CH667647A5

CH667647A5 - 5-alkenesulfonamides indoles.

Info

Publication number: CH667647A5
Application number: CH5158/85A
Authority: CH
Inventors: Brian Evans; Alexander William Oxford; Darko Butina
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-12-04
Filing date: 1985-12-04
Publication date: 1988-10-31
Also published as: GB2168973A; DE3542698A1; AU5070585A; IT1181741B; FR2574077A1; US4785016A; SE8505715L; BE903778A; AU584142B2; NL8503337A; IT8548869A0; SE8505715D0; GB2168973B; GB8529799D0

Description

La présente invention concerne des dérivés d'indoles, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les

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667 647

contenant qui trouvent leur utilisation en médecine et, plus particulièrement, des composés et compositions servant au traitement de la migraine.

La douleur due à la migraine est associée à une dilatation excessive du système vasculaire et, parmi les traitements connus contre la migraine, il faut citer l'administration de composés possédant des propriétés vasoconstrictrices tels que l'ergotamine. Cependant, l'er-gotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui resserre les vaisseaux sanguins dans le corps tout entier et présente des effets secondaires indésirables et parfois dangereux. On peut également traiter la migraine par administration d'analgésiques, habituellement en combinaison avec un antiémétique, mais de tels traitements ont une valeur limitée.

Il existe donc un besoin pour un médicament sûr et efficace de traitement de la migraine qu'on peut utiliser soit par voie prophylactique, soit pour soulager un mal de tête déjà établi, un composé possédant une activité vasoconstrictrice sélective devant pouvoir remplir un tel rôle.

On a maintenant trouvé un groupe de dérivés d'indoles possédant une activité vasoconstrictrice puissante et sélective.

La présente invention concerne des indoles de formule générale (I):

R.R-A'SOJU . AlkN'R ,R .

12 r\ // \ / 3 ^

i n (.)

\\ / \ /

N H

dans laquelle

Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cw ou alcényle en C3.6;

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C|_3, alcényle en C3.6 ou cycloalkyle en C5.7, ou un radical phényle ou phé-nylalkyle en CM dans lequel le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C,.3, alcoxy en C,.3 ou hydroxyle ou par un groupe — NRaRb ou — CONRaRb dans lequel Ra et Rb , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,_3 ou alcényle en C3.6 ou bien, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 éléments qui peut contenir une hétérofonction supplémentaire, par exemple un atome d'oxygène ou un groupe NR5 (dans lequel R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur);

R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,_3 ou propé-nyle ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe aralkylidène;

Alk représente une chaîne alkylique de 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de 2 radicaux alkyle, et

A1 représente une chaîne alcényle de 2 à 5 atomes de carbone, et les sels et solvats de ceux-ci.

Tous les isomères optiques des composés de formule (I) et leurs mélanges, notamment les mélanges racémiques, sont englobés par l'invention. Celle-ci englobe également dans son cadre les isomères géométriques des composés (I) et des mélanges de tels isomères.

En se référant à la formule générale (I), les radicaux alkyle et les fragments alkyle des radicaux alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contenir 1 à 3 atomes de carbone ou, dans le cas de Rt, de 1 à 6 et, de préférence, de 1 à 3 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyle, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Les radicaux alcényle contiennent de préférence 3 ou 4 atomes de carbone et sont, par exemple, des radicaux propényle et butényle. Les radicaux cycloalkyle contiennent avantageusement 5 ou 6 atomes de carbone et sont notamment des radicaux cyclopen-tyle et cyclohexyle. Les fragments alkyle des radicaux phénylalkyle contiennent, de préférence, 1 ou 2 atomes de carbone comme dans les radicaux benzyle et phényléthyle. Avantageusement, le groupe aralkylidène est un radical arylméthylidène tel que benzylidène. Quand R2 représente un groupe phényle ou phénylalkyle (CM), le substituant peut être en position ortho, méta ou para. Un substituant halogène sur un noyau phényle dans la formule générale (I) peut être, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome.

La chaîne alcényle A1 peut être, par exemple, représentée par la formule:

—(CH2)mCH = CH(CH2)n—

dans laquelle m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3 et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3, de façon que la somme m + n ne dépasse pas 3.

Quand R2 représente un radical phényle ou phénylalkyle (C,.4) substitué, m et n représentent chacun avantageusement 0, 1 ou 2 de façon que la somme m + n ne dépasse pas 2.

On conçoit que les composés de formule (I) peuvent exister en configuration E ou Z par rapport à la double liaison dans la chaîne alcényle -(CH2)mCH=CH(CH2)n-,

. La présente invention englobe dans son cadre les deux formes isomères ainsi que leurs mélanges. En général, les composés selon l'invention de configuration E sont préférés. La configuration E peut être structuralement représentée comme:

R,R2NS02(CH2)m H

H (CH2)„-

Dans les composés de formule générale (I), la chaîne alcényle A1 est avantageusement un groupe de formule:

—(CH2)mCH = CH(CH2)„ —

dans laquelle m est comme précédemment défini, de préférence 0 ou 1, et n est 0 ou 1, de préférence 0.

Ainsi, une catégorie préférée de composés selon l'invention est constituée par ceux répondant à la formule générale (I') :

R,R,NS0,(CH,) CH=CH . ALkNR^R,

w 2 2 n \ // \ / J

1 !l II d')

• « •

\\ / \ /

N H

(dans laquelle Ri à R4, Alk et m sont comme précédemment définis) et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables (par exemple leurs hydrates).

Dans les composés de formules générales (I) et (I'), Alk représente de préférence une chaîne alkyle non substituée, en particulier une chaîne alkyle non substituée contenant 2 atomes de carbone.

De préférence, Rj est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Q.6 et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3, cycloalkyle en C5.7 ou un radical phényle ou phénylalkyle en CM substitué ou non substitué. On préfère particulièrement que l'un des radicaux Rt ou R2 soit un atome d'hydrogène. Quand R2 est un radical phényle ou phénylalkyle en CM substitué, on préfère que R! soit un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3.

Les substituants préférés sur le radical phényle ou phénylalkyle en CM représenté par R2 sont des radicaux alcoxy et des radicaux de formule — CONRaRb dans laquelle Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,.3.

R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de préférence chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

CM.

Une catégorie particulièrement préférée de composés selon l'invention est celle répondant à la formule (la) :

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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?.. R, NSO- ( CH. ) :

ia 2a 2 2 ma /

\ 7

I II I! • « • *

V V

I

(la)

dans laquelle R,., représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,_3 (par exemple méthyle); r2a représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C,.3 (méthyle ou éthyle, par exemple) ou un radical phényle ou phénylalkyle (C,.2) dans lequel le noyau phénylique est non substitué ou substitué par un radical alcoxy en C,_5 (par exemple méthoxy) ou par le groupe — CONH2; R3a et R4a représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C|_, (par exemple méthyle) et ma est 0 ou 1, et les sels et solvats pharmaceutiquement acceptables (par exemple les hydrates) de ces composés.

Dans les composés de formule (la), on préfère que le nombre total d'atomes de carbone dans R3a et R4a ne dépasse pas 2 et, de façon particulièrement préférée, R3a et R4a représentent chacun un radical méthyle. Dans les composés préférés (la), ma est avantageusement 0.

Les composés préférés selon l'invention sont notamment:

( E)-2-[3-[2-( diméthylamino)-éthyl]-1 H-indole-5-yl]-N-méthyl-éthènesulfonamide;

( E )-2-[3-[2-( diméthylamino)éthyl]-1 H-indole-5-yl]-N-(2-phényl-éthyl)éthènesulfonamide;

( E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-l H-indole-5-yl]-N-[(4-méth-oxyphényl)méthyl]éthènesulfonamide, et les sels et solvats (hydrates) physiologiquement acceptables de ces composés.

Les sels appropriés physiologiquement acceptables des indoles (I) sont notamment les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates. phosphates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, succina-tes et sulfonates, par exemple mésylates. Parmi les autres sels des indoles (I), on peut citer les Oxalates et les produits d'addition avec les sulfates de créatinine.

On conçoit que l'invention englobe d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés indiqués, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui sont convertis i?i vivo en composé apparenté. Comme exemple de tels équivalents, on peut citer les dérivés N-acyliques métaboliquement labiles et physiologiquement acceptables.

Les composés de l'invention resserrent sélectivement le lit artériel carotidien d'un chien anesthésié, tout en n'ayant qu'un effet négligeable sur la tension artérielle. L'action vasoconstrictrice sélective des composés selon l'invention a été démontrée in vitro.

Les composés de formule (I) sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien, en particulier de la migraine et des troubles associés tels que la céphalée en faisceau.

Les composés (F) sont préférés en raison de leur activité vaso-constrictrice.

L'invention fournit également une composition pharmaceutique destinée à servir en médecine, qui comprend au moins un composé selon l'invention ou un sel physiologiquement acceptable et solvat (par exemple hydrate) de celui-ci et qu'on prépare en vue d'une administration par une voie commode quelconque. On peut préparer ces compositions d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.

Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être formulés pour administration par voie orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme permettant l'administration par inhalation ou insufflation.

Pour administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, des comprimés ou des gélules qu'on prépare par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que les agents liants (par exemple s l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydr-oxypropylméthylcellulose); les charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); les lubrifiant, (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); les désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate io d'amidon sodique) ou les agents mouillants (par exemple le lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés connus. Les préparations liquides pour administration orale peuvent être des solutions, des sirops ou des suspensions, ou bien ils peuvent être présentés comme un produit sec pour dilution dans 15 l'eau ou autre véhicule approprié avant emploi. De telles compositions liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que les agents de suspension (par exemple le sirop de sorbitol, la méthylcellulose ou une graisse comestible hydrogénée); les agents émulsifiants (par 20 exemple la lécithine ou l'acacia); les véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters huileux ou l'alcool éthylique), et les conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations liquides peuvent également contenir des tampons, agents de saveur, colo-25 rants et édulcorants usuels, selon les besoins. •

Pour administration par voie buccale, les compositions peuvent être des comprimés ou des tablettes préparés de façon classique.

Les compositions de l'invention peuvent être préparées pour administration parentérale par injection ou infusion continue. Les 30 compositions pour injection peuvent être présentées en doses unitaires, par exemple en ampoules ou en flacons multidoses contenant un conservateur.

Les compositions peuvent être également sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux 35 et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisation et/ou dispersion et/ou des agents servant à régler la tonicité de la solution. En variante, l'ingrédient actif peut être une poudre qui sera combinée avec un véhicule convenable, par exemple l'eau stérile exempte de pyrogène, avant l'emploi. 40 Les composés selon l'invention peuvent également être des compositions pour administration par voie rectale, comme des suppositoires ou des lavements de rétention, par exemple contenant des bases classiques de suppositoires, telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides.

45 Pour administration par inhalation, les composés selon l'invention peuvent être commodément livrés dans des trousses comprimées pour pulvérisation par aérosol, en utilisant un gaz propulseur convenable tel que le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, l'anhydride carbonique ou un autre 50 gaz approprié, ou à l'aide d'un vaporisateur.

Dans le cas d'un aérosol pressurisé, l'unité de dosage peut être déterminée à l'aide d'une soupape qui débite une quantité dosée. Les capsules et cartouches, par exemple de gélatine, pour emploi dans un inhalateur et insufflateur peuvent être formulées à partir d'un 55 mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une poudre de base convenable comme le lactose ou l'amidon.

Une dose proposée des composés de l'invention pour administration orale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (d'un poids moyen de, par exemple, 70 kg) pour le traitement de la migraine est 60 de 0,1 à 100 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire qu'on peut administrer jusqu'à, par exemple, 8 fois par jour, mais le plus souvent de 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il peut être nécessaire d'apporter des variations de routine aux dosages selon l'âge et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état à traiter.

65 Pour administration orale, une dose unitaire contient avantageusement de 0,5 à 50 mg, par exemple de 2 à 40 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour administration parentérale contient avantageusement de 0,2 à 5 mg de l'ingrédient actif.

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667 647

On règle en général les compositions d'aérosol de manière que chaque dose ou «bouffée» réglée provenant d'un aérosol sous pression contienne de 0,2 à 2 mg d'un composé selon l'invention, et on administre chaque dose par des capsules ou cartouches dans un inhalateur ou insufflateur, la dose contenant de 0,2 à 20 mg. La dose journalière totale d'inhalation est de 1 à 100 mg. L'administration peut se faire plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 8 fois, en dosant à chaque fois 1, 2 ou 3 doses.

On peut éventuellement administrer les composés de l'invention en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques, des anti-inflammatoires et des antinausées.

Outre leur activité vasoconstrictrice, les composés (I) sont également utiles comme intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés d'indoles. Ainsi, on peut réduire les composés (I) pour obtenir les composés de formule (II):

R ^ 2N'S0 2-^ j. ^AlkN'R 3R u r n (II)

\ A /'

V N

H

dans laquelle R! à R4 et Alk sont tels que précédemment définis et A représente une chaîne alkyle de 2 à 5 atomes de carbone.

Les composés de formule (II) dans laquelle R2 est un radical phényle substitué ou phénylalkyle en CM substitué sont décrits dans la demande de brevet européen publiée au nom de la titulaire N° 147.107. Les composés de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cw, alcényle en C3.6 ou cycloalkyle en C5.7 ou un groupe phényle ou phénylalkyle (CM) non substitué sont décrits dans la demande publiée de brevet britannique 2.150.932A au nom de la même titulaire.

La réduction des composés de formule (I) en composés de formule (II) peut se faire par des procédés bien connus.

Ainsi, par exemple, on peut réduire un composé (I) par hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur hétérogène ou homogène. Parmi les catalyseurs hétérogènes utilisables, on peut citer le nickel Raney; le nickel réduit avec du borohydrure de sodium; des métaux nobles pour catalyseurs tels que le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le rhodium ou le ruthénium sur un support tel que le charbon de bois, le kieselguhr ou l'alumine. Dans le cas du nickel Raney, on peut aussi utiliser une hydrazine comme source d'hydrogène. Comme exemples de catalyseurs homogènes, on peut citer le chlorotris(triphênylphosphine)rho-dium et le pentacyanocobaltate. On peut commodément effectuer l'hydrogénation catalytique dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol; un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahy-drofuranne; un amide, par exemple le diméthylformamide, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, à une température de —10 à + 50° C, de préférence de — 5 à + 30° C. On peut commodément effectuer la réaction sous pression atmosphérique, mais on peut également utiliser des pressions plus élevées jusqu'à 5 bar.

On peut également réduire les composés de l'invention avec d'autres agents réducteurs tels que le sodium dans l'éthanol ou le sodium et l'alcool t-butylique dans l'hexaméthylphosphoramide, à une température de 0 à 120° C.

Les indoles suivants de formule (II) qu'on peut préparer à partir des composés correspondants (I) selon le procédé décrit ont, au même titre que les indoles de formule (I), une activité vasoconstrictrice constituant une autre caractéristique de l'invention:

3-[2-(diméthylamino)êthyl]-N-méthyl-1 H-indole-5-propanesul-fonamide;

3-[2-(diméthy lamino)éthyl]-N,N-diméthyl-1 H-indole-5-éthane-sulfonamide;

3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(2-phényléthyl)-lH-indole-5-êtha-nesulfonamide;

3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-( 1 -méthyléthyl)-1 H-indole-5-étha-nesulfonamide;

3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-lH-indole-5-éthanesulfon-amide;

3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-phênyl-lH-indole-5-éthanesulfon-amide, et

N-cyclopentyl-3-[2-(dimêthylamino)éthyl]-lH-indole-5-éthane-sulfonamide.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés (I) et leurs sels et solvats par les procédés généraux indiqués ci-après. Dans les procédés suivants, les radicaux R! à R4, A1, Alk, m et n sont tels que définis à propos de la formule (I), sauf stipulation contraire.

Selon le procédé général (A), les composés de formule (I)

peuvent être préparés par réaction d'un indole de formule générale (III):

\/A

] ~ <UI>

• « •

1Y

• N

H

(dans laquelle X représente un atome ou un groupe fugace tel qu'un atome d'halogène, par exemple de brome ou d'iode) avec un alcène de formule (IV):

RjRzNSOjA^CHz (IV)

dans laquelle — A2 = CH2 représente une chaîne alcényle en C2.5.

On effectue en général la réaction en présence d'un catalyseur palladié et d'une base. Le catalyseur peut être, par exemple, le charbon de bois palladié ou un sel de palladium. Parmi les sels de palladium utilisables comme catalyseurs, on peut citer les sels d'acides organiques (acétate, etc.) et les sels d'acides minéraux (chlorures, bromures, etc.). La base peut être notamment une base d'azote tertiaire, telle que la triéthylamine ou la tri-n-butylamine ou un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium. Facultativement, on effectue la réaction en présence d'une phos-phine, par exemple une triarylphosphine telle que la triphénylphos-phine ou la tri-o-tolylphosphine. Une phosphine doit être présente quand on effectue le procédé avec un composé (III) dans lequel X est un atome de brome. On effectue commodément la réaction en utilisant un petit excès d'alcène (V) par rapport à l'indole (III).

On préfère en général qu'un excès de la base (par exemple 3 Eq environ) et, le cas échéant, un excès de phosphine (par exemple 2 Eq environ) soient également employés.

On peut effectuer le procédé général (A) en présence ou en l'absence d'un solvant. On peut employer un milieu de réaction anhydre ou aqueux comprenant un ou plusieurs solvants. Les solvants appropriés sont notamment les nitriles tels que l'acétonitrile; les alcools (méthanol, éthanol, etc.); les amides (diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone, hexaméthylphosphoramide, etc.), et l'eau. On peut commodément effectuer la réaction entre 25 et 200° C, de préférence entre 75 et 150° C.

Dans les composés de formule (IV), le fragment — A2 = CH2 représente avantageusement le groupe — (CH2)m = CH2 dans lequel m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3.

On conçoit que les composés de formule (I) préparés par le procédé (A) sont ceux dans lequel m est 0.

Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés (II) en faisant réagir un aldéhyde de formule (V):

0HCA3 . AlkNR^R,

\ // \ / 3 "

î FI (V)

• • •

\\ / \ /

N H

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

(dans lequel A3 représente une liaison ou une chaîne alkyle en C,.3) avec un réactif servant à former le groupe R1R2NS02A1 —.

Un réactif convenable servant à former le groupe ci-dessus peut être, par exemple, un ylide de phosphore de formule générale (VI):

R1R2NS02A4CH = P(R5)3 (VI)

dans laquelle A4 représente une liaison ou une chaîne alkyle en C,.3 telle que le nombre total d'atomes de carbone dans A3 et A4 ne dépasse pas 3, et Rs est un radical alkyle (par exemple méthyle) ou aryle (par exemple phényle ou tolyle) ou un phosphonate de formule générale (VII):

O

II

R!R2NS02A5P(0R6)2 (VII)

dans laquelle A5 représente une chaîne alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, telle que le nombre total d'atomes de carbone dans A3 et A5 ne dépasse pas 4, et R6 représente un radical alkyle (méthyle), aryle (par exemple phényle) ou aralkyle (par exemple benzyle).

On peut effectuer commodément la réaction avec un ylide de formule (VI) dans un milieu anhydre pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques. Les solvants qu'on peut utiliser sont des amides (diméthylformamide), des éthers (éthers acycliques, tels que l'éther diéthylique, et éthers cycliques comme le tétrahydrofu-ranne) et les hydrocarbures (xylène ou toluène). On effectue commodément la réaction à une température de —70 à +150° C.

On fait avantageusement réagir un phosphonate de formule (Vil) avec un aldéhyde (V) en présence d'une base, par exemple un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium ou de potassium; un amide métallique tel que l'amide de sodium; un alcoolate de métal alcalin tel que le t-butylate de potassium ou une base d'organoli-thium tel que le butyllithium. On peut commodément effectuer la réaction dans un milieu organique pouvant comprendre un ou plusieurs solvants et à une température de — 70 à +150° C. Les solvants appropriés sont notamment les amides, les éthers et les hydrocarbures tels que ceux mentionnés à propos de la réaction d'un ylide de formule (VI).

On peut préparer les ylides de phosphore de formule (VI) par réaction du sel de phosphonium correspondant de formule (VIII):

R1R2NS02A5P+(R5)3E" (VIII)

(dans laquelle A5 et R5 sont comme précédemment définis et E~ représente un anion tel qu'un ion halogénure, par exemple un ion chlorure, bromure ou iodure, ou un anion sulfonate, par exemple le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate) avec une base. Les bases qu'on peut utiliser sont notamment les composés d'organolithium, par exemple le n-butyllithium et le phényllithium; les hydrures métalliques, par exemple l'hydrure de sodium; les amides métalliques, par exemple l'amide de sodium; les alcoolates de métaux alcalins, par exemple le méthylate, éthylate ou t-butylate de sodium ou de potassium, et les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium. On peut effectuer la formation de l'ylide de phosphore dans un solvant ou mélange de solvants organiques, par exemple comme décrit dans le procédé général (B).

Dans un mode de réalisation particulier du procédé (B), on peut faire réagir un aldéhyde (V) directement avec un sel de phosphonium (VIII) en présence d'une base en utilisant les conditions de réaction décrites plus haut pour la réaction de l'aldéhyde (V) avec un ylide (VI).

On peut préparer les composés (V) par réaction d'un nitrile correspondant (IX):

NCA\/\ /AlkNRaR,

! lì fi (IX)

• O ®

\\ / \ /

N H

[dans lequel A3 est tel que défini dans la formule (V)] avec un agent réducteur tel que l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, qu'on fait suivre d'une hydrolyse effectuée par exemple par addition d'eau. On exécute la réaction à une température de — 60 à + 30° C.

On peut préparer les composés (IX) par cyclisation d'une hydr-azone correspondante d'une façon analogue au procédé (B) qui sera décrit plus loin.

On peut aussi préparer les composés (I) par un autre procédé général (C) qui consiste à éliminer HX1 d'un composé de formu-

le(X): RlR2NS0/6x//.x /AlkNR3R,

1 fi n (X)

\/\ /

O N

H

(dans laquelle A6 représente une chaîne alkyle en C2_5 substituée par un atome ou groupe fugace, X1, par exemple un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou acyloxy).

Le groupe A6 peut être par exemple de formule:

X1

I

— (CH2)mCH—CH2 —

Quand X1 dans le groupe A6 est un atome d'halogène, celui-ci peut être le brome ou le chlore. Un groupe acyloxy X1 peut être dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.

Quand X1 représente un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, l'élimination peut se faire thermiquement, par exemple à une température de 30 à 200° C, en utilisant une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium; un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou une base d'amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. La réaction avec une base peut se faire dans un milieu de réaction organique à une température de — 10 à 4-150° C. Parmi les solvants utilisables, il faut citer les alcools (éthanol ou t-butanol), les amides (diméthylformamide), les sulfoxydes (diméthylsulfoxyde), les hydrocarbures halogénés (chlorure de méthylène), les cétones (acétone), et les esters (acétate d'éthyle) ainsi que les mélanges de tels solvants.

Quand X1 représente un groupe hydroxy, on peut chauffer les composés (X) avec un acide tel que l'acide sulfurique ou phosphori-que pour obtenir un composé de formule (I).

On peut préparer les composés (X) dans lesquels X1 représente un radical acyloxy en faisant, par exemple, réagir le composé correspondant dans lequel X est un radical hydroxyle avec un agent approprié d'acylation tel qu'un halogénure d'acide, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle. On peut aussi utiliser les composés (X) dans lesquels X1 est un radical hydroxyle pour préparer les composés correspondants dans lesquels X1 est un atome d'halogène, par exemple par réaction avec le trihalogénure de phosphore approprié.

Les composés (X) dans lesquels X1 représente un radical hydroxyle peuvent être eux-mêmes préparés par condensation d'un aldéhyde (V) avec un alcanesulfonamide approprié en présence d'une base telle que le n-butyllithium ou le diisopropylamide de lithium à une température de —80 à —10° C.

Un autre procédé (D) pour préparer les composés (I) comprend la cyclisation d'un composé (XI):

WSOA1

!' \ (xi)

1 11

®-NHN=CHCH,AikQ

\\ / 2

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7

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dans lequel Q représente le groupe NR3R4 (ou un dérivé protégé de celui-ci) ou un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy, par exemple un groupe carboxylique ou acyloxysulfonique tel qu'acé-toxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyl- s oxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.

Commodément, on peut effectuer la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux et à une température de 20 à 200° C, de préférence de 50 à 125° C.

On va maintenant décrire des modes de mise en œuvre particuliè- io rement commodes de ce procédé.

Quand Q représente le groupe NR3R4 (ou un dérivé protégé de celui-ci), on effectue avantageusement le procédé en présence d'un polyphosphate dans un milieu de réaction pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures 15 halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichlor-éthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. Un polyphosphate est un mélange d'esters qu'on peut préparer à partir de l'anhydride phosphorique, de l'éther diéthylique et du chloroforme selon le procédé décrit dans «Reagents for Organic Synthesis» (Fieser and 20 Fieser, John Wiley and Sons, 1967).

En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu aqueux ou non aqueux de réaction en présence d'un catalyseur acide. Quand on emploie un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, 25

éthanol, isopropanol, etc.) ou un éther aqueux (dioxanne, tétrahy-drofuranne, etc.) ainsi que des mélanges de tels solvants, et le catalyseur solide peut être un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut agir aussi comme 30 solvant de réaction.) Dans un milieu de réaction anhydre, qui peut comprendre un ou plusieurs éthers (par exemple comme précédemment décrit) ou esters (par exemple l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium. 35

Quand Q est un atome ou groupe fugace tel qu'un atome de chlore ou de brome, la réaction peut se faire dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol ou isopropanol) ou un éther aqueux (dioxanne ou tétrahydrofuranne) en l'absence d'un catalyseur acide, commodément à une température de 20 40 à 200° C, de préférence de 50 à 125° C. Ce procédé donne un composé (I) dans lequel R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Selon un mode de mise en œuvre particulier de ce procédé, on peut préparer les composés (I) directement par réaction d'un 45

composé de formule (XII) :

RjRoNSOoA1 .

1 * 2 \ // \

(XII)

lequel on fait réagir un composé de formule (XII) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé (XIII) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, dans un solvant convenable tel qu'un alcool aqueux, par exemple le méthanol à une température de 20 à 30° C. Si l'on utilise un acétal ou cétal d'un composé (XIII), il peut être nécessaire d'opérer en présence d'un acide (par exemple acétique ou chlorhydrique).

On peut préparer les composés (XII) par exemple à partir des composés nitro correspondants en utilisant des procédés classiques.

Un autre procédé général (E) pour préparer des composés (I) consiste à faire réagir un composé de formule générale (XIV):

R,R2NS02A^. AlkY

(XIV)

\\ / \ / N H

7-nhnh2

(dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement déplaçable) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une amine de formule R3R4NH.

On peut commodément effectuer la réaction de déplacement dans les composés (XIV) où le substituant Y est un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un groupe OR7 dans lequel R, est par exemple un groupe acyloxy qui peut être dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.

On peut effectuer commodément la réaction de déplacement dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau) dont les exemples sont notamment des alcools, par exemple l'éthanol; des éthers cycliques, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; des éthers acyliques comme l'éther diéthylique; les esters comme l'acétate d'éthyle; les amides comme le N,N-diméthylform-amide, et les cétones telles que l'acétone et la méthyléthylcétone, à une température de —10 à +150° C, de préférence de 20 à 50° C.

On peut préparer les composés (XIV) dans lesquels Y est un atome d'halogène par des procédés classiques dans lesquels on fait réagir une hydrazine (XII) avec un aldéhyde ou une cétone (ou un dérivé protégé) de formule (XIII) dans laquelle Q est un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique). On peut préparer les composés (XIV) dans lesquels Y est un radical hydroxyle par acylation avec un produit activé convenable (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) par des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un composé (XI) dans lequel Q est un radical hydroxyle (ou son dérivé protégé) dans des conditions normalisées.

On peut aussi préparer les composés (I) par un autre procédé général (F) qui consiste à faire réagir un indole de formule générale (XV):

ZS0 2A \ ... .AlkNR,R,

\ // \

/

' 3 4

ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule (XIII): OHCCH2AlkQ

(XIII)

dans lequel Q est tel que défini plus haut, ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci (tel qu'un acétal ou cétal formé, par exemple, avec un or-thoformiate d'alkyle ou diol approprié ou protégé sous la forme d'un complexe d'addition avec un bisulfite) en utilisant les conditions appropriées telles que décrites plus haut pour la cyclisation de composés de formule générale (XI). On conçoit que, dans cette forme de mise en œuvre du procédé de cyclisation (D), on obtienne un composé (XI) à titre d'intermédiaire qu'on peut faire réagir in situ pour former le composé (I) désiré.

Eventuellement, on peut isoler les composés (XI) comme intermédiaires pendant le procédé de préparation de composés (I), selon

\\ / \ /

N H

dans laquelle Z représente un atome ou groupe fugace avec un composé de formule (XVI):

(XV)

Ri

N /

'NH

(XVI)

r,

Parmi les atomes ou groupes fugaces (Z) dans le composé de formule (XVI), on citera notamment un atome d'halogène (par exemple de fluor, de chlore ou de brome) ou un groupe OR8 dans

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8

lequel Rs est un groupe hydrocarbyle tel qu'un groupe aryle, par exemple phényle. Le groupe aryle peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogène ou des groupes nitro, cyano, amino, alkyle, par exemple méthyle, alcoxy. par exemple méthoxy, acyle, par exemple acétyle, et alcoxy-carbonyle, par exemple éthoxycarbonyle. Le groupe fugace (Z) est, de préférence, un groupe phénoxy.

On effectue commodément la réaction en présence d'un solvant et on peut opérer dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux.

Le milieu de réaction peut donc comprendre un ou plusieurs solvants organiques tels que des éthers (dioxanne, tétrahydrofuranne, etc.), des amides (N,N-diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone, etc.), des alcools (méthanol, éthanol, etc.), des esters (acétate d'éthyle. etc.), des nitriles (acétonitrile, etc.), des hydrocarbures ha-logénés (dichlorométhane, etc.) et des aminés tertiaires (triéthylamine, pyridine, etc.), facultativement en présence d'eau. Dans certains cas, l'amine (X) elle-même peut servir de solvant.

Eventuellement, on peut effectuer Faminolyse en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, triéthylamine, pyridine, etc., un al-coolate (t-butylate de potassium, etc.), un hydrure (hydrure de sodium, etc.) ou un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium).

On peut commodément effectuer la réaction entre — 20 et + 150 C.

Des matières de départ de formule (XV) peuvent être préparées par exemple par cyclisation d'un composé (XVII):

ZS0/\/A

1 fi (XVII)

.-NH.\'=CH(CH,) ,Q

\\/

dans lequel Z et Q sont tels que précédemment définis.

On peut effectuer la cyclisation de façon analogue à celle du procédé (B) décrit plus haut.

Selon un autre procédé général (G), on peut convertir un composé (I) selon l'invention ou son sel ou dérivé protégé en un autre composé de formule (I) en utilisant des procédés classiques.

Par exemple, on peut préparer un composé (I) dans lequel un ou plusieurs des radicaux Rt à R4 est ou sont des radicaux alkyle à partir des composés correspondants de formule (I) dans lesquels un ou plusieurs des radicaux Rt à R4 est ou sont des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent d'alkylation convenable tel qu'un composé de formule RXL (dans laquelle Rx représente le radical Rt, R2. R3 ou R4 désiré et L représente un atome ou un groupe fugace tel qu'un atome d'halogène ou un tosylate) ou sulfate (Rx)2S04. Ainsi, l'agent d'alkylation peut être un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure d'éthyle ou de méthyle), un tosylate d'alkyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialkyle (par exemple le sulfate de diméthyle).

On peut effectuer commodément l'alkylation dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (diméthylformamide, etc.), un éther (tétrahydrofuranne, etc.) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, etc.), de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium; les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium; les alcoolates de métaux alcalins tels que le mé-thylate, éthylate ou t-butylate de sodium et de potassium et le fluorure de tétrabutylammonium. Quand on utilise un halogénure alky-lique comme agent d'alkylation, on peut effectuer la réaction en présence d'un agent acide de purification tel que l'oxyde de propylène ou d'éthylène. On peut commodément effectuer la réaction à une température entre —20 et +100° C.

Les composés de formule (I), dans lesquels Rj est un radical alcényle, R2 est un radical alcényle, phénylalkyle ou cycloalkyle et/ou l'un ou les deux radicaux R3 et R4 représente(nt) des radicaux pro-

pényle, peuvent être préparés de façon similaire en utilisant un composé approprié de formule RXL ou (Rx)2S04.

Selon un autre procédé général (H), on peut préparer un composé (I) selon l'invention ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé de formule (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes de protection.

Ainsi, à un stade précoce de la séquence de réactions pour la préparation d'un composé (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la molécule afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Il peut être par exemple nécessaire de protéger le groupe NR3R4 dans lequel R3 et/ou R4 représentent l'hydrogène, par protonation ou avec un groupe facile à enlever à l'achèvement de la séquence de réactions. Ces groupes peuvent être, par exemple, des groupes aral-kyle tels que diphénylméthyle ou triphénylméthyle, ou des radicaux acyle tels que N-benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle ou phta-loyle.

Le clivage ultérieur du ou des groupes de protection peut se faire par des techniques classiques. Ainsi, un radical aralkyle tel que triphénylméthyle peut être clivé par traitement avec un acide dilué, par exemple HCl dilué, et un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbonyle peut être enlevé par hydrolyse avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique, par exemple.

Le groupe phtaloyle peut être enlevé par une hydrazinolyse (par exemple par traitement avec une hydrazine-hydratée) ou par traitement avec une amine primaire (par exemple la méthylamine).

On conçoit que, dans certains des procédés généraux (A) à (G) qui ont été décrits, il puisse être nécessaire ou désirable de protéger des groupes sensibles éventuels dans la molécule comme on vient de le décrire. Ainsi, un stade de réaction comportant l'enlèvement de la protection d'un dérivé protégé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci peut être exécuté après l'un quelconque des procédés décrits (A) à (G).

Ainsi, selon un autre aspect de la présente invention, on peut effectuer les réactions suivantes dans un ordre approprié quelconque si nécessaire et/ou souhaitable après l'un quelconque des procédés (A) à (G):

a) enlèvement du groupe de protection, et b) conversion d'un composé de formule (I) ou de son sel en un sel physiologiquement acceptable ou solvat (par exemple hydraté) de celui-ci.

Quand on désire isoler un composé selon l'invention sous la forme d'un sel, par exemple d'un sel d'addition avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule (I) avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équivalente ou avec du sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple dans l'éthanol aqueux).

Les matières de départ ou les composés intermédiaires pour la préparation des composés selon la présente invention peuvent être préparés, par exemple, par des procédés analogues à ceux décrits dans les brevets GB 2.035.310 et 2.124.210.

En dehors de leur emploi comme dernier stade principal de la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués plus haut pour la préparation des composés de l'invention peuvent également servir pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire de la préparation du composé requis. C'est ainsi que l'on peut introduire le groupe requis en position 5 avant ou après la cyclisation pour former le noyau d'indole. On conçoit donc que, dans de tels procédés à stades multiples, on doit choisir la séquence des réactions de façon que les conditions de réaction n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule que l'on désire préserver dans le produit final.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. On effectue la Chromatographie sur le mode usuel avec du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) soit par Chromatographie par détente (W.C. Still, M. Kahn et A. Mitra, «J. Org. Chem.» 2933, 43, 1978) sur de la silice (Merck 9385), soit par Chromatographie en couche mince (c.c.m.) sur la silice (Macherly-Nagel, Polygram), sauf stipula-

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tion contraire. Les abréviations suivantes définissent l'éluant servant à la Chromatographie et à la c.c.m. :

A)

chlorure de méthylène

éthanol ammoniac-0,88

50:8

B)

chlorure de méthylène -

éthanol ammoniac-0,88

100:8

C)

chlorure de méthylène

éther

1

D)

chlorure de méthylène

éthanol ammoniac-0,88

200:8

E)

cyclohexane - éther

2

F)

cyclohexane - éther

1

On vérifie par voie routinière la pureté des intermédiaires par c.c.m. en utilisant la lumière U.V. pour détection et des réactifs de pulvérisation tels que le permanganate de potassium (KMn04). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques par pulvérisation avec du sulfate cérique aqueux (CeIV) et des tryptamines en pulvérisant avec une solution d'acide iodoplatinique (IPA) ou le sulfate cérique.

On obtient des spectres de résistance magnétique nucléaire (RMN) de protons ('H) soit à 90 MHz en utilisant un instrument Varian EM 390, soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker ou WM 250. s = singulet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet et q = quartet.

Les fioles de réaction sont des fioles en verre de 4 ml à parois robustes avec un capuchon fileté et un disque revêtu de Téflon, fournies par Pierce and Warriner UK Ltd.

Préparation 1

N-mèthyl-2-propènesulfonamide

On fait barboter la méthylamine gazeuse sèche à travers une solution de 5,24 g de chlorure de 2-propènesulfonyle dans 50 ml d'éther sec tout en maintenant la température interne à —78° C. Après 30 minutes, on arrête le courant de méthylamine et on agite le mélange de réaction à —78° C pendant 45 minutes de plus. Tout en laissant revenir à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau et on acidifie le mélange de réaction avec du HCl pentanormal à pH 1. On sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec 5 x 100 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 1,41 g du composé du titre sous la forme d'une huile.

c.c.m. (C) Rf 0,65.

R.M.N. 8(CDC13) 2,80 (3H,d,S02NHMe), 3,72 (2H,d,CH2S02NH), 5,3-6,2 (3H,m,CH2 = CH).

Préparation 2

N- ( 2-phényléthyl)éthènesulfonamide

On dissout 8,15 g de 2-chloréthanesulfonyle dans 30 ml de benzène, on refroidit la solution à 5° C, on agite intensément et on traite avec 20 g de 2-phényléthylamine dans 12,5 ml de benzène. On agite le mélange pendant 1 heure de plus, puis on lave avec 25 ml d'acide chlorhydrique dilué et 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium (8%) et on sèche pour obtenir 10,3 g d'huile. On distille cette huile pour obtenir le produit sous la forme de 2,2 g d'huile que l'on purifie encore plus par Chromatographie à détente pour obtenir 1,63 g du composé du titre sous la forme d'une huile.

c.c.m. (F) Rf 0,3 (KMn04).

Préparation 3

N-cyclopentylêthènesulfonamide

On ajoute goutte à goutte en 6,5 heures un mélange de 8,5 g de cyclopentylamine et 27,8 ml de triéthylamine dans 50 ml d'éther à une solution agitée de 16,2 g de chlorure de 2-chlorêthanesulfonyle dans 200 ml d'éther anhydre à une température d'environ —65° C. On laisse le mélange revenir à 15° C au cours de 1 heure, on filtre la suspension et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 10,5 g d'une huile qu'on purifie par Chromatographie (dichlorométhane). On distille une portion de 1,5 g de l'huile résultante à 135° C/ 6 mmHg pour obtenir 1,2 g du composé du titre sous la forme d'une huile.

c.c.m. (dichlorométhane) Rf 0,5 (KMn04).

Préparation 4

N-[ ( 4-méthoxyphényi ) méthylJéthènesulfonamide

On transfère sous azote une solution froide de 2 g de 4-méthoxy-benzylamine et 2,8 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane sec à —78° C à une solution de 4,9 g de chlorure de 2-chloréthanesulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane sec à — 78° C. On agite le mélange pendant 4 heures tout en chauffant jusqu'à température ambiante et ensuite on réfrigère pendant 16 heures. On ajoute environ 100 ml d'eau et on sépare la couche organique. On la lave avec 50 ml de HCl binormal, 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, on sèche sur MgS04 et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par Chromatographie (dichlorométhane) et on obtient 2 g du composé du titre sous la forme d'une poudre. Pf 68-69° C.

Préparation 5

4-[[ ( éthènesulfonyl) amino ] méthylJ benzamide

On ajoute une solution de 0,58 g de 4-aminométhylbenzamide et 1,1 ml de triéthylamine dans 6 ml de diméthylformamide (DMF) à une solution de 0,63 g de chlorure de 2-chloréthanesulfonyle dans 4 ml de DMF à — 60° C sous azote pendant 30 minutes. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on agite pendant 18 heures. On évapore le mélange pour obtenir 2,78 g d'un semi-solide qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (D) pour obtenir 0,54 g du composé du titre sous la forme d'un produit solide. Pf 142-144° C.

Analyse pour C10H12N2O3S:

Calculé: C 50,0 H 5,0 NI 1,7%

Trouvé: C 50,0 H 5,3 Nll,5%

Préparation 6

Oxalate de 5-iodo-N,N-diméthyl-lH-indole-3-éthanamine a) 4-(Diméthylamino) butanone- (4-iodophényl)hydrazone

On agite à température ambiante une solution de 2 g de 4-iodo-phénylhydrazine dans 70 ml d'eau et 4 ml de HCl binormal avec du 4-diméthylaminobutanal, 2,6 g de diéthylacétal pendant 3 heures. On partage la solution résultante entre 50 ml de bicarbonate de sodium et 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés (Na2S04) et on évapore sous vide pour obtenir 2,3 g d'une huile qu'on emploie directement au stade suivant.

c.c.m. (B) Rf 0,3.

b) Oxalate de 5-iodo-N,N-diméthyl-lH-indole-3-êthanamine

On soumet au reflux pendant 5 minutes une solution de 2,3 g du produit du stade a) et 40 g de polyphosphate dans 80 ml de chloroforme. On ajoute la solution à 300 g de glace, on agite pendant 20 minutes, on verse dans 100 ml de carbonate de sodium aqueux binormal et on extrait avec 2 x 100 ml de chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On purifie l'huile résultante par Chromatographie par détente (B) et on obtient une base libre pure sous la forme d'un solide. On ajoute une solution de 0,92 g de la base dans 200 ml d'éthanol à 0,28 g d'acide oxalique dans 5 ml de méthanol et le composé du titre précipite. Pf 176-177° C.

c.c.m. (B) Rf 0,3.

Analyse pour C12Hi5IN2-C2H204:

Calculé: C41.3 H 4,1 N 6,55%

Trouvé: C41,6 H 4,2 N 6,9 %

Exemple 1

Oxalate de (E)-3-[3-[2-(diméthylaminojéthyl]-lH-indole-5-yl]-N-méthyl-2-propènesulfonamide

On chauffe dans une «fiole de réaction» à 105-110° C pendant 24 heures un mélange de 247 mg du produit de la préparation 1, 650 mg d'oxalate de 5-bromo-N,N-diméthyl-lH-indole-3-éthan-amine, 8,3 mg d'acétate de palladium, 26,3 mg de tri-o-tolylphos-

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phine et 1,05 ml de triéthylamine dans 3 ml d'acétonitrile. Pendant le refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans 20 ml d'eau et on extrait l'émulsion avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide. La Chromatographie par détente (B) du résidu donne la base libre sous forme de 283 mg de mousse. On ajoute une solution filtrée de 272,5 mg de base libre dans 0,5 ml d'éthanol absolu à une solution de 76,3 mg d'acide oxalique dans 0,75 ml d'éthanol absolu d'où une matière solide se dépose au grattage. On sépare par filtration 240 mg de sel, on lave avec 20 ml d'éther. on sèche et on recristallise dans 20 ml d'éthanol pour obtenir 98 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre. Pf93-95 C.

Analyse pour C16H23N302 • C2H204:

Calculé: C 52.5 H 6,1 N 10,2%

Trouvé: C 52,4 H 6,5 N 10,2%

R.M.N. S(CD3S0CD3) comprend 2,66 (3H,s,SQ2NHMe), 2,81 (6H.s,NMe), 3,05-3,3 (4H,m,CH2CH2N), 3,96 (2H,d,SQ2CH2CH — CH), 6,15 (lH,dt,CH2CH = CH), 6,88 (lH.d,CH,CH = CH), 7,2-7,7 (4H,m,aromatique).

Exemple 2

On prépare les composés suivants par un procédé similaire à celui de l'exemple 1, l'alcènesulfonamide approprié, les conditions opératoires étant indiquées dans le tableau 1.

al Oxalate de ( E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-ylJéthènesulfonamide

Pf 192 C (déc.).

Analyse pour C14H19N302S-C2H204-0,44H20:

Calculé: C49,l H 5,6 N 10,7%

Trouvé: C 49,4 H 5,5 N 10,5%

R.M.N. 5(CD3SOCD3) 2,85 (6H,s,NMe2), 3,1-3,35 (4H,m,CH2CH2N), 7,15 (lH,d,S02CT = CH), 7,43 (lH,d,S02CH = CH), 7,3-8,0 (4H,m,aromatique).

b) Oxalate de (E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-ylJ-N-méthyléthènesulfonamide

Pf189-190 C.

Analyse pour C15H21N302S-C2H204-0,21H20:

Calculé: C 50,9 H 5,9 N 10,5%

Trouvé: C 50,95 H 6,2 N 10,45%

R.M.N. 8(CD3SOCD3) 2,83 (6H,s,NMe2), 3,05-3,35 (4H,m,CH2CH2N), 7,01 (lH,d,SQ2CH = CH), 7,45 (lH,d,S02CH = CH), 7,3-8,0 (5H,m,aromtique + NHSQ2).

c) Oxalate de (E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-ylJ-N,N-dimêthyléthènesulfonamide

Pf136-138 C.

Analyse pour C:6H23N302S • C2H204 • 0,53H20 • 0,33C2H60: Calculé: C51.4 H 6,4 N 9,6%

Trouvé: C51,6 H 6,0 N 9,5%

R.M.N. 5(CD3SOCD3) 2,75 (6H,s,SQ2NMe2), 2,84 (6H,s,NMe2). 3,05-3,35 (4H,m,CH2CH2N), 7,15 (lH,d,S02CH = CH), 7,51 (lH,d,SQ2CH = CH), 7,3-8,05 (4H,m,aromatique).

d) Hémifumarate de (E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-ylJ-N- ( 2-phényléthyi ) éthènesulfonamide

Pf 186-189 C.

Analyse pour C22H27N302S-0,5C4H404-0,013H20:

Calculé: C 62,9 H 6,4 N9,2%

Trouvé: C 62,6 H 6,4 N 9,0%

R.M.N. S(CD3SOCD3) 2,27 (6H,s,NMe2), 2,56 (2H,m,CH2NMe2), 2,75-2,9 (4H,m,CH2CH2N et PhCH2CH2), 3,16 (2H,m,CH2NHS02), 6,9 (lH,d,S02CH = CH), 7,15-7,9 (lOH.m,aromatique + NHSQ2CH = CH).

e) Oxalate de (E)-2-[3-f 2-(diméthylaminoJéthylJ-1 H-indole-5-ylJ-N-(l -méthyléthyl ) éthènesulfonamide

Pf 125-129° C.

Analyse C17H2SN302 • C2H204 ■ 0,12H20:

10 Calculé: C 53,4 H 6,4 N 9,8%

Trouvé: C53,l H 6,5 N9,8%

R.M.N. 5(CD2SOCD3) 1,12 (6H,d,CHMe2), 2,79 (6H,s,NMe2), 3,05-3,2 (4H,m,CH2CH2N), 3,37 (lH,m,CHMe2), 7,02 15 ( 1 H,d,SO2CH=CH), 7,3-8,0 (5H,m,aromatique + SQ2CH=CH).

f) Hémifumarate de (EJ-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-yl]-N-èthylêthènesulfonamide

Pf 200-20 PC.

20 Analyse pour C16H23N302S • 0,5C4H404 ■ 0,15H,0:

Calculé: C 56,6 H 6,6 N11,0%

Trouvé: C 56,3 H 6,7 N 10,7%

,5 R.M.N. S(CD3SOCD3) 1,10 (3H,t,SQ2NHCH2CH3), 2,40 "" (6H,s,NMe2), 2,7-3,0 (6H,m,CH2CH2N et SQ2NHCH2CH3), 7,01 (lH,d,S02CH = CH), 7,25-7,95 (5H,m,aromatique +

S02CH = CH).

g) Oxalate de (E)-N-cyclopentyl-2-[3-[2-(diméthylamino)éthylJ-30 1 H-indole-5-ylJéthènesulfonamide

Pf 202-203° C.

Analyse pour C19H21N302S-C2H204-0,27H20:

Calculé: C 55,3 H 6,4 N 9,2%

35 Trouvé: C55.1 H 6,5 N9,l%

R.M.N. 8(CD3SOCD3) 1,4-1,9 (8H,m,protons cyclopentyl-méthylène), 2,83 (6H,s,NMe2) 3,05-3,35 (4H,m,CH2CH2N), 3,55 (lH,m,SQ2NHCH), 7,02 (lH,d,SQ2CH = CH), 7,3-8,0 (5H,m,aro-40 matiques + S02CH = CH).

h) Hémioxalate de (E)-2-[3-[2-(diméthylaminojêthyl]-lH-indole-5-ylJ-N-phènyléthènesulfonamide

Pf 203-205° C(d).

45 Analyse pour C20H23N3O2S-0,5C2H2O4-0,5H2O-0,25EtOH: Calculé: C59,l H 6,1 N 9,6%

Trouvé: C 59,4 H 5,7 N 9,4%

R.M.N. 5(CD3SOCD3) 2,53 (6H,s,NMe2), 2,8-3,0 50 (4H,m,CH2CH2N), 7,0-8,0 (12H,m,aromatique -(- S02CH=CH + 2NH).

i) Oxalate de (E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthylJ-lH-indoIe-5-ylJ-N-[ ( 4-méthoxyphényl) méthylJéthènesulfonamide ss Pf 166-169° C.

Analyse pour C22H27N303S • C2H404:

Calculé: C 57,2 H 5,8 N8,3%

Trouvé: C57,l H 6,0 N8,2%

60 ( Tableau en tête de la page suivante)

Exemple 3

Oxalate de 4-[[[[2-[3-[2-(diméthylamino)éthylJ-lH-indole-5-ylJéthénylJsulfonyl] amino ] méthylJbenzamide

65 On chauffe dans une «fiole de réactivation» de 5 ml à 100° C pendant 22 heures un mélange de 0,65 g d'oxalate de 5-iodo-N,N-diméthyl-lH-indole-3-éthanamine, 0,40 g de 4-[[(éthénylsulfonyl)-amino]méthyl]benzamide, 16 mg d'acétate de palladium et 0,7 ml de

11 667 647

Exemple 2 Tableau I

FORMATION DE LA BASE

FORMATION DU SEL

Composé

Sulfonamide (g)

Indole (g)

Temp. (°C)

Durée

(h)

Production (g)

Base (g)

Acide (g)

Solvant

Production (g)

a

0,196

0,65

100-110

24

0,237

0,211

oxalique 0,065

EtOH

0,18

b

0,40

1,0

100

66

0,8

0,3

oxalique 0,09

EtOH

0,1

c

0,44

1,17

100

24

0,39

0,16

oxalique 0,045

EtOH

0,04

d

0,69

0,8

100

24

0,45

0,10

fumarique 0,015

EtOAc

0,056

e

0,65

0,273 '

120

17

0,43

0,153

oxalique 0,041

EtOH

0,147

f

0,44

1,17

100

24

0,66

0,10

fumarique 0,018

EtOAc

0,093

g

0,57

1,17

100

24

0,55

0,11

oxalique 0,027

EtOAc

0,075

h

0,74

110

16

0,38

0,097

oxalique 0,024

EtOH

0,025

i

0,25

0,39

100

24

0,16

oxalique 0,036

EtOAc

0,175

EtOH = Ethanol EtOAc = Acétate d'éthyle triéthylamine dans 4 ml de méthanol. On évapore le mélange et on obtient 1,65 g d'une huile qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (B) pour obtenir 245 mg d'un solide. On le dissout dans 2 ml de méthanol et on ajoute une solution de 52 mg d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol. On évapore le mélange et on obtient 288 mg d'une moussé qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et de toluène et qu'on combine avec une matière pareillement préparée pour obtenir 312 mg du composé du titre sous la forme d'un solide. Pf 145-150° C.

Analyse pour C24H28N407S -OJOEtOH • 0,32 mole toluène: Calculé: C 57,65 H 5,8 N 10,2%

Trouvé: C 56,4 H 5,4 N 9,7%

Exemple 4

Oxalate de 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-propanesulfonamide

On hydrogène une solution de 237,5 mg du produit de l'exemple 1 dans 20 ml d'éthanol absolu sur de l'oxyde palladié à 10% préréduit (450 mg, pâte aqueuse à 50%) à température ambiante et sous pression atmosphérique pendant 24 heures. On filtre le mélange de réaction à travers un tampon de sable et célite qu'on lave soigneusement avec 100 ml d'éthanol et on concentre les filtrats combinés sous vide. La Chromatographie par détente (A) du résidu donne le produit sous la forme de 184,5 mg d'une huile qu'on dissout dans 1 ml d'éthanol absolu et qu'on filtre à travers un tampon de coton hydrophile. A cette solution, on ajoute une solution de 51,4 mg d'acide oxalique anhydre dans 0,50 ml d'éthanol absolu et, lors du grattage, une matière cristalline solide se dépose. On sépare le sel par filtration, on sèche et on recristallise dans 5 ml d'éthanol absolu pour obtenir 80 mg du composé du titre sous la formé d'une poudre amorphe. Pf 141-143° C (ramollissement 131° C).

Analyse pour C16H25N302S • C2H204:

Calculé: C 52,3 H 6,6 N 10,2%

Trouvé: C52,l H 6,6 N 9,95%

R.M.N. 5(CD3SOCD3) 1,98 (2H,m,CH2CH2CH2S02NH), 2,53 30 (d,MeNHS02), 2,83 (6H,s,NMe2), 2,7-3,35 (8H,m,CH2CH2NMe2 et CH2CH2CH2S02NH), 6,85-7,45 (5H,m,aromatique - NHSQ2).

Exemple 5

On prépare les composés suivants par les procédés de l'exemple 4 35 en utilisant les matières de départ et les conditions opératoires indiquées dans le tableau II.

a) Oxalate de 3-[2- (diméthylamino) éthyl]-lH-indole-5-éthanesul-fonamide

Pf 176-178° C.

40

Analyse pour C14H21N302S • C2H204 • 0,32H20:

Calculé: C49,l H 6,1 N 10,7%

Trouvé: C 49,45 H 5,9 N 10,6%

45 R.M.N. 8(CD3SOCD3) 2,86 (6H,s,NMe2), 3,0-3,4

(8H,m,CH2CH2S02NH2 et CH2CH2NMe2), 6,85-7,55 (6H,m,aromatique + S02NH2).

b) 3-[2- (diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-éthanesulfon-amide

50

R.M.N. S(CD3OD) 2,42 (6H,s,NMe2), 2,74 (5H,s,MeNHS02 et m,CH2CH2NMe2), 2,98 (2H,CH2CH2NMe2), 3,16-3,44 (4H,m,CH2CH2SQ2NHMe), 7,0-7,5 (4H,m,aromatique).

c) Oxalate de 3-[ 2-( diméthylamino )èthyl]-N,N-dimèthyl-lH-indole-55 5-éthanesulfonamide

Pf 130-135° C.

Analyse pour C16H25N302S-C2H204-0,26H20:

Calculé: C51,7 H 6,6 N 10,05%

60

Trouvé: C51,4 H 6,8 N 9,8 %

R.M.N. 5(CD3SOCD3) 2,81 (12H,s,Me2NS02 et CH2NMe2), 3,0-3,4 (8H,m,Me2NS02CH2CH2 et CH2CH2NMe2), 7,0-7,55 (4H,m,aromatique).

65

d) Oxalate de 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(2-phènylèthyl)-lH-indole-5-éthanesulfonamide

Pf155-156° C.

12

R.M.N. 8(CD3SOCD3) 1,12 (3H,t,MeCH2NHS02), 2,95-3,35 (10H,m,MeCHjNHS02CH2CH2 et CH2CH2NMez), 7,0-7,55 (5H,m,aromatique + NHSQ2).

5 g) Oxalate de N-cyclopentyl-3-[2-(diméthylamino)éthylJ-lH-indole-5-éthanesulfonamide

Pf 181-182° C.

Analyse pour C1BH29N302S'C2H204.:

10 Calculé: C 55,5 H 6,9 N 9,2%

Trouvé: C 55,4 H 7,0 N 8,9%

R.M.N. 5(CD3SOCD3) 1,4-1,96 (8H,m,cyclopentyl CH2 x 4), 2,83 (6H,s,NMe2), 3,0-3,36 (8H,m,SQ2CH2CH2 et CH2CH2NMe2), 15 3,65 (1 H,m,SQ2NHCH), 6,98-7,52 (4H,m,aromatiques).

h) Oxalate de 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-[(4-méthoxyphênyl)-méthyl]-lH-indole-5-éthanesulfonamide

Pf 142-144° C.

20

Analyse pour C22H29N303S ■ C2H404 • 0,5H20:

Calculé: C 56,0 H 6,3 N 8,2%

Trouvé: C 55,9 H 6,2 N 8,0%

25 R.M.N. S(CD3SOCD3) 2,83 (6H,s,NMe2), 2,9-3,35

(8H,m,CH2CH2S02NH et CH2CH2NMe2), 3,75 (3H,s,OMe), 4,15 (2H,d,CH2NHS02), 6,8-7,45 (8H,m,aromatique).

Exemple 5 Tableau II

Matière de départ

Hydrogénation

Formation de sel

Composé

Produit de l'ex. N°

Poids (g)

PdO/C (g)

Durée (h)

Production de la base (g)

Acide oxalique (g)

Solvant

Production (g)

a

2a

0,14

0,28

14

0,085

0,026

EtOH

0,053

b

2b

0,056

0,11

6

0,045

—

—-

c

2c

0,25

0,95

18

0,22

0,010

EtOAc

0,040

d

2d

0,31

0,60

18

0,137

0,031

(1) EtOAc

(2) EtOH

0,040

e

2e

0,755

2,0

19

0,255

0,068

EtOH

0,274

f

2f

0,56

0,9

18

0,20

0,030 ( x 2)

EtOH 4-MeOH

0,221

g

2g

0,40

0,8

6h

0,234

0,051

EtOH

0,080

h

2i

0,59

0,6

0,45

0,10

(1) EtOAc+ MeOH + E

(2) EtOH

0,25

EtOH = Ethanol

EtOAc = Acétate d'éthyle

MeOH = Méthanol

E = Ether diéthylique

Exemple 6

Hémioxalate de 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-phényl-lH-indole-5-éthanesulfonamide

On hydrogène une solution de 283 mg du produit de l'exemple 2 h) dans 30 ml d'alcool absolu sur de l'oxyde de palladium à 10% préréduit sur 740 mg de charbon de bois (pâte aqueuse à 50% préréduite dans 20 ml d'éthanol) pendant 18 heures à température ambiante et pression atmosphérique. On filtre le mélange à travers un tampon de sable et célite qu'on lave soigneusement avec 150 ml d'éthanol. On concentre le filtrat sous vide et on reprend le résidu dans 30 ml d'éthanol et on le traite avec environ 50 mg de nickel Raney pendant 30 minutes. On enlève le nickel Raney par filtration et on réhydrogène le filtrat pendant 18 heures de plus. On élimine le catalyseur par filtration à travers un tampon de sable et célite et on

667 647

Analyse pour C22H29N302S-C2H204 0,08H20:

Calculé: C 58,7 H 6,4 N 8,6%

Trouvé: C 58,5 H 6,4 N8,3%

R.M.N. 5(CD3S0CD3) 2,82 (6H,s,NMe2), 2,75-3,35 ( 12H,m, — CH 2CH2NMe2 et -CH2CH2NHSQ2CH2CH2 -), 6,95-7,5 (10H,m,aromatique — NHS02).

ej Oxalate de 3-[2-(diméthylamino)èthyl]-N-(l-méthyléthyl)-lH-indole-5-êthanesulfonamide Pf168-170 C.

Analyse pour C17H27N302SC2H204 0,1H20:

Calculé: C 53,2 H 6,8 N 9,8%

Trouvé: C 53,3 H 6,8 N 9,6%

R.M.N. S(CD3SOCD3) 1,16 (6H,d,CHMe2), 2,82 (6H,s,NMe2), 3,0-3,35 (8H,m.CH2CH2NMe2 et NHSQ2CH2CH2), 6,98-7,5 (5H, aromatique + NHSQ2).

fi Oxalate de 3-[2-diméthylamino) éthyl]-N-éthyl-lH-indole-5-èiha-nesulfonamide

Pf158-159 C.

Analyse pour C16H25N302S-C2H204 0,03H20:

Calculé: C 52,2 H 6,6 N 10,1%

Trouvé: C 52,1 H 6,5 N 10,5%

^ concentre le filtrat sous vide. La Chromatographie par détente (A) du résidu donne le produit sous la forme de 103 mg d'un solide à bas point de fusion. On ajoute une solution filtrée du solide dans 2 ml d'éthanol absolu tiède à une solution éthanolique de 25 mg d'acide oxalique anhydre dans 1 ml d'éthanol. Au grattage, un solide 55 amorphe se dépose, qu'on sépare par filtration, qu'on sèche à l'air pendant 1 heure et qu'on recristallise dans 30 ml d'éthanol pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une poudre amorphe. Pf 144-146° C

Analyse pour C20H2 5N302S • 0,5C2H204 • 0,4C2H60 • 0,7H20 : 6° Calculé: C 58,5 H 6,5 N 9,4%

Trouvé: C 58,9 H 6,6 N 9,0%

R.M.N. 8(CD3SOCD3) 2,63 (6H,s,NMe2) 2,98 (4H,m;CH2CH2NMe2), 3,06 (2H,m,S02CH2CH2), 3,38 65 (2H,m,SQ2CH2CH2), 6,8-7,5 (9H,m,aromatiques).

Les exemples suivants décrivent des compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant, à titre d'ingrédient actif, de l'oxa-late de (E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-1 H-indole-5-yl]-N-[(4-

13

667 647

méthoxyphényl)méthyl]éthènesulfonamide. D'autres composés de l'invention peuvent être formulés d'une façon très similaire.

Comprimés pour administration orale Compression directe mg/comprimé 2,4 95,10

2,00 0,50

100

Ingrédient actif

Hydrogénophosphate de calcium Codex* GB

Croscarmellose sodique Codex US Stéarate de magnésium Codex GB Poids de compression * D'une qualité convenant à la compression directe.

On tamise l'ingrédient actif avant l'emploi. On pèse, dans un sac propre en polythène, l'hydrogénophosphate de calcium, la croscarmellose sodique et l'ingrédient actif. On mélange les poudres en les secouant vigoureusement, puis on pèse et on ajoute le stéarate de magnésium à ce mélange que l'on homogénéise. On comprime le mélange en utilisant une machine à comprimés (Manesty F3) équipée de poinçons plats de 5,5 mm avec des bords biseautés pour former des comprimés ayant un poids de compression objectif de 100 mg.

On peut aussi préparer les comprimés par d'autres procédés classiques tels que la granulation à l'état humide.

On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances si l'on modifie le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés.

On peut enrober les comprimés par des matières filmogènes convenables telles que l'hydroxypropylméthylcellulose en utilisant des techniques normalisées. En variante, on peut enrober les comprimés de sucre.

Sirop

Ingrédient actif Tampon Agent de saveur Colorant Conservateur Epaississeur Edulcorant Eau purifiée selon les besoins q.s.p.

5,00 ml

On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on remplit, à l'aide d'appareils appropriés, des moules de la grandeur des suppositoires.

Injection pour administration intraveineuse

5

Ingrédient actif 0,6 mg/ml

Chlorure de sodium Codex GB selon les besoins

Eau pour injection Codex GB q.s.p. 1,0 ml

On ajoute le chlorure de sodium éventuellement pour régler la io tonicité de la solution et on peut régler le pH avec un acide ou un alcali à celui donnant la stabilité optimale et/ou pour faciliter la solution de l'ingrédient actif. En variante, on peut utiliser des sels tampons appropriés.

On prépare la solution, on clarifie et on remplit des ampoules de 15 dimensions appropriées qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. En variante, on peut stériliser la solution par filtration et remplir des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous atmosphère inerte d'azote ou 20 d'un autre gaz approprié.

Tests biologiques

Détermination de valeur CES0 et des rapports de concentrations èqui-potentes

25 On détermine les valeurs CES0 (concentration molaire du composé nécessaire pour produire 50% de son effet maximal) et les rapports de concentration par rapport à la 5-hydroxytryptamine pour les composés de l'invention par contraction de la veine saphène isolée du chien, conformément au procédé décrit par W. Feniuk, 30 P.P.A. Humpfrey, M.J. Perren et A.D. Watts, dans «Br. J. Pharma-col.» 1985, 86, 697-704. On obtient les résultats suivants:

Gélule mgjgélule

Ingrédient actif 2,4

Amidon 1500* 196,6

Stéarate de magnésium Codex 1,00

Poids du remplisssage 200,00 * Un amidon du type directement compressible.

On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On remplit ce mélange des gélules en gélatine dure (dimension N° 2) à l'aide d'appareils appropriés. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids du remplissage et en changeant si nécessaire le format de la gélule.

MG/Dose de 5 ml 2,4

Composé de l'ex. N°

CES0 (hM)

Rapport de concentrations

équipotentes (5-hydroxytryptamine =■ 1)

2b

1,8 xlO-6

12

2d

3,9 xlO"7

3,8

2f

2,3 xlO"6

36

2i

1,1 xl0~7*

0,43*

4

1,1 x 10"7

1,3

5d

1,3 x 10~6**

q g**

5e

1,1 xlO-6

14

On dissout dans un peu d'eau l'ingrédient actif, le tampon,

l'agent de saveur, le colorant, le conservateur, l'épaississeur et l'édul-corant, on règle la solution au volume nécessaire et on mélange. On clarifie le sirop obtenu par filtration.

Suppositoires pour administration rectale

Ingrédient actif 2,4 mg

Witepsol H15 (marque déposée de Adeps Solidus

PhEur) q.s.p. 1,0 g

* Moyenne de deux résultats.

** Moyenne de quatre résultats.

Détermination de DCS0 par administration intraveineuse 50 On détermine la valeur DC50 (c'est-à-dire la dose cumulée nécessaire pour produire 50% de l'augmentation maximale de la résistance vasculaire des carotides) pour le composé de l'exemple 2 i) par administration intraveineuse du composé à des chiens bâtards anes-thésiés à des intervalles de 15 minutes en débutant avec une dose de 55 0,1 |ig/kg et en administrant des doses progressivement plus élevées jusqu'à une dose cumulative de 1000 Hg/kg. On mesure le débit sanguin dans les carotides à l'aide d'une sonde électromagnétique du débit et on enregistre l'augmentation de pointe de la résistance vasculaire des carotides pour chaque dose.

60 On calcule la résistance vasculaire comme décrit par Saxena [«Eur. J. Pharmac.» (1974), 27, 99-105] et on trouve que la DC50 est supérieure à 43 ng/kg (moyenne de deux résultats).

On enregistre également la tension artérielle des chiens pendant le test ci-dessus. Le composé de l'exemple 2 i) ne fait preuve d'aucun 65 effet notable sur la tension artérielle à des doses jusqu'à 100 ng/kg.

R

Claims

667 647

2

REVENDICATIONS

1. Indoles, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I :

d p. n s 0 a ' 2

A1kN R 2 R ^

(1)

dans laquelle

R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en ou alcényle en C3_6:

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Q.3, alcényle en C,.,, ou cycloalkyle en C5.7, ou un radical phényle ou phé-nylalkyle en C,_4 dans lequel le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C|.3, alcoxy en CV, ou hydroxyle ou par un groupe — NRaRb ou — CONRaRb dans lequel Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en ou alcényle en C3.6 ou bien, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 éléments qui peut contenir une hétérofonction supplémentaire:

R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,.3 ou propé-nyle ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe aralkylidène;

Alk représente une chaîne alkylique de 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de 2 radicaux alkyle, et

A1 représente une chaîne alcényle de 2 à 5 atomes de carbone, et les sels et solvats de ceux-ci.
2. Indoles selon la revendication 1, caractérisés en ce que A1 représente un groupe:

-(CH2)mCH = CH(CH2)„-

dans lequel m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3 et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3, la somme m + n ne dépassant pas 3.
3. Indoles selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I':

--R.R.NS0, (CH_) CH=CH 1 i £ 2 m

AlkNR3R4

dans laquelle R, à R4 et Alk sont tels que définis pour la formule (I) et m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3, et leurs sels et solvats phy-siologiquement acceptables.
4. Indoles selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Alk représente une chaîne alkyle non substituée contenant

2 atomes de carbone.
5. Indoles selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont de configuration E par rapport à la double liaison dans le substituant en 5.
6. Indoles selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale la:

*leR2aKS02(CH2^a /i

\ /"

C=C

/H,CH,KS3aR,£

dans laquelle Rla représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CM; R2a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C|.3 ou un radical phényle ou phénylalkyle en C|.2 dans lequel le noyau phénylique est non substitué ou substitué par un radical alcoxy en C,.3 ou par le groupe — CONH2; R3a et R40 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3 et 5 ma est 0 ou 1, et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables.
7. Indoles suivants, selon la revendication 1 :

(E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl]-N-mêthyléthè-

nesulfonamide;

(E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl]-N-(2-phényl-10 éthyl)éthènesulfonamide;

(E)-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl]-N-[(4-méthoxy-phényl)méthyl]éthènesulfonamide et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables.
8. Procédé de préparation d'un indole de formule générale I

15 selon la revendication 1 ou d'un sel ou solvat de celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un indole de formule générale III:

(I')

AlkNr,K, 3 A

(III)

dans laquelle X représente un atome ou un groupe fugace et Alk, R3 25 et R4 sont tels que définis dans la revendieation 1, avec un alcène de formule IV :

R,R2NS02A2 = CH2

(IV)

dans laquelle — A2 = CH2 représente une chaîne alcényle en C2.s et 30 R! et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, l'indole étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un indole de formule géné-

35 raie I selon la revendication 1 ou un sel ou solvat physiologiquement acceptable de celui-ci ensemble avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
10. Procédé de préparation d'indoles de formule générale II:

R1R2NS02AV^_

,AlkNR3R4

(II)

(la)

\ n /

H

45 dans laquelle R! à R4 et Alk sont tels que définis dans la revendication 1 et A représente une chaîne alkyle de 2 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on réduit un indole de formule générale I selon la revendication 1.
11. Indoles suivants:

5(i 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-propanesul-fonamide;

3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N,N-diméthyl-lH-indole-5-éthane-sulfonamide;

3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(2-phényléthyl)-lH-indole-5-étha-

55 nesulfonamide;

3-[2-(diméthy lamino)éthyl]-N-( 1 -méthyléthyl)-1 H-indole-5-étha-nesulfonamide;

3-[2-(diméthylamino)êthyl]-N-éthyl-lH-indole-5-éthanesulfon-amide;

s» 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-phényl-1 H-indole-5-éthanesulfon-amide, et

N-cyclopentyl-3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-éthane-sulfonamide.

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