DE3542698A1 - Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Indo!.derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre medizinische Verwendung. Sie betrifft insbesondere Verbindungen und Mittel, die bei der Behandlung von Migräne verwendet werden können.

Der Migräneschmerz ist mit einer übermäßigen Dilatation der cranialen Gefäße verbunden, und bekannte Behandlungen der Migräne umfassen die Verabreichung von Verbindungen mit vasokonstriktorischen Eigenschaften, wie Ergotamin. Jedoch ist Ergotamin ein nichtselektiver Vasokonstriktor, welcher die Blutgefäße innerhalb des gesamten Körpers einengt,und hat unerwünschte und gefährliche Nebenwirkungen. Migräne kann ebenfalls durch die Verabreichung eines Analgetikums, normalerweise zusammen mit einem Antiemetikum, behandelt werden. Solche Behandlungen sind jedoch von beschränktem Wert.

Es besteht somit ein Bedarf nach einem sicheren und wirksamen Arzneimittel für die Behandlung von Migräne, welches entweder prophylaktisch oder zur Beseitigung eines vorhandenen Kopfschmerzes verwendet werden kann, und es besteht ein Bedarf nach einer Verbindung mit einer selektiven, vasokonstriktorischen Aktivität, die eine solche Rolle erfüllt.

Es wurde jetzt eine Gruppe von Indolderivaten gefunden, die potente und selektive vasokonstriktorische Aktivität aufweist.

Die Erfindung betrifft Indole der allgemeinen Formel (I)

^{1 ΐΓΊι}

5 «Μ

worin

R₁ ein Wasserstoff a torn oder eine C^g-Alkyl- oder C, g-Alkenylgruppe bedeutet;

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C₁ ,-Alkyl-, C, g-Alkenyl- oder Cc «-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-(C₁ λ)-alkylgruppe bedeutet, in welcher der Phenylring unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine C_1-,-Alkyl-, C₁ ,-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe oder durch eine Gruppe -NR₀R^ oder -CONR₃R₁₃ substituiert sein kann, wobei R_a und R-J₃, die gleich oder verschieden sein können, je für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-,-Alkyl- oder C,_g-Alkenylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, monoeyeIisehen, 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der eine zusätzliche Heterofunktion enthalten kann, z.B. ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NRc (worin Rc für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht);

R, und Ra, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkyl- oder Propenylgruppe bedeuten oder R, und R^ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;

Alk eine Alkylkette darstellt, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C₁ ,-Alkylgruppen substituiert sein kann; und

A¹ eine Alkenylkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

35 sowie ihre Salze und Solvate.

Die Erfindung betrifft alle optischen Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Gemische einschließlich ihrer racemischen Gemische. Die Erfindung betrifft weiterhin die geometrischen Isomere der Verbindungen (I) und die Gemische solcher Isomere.

Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel (I) können die Alkylgruppen und der Alkylmolekülteil der Alkoxygruppen geradkettigeoder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder, im Falle von R₁, 1 bis 6 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen. Die Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome und Beispiele davon sind Propenyl- und Butenylgruppen. Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome und Beispiele sind Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Die Alkylmolekülteile der Phenylalkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wie z.B. Benzyl- und Phenylethylgruppen. Die Aralkylidengruppe ist vorzugsweise eine Arylmethylidengruppe, wie Benzyliden. Bedeutet R₂ eine substituierte Phenyl- oder Phenyl-(C<j_^)-alkylgruppe, kann der Substituent in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen. Ein Halogensubstituent am Phenylring in der allgemeinen Formel (i) kann beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sein.

Die Alkenylkette A kann beispielsweise durch die Formel -(CH₂)_mCH=CH(CH₂)_n-

dargesteilt werden, worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis steht, so daß die Summe von m und η zusammen 3 nicht übersteigt.

Wenn R₂ eine substituierte Phenyl- oder Phenyl-^ λ)-alkylgruppe bedeutet, stehen m und η bevorzugt für 0, 1 oder 2, so daß die Summe von m und η zusammen 2 nicht übersteigt.
5

Die Verbindungen der Formel (I) können in E- oder Z-Konfiguration, bezogen auf die Doppelbindung in der Alkenylkette -(CH₂)_mCH=CH(CH₂)_n-, vorliegen. Die Erfindung betrifft weiterhin beide isomeren Formen wie auch ihre Gemische. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Ε-Konfiguration bevorzugt. Die E-Konfiguration kann strukturell wie folgt dargestellt werden:

R₁R₂NS0₂(CH₂)_{m /H} 15 ^C=C „

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die

•1

Alkenylkette A bevorzugt eine Gruppe der Formel

-(CH₂)_mCH=CH(CH₂)_n-

worin m wie zuvor definiert ist und bevorzugt 0 oder 1 bedeutet und η für 0 oder 1, am meisten bevorzugt für 0, steht.

Eine bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen ist die durch die Formel (I') dargestellte

30 R₁R₂NSQ₂^CH J_1nCH=CH_x^_{x J}

i ' il (I')

• N H

(worin R₁, R₂, R,, R^, Alk und m die vorstehende Bedeu-

tung haben) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate).

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (I^f) bedeutet Alk bevorzugt eine unsubstituierte Alkylkette, insbesondere eine unsubstituierte Alkylkette mit 2 Kohlenstoffatomen.

FL steht bevorzugt für ein Wasserstoffatom oder eine C.. _g-Alkylgruppe und R₂ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff atom oder eine Cj^-Alkylgruppe, eine C,- y-Cycloalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Phenyl-(C₁_^)-alkylgruppe. Es ist insbesondere bevorzugt, daß einer der Reste R₁ oder Rp ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenn R₂ eine substituierte Phenyl- oder Phenyl-(Cj_^)-alkylgruppe bedeutet, ist es bevorzugt, daß R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkylgruppe darstellt.

Bevorzugte Substituenten an der durch R₂ dargestellten Phenyl- oder Phenyl-(C₁__Zf)-alkylgruppe sind C₁ ,-Alkoxygruppen und Gruppen der Formel -CONR R- , worin R und Rv₁, die gleich oder verschieden sein können, Je ein Wasserstoff atom oder eine C, -,-Alkylgruppe bedeuten.

R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten je ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkylgruppe.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist diejenige der allgemeinen Formel (Ia)

R._a3_2aNS0₂(CH₂i,_a H

,C=C ·.. /H₂CH₂NR₃₃Ru₃ (Ia)

* :i il

BAD ORIGINAL

1 worin

R_1a ein Wasserstoffatom oder eine C^^-Alkylgruppe (z.B. Methyl) bedeutet;

R_2a ein Wasserstoff atom, eine C^-x-Alkylgruppe (z.B. Methyl oder Ethyl) oder eine Phenyl- oder Phenyl-(C, ^-alkylgruppe bedeutet, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch eine C^-z-Alkoxygruppe (z.B. Methoxy) oder durch die Gruppe -CONH₂ substituiert ist; R,_a und R^_a je ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkylgruppe (z.B. Methyl) bedeuten; und

ma für 0 oder 1 steht;

sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate).

Bei den Verbindungen der Formel (Ia) ist es bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R,_a und R^_a zwei nicht überschreitet, und insbesondere bevorzugt bedeuten R- und R^ eine Methylgruppe. In den Verbindungen (Ia) steht ma vorzugsweise für 0.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen:

(E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-

yl]-N-methylethensulfonamid;

(E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-(2-phenylethyl)-ethensulfonamid;

(E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-"

ylJ-N-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-ethensulfonamid; sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate

(z. B. Hydrate) dieser Verbindungen.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze von Indolen der allgemeinen Formel (I) umfassen mit anorganischen oder organischen Säuren gebildete Säureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate, Citrate, Fumarate, Maleate, Succi-

nate und Sulfonate, z.B. Mesylate. Andere Salze von Indolen der allgemeinen Formel (I) sind Oxalate und Creatininsulfat-Addukte.

Es ist offensichtlich, daß die Erfindung andere physiologisch annehmbare Äquivalente der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt, d.h. physiologisch annehmbare Verbindungen, die in vivo in die Stammverbindung überführt werden. Beispiele solcher Äquivalente sind physiologisch annehmbare, metabolisch labile N-Acyl-Derivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen engen die carotide Arterienschicht des anästhesierten Hundes potent und selektiv ein, während sie auf den Blutdruck eine vernachlässigbare Wirkung ausüben. Die selektive Vasokonstriktor-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro nachgewiesen.

- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nützlieh bei der Behandlung und/oder Verhinderung von Schmerz, der durch Dilatation der cranialen Vaskulatur hervorgerufen wird, insbesondere von Migräne und verwandten Krankheiten, wie Cluster headache.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I') sind wegen ihrer vasokonstriktorischen Aktivität bevorzugt.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung bzw. ein Arzneimittel für die Verwendung in der Humanmedizin, das mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate (z.B. das Hydrat) enthält und auf irgendeine geeignete Weise für die Verabreichung formuliert ist. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer

ι pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung zubereitet werden oder können in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist,

Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren mittels pharmazeutisch annehmbarer Verdünnungsmittel, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, PoIyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglyko- lat); oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), formuliert sind. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung formuliert werden. Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mittels pharmazeutisch annehmbarer Additive, wie Suspensionsmittel (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte, eßbare Fette); Emulgiermittel (ζ.Β.Lecithin oder Acacia); nichtwäßrige Träger (z.B. Mandelöl, ölige Ester von Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure),hergestellt werden. Die flüssigen Präparationen

ι können auch herkömmliche Puffer, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßstoffe Je nach Bedarf enthalten.

Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise zubereitet werden, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliehe Infusion zubereitet werden. Formulierungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, z.B. in Ampullen oder in Mehrfach-Dosis-Behältera, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen.

Die Zusammensetzungen können in solchen Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, vorliegen und können Zubereitungshilfsmittel, wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel und/oder Mittel zur Einstellung der· Tonizität der Lösung, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen, damit er mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung konstituiert werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als rektale Zubereitungen, wie als Suppositorien oder Retentionsenema, z.B. mit einem Gehalt an üblichen Suppositorien-Grundstoffen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck stehenden Behältern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluonnethan, Dichlortetrafluor-

ι ethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, oder aus einer Zerstäubungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, welches eine abgemessene Menge abgibt. Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder einer Insufflationsvorrichtung können so zubereitet werden, daß sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten.

Eine vorgeschlagene Menge an erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale, bukkale oder rektale Verabreichung an den Menschen (durchschnittliches Körpergewicht z.B. etwa 70 kg) für die Behandlung von Migräne beträgt 0,1 bis 100 mg des aktiven Bestandteils/Einheitsdosis, die beispielsweise bis zu 8mal täglich, üblicherweise 1- bis 4mal täglich, verabreicht wird. Es kann erforderlich sein, Routinevariationen von der Dosis in Abhängigkeit vom Alter und Gewicht des Patienten wie auch von der Stärke des zu behandelnden Zustands durchzuführen.

Für die orale Verabreichung wird eine Einheitsdosis bevorzugt 0,5 bis 50 mg, z.B. 2 bis 40 mg, an aktivem Bestandteil enthalten. Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung wird bevorzugt 0,2 bis 5 mg an aktivem Bestandteil enthalten.

Aerosolzubereitungen werden bevorzugt so angeordnet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der von einem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2 bis 2 mg erfindungsgemäße Verbindung enthält und daß jede Dosis, die über Kapseln oder Patronen in einer Inhala-

tions- oder einer Insufflationsvorrichtung abgegeben wird, 0,2 bis 20 mg enthält. Die Gesamttagesdosis durch Inhalation liegt im Bereich von 1 mg bis 100 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z.B. 2- bis 8mal, erfolgen, wobei man beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosen jedesmal verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gewünschtenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie Analgetika, antiinflammatorisehen Mitteln und Antibrechmitteln, verabreicht werden.

Zusätzlich zu ihrer Vasokonstriktor-Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Indolderivate nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können unter Bildung von Verbindungen der Formel(II)

20 ⁿ 1

I ii ii (ii)

• N H

reduziert werden, worin R₁, R₂, R*, R^ und Alk die zuvor gegebene Bedeutung besitzen und A eine Alkylkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Verbindungen der Formel (II), worin R₂ ©ine substituierte Phenyl- oder substituierte Phenyl-iC^_^)-alkylgruppe bedeutet, werden in der publizierten europäischen Patentanmeldung Nr.147107 der gleichen Anmelderin beschrieben. Verbindungen der Formel (II), worin R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-,-Alkyl-, C-, r-Alkenyl- oder C₁- y-Cycloalkylgruppe oder eine unsubstituierte Phenyl- oder Phenyl-

(Cj _^)-alkylgruppe bedeutet, sind in der publizierten britischen Patentanmeldung Nr. 2150932A der gleichen Anmelderin beschrieben.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel (i) unter Bildung von Verbindungen der Formel (II) kann nach an sich bekannten Verfahren bewirkt werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I) durch katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung eines heterogenen oder homogenen Katalysators reduziert werden. Heterogene Katalysatoren, die verwendet werden können, umfassen Raneynickel; mit Natriumborhydrid reduziertes Nickel; und Edelmetallkatalysatoren, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Rhodium oder Ruthenium, welche beispielsweise Aktivkohle, Kieselgur oder Aluminiumoxid als Träger enthalten können. Im Falle von Raneynickel kann Hydrazin ebenfalls als Wasserstoffquelle verwendet werden. Beispiele homogener Katalysatoren umfassen Chlor-tris-(triphenylphosphin)-rhodium und Pentacyanokobaitat. Die katalytische Hydrierung kann zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol; einem Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Amid, ζ. Β. Dimethylformamid; oder einem Ester, z.B. Ethylacetat, und bei einer Temperatur von -10 bis +50⁰C, vorzugsweise -5 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckdienlich bei Atmosphärendruck, jedoch können höhere Drücke, z. B. bis zu 5 Atmosphären, verwendet werden.

30

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls mit anderen Reduktionsmitteln, wie Natrium in Ethanol oder Natrium und t-Buty!alkohol in Hexamethylphosphoramid, bei einer Temperatur von 0 bis 120⁰C, reduziert werden.

35

ι Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus den entsprechenden Verbindungen der Foπα el (I) entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Sie sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

3-[2(Dimethylamine)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-propansulfonamid;

3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N,N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;

3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-(2-phenylethyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid;

3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-(1-methylethyl)-1H-indo1-5-ethansulfonamid;

3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-ethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;

3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-phenyl-1H-indol-5-ethansulfonamid; und

N-Cyclopentyl-3-[2-(dimethylamine)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze und Solvate können nach einem der folgenden allgemeinen Verfahren, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, hergestellt werden. Soweit nicht anders angegeben, besitzen in den folgenden Verfahren R₁, R₂, R-z, R^, A , Alk, m und η die bei der allgemeinen Formel (i) angegebenen Definitionen.

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren (A) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel (III)

X · Λ1 L-NlR R

\ '.' \ / ^1Κν<3%

: r~i _(III)

(worin X ein austretendes Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Brom- oder Jodatom, bedeutet) mit einem Alken der Formel (IV)

■5 R₁R₂NS0₂A²=CH₂ (IV)

ρ
worin -A C=CH₂ eine C₂_c-Alkenylkette bedeutet, umgesetzt.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators und einer Base. Der Katalysator kann beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle oder ein Palladiumsalz sein. Palladiumsalze, die als Katalysatoren eingesetzt werden können, umfassen Salze organischer Säuren, z.B. Acetate, und Salze anorganischer Säuren, z.B. Chloride oder Bromide. Die Base kann beispielsweise eine tertiäre Stickstoffbase, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, oder ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat, sein. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Phosphins, beispielsweise eines Triarylphosphins, wie Triphenylphosphin oder Tri-otoIylphosphin, durchgeführt werden. Ein Phosphin sollte vorhanden sein, wenn das Verfahren mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt wird, worin X ein Bromatom bedeutet. Die Reaktion wird zweckdienlich unter Ver-Wendung eines geringen Überschusses des Alkens (V), bezogen auf das Indol (III), durchgeführt. Es ist im allgemeinen bevorzugt, daß ein Überschuß der Base (z.B.ca. 3 Äquiv.) und, falls vorhanden, ein Überschuß des Phosphins (z.B.ca. 2 Äquiv.) verwendet werden.

Das allgemeine Verfahren (A) kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein wasserfreies oder wäßriges Reaktionsmedium, das ein oder mehrere Lösungsmittel enthält, kann verwendet werden.

Geeignete Lösungsmittel umfassen Nitrile, z.B. Aceto-

22 354269

nitril; Alkohole, z.B. Methanol oder Ethanol; Amide, z.B. Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphoramid; und Wasser. Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur von 25 bis 200⁰C, bevor-

5 zugt 75 bis 150⁰C, durchgeführt werden.

In den Verbindungen der Formel (IV) stellt der Molekülteil -A =CH₂ vorzugsweise die Gruppe -(CH₂)_mCH=CH₂ dar, worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht. 10

Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I), die nach dem allgemeinen Verfahren (A) hergestellt werden, solche sind, worin η für 0 steht.

Entsprechend einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (V)

OHCA³ ·

YV-V " ' (V)

i H Il

\\ Λ /* • N H

(worin A eine Bindung oder eine C₁-, -Alky lkette bedeutet) mit einem Reagens hergestellt werden, welches zur Bildung der Gruppe R₁R₉NSO₉A - dient.

Ein geeignetes Reagens, das zur Bildung der Gruppe R₁R₂NSO₂A - dient, kann beispielsweise ein Phosphorylid der allgemeinen Formel (Vl)

R₁R₂NS0₂A⁴CH=P(R₅)₃ (VI)

(worin A eine Bindung oder eine C₁ -z-Alkylkette bedeutet, so daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A^ und A 3 nicht überschreitet, und Rc eine Alkylgruppe, wie Methyl, oder eine Arylgruppe, z.B. Phenyl, oder eine ToIy!gruppe bedeutet) oder ein Phosphonatester

l der allgemeinen Formel (VII)

0
R₁R₂NSO₂A⁵P(ORg)₂ (VII)

sein (worin A^ eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, so daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Ar und Ar 4 nicht überschreitet, und Rg eine Alky!gruppe, z.B. Methyl, eine Arylgruppe, z.B. Phenyl, oder eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, bedeutet).

Die Reaktion mit einem Ylid der Formel (Vl) kann zweckdienlich in einem wasserfreien Reaktionsmedium durchgeführt werden, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel umfassen kann. Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Amide, z.B. Dimethylformamid; Ether, z.B. acyclische Ether, wie Diethylether, und cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran; sowie Kohlenwasserstoffe, z.B. Xylol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt zweckdienlich bei einer Temperatur von -70 bis +150⁰C.

Ein Phosphonatester der Formel (VII) wird vorzugsweise mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (V) in Anwesenheit einer Base umgesetzt, z.B. einem Metallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid; einem Metallamid, wie Natriumamid; einem Alkalimetallalkoxid, wie Kalium-tbutoxid; oder einer Organolithiümbase, wie Butyllithium. Die Reaktion kann zweckdienlich in einem organischen Reaktionmedium, das ein oder mehrere Lösungsmittel umfaßt, und bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis +150⁰C durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Amide, Ether und Kohlenwasserstoffe, wie sie zuvor bei der Umsetzung mit einem Ylid der Formel (VI) beschrieben wurden.

Phosphorylide der Formel (Vl) können durch Umsetzung des entsprechenden Phosphoniumsalzes der Formel (VIII)

R₁R₂NSO₂A⁵P(R₅),E" (VIII)

(worin A und R₅ die oben gegebene Bedeutung haben und E" ein Anion, wie ein Halogenidion, z. B.ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidion; oder ein Sulfonatanion, z.B. Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, bedeutet) mit einer Base hergestellt werden. Basen, die verwendet werden können, umfassen Organolithium-Verbindungen, z.B. n-Butyllithium und Phenyllithium; Metallhydride, z.B. Natriumhydrid; Metallamide, z.B. Natriumamid; Alkalimetallalkoxide, z.B. Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid; und Alkalimetallcarbonate, z.B.

Natriumcarbonat. Die Bildung des Phosphorylids kann in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung der Lösungsmittel, wie beispielsweise bei dem allgemeinen Verfahren (B) beschrieben, bewirkt werden.

Bei einer besonderen Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (B) kann ein Aldehyd der allgemeinen Formel (V) direkt mit einem Phosphoniumsalz der Formel (VIII) in Anwesenheit einer Base unter Verwendung der Reaktionsbedingungen umgesetzt werden, wie sie oben für die Um- setzung eines Aldehyds (V) mit einem Ylid der allgemeinen Formel (VI) beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils der Formel (IX) 30

NCA ³, _; ·

[worin A die bei der allgemeinen Formel (V) gegebene Bedeutung besitzt] mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobuty!aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und anschließende Hydrolyse, die beispielsweise durch Zugabe von Wasser bewirkt werden kann, hergestellt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -70 bis 30⁰C erfolgen.

Verbindungen der Formel (IX) können durch Cyclisierung eines entsprechenden Hydrazone analog zu Verfahren (D), wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) herge-

-1 stellt werden, das die Eliminierung von HX aus einer Verbindung der Formel (X)

R₁R₂NSO₂A⁵^ ^ AIkNR₃R₁₊

I .ΓΊ1 (X)

• N H

umfaßt (worin A eine C₂_₅-Alkylkette bedeutet, die durch ein austretendes Atom oder Gruppe, X , z.B.ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe,substituiert ist).

Die Gruppe A kann beispielsweise durch die Formel

X¹
30 -(CH₂) CH-CH₂- dargestellt werden.

Bedeutet X in der Gruppe A ein Halogenatom, kann dieses beispielsweise 3rom oder Chlor sein.Sine Acyloxygruppe X kann von einer Carbon- oder Sulfonsäure abgeleitet sein, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe.

Bedeutet X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, kann die Sliminierung thermisch, z.B. bei einer Temperatur von 30 bis 200°C, oder unter Verwendung einer Base, wie eines Alkalimetallalkoxids, z.B. Natrium- oder Kaliumethoxid oder -t-butoxid; eines Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid; oder einer tertiären Aminbase, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktion mit einer Base kann in einem organischen Reaktionsmedium bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +150⁰C bewirkt werden. Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Alkohole, z.B.Ethanol oder t-Butanol; Amide, z.B. Dimethylformamid; Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid; Ketone, z.B. Aceton; und Ester, z.B. Ethylacetat, wie auch Mischungen dieser Lösungsmittel.

Bedeutet X eine Hydroxygruppe, können Verbindungen der Formel (X) mit einer Säure, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) erhitzt werden.

Verbindungen der Formel (X), worin X eine Acyloxygruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung der

entsprechenden Verbindung, worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem Säurehalogenid, z.B. Methansulfonylchlorid, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (X), worin X für eine Hydroxylgruppe steht, können ebenfalls zur Her-Stellung entsprechender Verbindungen, worin X ein Halogenatom bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung mit dem geeigneten Phosphortrihalogenid, eingesetzt werden.

Verbindungen der Formel (X), worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet, können selbst durch Kondensierung eines

Aldehyds der allgemeinen Formel (V) mit einem geeigneten Alkansulfonamid in Anwesenheit einer Base, wie n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, bei Temperaturen von -80 bis -10⁰C hergestellt werden.

Ein weiteres allgemeines Verfahren (D) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfaßt die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

¹⁰ R₁R₉NSO₇A¹ .

ι 2 2 ν ,/ _v

* H (XI)

. .-NHN=CHCH₂AIkQ

worin Q die Gruppe NFUR^ (oder ein geschütztes Derivat davon) oder ein austretendes Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) oder eine Acyloxygruppe, z.B. eine Carbonsäure- oder Sulfonsäureacyloxygruppe, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, bedeutet.

Die Umsetzung kann zweckdienlich in wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedien und bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 125⁰C, durchgeführt werden.

Besonders bevorzugte und geeignete Ausführungsformen des Verfahrens werden im folgenden beschrieben.

Falls Q die Gruppe NR,R^ (oder ein geschütztes Derivat davon) bedeutet, wird das Verfahren bevorzugt in Anwesenheit eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium durchgeführt, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel umfaßt, vorzugsweise halogenierte Kohlen-

Wasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder Mischungen davon. Bei dem Polyphosphatester handelt es sich um ein Gemisch von Estern, das aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform nach dem in "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser und Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.

Alternativ kann die Cyclisierung in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Bei Verwendung eines wäßrigen Mediums kann dieses ein wäßriges organisches Lösungsmittel, wie ein wäßriger Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder ein wäßriger Ether (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel, sein. Bei dem sauren Katalysator kann es sich beispielsweise um eine anorganische Säure, wie konzentrierte Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, han-· dein. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel wirken.) Im Falle eines wasserfreien Reaktionsmediums, das einen oder mehrere Ether (z.B. die zuvor beschriebenen) oder Ester (z.B. Ethylacetat) umfassen kann, wird der saure Katalysator im allgemeinen eine Lewissäure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid, sein.

Wenn Q ein austretendes Atom oder Gruppe, wie ein Chloroder Bromatom bedeutet, kann die Umsetzung in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem wäßrigen Ether (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Abwesenheit eines sauren Katalysators, zweckdienlich bei einer Temperatur von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 125⁰C, erfolgen. Dieses Verfahren führt zur Bildung

einer Verbindung der Formel (I), worin fU und R^ beide Wasserstoffatome bedeuten.

Gemäß einer speziellen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

(XII)

ίο · \/-^NHNH2

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (XIII)

OHCCH₂AIkQ (XIII)

worin Q wie zuvor definiert ist, oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (wie einem Acetal oder Ketal, z.B. mit einem geeigneten Alkyl-o-formiat oder Diol gebildet, oder als Bisulfitadditionskomplex geschützt) unter Verwendung der geeigneten Bedingungen, wie sie oben für die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) beschrieben wurden, hergestellt werden. Es ist offensichtlich, daß bei dieser Ausführungsform des Cyclisierungsverfahrens (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) als Zwischenprodukt gebildet wird und daß diese in situ unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden kann.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können gewünschtenfalls als Zwischenprodukte während des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei dem eine Verbindung der Formel (XII) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (XIII) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon

³⁰ 354269

ι in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol), bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 30⁰C umgesetzt wird, isoliert werden. Wird ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (XIII) verwendet, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Säure (z.B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure) durchzuführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) können beispielsweise aus den entsprechenden Nitroverbindungen unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.

Ein weiteres, allgemeines Verfahren (E) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

R₁R₂NSO₂A^¹ y^ _/AlkY

• η ^(XIV)

²⁰ \\ Λ Ζ'

• N H

(worin Y ein leicht ersetzbares Atom oder Gruppe bedeutet) oder eines geschützten Derivats davon mit einem Amin der Formel R₅R

Die Substitutions- bzw. Ersatzreaktion kann zweckdienlich mit solchen Verbindungen der Formel (XIV) durchgeführt werden, worin der Substituent Y ein austretendes Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe ORy bedeutet, worin OR« beispielsweise für eine Acyloxygruppe steht, die sich von einer Carbon- oder Sulfonsäure ableitet, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulf onyloxygruppe .

ι Die Substitutionsreaktion kann zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser) bei einer Temperatur von -10 bis +150⁰C, vorzugsweise 20 bis 50⁰C, durchgeführt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z.B.

Ethanol; cyclische Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z.B. Diethylether; Ester, z. B. Ethylacetat; Amide, z.B. N,N-Dimethylformamid; und Ketone, z. B. Aceton oder Methylethylketon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV), worin Y ein Halogenatom bedeutet, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, bei denen ein Hydrazin der allgemeinen Formel (XII) mit einem Aldehyd oder Keton (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (XIII), worin Q für ein Halogenatom steht, in einem wäßrigen Alkanol (z.B. Methanol), der eine Säure (z.B. Essigoder Chlorwasserstoffsäure) enthält, umgesetzt wird. Verbindungen der Formel (XIV), worin Y für die Gruppe ORy steht, können aus der entsprechenden Verbindung, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Acylierung mit einer geeigneten, aktivierten Species (z.B. Anhydrid oder SulfonylChlorid) unter Verwendung üblicher Techniken hergestellt werden. Der Zwischenalkohol kann durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (Xl), worin Q eine Hydroxylgruppe (oder ein geschütztes Derivat davon) bedeutet, unter Standardbedingungen hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (F) hergestellt werden, das die Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel (XV)

₇ςη -λ ^ ^.

ί! Ii (XV)

oA¹. .... AIkNR₃R₁₊

• N H

worin Z ein austretendes Atom oder Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)

^R2 umfaßt.

Beispiele für geeignete austretende Atome oder Gruppen Z in der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) sind ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom) oder eine Gruppe 0R_Q, worin R₈ für eine Hydrocarbylgruppe, wie eine Arylgruppe, z.B. Phenyl, steht. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, wie Halogenatome; oder Nitro; Cyano; Amino; Alkyl, z.B. Methyl; Alkoxy, z.B. Methoxy; Acyl, z.B. Acetyl;und Alkoxycarbonyl, z.B.Ethoxycarbonyl. Die durch Z dargestellte austretende Gruppe ist vorzugsweise eine Phenoxygruppe. 20

Die Umsetzung erfolgt zweckdienlich in Gegenwart eines Lösungsmittels und kann in einem wäßrogen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedium durchgeführt werden.

Das Reaktionsmedium kann somit ein oder mehrere organische Lösungsmittel, wie Ether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; Amide, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon; Alkohole, z.B. Methanol oder Ethanol; Ester, z.B. Ethylacetat; Nitrile, z.B. Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan; und tertiäre Amine, z.B. Triethylamin oder Pyridin, gegebenfalls in Anwesenheit von Wasser, umfassen. In einigen Fällen kann das Amin der Formel (XVI) selbst als Lösungsmittel dienen.

Gewünschtenfalls kann die Aminolyse in Anwesenheit einer Base, wie eines tertiären Amins (z.B. Triethylamin oder Pyridin); eines Alkoxids (z.B. Kalium-t-butoxid); eines Hydrids (z.B. Natriumhydrid); oder eines Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat), durchgeführt werden.

Die Umsetzung kann zweckdienlich bei einer Temperatur

von -20 bis +150⁰C erfolgen.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (XV) können beispielsweise durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)

I ii

• •-NHN=CH(CH₂)₃Q

hergestellt werden (worin Z und Q die oben gegebene Bedeutung besitzen).

Die Cyclisierung kann analog dem oben beschriebenen, allgemeinen Verfahren (D) erfolgen.

Gemäß einem weiteren, allgemeinen Verfahren (G) kann eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon unter Verwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin einer oder mehrere Reste R₁, R₂, R* und und R^ Alky!gruppen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin einer oder mehrere Reste R₁, R₂, R- und R^ Wasserstoffatome bedeuten, durch

ι Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einer Verbindung der Formel R_xL (worin R_x die gewünschte ^R1~» ^R2"' ^R3~ ^oder R4"Gruppe bedeutet und L für ein austretendes Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylatgruppe, steht) oder einem Sulfat (R_x)2^S04 » hergestellt werden. Das Alkylierungsmittel kann daher beispielsweise ein Alkylhalogenid (z.B. Methyl- oder Ethyljodid), Alkyltosylat (z.B. Methyltosylat) oder Dialkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat) sein.

Die Alkylierung kann zweckdienlich in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.T. Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid; Alkalimetallamide, wie Natriumamid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat; Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid; und Tetrabutylammoniumfluorid. Bei Verwendung eines Alkylhalogenids als Alkylierungsmittel kann die Reaktion auch in Anwesenheit eines Säureabfangmittels, wie Propyliden- oder Ethylenoxid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckdienlieh bei einer Temperatur von -20 bis 100⁰C erfolgen.

Verbindungen der Formel (I), worin R^ eine Alkenylgruppe bedeutet, R₂ eine Alkenyl-, Phenylalkyl- oder Cycloalkylgruppe darstellt und/oder einer oder beide Reste R* und R^ für Propenyl stehen, können in ähnlicher Weise unter Verwendung einer geeigneten Verbindung der Formel R_xL oder (^R _x)2^S04 hergestellt werden.

Nach einem anderen allgemeinen Verfahren (H) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung

oder eines ihrer Salze hergestellt werden, indem man ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner Salze der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterwirft.
5

Bei einer früheren Stufe der Reaktionssequenz für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze kann es erforderlich oder gewünscht sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es.erforderlich sein, die Gruppe NR,R^, worin R, und/oder R^ Wasserstoff bedeutet, durch Protonierung oder mit einer leicht am Ende der Reaktionssequenz entfernbaren Gruppe zu schützen.

Solche Gruppen können beispielsweise Aralkylgruppen,wie Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl, oder Phthaloyl sein.

Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe oder -gruppen kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So kann eine Aralkylgruppe, wie Triphenylmethyl, durch Behandlung mit verdünnter Säure, z.B. verdünnter Chlorwasserstoff säure , abgespalten werden, und eine Acylgruppe, wie eine N-Benzyloxycarbonylgruppe, kann durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure entfernt werden.

Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z.B.durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (z.B. Methylamin) entfernt werden.

Es ist offensichtlich, daß es bei einigen der allgemeinen Verfahren (A) bis (G), wie zuvor beschrieben, erfor-

lieh oder gewünscht sein kann, irgendwelche empfindliche Gruppen im Molekül, wie gerade beschrieben, zu schützen. Somit kann eine Reaktionsstufe durchgeführt werden, bei der die Schutzgruppe eines geschützten Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon nach irgendeinem der zuvor beschriebenen Verfahren (A) bis (G) abgespalten wird.

Die Erfindung betrifft somit auch die folgenden Reaktionen in beliebiger geeigneter Sequenz, die gegebenenfalls und/oder gewünschtenfalls im Anschluß nach irgendeinem der Verfahren (A) bis (G) durchgeführt werden kann:

(i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und (ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z.B. Hydrat) davon.

Falls es gewünscht wird, eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, z.B. als Säureadditionssalz, zu isolieren, kann dies erfolgen, indem man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, bevorzugt mit einer äquivalenten Menge, oder mit Creatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B.wäßrigem Ethanol) behandelt.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien oder Zwiechenverbindungen können beispielsweise gemäß Verfahren hergestellt werden, die analog den in den publizierten britischen Patentanmeldungen 2035310 und 2124210 sind.

Die oben beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können als letzte Hauptstufe bei der präparativen Sequenz wie

auch zur Einführung der gewünschten Gruppen zu einem Zwischenzeitpunkt bei der Herstellung der gewünschten Verbindung verwendet werden. So kann beispielsweise die erforderliche Gruppe in der 5-Stellung vor oder nach der Cyclisierung zur Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Es ist offensichtlich, daß bei solchen mehrstufigen Verfahren die Sequenz der Reaktionen so gewählt wird, daß die Reaktionsbedingungen die im Molekül vorhandenen Gruppen, welche im Endprodukt erwünscht sind, nicht beeinflussen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Die Chromatographie erfolgt entweder in an sich bekannter Weise unter Ver-Wendung von Silikagel (Merck Kieselgel 60, Art.7734) oder durch Flash-Chromatographie (W.C.Still, M.Kahn und A.Mitra, J.Org.Chem.2933, i£, 1978) an Siliciumdioxid (Merck 9385),und Dünnschichtchromatographie (TLC) wird an Siliciumdioxid (Macherly-Nagel, Polygram), sofern nicht anders angegeben, durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen definieren die für die Chromatographie und TLC verwendeten Elutionsmittel:

(A) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 50:8:1

(B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 100:8:1 (C) Methylenchlorid-Ether 1:1

(D) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 200:8:1

(E) Cyclohexan-Ether 2:1

(F) Cyclohexan-Ether 1:1.

Die Zwischenprodukte werden routinemäßig durch TLC auf ihre Reinheit geprüft, wobei man für den Nachweis UV-Licht und Sprayreagentien, wie Kaliumpermanganat (KMnO^) verwendet. Zusätzlich werden indolische Zwischenprodukte nachgewiesen, indem man wäßriges Cer(IV)-sulfat (Ce ) aufsprüht,und Tryptamine werden mit einer Lösung von

Jodplatinsäure (JPA) oder Cer(IV)-sulfat, die aufgesprüht wird, nachgewiesen.

Die Protonen-( H)-kernmagnetischen-Resonanz(NMR)-Spektren werden entweder bei 90 MHz unter Verwendung eines Varian-EM-390-Instruments oder bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker-AM- oder-WM-250-Instruments aufgenommen; s = Singlett, d = Dublett, t = Triplett, m = Multiplett und q = Quartett. Die Werte sind jeweils in [ angegeben.

Reaktivampullen sind dickwandige 4-ml-Glasampullen mit einem Schraubverschluß und einer mit Teflon beschichteten Scheibe, die von Pierce and Warringer (UK) Ltd. erhältlieh sind.

Herstellungsverfahren 1 N-Methyl-2-proT3e nsulf onamid

Trockenes Methylamingas wird durch eine Lösung von 5,24 g 2-Propensulfonylchlorid in 50 ml trockenem Ether geblasen, während die Innentemperatur bei -78⁰C gehalten wird. Nach 30 min wird der Methylaminstrom beendigt und das Reaktionsgemisch weitere 45 min bei -78° gerührt. Nach dem Erwärmen auf Umgebungstemperatur gibt man 100 ml Wasser zu und säuert das Reaktionsgemisch mit 5N HCl auf pH 1 an. Die Etherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 5 x 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei

30 man die Titelverbindung als Öl erhält (1,41 g). TLC (C) Rf 0,65

NMR (CDCl₃): 2,80 (3H, d, SO₂NHMe), 3,72 (2H, d,CH₂SO 5,3-6,2 (3H, m, CH₂=CH).

l Herstellungsverfahren 2

N-(2-Phenvlethvl)-ethensulfonamid

Man löst 8,15 g 2-Chlorethansulfonylchlorid in 30 ml Benzol, kühlt die Lösung auf 5°, rührt gründlich und behandelt mit 20 g 2-Phenylethylamin in 12,5 ml Benzol. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, dann mit 25 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml 8%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Man erhält 10,3 g eines Öls, das destilliert wird und 2,2 g Produkt in Form eines Öls liefert, das dann weiter durch Flash-Chromatographie (E) eluiert wird.. Man erhält 1,63 g Titelverbindung als Öl. TLC (F) Rf 0,3(KMnO₄).

Herstellungsverfahren 3

15 N-Cvclopentylethensulfonamid

Im Verlauf von 6,5 h tropft man ein Gemisch von 8,5 g Cyclopentylamin und 27,8 ml Triethylamin in 50 ml Ether zu einer gerührten Lösung von 16,2 g 2-Chlorethansulfonylchlorid in 200 ml wasserfreiem Ether bei -65°. Während einer Stunde kann sich das Gemisch auf 15° erwärmen. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei man 10,5 g eines Öls erhält, das durch Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt wird. Ein Teil des resultierenden Öls (1,5 g) wird bei 135°/ 6 mmHg destilliert und ergibt 1,2g Titelverbindung als Öl. TLC (Dichlormethan) Rf 0,5

Herstellungsverfahren 4 N-Γ(4-Methoxyphenyl)-methyl ]-ethensulfonamid

Eine kalte Lösung von 2 g 4-Methoxybenzylamin und 2,8 ml Triethylamin in 20 ml trockenem Dichlormethan wird bei -78° unter Stickstoff in eine Lösung von 4,9 g 2-Chlorethansulfonylchlorid in 20 ml trockenem Dichlormethan überführt. Das Gemisch wird 4 h gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmen kann, und dann über

Nacht abgekühlt. Ca.100 ml Wasser werden zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml 2N Chlorwasserstoff säure, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt und liefert 2 g Titelverbindung als Pulver, Fp.68 bis 69°.

Herstellungsverfahren 5

10 4- Γ Γ (Ethenylsulfonyl) -amino "!-methyl "!-benzamid

Eine Lösung von 0,58 g 4-Aminomethylbenzamid und 1,1 ml Triethylamin in 6 ml Dimethylformamid (DMF) wird bei -60° unter Stickstoff während 30 min zu einer Lösung von 0,63 g 2-Chlorethansulfonylchlorid in 4 ml DMF gegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird 18 h gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und ergibt 2,78 g Semi-Feststoff, der durch Säulenchromatographie (D) gereinigt wird und 0,54 g der Titelverbindung als Feststoff liefert, Fp.142-144°.

20 Analyse: für C₁₀H₁₂N₂O^S

berechnet: C 50,0% H 5,0% N 11,7% gefunden : 50,0 5,3 11,5·

Herstellungsverfahren 6

25 5-Jod-NtN-dimethyl-1H-indol-3-ethanaminoxalat

(i) 4-(Dimethylamino)-butanon-(4-_iiodphenyl)-hydrazon Eine Lösung von 2 g 4-Jodphenylhydrazin in 70 ml Wasser und 4 ml 2N Chlorwasserstoffsäure wird 3 h bei Raumtemperatur mit 2,6 g 4-Dimethylaminobutanal, Diethylacetal, gerührt. Die resultierende Lösung wird zwischen 50 ml Natriumbicarbonat und 2 χ 50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,3 g eines Öls, das direkt in der nächsten

35 Stufe verwendet wird. TLC (B) Rf 0,3.

(ii) 5-Jod-M.M-dimethvl~1H-indol-5-ethanamin-oxalat Eine Lösung von 2,3 g Produkt der Stufe (i) und 40 g Polyphosphatester in 80 ml Chloroform wird 5 min am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in 300 g Eis gegeben, 20 min gerührt, in 100 ml 2N wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit 2 χ 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (B) und ergibt die reine freie Base als Feststoff. Eine Lösung von 0,92 g der Base in 20 ml Ethanol wird zu 0,28 g Oxalsäure in 5 ml Methanol gegeben und die Titelverbindung ausgefällt, Fp.176-177°.
TLC (B) Rf 0,3

15 Analyse: für C^2H₁₅JN^C₂H₂O^ berechnet: C 41,3% H 4,_;,1% N 6,55% gefunden : 41,6 4,?- 6,9.

Beispiel 1

(E)-3-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-methyl-2-prop ensulfonamid-oxalat

Ein Gemisch aus 247 mg Produkt von Herstellungsverfahren 1, 650 mg 5-Brom-I\T,N-dimethyl-1H-indol-3-ethanaminoxalat, 8,3 mg Palladiumacetat, 26,3 mg Tri-o-tolylphosphin und 1,05 ml Triethylamin in 3 ml Acetonitril in einer Reaktivampulle 24 h bei 105 bis 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser gegossen und die Emulsion mit 3 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie (B) des Rückstands ergibt 283 mg der freien Base als Schaum.

Eine filtrierte Lösung von 272,5 mg der freien Base in 0,5 ml absolutem Ethanol wird zu einer Lösung von 76,3 mg

Oxalsäure in 0,75 ml absolutem Ethanol gegeben, woraus sich nach dem Abkratzen ein Feststoff abscheidet. Das Salz wird abfiltriert (240 mg), mit 20 ml Ether gewaschen, getrocknet und aus 20 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 98 mg Titelverbindung als Pulver, Fp.93-95°.

Analyse: für C₁5H₂-*N,O₂S.C₂H₂O^ berechnet: C 52,5% H 6,1% N 10,2% gefunden : 52,4 6,5 10,2

NMR (CD₃SOCD₃): 2,66 (3H, s, SO₂NHMe), 2,81 (6H, s, NMe₂) 3,05-3,3 (4H, m, CH₂CH₂N), 3,96 (2H, d, SO₂CH₂CH= CH), 6,15 (1H, dt, CH₂CH=CH), 6,88 (1H, d, CH₂CH=CJH), 7,2-7,7 (4H, m, aromat.Gruppen).

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem von Beispiel 1, des geeigneten Alkensulfönamids und der Reaktionsbedingungen, wie in Tabelle I gezeigt, hergestellt.

(a) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-

ethensulfonamid-oxalat Fp.192° (Zers.)

Analyse: für C₁₄H₁₉N₃O₂S.C₂H₂O₄.0,44H₂O berechnet: C 49,1% H 5,6% N 10,7% 25 gefunden : 49,4 5,5 10,5

NMR (CD₃SOCD₃): 2,85 (6H, s, NMe₂), 3,1-3,35 (4H, m, CH₉CH₉N), 7,15 (1H, d, SO₉CH=CH), 7,43 (1H, d, SO₂CH=CH), 7,3-8,0 (4H, m, aromat.Gruppen).

(b) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-methylethensulfonamid-oxalat

Fp. 189-190°

Analyse: für C₁KH₂₁N₃O₂S.C₂H₂O₄.0,21H₂O

berechnet: C 50,9% H 5,9% N 10,5% 35 gefunden : 50,95 6,2 10,45

NMR (CD₃SOCD₃): 2,83 (6H, s, NMe₂), 3,05-3,35 (4H, πι, CH₂CH₂N), 7,01 (1H, d, SO₂CH=CH), 7,45 (1H, d, SO₂CH=CH), 7,3-8,0 (5H, m, aromat.Gruppen + NHSO₂).

(c) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N.N-dimethylethensulfonamid-oxalat

Fp. 136-138°

Analyse: für C₁5H₂₃N₃O₂S.C₂H₂O₄.0,53H₂O.0,33C₂H₆O berechnet: C 51,4% H 6,4% N 9,6%

gefunden : 51,6 6,0 9,5

NMR (CD₃SOCD₃): 2,75 (6H, s, SO₂NMe₂), 2,84 (en, s,NMe₂), 3,05-3,35 (4H, m, CH₂CH₂N), 7,15 (1H, d, SO₂CH-CH), 7,51 (1H, d, SO₂CH=CH), 7,3-8,05 (4H,m,aromat.Verb.).

(d) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-(2-Phenylethyl)-ethensulfonamid-hemlfumarat

Fp.186-189°

Analyse: für C₂₂H₂^N₃O₂S.0,5C₄H₄O₄.0,013H₂O 20 berechnet: C 62,9% H 6,4% N 9,2% gefunden : 62,6 6,4 9,0

NMR (CD₃SOCD₃): 2,27 (6H, s, NMe₂), 2,56 (2H,m,CH₂NMe₂), 2,75-2,9 (4H, m, CH₂CH₂N und PhCH₂CH₂), 3,16 (2H, m, CH₂NHSO₂), 6,9 (1H, d, SO₂CH=CH), 7,15-7,9 (1OH, m, aromat.Verb. + NHSOoCH=CH).

(e) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-(1-methylethyl)-ethensulfonamid-oxalat

Fp.125-129°

Analyse: für C₁7H₂₅N₃O₂.C₀H₂O₄.0,12H₂O berechnet: C 53,4% H 6,4% N 9,8%
gefunden : 53,1 6,5 9,8
NMR (CD₃SOCD₃): 1,12 (6H, d, CHMe₂), 2,79 (6H, s, NMe₂),

3,05-3,2 (4h, m, CH₂CH₂N), 3,37 (1H, m, CHMe₂), 7,02 (IH, d, SO₂CH=CH),~7,3-8,0 (5H, m, aromat.Verb. + SO₂CH=CH).

(f) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-

N-ethylethensulfonamid-hemifumarat Fp.200-201°

Analyse: für C^gH₂₃N₃O₂S.0,5^Η^0^.0,15H₂O berechnet: C 56,6% H 6,690 N 11,090 gefunden : 56,3 6,7 10,7 NMR (CD₃SOCD₃): 1,10 (3H, t, SO₂NHCH₂CH₃), 2,40 (6H, s, NMe₂), 2,7-3,0 (6H, m, Cg₂CH₂N und SO₂NHCH₂CH₃), 7,01 (1H, d, SO₂CH=CH), 7,25-7,95 (5H, m, aromat. Verb. + SO₂CH=CH).

(g) (E)-N-Cyclopentyl-2-[3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-

IH-indol-5-yli-ethensulfonamid-oxalat Fp.202-203°

Analyse: für C₁0H₂₇N₃O₂S.C₂H₂O₄.0,27H₂O berechnet: C 55,3% H 6,4% N 9,2% gefunden : 55,1 6,5 9,1
NMR (CD₃SOCD₃): 1,4-1,9 (8H, m, Cyclopentylmethylen-Protonen), 2,83 (6H, s, NMe₂), 3,05-3,35 (4H, m, CH₅CH₉N), 3,55 (1H, m, SO₅NHCH), 7,02 (1H, d, SO₂CH=CH), 7,3-8,0 (5H, m, arom.Verbindungen + SO₂CH=CH).

(h) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-phenylethensulfonamid-hemioxalat Fp.203-205° (Zers.)

Analyse: für C₂₀H₂₃N₃O₂S.0,5C₂H₂O₄.0,5H₂O.0,25EtOH berechnet: C 59,1% H 6,1% N 9,6% gefunden : 59,4 5,7 9,4
NMR (CD₃SOCD₃): 2,53 (6H, s, NMe₂), 2,8-3,0 (4H, m, CH₂CH₂N), 7,0-8,0 (12H, m, aromat.Verbindungen + SO₂CH=CH- + 2NH).

l (i) (E)-2-[3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-1H-indol-5-yl]- N- \ (4-methoxyphenyl)-methyl]-ethensulfonamid-oxalat

Fp.166-169°

Analyse: für C"₂2^H27^N3°3^s·^C2^H4°4 5 berechnet: C 57,2% H 5,8% N 8,3% gefunden : 57,1 6,0 8,2.

In der folgenden Tabelle I bedeutet die Abkürzung EtOH Ethanol und die Abkürzung EtOAc Ethylacetat. 10

ω cn	ω O Beispiel	to cn 2	Indol (g)	to O	Temp. (0C)	cn Tabelle I	Ausbeute (g)	t-» O	cn	EtOH	Ausbeute (g)	A
Verbin dung	Bildung der Base	0.65		100-110		0.237	Salzbildung		EtOH	0.18
a	Sulfonamid (g)	1.0	100	Zeit (h)	0.8	Base (g)	Säure Lösungsm. (g)	EtOH	0.1	* < CO." . cn; ,.
b	0.196	1.17	100	24	0.39	0.211	Oxalsäure 0.065	EtOAc EtOH	0.04	co:":
C	0.40	0.8 0.273	100 120	66	0.45 0.43	0.3	Oxalsäure 0.09	EtOAc	0.056 0.147
d e	0.44	1.17	100	24	0.66	0.16	Oxalsäure 0.045	EtOAc	0.093
f	0.69 0.65	1.17	100	24 17	0.55	0.10 0.153	Fumarsäure . 0.015 Oxalsäure 0.041	EtOH EtOAc	0.075
q	0.44	0.74 0.39	110 100	24	0.38 0.16	0.10	Fumarsäure 0.018		0.025 0.175
h i	0.57			24		0.11	Oxalsäure 0.027
	0.74 0.25	16 24		0.097 0.16	Oxalsäure 0.024 Oxalsäure 0.036

¹ Beispiel 3

4-[ [ [ [2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl ]-1H-indol-5-yl !- ethenyl !-sulfonyl]-amino !-methyl!-benzamid-oxalat Ein Gemisch von 0,65 g 5-Jod-N,N-dimethyl-1H-indol-3-ethanamin-oxalat, 0,40 g 4-[[(Ethenylsulfonyl)-amino]-methyl!-benzamid, 16 mg Palladiumacetat und 0,7 ml Triethylamin in 4 ml Methanol wird 22 h bei 100° in einer 5-ml-^Mreacti-vial" (Reaktivampulle) erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und ergibt 1,65 g eines Öls, das durch Säulenchromatographie (B) gereinigt wird. Man erhält 245 mg eines Feststoffs, der in 2 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 52 mg Oxalsäure in 2 ml Methanol versetzt wird. Das Gemisch wird eingedampft und ergibt 288 mg eines Schaums, der aus Ethanol/Toluol umkristallisiert und mit einem ähnlich hergestellten Material vereinigt wird. Man erhält 312 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp.145-150°.

Analyse: für C₂₄H₂₃N₄O₇S₄OjIO EtOH.0,32 Mol Toluol berechnet: C 57,65% H 5,8% N 10,2%

20 gefunden : 56,4 5,4 9,7.

Beispiel 4

3-[2-(Dimethylamino)-ethyl!-N-methyl-1H-indol-5-propansulfonamid-oxalat

Eine Lösung von 237,5 mg Produkt von Beispiel 1 in 20 ml absolutem Ethanol wird über vorreduziertem 10bigen Palladiumoxid (450 mg, 50%ige wäßrige Paste) bei Umgebungstemperatur und -druck während 24 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celite-Sand-Kissen filtriert, das dann gründlich mit 100 ml Ethanol gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (A) des Rückstands ergibt 184,5 mg des Produkts als öl, das in 1 ml absolutem Ethanol gelöst und durch einen Baumwollstopfen filtriert wird. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 51,4 mg wasser-

⁴⁸ " *' -"3542695 freier Oxalsäure in 0,50 ml absolutem Ethanol. Beim Kratzen scheidet sich ein kristallines Material b. Das Salz wird abfiltriert, getrocknet und aus 5 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Man gewinnt 80 mg Titelverbindung als amorphes Pulver. Fp. 141-143° (erweicht bei 131°)
Analyse: für C,,5H₂₅N,O₂S.C₂H₂0^
berechnet: C 52,3% H 6,6% N 10,2% gefunden : 52,1 6,6 9,95 MR (CD₃SOCD₃): 1,98 (2H, m, CH₂CH₂CH₂SO₂NH), 2,53 (d, MeNHSO₂), 2,83 (6H, s, NMe₂), 2,7-3,35 (8H, m, CH₂CH₂NMe₂ und CH₂CH₂CH₂SO₂NH), 6,85-7,45 (5H, m, aromat.Verb. +NHSO₂).

15 Beispiel 5

Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung der in der folgenden Tabelle II aufgeführten Ausgangsmaterialien und Reaktionsbedingungen hergestellt.
(a) 3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfon-

amid-oxalat Fp.176-178° . Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S.C₂H₂O₄.0,32H₂O

berechnet: C 49,1% H 6,1% N 10,7% 25 gefunden : 49,45 5,9 10,6

NMR (CD₃SOCD₃): 2,86 (6H, s, NMe₂), 3,0-3,4 (8H, m, CH₂CH₂SO₂NH₂ und CH₂CH₂NMe₂), 6,85-7,55 (6H, m, arom.Verb. + SO)

(b) 3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-

ethan-sulfonamid
NMR (CD₃OD): 2,42 (6H, s, NMe₂), 2,74 (5H, s, MeNHSO₂ und m, CH₂CH₂Me₂), 2,98 (2H, CH₂CH₂NMe₂), 3,16-3,44 (4H, m, CH₂CH₂SO₂NHMe), 7,0-7,5 (4H, m, arom.Verb.).

(c) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N,N-dimethyl-1H-indol-

5-ethansulfonamid-oxalat Fp-130-135°

Analyse: für C₁^H₂₅N₃O₂S.C₂H₂O^.0,26H₂O berechnet: C 51,7% H 6,6% N 10,05% gefunden : 51,4 6,8 9,8 NMR (CD₃SOCD₃): 2,81 (12H, s, Me₃NSO₂ und CH₂NMe₂).

3,0-3,4 (8H, m, Me₂NSO₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂NMe₂), 7,0-7,55 (4H, m, arom.Verb.). 10

(d) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-(2-phenylethyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid-oxalat »_—_«.

Fp.155-156°

Analyse: für C₂₂H₂QN₃O₂SX₂H₂O^-OjOSH₂O 15 berechnet: C 58,7% H 6,4% N 8,6% gefunden : 58,5 6,4 8,3

NMR (CD₃SOCD₃): 2,82 (6H, s, NMe₂), 2,75-3,35 (12H, m, -CH₂CH₂NMe₂ und -CH₂CH₂NHSO₂CH₂CJi₂-), 6,95-7,5 (1OH, m, arom.Verb. + NHSO₂). 20

(e) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-(1-methylethyl) -1H-indol-5-ethansulfonamid-oxalat

Fp.168-170°

Analyse: für C₁₇H₂₇N₃O₂S₁C₂H₂O^OjIH₂O berechnet: C 53,2% H 6,8% N 9,8% gefunden : 53,3 6,8 9,6 NMR (CD₃SOCD₃): 1,16 (6H, d, CHMe₂), 2,82 (6H, s,

NMe₂), 3,0-3,35 (SH, m, CH₂CH₂NMe₂ und NHSO₂-CH₂CH₂), 6,98-7,5 (5H, arom.Verb. +NHSO₂). 30

(f) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-ethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-oxalat

Fp.158-159°

Analyse: für C₁₆H₂₅N₃O₂S.C₃H₂O₄.0,03H₂O 35 berechnet: C 52,2% H 6,6% N 10,1% gefunden : 52,1 6,5 10,5

NMR (CD₃SOCD₃): 1,12 (3H, t, MeCH₂OTlSO₂), 2,95-3,35

(10H, m, MeCH₂IiHSO₂CH₂CH₂ und CJ₂CH₂NMe₂), 7,ΟΥ,55 (5H, m, arom.Verb. + NHSO₂).

( g) N-Cyclopentyl-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-

5-ethansulfonamid-oxalat Fp.181-182°

Analyse: für C₁9H₂₉N₃O₂S.C₅H₂O^ berechnet: C 55,5% H 6,9% N 9,2% 10 gefunden : 55,4 7,0 8,9

NMR (CD₃SOCD₃): 1,4-1,96 (8H, m, Cyclopentyl CH₂ χ 4),

2,83 (6H, s, NMe₉), 3,0-3,36 (8H, m, SOpCHpCH₉

und CH₂CH₂NMe₂T^ ^ * *

3,65 (1H, m, SO₂NHCH), 6,98-7,52 (4H, m, arom.

15 ^Verb·)·

(h) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-[(4-methoxyphenyl)-

methyl1-1H-indol-5-ethansulfonamid-oxalat

Fp.142-144°

Analyse: für C₂₂H₂QN₃O₃S.CgH^O^.0,5H₂O berechnet: C 56,0% H 6,3% N 8,2% gefunden : 55,9 6,2 8,0 NMR (CD₃SOCD₃): 2,83 (6H, s, NMe₂), 2,9-3,35 (8H, m, CH₂CH₂SO₂NH und CH₂CH₂NMe₂), 3,75 (3H, s, OMe), 4,15 (2H, d, CH₂NHSO₂), 6,8-7,45 (8H, m, arom. Verbind.).

In der folgenden Tabelle II haben die Abkürzungen folgende Bedeutung:

EtOH = Ethanol StOAc = Ethylacetat 30 MeOH = Methanol E = Diethylether

ω cn	ω ο	bO cn	bO O
Beispiel 5			Tabelle II

CJi

cn

Verbin- J	Uisgan^smaterial	Gewicht (g)	Hydrierung	14	Ausbeute ai Base (g)	Salzbildung	EtOH	Ausbeute (g)
dung 1	Produkt v. 3eisp.Nr.	0.14	PdO/C Zeit (g) Ch)	6	0.085		-	0.053
a	2a	0.056	0.28	18	0.045	Oxalsäure Lösungs- (g) mittel	EtOAc	-
b	2b	0.25	0.11	18	0.22	0.026	CD EtOAc (2) EtOH	0.040
C	2c	0.31	0.95	19	0.137	-	EtOH	0.040
d	2d	0.755	0.60	18	0.255	0.010	EtOH+MeOH	0.274
e	2e	0.56	2.0	6h	0.20	0.031	EtOH	0.221
f	2f	0.40	0.9	-	0.234	0.068	(1) EtOAc+Me +E (2) EtOH	0.080
q	2q	0.59	0.8		0.45	0.030 (x2)		IH 0.25
h	2i	0.6	0.051
0.10

σι. 4>·' , ro , cd:

l Beispiel 6

3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-phenyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hemioxalat

Eine Lösung von 283 mg Produkt des Beispiels 2H in 30 ml absolutem Alkohol wird 18 h bei Raumtemperatur und -druck über vorreduziertem 10bigen Palladiumoxidauf-Aktivkohle (740 mg, 50%ige wäßrige Paste, mit 20 ml Ethanol vorreduziert) hydriert. Das Gemisch wird durch ein Sand-Celite-Kissen filtriert, das gründlich mit 150 ml Ethanol gewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 30 ml Ethanol aufgenommen und 30 min mit etwa 50 mg Raneynickel behandelt. Das Raneynickel wird durch Filtration entfernt und das Filtrat erneut weitere 18 h hydriert. Der Ka talysator wird durch Filtration durch Sand-Celite-Kissen entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (A) des Rückstands liefert 103 mg Produkt als niedrigschmelzenden Feststoff. Eine filtrierte Lösung des Feststoffs in 2 ml warmem, absolutem Ethanol wird zu einer ethanolisehen Lösung von wasserfreier Oxalsäure (25 mg in 1 ml) gegeben. Nach dem Kratzen scheidet sich ein amorpher Feststoff ab, der abfiltriert, 1 h an der Luft getrocknet und aus 30 ml Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält die Titelverbindung als

25 amorphes Pulver, Fp.144-146°.

Analyse: für C₂₀H₂₅N₃O₂S.0,5C₂H₂O₄.0,4C₂HgO.0,7 H₂O

berechnet: C 58,5% H 6,7% N 9,4% gefunden : 58,9 6,6 9,0

NMR (CD₃SOCD₃): 2,63 (6H, s, NMe₂), 2,98 (4H,m,CH₂CH₂-

MIe₂), 3,06 (2H, m, SO₂CH₂CH₂), 3,38 (2H, m, SO₂CH₂CH₂), 6,8-7,5 (9H, m, arom.Verbindungen).

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgeraäße pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an (E)-2-[3-5 [2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ylJ-N-[(4-methoxy-

phenyl)-methyl]-ethensulfonamid-oxalat als aktiven Bestandteil. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf ähnliche Weise formuliert werden.

5 Tabletten für die orale Verabreichung

Direktkompression mg/Tablette

aktiver Bestandteil 2,4

Calciumhydrogenphosphat B.P. 95,10

Natriumcarboxymethylcellulose USP 2,00

Magnesiumstearat B.P. 0,50

Kompressionsgewicht 100 mg ⁺eine für die Direktkompression geeignete Qualität.

Der aktive Bestandteil wird vor der Verwendung gesiebt. Das Calciumhydrogenphosphat, Natriumcarboxymethylcellulose und aktiver Bestandteil werden in einen sauberen Polyethylenbeutel eingewogen. Die pulverförmigen Bestandteile werden unter heftigem Schütteln vermischt, dann wird das Magnesiumstearat abgewogen und zu dem Gemisch gegeben, das weiter vermischt wird. Das Gemisch wird dann unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettiermaschine, die mit flachen Stanzlöchern mit sich verjüngenden Kanten (5,5 ma) ausgerüstet ist, zu Tabletten mit einem Aufnahmekompressionsgewicht von 100 mg verpreßt.

Tabletten können auch nach anderen an sich bekannten Verfahren, wie Naßgranulierung, hergestellt werden.

Tabletten anderer Stärke können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Lactose oder das Kompressionsgewicht ändert und entsprechende Stanzlöcher verwendet.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Standardverfahren mit einem Film beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Kapseln mff/Kapsel

aktiver Bestandteil 2,4

Stärke 1500 (Form einer direkt komprimierbaren Stärke) 196,6

Magnesiumstearat BP 1,00

Füllgewicht 200,00

Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Verdünnungsmitteln vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung eingefüllt. Andere Dosismengen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht und gegebenenfalls die Kapselgröße je nach Bedarf ändert.

Sirup mg/5ml Dosts

aktiver Bestandteil 2,4

Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff,

Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, nach Bedarf Süßstoff

gereinigtes V/asser auf 5,00 ml

Der aktive Bestandteil, der Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff, Konservierungsstoff, Verdickungsmittel und Süßstoff werden in etwas Wasser gelöst, die Lösung auf das Volumen eingestellt und gemischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.

Suppositorien zur rektalen Verabreichung

aktiver Bestandteil 2,4 mg

Witepsol H15 (geeignete Qualität von

Adeps solidus Ph.eur.) auf 1,0 g

Eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolze-

nem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in 1-g-Suppositorienformen eingefüllt.

5 Injektion für die intravenöse Verabreichung

mg /ml

aktiver Bestandteil 0,6 mg

Natriumchlorid BP nach Bedarf

Wasser für Injektionszwecke BP auf 1,0 ml 10

Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugegeben werden. Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder Alkali so eingestellt werden, daß die optimale Stabilität erhalten wird oder die Lösung des aktiven Bestandteils erleichtert wird. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt, die durch Abschmelzen des GIases abgedichtet werden. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines der annehmbaren Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas, abgepackt werden.

Claims (1)

1. KRAUS · WEISERT

   PATENTANWÄLTE

   UND ZUSELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

   DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · OR.-ING. DIPL.-INS. ANNEKÄTE WEISERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIES

   THOMAS-WIMMER-RINQ 15 . D - 8000 MÜNCHEN 22 · TELEFON O 89/2 2 73 77

   TELEGRAMM KRAUS PATENT · TELEX 5-212 156 kpat d · TELEFAX (O89) 22 79 94

   5306 AW/My

   GLAXO GROUP LIMITED London W1Y 8DH, England

   Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen

   Patentansprüche 1. Indole der allgemeinen Formel (I)

   A AIkNR,R, *

   (D

   worin

   R₁ ein Wasserstoff atom oder eine C^g oder C-zg-Alkenylgruppe bedeutet;

   R₂ ein Wasserstoff atom, eine C^-Alkyl-, C^g-Alkenyl- oder C,- «-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-iCj^-alkylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine ^-Alkyl-, Cj^^-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe oder durch

   eine Gruppe -NR R^ oder -CONR₃R^ substituiert sein kann,

   worin R und R^, die gleich oder unterschiedlich sind, je für ein Wasserstoffatom oder eine C, ,-Alkyl- oder Ο-* g-Alkenylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, welcher eine zusätzliche Heterofunktion enthalten kann;

   R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkyl- oder Propenylgruppe bedeuten oder R, und R^ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;

   Alk eine Alkylgruppe darstellt, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C^^-Alkylgruppen substituiert sein kann; und

   A eine Alkenylkette bedeutet, die 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthält,
   sowie ihre Salze und Solvate.

   2. Indole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   -(CH₂)_mCH=CH(CH₂)_n-

   20 daß A eine Gruppe

   bedeutet, worin m für O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und die Summe von m und η 3 nicht überschreitet.

   3. Indole nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I^T)

   R₁R_nNSO_n (CH.,) CH=CH AIkNR,P₄ '

   worin R^, R₂» R^, R^ und Alk die für die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und m für 0 oder

   eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

   4. Indole nach einem der Ansprüche 1 bis 3_t dadurch 5

   gekennzeichnet, daß Alk eine unsubstituierte Alkylkette

   darstellt, die 2 Kohlenstoffatome enthält.

   5· Indole nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

   gekennzeichnet, daß sie in der Ε-Konfiguration, bezogen 10

   auf die Doppelbindung im 5-Substituenten, vorliegen.

   6. Indole nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ia)

   CH₀CH₀NR- R. .-. ν
   2 2 3a 4a (Ia)

   worin R_1β ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkylgruppe bedeutet; R_2a ein Wasserstoffatom, eine Cj^-Alkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-(C₁_₂)-alkylgruppe darstellt, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch

   eine C_1-,-Alkoxygruppe oder durch die Gruppe -CONH₂ substituiert ist; R, und R. jeweils ein Wasserstoffatom
   oder eine C₁_,-Alkylgruppe bedeuten; und ma für 0 oder 1 steht; sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und
   Solvate.

   7. Indole nach Anspruch 1, ausgewählt unter

   (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-N-methylethensulfonamid;

   (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-

   3 5 N-(2-phenylethyl)-ethensulfonamid;

   ι (E)-2-[3-[2-(Dimethylamino)-ethylJ-1H-indol-5-ylJ-N-[(4-methoxyphenyl)-methylJ-ethensulfonamid; sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

   8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge von mindestens einem Indol der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsstoffen enthält.

   9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

   R₁R-NSO₀A AIkNR-R.

   12 2 _v ^\ 3 4

   (II)

   worin R₁, R₂» R3 und R4 sowie Alk die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen und A eine Alkylkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indol der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, reduziert.

   10. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 9, ausgewählt unter

   3-[2-(Dimethylamine)-ethylJ-N-raethyl-1H-indol-5-propansulfonamid;

   3-[2-(Dimethylamino)-ethylJ-N,N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;

   3-[2-(Dimethylamino)-ethyl J-N-(2-phenylethyl)-1H-indo1-5-ethansulfonamid;

   3-C2-(Dimethylamino)-ethyl J-N-(I-methylethyl)-1H-indo1-5-ethansulfonamid;

   3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-ethyl-1H-indol-5-

   ethansulfonamid;

   3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-phenyl-1H-indol-5-

   ethansulfonamid; und
   N-Cyclopentyl-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1H-

   indol-5-ethansulfonamid.

   11. Verfahren zur Herstellung eines Indols der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder seines Salzes oder Solvats, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (A) ein Indol der allgemeinen Formel (III)

   ^x AIkNr₃R₄

   (III) I. Il H

   worin X ein austretendes Atom oder Gruppe bedeutet und Alk, R, und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alken der Formel (IV)

   R R₀NSO_nA =CH« (IV)

   worin -A =CH₂ eine C₂ c-Alkenylkette bedeutet und R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; oder (B) einen Aldehyd der Formel (V)

   OHCA³ AIkNP₃R₄

   (V)

   I Il 30

   worin A"³ eine direkte Bindung oder eine C --Alkylkette bedeutet und Alk, R-* und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reagens umsetzt, welches für die Bildung

   1 1

   der Gruppe R₁R₂NSO₂A - dient, worin R₁, R₂ und A die

   in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben; oder

   (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)

   AIkNR₁R. ^{3 4}

   (X)

   worin R₁, Rot R-*» Ra und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind und A eine C₀ c-Alkylkette bedeutet, die durch

   ³ 1

   ein austretendes Atom oder Gruppe, X , substituiert ist, einer Reaktion zur Eliminierung von HX unterwirft; oder

   (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Xl)

   1 15 Ί 2' 2

   (XI)

   NHN=CHCH₂AIkQ

   worin R₁, Rg, Alk· und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und Q für die Gruppe NR-zR^ (worin R, und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind) oder ein geschütztes Derivat davon oder ein austretendes Atom oder Gruppe steht, cyclisiert; oder

   (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

   25 .
   _Ί Κ_Λ*οΙ)_ΛΛ AlKY

   (XIV)

   worin R₁, R₂, A und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind und Y ein leicht ersetzbares Atom oder Gruppe bedeutet oder ein geschütztes Derivat davon, mit einem Amin der Formel R^R^NH (worin R-* und R^ wie in Anspruch 1 defi-

   35 niert sind) umsetzt; oder

   (F) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV)

   worin A , Alk, R, und R^ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen und Z ein austretendes Atom oder Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)

   ^R1

   ^ (XVI)

   ^R2

   worin R^ und Rp wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; oder

   (G) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihr Salz oder geschütztes Derivat in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt; oder

   (H) ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterwirft; und gegebenenfalls und/oder gewünschtenfalls eine oder zwei zusätzliche Reaktionen im Anschluß an eines der Verfahren A bis G durchführt, welche umfassen

   (i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppe oder -gruppen; und

   (ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate.