6,6; N,10,2%.

16 25 3 2 2 2 4 CH21 N.m.r. £(CD3SOCD3)1,98(2H,m^5|2CH2S02NH)2,53(d,MeNHS02),2,83(6H,s,NMe2), 2,7-3,35(8H,m,CH2CH2NMe2 en O^a^a^SCLNH) ,6,85-7,45 (5H,m,aromatisch + nhso2).

8 5 U 5 5 J } * « -28-

VOORBEELD V

De navolgende verbindingen werden bereid volgens de werkwijze van voorbeeld IV onder toepassing van de uitgangsmaterialen en reactie-condities die in de navolgende tabel B opgenomen zijn.

5 (a) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indool-5-ethaan-sulfonamide- oxalaat

Smp. 176-178°

Analyse: C,49f45; H,5,9; N,10,6.

vereist C,49,1; H,6,1; N,10,7%.

10 N.m.r. 6(CO3S0CD3)2,86(6H,s,NMe2) ,3,0-3,4(8H,m,CH2CH 2S02NH2 en CHqCH,NMe0),6,85-7,55(6H,m,aromatisch +S0 jNHj) .

(b) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-ethaan-sulfonamide N.m.r (CD30D) 2,42(6H,s,NMe2),2,74(5H,s,MeNHS02 en m, 15 CH,CH,NMe,),2,98(2H,CH oCH^NMe 2),3,16-3,44(4H ,m,CHjCHjSO ^HMe), 7,0-7,5(4H,m,aromatisch).

(c) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N,N-dimethyl-1H-indool-5-ethaan-sulfonamide - oxalaat

Smp. 130-135°.

20 Analyse: C,51,4jH,6,8jN,9,8.

vereist C,51,7;H,6,6;N,10,05¾.

N.m.r. 6(CD3S0CD3)2,81(12H,s,Me^lSO2 en CH,NMe,) ,3,0-3,4 (8H,m,Me.,NS0,CH,CH0 en CH0CH,NMe,) ,7,0-7,55(4H,m,aromatisch) .

(d) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-(2" fenylethyl)-1H-indool-5-25 etha.an-sulfonamide -oxalaat

Smp. 155-156°

Analyse: C,58,5; H,6,4; N,8,3.

C22H29N3°2S*C2H2°if0/i:)8H20 vereist C,58,7; H,6,4; ^8,6¾.

N.m.r. 6(CD^50CD^)2,82(6Hts,NMe?),2?75-3,35(12H,m,-CH2CH?NMe2 en 30 “£Ü2£Ü2NHS02£ί±2£ίΐ2^.^ ,6,95-7/5(1°Haromatisch +NHS0 2).

Λ Λ —f *τ *9 Ö 2 0 0 Ö 3 / „ * -29- (e) 3-[2-(Dimethylamino)ethylj-N-(1-methylethy1)-1H-indool-5-etha ansulf jnamide-oxalaat

Smp. 168-170°

Analyse: 0,53,3; H,6,8; N,9,6.

5 C^H^NjO^.C^^O^.OjIH^ vereist 0,53,2; H,6,8; N,9,8SS.

N.m.r. 5( CD 3S0CD3)1,16(6H,d,CHMe2) ,2,82( 6H,s,NMe2)»3,G-3,35(8H,m, CHqCH, NMe? en NHSO ?0Η«jCHq) , 6,98-7,5 (5H, aromatisch+ NH50 0) (f) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-ethyl-1H-indool-5-ethaan-sulgonamide - oxalaat 10 Smp. 158-159°.

Analyse: C ,52,1;H,6,5;N,1Q,5.

C16H25N302S*C2H20‘t*0*Q3H20 vereist C,52,2;H,6,6;N,10,1«.

N.m.r. 5(CD3S0CD3)1,12(3H,t,MeCH2NHS02),2,95-3,35(10H,m,

MeCH 2NHSO 2CH2 CH2 en OH <£H,NMe,),7,0-7,55(5H,m,aromatische NHS02).

15 (g) N-0yclopentyl-3-C2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool,»5- etha.an-sulfonamide-oxalaat Smp. 181-182°.

Analyse: 0,55,4^,7,0^,8,9.

C19H29N3°2S*C2H2°4 vereist C,55,5;H,6,9;N,9,2^ 20 N.m.r. 6(00350003)1,4-1,96(8H,m,cyclopentyl CH2 x 4)2,83(6H,s,NMe?), 3,0-3t36(8H,m,S02CH2CH2 en CH?CH?NMe2), 3,65(1H,m,S02NHCH)6,98-7,52(4H,m,aromatisch).

(h) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-[(4-methoxy-fenyl)methyl]-lH-indcol- 5-ethaan-sulfonamide-oxalaat 25 Smp. 142-144°

Analyse: C,55,9;H,6,2;N,8,G.

^22^29^3^3S·CijPt|.·0·5H2P vereist : 0,56,0;H,6,3;N,8,2%.

N.m.r. 5(CD3S0CD3)2,83(6H,s,NMe2),2,9-3;35(8H,m,CH2D12S02NH en CH,CH,NMe9),3,75(3»,s,OMa)>4l15(2H,d,CH9NHSO2),6,8-7,45(8H,m, 30 aromatisch).

'X Λ *r f 7 ƒ £ £ ύ ~ - o * -30- +j ω c ^ γλ α ο <fr r- ο

φ !Τ ΙΛ I <ΐ -if Γ» CM 00 JfJ

Μ W Ο ο ο cm cm α ΙΝ η ««. ** α,ο ο α ο ο ο ο ο χ ______—-----—-C- (Π χ Ο X + < X C ϋ I η α α α ο < χ (ΠφΧ <c JJ -Ρ X χ χ co ο τ3 α ο UJUC + α

Η ·ϋ -Ρ I ·Ρ -Ρ X -Ρ LÜ + UJ

Οι «Η Lü U-J ^ ÜJ Ο LÜ

α S r- (Ν -Μ ^ C

sy* Τ" C*4 ν-/ ^

g N

& M * 5 j3 w S 2 Ο N CP vO O *- CD C v-

S Hw CM r- ΙΛ VO £ <£} C

giöa I oaooo’r δχο oooooo N o _ _ -P '"v m oo S' ^ vA U"\ I**· ΙΛ <t S <D CD <f <N m ΙΛ C ^ S 01 Q a CM r- CM CM ^ ^ 'Sjn ααααοαοσ a m___________—--

PI

w CQ ^

?! l". X VO CD CD Ov CD jC I

* O *- T- r- τ- Ό a eh

H

<A__________— a

M

q Ο "θ' CMr-<£°COvCOvO

fci ~a—' ~ ·* ** *» * ·* _** _r* ga_oooocMooa --- ——— -“— ' “ ' +j id +J (β ! -V <* ΙΛ !A r- in VO Ο σν 0-ΗΦ i t O' ζ. o ^ ^ ^ ^ ^ a Ο χ

Η φ ' y _. _ — _ q r-ι O *—H C -P

«u ° ο σ ° a ° ° σ c>.coa) H _____________ β££Η

Eh '"—B--- ' £ P P >> < rO p U t) £

S > U X -P

OT , , Μ Φ

C3 *? * II II —H

a ^ .2 ο o u xj to n o x <u o> rj coon

> S ££ - WUXIP

Q --Γ----- “

PI

a I

W G

ro ή

g 'Sg'coxi Ο Ό 0)0- CTX

O <D *H

> > τί

λ SOS Λ "r «CW

Λ“-ν *“°ώ M “'g *r* **·. # U «a? V V>3 v> W # - » # -31-

VOORBEELD VI

3-C2-(Dimethylamino)ethyl]-N-fenyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide-hemioxalaat

Een oplossing van het produkt van voorbeeld Ilh (283 rag) in 5 30 ml absolute alkohol werd gehydrogeneerd over een voorgereduceerd 10% palladiumoxyde op kool (740 mg, 50% waterige pasta voorgereduceerd in 20 ml ethanol) gedurende een periode van 18 uur bij kamertemperatuur en normale druk. Het mengsel werd gefiltreerd door een zand-celietfilter, welke grondig gewassen werd met ethanol (150 ml). Het filtraat werd in 10 vacuo geconcentreerd en het residu werd opgenomen in een 30 ml ethanol en behandeld met ongeveer 50 mg Raney-nikkel gedurende een periode van 30 minuten. Het Raney-nikkel werd verwijderd door filtratie, en het filtraat werd geherhydrogeneerd gedurende nogmaals 18 uur. De katalysator werd verwijderd door filtratie door een zand-celietfilter en het fil-15 ter en het filtraat werd in vacuo geconcentreerd. Flash-chromatografie (A) van het residu leverde het produkt als een laag smeltende vaste stof (103 mg). Een gefiltreerde oplossing van de vaste stof in warme absolute ethanol (2 ml) werd toegevoegd aan een ethanolische oplossing van water-vrij oxaalzuur (25 mg in 1 ml). Bij krassen sloeg een amorfe vaste stof 20 neer, welke afgefiltreerd werd gedurende 1 uur gedroogd werd aan de lucht en omgekristalliseerd werd uit 30 ml ethanol waarbij de titelverbinding verkregen werd als een amorfe poeder met een smeltpunt van 144-146°.

Analyse: C,58,9; H,6,6; N,9,0.

C„nH o S.o,50,^0,.0,4C*0.0,7H„0 vereist C,58,5; H, 6,7; N,9,4%.

20 25 32 224 26 2 25 N.m.r. δ(CD3SOCD3)2,63(6H,s,NMeJ2,98(4H,m,CH2CH2NMe2), 3,06(2H,m,SO2CH2CH2), 3,38(2H,m,SC>2CH2CH2), 6,8-7,5(9H,m,aromatisch).

De navolgende voorbeelden illustreren farmaceutische formuleringen volgens de uitvinding welke als actieve ingrediënt (E)-2-[3-[2-(dimethylamino) ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-[(4-methoxyfenyl)methylJetheensul-30 fonamide-oxalaat bevatten. Andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een volledig vergelijkbare wijze geformuleerd worden.

'u ' * 5 ,1 Λ Λ / vjr '* *'· V V ' -32- TABLETTEN VOOR ORALE TOEDIENING Direkte compressie mg/tablet

Actieve ingrediënt 2,4 5 Calciumwaterstoffosfaat 95,10 B.P. *

Croscarmellose natrium USP 2,00

Magnesiumstearaat, B.P. 0,50 100 mg 10 * van een type geschikt voor direkte compressie.

De actieve ingrediënt wordt voor toepassing gezeefd. Het calcium-waterstoffosfaat, croscarmellose natrium en actieve ingrediënt worden gewogen in een schone polytheen-zak. De poeders worden gemengd door krachtig schudden, waarna het magnesiumstearaat afgewogen wordt en toegevoegd 15 aan het mengsel welke verder gemengd is. Het mengsel wordt vervolgens gecomprimeerd onder toepassing van een Manesty F3-tabletteermachine voorzien van 5,5 mm vlakke stempels met afgeschuinde randen, in tabletten met een beoogd compressiegewicht van 100 mg.

Tabletten kunnen ook bereid worden door middel van andere conven-20 tionele methoden zoals natte granulatie.

Tabletten met andere sterkten kunnen bereid worden door wijzi ging van dé verhouding van actieve ingrediënt ten opzichte van lactose of het compressiegewicht onder toepassing van geschikte stempels.

De tabletten kunnen bekleed worden met een film onder toepassing 25 van geschikte film-vormende materialen, zoals hydroxypropylmethylcellu-lose onder toepassing van standaardtechnieken. Het is ook mogelijk de tabletten te bekleden met suiker.

CAPSULES

mg/capsule 30 Actieve ingrediënt 2,4 *Starch 1500 196,6

Magnesiumstearaat B.P. 1,00

Vulgewicht 200,00 * een soort direkt comprimeerbare zetmeel.

Ώ 'T i! % "Z 1 7 ö '-) V '*7 4 -33- x -f

De actieve ingrediënt wordt gezeefd en gemengd met de hulpstoffen. Het mengsel wordt afgevuld in No. 2-harde gelatinecapsules onder toepassing van geschikte apparatuur. Andere doseringen kunnen bereid worden door wijziging van het vulgewicht en zonodig wijziging van de te 5 gebruiken capsulemaat.

SIROOP

mg/5 ml dosis

Actieve ingrediënt 2,4

Buffer 10 Smaakstof

Kleurstof voorzover nodig

Conserveermiddel

Verdikkingsmiddel

Zoetstof 15 Gezuiverd water tot 5,00 ml

De actieve ingrediënt, buffer, smaakstof, kleurstof, conserveermiddel, verdikkingsmiddel en zoetstof worden in wat water opgelost, waarna de oplossing op het juiste volume gebracht wordt en gemengd wordt.

De verkregen siroop wordt geklaard met behulp van filtratie.

20 ZETPIL VOOR RECTALE TOEDIENING

Actieve ingrediënt 2,4 mg *Witepsol H15 tot 1,0 g *Een type voor Adeps Solidus Ph. Eur.

Een suspensie van de actieve ingrediënt in gesmolten Witepsol 25 worden bereid en gevuld onder toepassing van geschikte apparatuur in 1 g zetmeelmatrij zen.

INJECTIE VOOR INTRAVENEUZE TOEDIENING

mg/ml

Actieve ingrediënt 0,6 mg 30 Natriumchloride B.P. voorzover nodig

Water voor injectie B.P. tot 1,0 ml

Natriumchloride kan toegevoegd worden teneinde de toniciteit var. de oplossing aan te passen en de pH kan ingesteld worden, onder toepassing van zuur of loog op die van optimale stabiliteit en/of teneinde het 35 oplossen van de actieve ingrediënt te vergemakkelijken. Het is ook moge- yl -A ii ·* A f / . ’ * -34- lijk geschikte bufferzouten toe te passen.

De oplossing wordt bereid, geklaard en afgevuld in ampullen met geschikte maat die verzegeld worden door dichtsmelten van het glas. De injectie wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toe-5 passing van één van de geschikte cyclussen. Het is ook mogelijk de oplossing te steriliseren door filtratie en af te vullen in steriele ampullen onder aseptische condities. De oplossing kan verpakt worden onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander geschikt gas.

a * 1 i 7

Claims (10)

1. Indolen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin een waterstofatoom of een C^_g-alkyl-, C3_g-alkenylgroep voorstelt; R_ een waterstofatoom, een C, ,-alkyl-, C, .-alkenyl-, of C_ -cyclo-alkylgroep voorstelt, of een fenyl- of fenyl(C^_^)alkylgroep waarin de 5 fenylring ongesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd door middel van een halogeenatoom, een C^^-alkyl-, C^_^-alkoxy- of hydroxylgroep, of door een groep -ΝΚ&Η^, of -CONR^R^, waarin R& en die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom voorstellen of een C^_3“ alkyl- of C, -alkenylgroep, of samen met het stikstofatoom waar ze aan 10 gebonden zijn een verzadigde monocyclische 5-7-ring vormen, welke een additionele heterofunctie kan bevatten; R^ en R^ welke hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom voorstellen of een ^-alkyl- of -propenylgroep of R3 en R4 samen een aralkylideengroep vormen;

15 Alk een alkylketen voorstelt met twee of drie koolstofatomen welke ongesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd met niet meer dan twee C.^-alkylgroepen; en A1 een alkenylketen voorstelt met twee tot vijf koolstofatomen, en zouten en solvaten daarvan.

2. Indolen volgens conclusie 1, waarin A^ een groep is met de for mule 2 van het formuleblad, waarin m nul is of een geheel getal van 1-3 en n nul is of een geheel getal van 1-3 en de som van m en n niet meer dan 3 is.

3. Indolen volgens conclusie 1, met de algemene formule 4 van het 25 formuleblad, waarin R , R2, R^, R^ en Alk de hierboven gegeven definitie bezitten en m nul is of een geheel getal van 1-3, en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

4. Indolen volgens een der conclusies 1-3, waarin Alk een niet-gesubstitueerde alkylketen met twee koolstofatomen voorstelt.

5. Indolen volgens een der conclusies 1-4 in de E-configuratie met betrekking tot de dubbele band in de 5-substituent.

6. Indolen volgens conclusie 1 met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin 8503337 t *. Γ* -36- waarin R^a een waterstofatoom voorstelt of een C^_^-alkylgroep; R^a een waterstofatoom voorstelt of een C^_^-alkylgroep of een fenyl- of fenyl(C1_2)alkylgroep waarin de fenylring ongesubstitueerd is of ge- 5 substitueerd is met een C^^-alkoxygroep of met de groep -CONH2; R_, en R. elk een waterstofatoom voorstellen of een CL ,-alkylgroep; en 3a 4a 1-3 ma nul is of 1; en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

7. Indolen volgens conclusie 1, gekozen uit 10 (E) -2- [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-methyletheensulfon- amide; (Ξ)—2—C 3—C 2—(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-(2-fenylethyl)etheen-sulfonamide; (E)—2—[3—[2—(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]-N-[(4-methoxyfenyl)-15 methyl]etheensulfonamidej en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

8. Farmaceutische samenstelling omvattend als actieve ingrediënt een effectieve hoeveelheid van ten minste één indool met de algemene formule 1 volgens conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of 20 solvaat daarvan samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of hulpstoffen.

9. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene 6 van het formuleblad, waarin R^, R2, R^, R^ en Alk de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en A een alkylketen voorstelt met twee tot vijf 25 koolstofatomen, omvattende het reduceren van een indool van de algemene formule 1 volgens conclusie 1.

10. Verbindingen met de algemene formule 6 volgens conclusie 9, gekozen uit 3—[2—(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-propaansulfonamide; 30 3—C 2—(dimethylamino)ethyl]-N,N-dimethyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide; 3—C 2— (dimethylamino)ethyl]-N-(2-fenylethyl)-lH-indool-5-ethaansulfon-amide; 3—C 2—(dimethylamino)ethyl]-N-(1-methylethyl)-lH-indool-5-ethaansulfon-amide; 35 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide; 3-[(2-(dimethylamino)ethyl]-N-fenyl-lH-indool-5-ethaansulfonamide; en N-cyclopentyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-ethaansulfonamide. 8503337 , % i -37.-

11. Werkwijze voor de bereiding van een indool met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, of een zout of solvaat daarvan, omvattende: (A) reageren van een indool met de algemene formule 7 van het formuleblad, waarin X een vertrekkend atoom of groep voorstelt en Alk, 5 en R de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, met een alkeen met 4 2 de formule 8, waarin -A =CH2 een C2 g*al^enyl^eten voorstelt en R^ en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben; of (B) het reageren van een aldehyde met de formule 9 van het formule- 3 blad, waarin A een direkte binding voorstelt of een ^-alkylketen en

10 Alk, R- en R. de betekenis hebben gegeven in conclusie 1, met een rea- J 4 1 1 gens dat de groep R^R^SO^A - kan vormen, waarin R^, en A de m conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of (C) het onderwerpen van een verbinding met de algemene formule 14, waarin R^, R2, R3, R4 en Alk de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben 15 en A^ een C -alkylketen voorstelt gesubstitueerd met een vertrekkend 2-5 1 1 atoom of groep, X , aan een reactie teneinde HX te elimineren, of (D) cycliseren van een verbinding met de algemene formule 16, waarin R , R2, Alk en A1 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Q de groep NR^R^ is (waarin R^ en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenis 20 hebben) of een beschermd derivaat daarvan of een vertrekkend atoom of groep, of (E) het reageren van een verbinding met de algemene formule 19, waarin R , R , A"^ en Alk de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Y een gemakkelijk verwijderbaar atoom of verwijderbare groep is of een 25 beschermd derivaat daarvan met een amine van de formule R^R^NH, waarin R^ en R4 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of (F) het reageren van een verbinding met de algemene formule 20, waarin A^, Alk, R^ en R4 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Z een vertrekkend atoom of vertrekkende groep is, met een verbinding 30 met de algemene formule 21, waarin R^ en R2 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of (G) het omzetten van een verbinding met de algemene formule 1 zoals aangegeven in conclusie 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan in een andere verbinding met de algemene formule 1, of 35 (H) het onderwerpen van een beschermd derivaat met de algemene for mule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een zout daarvan aan een ft ί» Λ 7 ^ 7 7 Η λ V Λ . : / v v -v 'j J -38- 1 5 * reactie teneinde de beschermende groep of groepen te verwijderen, en indien noodzakelijk en/of gewenst het effectueren van één of twee aanvullende reacties in aansluiting op één van de werkwijzen A tot G omvattende : 5 (i) verwijderen van een beschermende groep of groepen, en (ii) omzetten van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. 8393337