DE69734773T2 - Nicht-peptidische Bombesin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

Nicht-peptidische Bombesin-Rezeptor-Antagonisten Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bombesin ist ein ursprünglich aus der Haut des europäischen Frosches Bombina bombina isoliertes Peptid mit 14 Aminosäuren (Anastasi A., et al., Experientia, 1971; 27: 166). Es gehört zu einer Klasse von Peptiden, welche eine gemeinsame strukturelle Homologie in ihrem Decapeptidendständigen Kohlenstoffbereich aufweisen (Dutta A. S., Small Peptides (Kleine Peptide); Chemistry, Biology, and Clinical Studies, (Chemie, Biologie und klinische Studien), Kapitel 2, Seite 66–82). Derzeit wurden zwei bombesinartige Peptide aus Säugern identifiziert (Battey J., et al., TINS, 1991,; 14: 524), das Decapeptid Neuromedin B (NMB) und ein aus 23 Aminosäureresten zusammengesetztes Gastrin-freisetzendes Peptid (Gastrin releasing peptide, GRP). In Säugerhirn (Braun M., et al., Life Sci., 1978; 23: 2721) und im Gastrointestinal-Trakt (GI-Trakt) (Walsh J. H., et al., Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., 1979; 38: 2315) nachgewiesene bombesinartige Immunreaktivität, weisen zusammen mit den jüngeren Studien, welche mRNA-Levels in Rattenhirn messen (Battey J., et al., TINS, 1991,; 14: 524), auf die weite Verbreitung von sowohl NMB als auch GRP in peripheralen und zentralen Nervensystemen von Säugern hin.
  • Man nimmt an, dass NMB und GRP eine Vielzahl biologischer Aktionen durch Einwirken auf die korrespondierenden Bombesin-Rezeptoren vermitteln umfassend deren Aktion als autokrine Wachstumsfaktoren im menschlichen kleinzelligen Bronchialkarzinom und in weiteren Krebsformen (Taylor J. E., et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1988; 547: 350; Rozengurt E., Ibid., 277; Cuttitta F., et al., Nature, 1985; 316: 823; Kozacko M. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 2953), Sekretion weiterer Neuropeptide und Hormone (Ghatei M. A., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982; 54: 980), Kontraktion glatter Muskelzellen (Erspamer V., et al., Pure Appl. Chem., 1073; 35: 463), Verhaltenswirkungen (Kulkosky P. J., et al., Physiol. Behav., 1982; 28: 505; Gmerek D. E., et al., Peptides, 1983; 4: 907; Cowan A., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1988; 547: 204); Thermoregulierung (Brown M. R., et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1988; 547: 174), Wirkungen auf die Ernährungsättigung (Kirkham T. C., et al., Pharma. Biochem. Behav., 1995; 52: 101 und Ladenheim E. E., et al., Eur. J. Pharmacol., 1994; 271: R7), Regulierung circadianer Rhythmen (Albers H., et a., J. Neurosci., 1991; 11: 846), Regulierung der Magensäuresekretion (Walsh J. H., Ann. Rev. Physiol., 1988; 50: 41) und gastrointestinalen Beweglichkeit (siehe Lebacq-Verheyden A., et al., im Handbook of Experimental Pharmacology, 1990; 95 (Teil II) und darin aufgeführter Referenzen), Wirkungen auf die lokomotorische Aktivität und Nozizeption (Pert A., et al., Brain Res., 1980; 193: 209), Wirkungen auf das Gedächtnis (Flood J. F., et al., Brain Res., 1988; 460: 314) und Wechselwirkung mit 5HT-haltigen Neuronen (Pinnock R. D., et al., Brain Res., 1994; 653: 199 und Pinnock R. D., et al., J. Physio., 1991; 440: 55).
  • Dementsprechend werden Verbindungen, welche fähig sind den Wirkungen von NMB- und/oder GRP an Bombesin-Rezeptoren entgegenzuwirken, beim Behandeln oder Vorbeugen einer Vielzahl von Störungen umfassend Depression, Psychosen, saisonal bedingte Gemütsstörungen, Krebs, Essstörungen, Magen-Darmstörungen umfassend Colitis, Crohn-Krankheit, Darmentzündung, Schlafstörungen und Gedächtnisstörung, nützlich sein.
  • US 5 200 408 betrifft analgetische λ-Amino-N-pyridyl-benzol-propanamid-Derivate.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche Bombesin-Rezeptor-Antagonisten sind.
  • Die Verbindungen haben sich als Antagonisten von Bombesin-Rezeptoren erwiesen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei
    Ar gleich Phenyl ist, welches unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Chloro, Nitro, Cyano, Trifluoromethyl oder Ethoxycarbonyl substituiert ist,
    Ar1 gleich Indolyl, Pyridyl, N-Oxy-pyridyl, Imidazolyl oder Ar ist,
    R6 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
    R3 gleich Wasserstoff, Hydroxy, Imidazolyl, Pyridyl oder Methoxy-pyridyl ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I oben. Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I
    Figure 00040001
    wobei
    Ar gleich Phenyl ist, welches unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Isopropyl, Chloro, Nitro und Cyano substituiert ist,
    R4, R5 und R6 gleich Wasserstoff sind;
    R3 gleich 2-Pyridyl oder Hydroxy ist; und
    Ar1 gleich Indolyl, Pyridyl-N-Oxid und Imidazolyl ist.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt aus
    N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-N-methyl-propionamid;
    N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3-(1-oxy-pyridin-2-yl)-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexyl-methyl)-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3-pyridin-2-yl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid;
    2-[3-(2-tert-Butyl-phenyl)-ureido]-N-cyclohexylmethyl-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-dimethoxy-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-dimethylamino-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    [1-(Cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-4-nitro-benzylester;
    N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,2-dimethyl-1-phenyl)propyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    {2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-[(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-carbamoyl]-ethyl}-carbamidsäure-3-nitrobenzylester;
    N-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-[3-(1-phenyl-cyclopentylmethyl)-ureido]-propionamid;
    (S)-N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[3-(2,2-dimethyl-1-phenyl-propyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid;
    (R)-N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[3-(2,2-dimethyl-1-phenyl-propyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-N-(2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-4-yl-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    N-Cyclohexyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    N-(2-Cyclohexyl-ethyl)-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(3-methyl-butyl)-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(3-phenyl-propyl)-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-N-indan-1-yl-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-N-(1-hydroxycyclohexylmethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid;
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; und
    2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-propionamid.
  • Die Verbindungen der Erfindung umfassen Solvate, Hydrate, pharmazeutisch akzeptable Salze und „Polymorphe" (verschiedene kristalline Gitterdeskriptoren) der Verbindungen der Formel I.
  • Pharmazeutische Verbindungen von Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Wirkungen von Neuromedin B und/oder Gastrin-freisetzendem Peptid an Bombesin-Rezeptoren.
  • Weitere Behandlungen umfassen das Unterdrücken saisonal bedingter Gemütsstörungen, Essstörungen, Magen-Darmstörungen, Schlafstörungen, Gedächtnisstörung, Psychosen-Behandlung und Krebs-Behandlung, wie beispielsweise Behandlung von kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind solche für Formel I und die pharmazeutischen Salze davon. Alle Stereoisomere der Verbindungen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Arzneimittelvorstufen der obigen Verbindungen sind auch – nach Ansicht des Fachmanns – umfasst, siehe Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233–246.
  • Die Alkylgruppen gemäss der Erfindung umfassen gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenstoffketten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ausser dort wo spezifisch anders angegeben. Repräsentative Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylhexyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Die Cycloalkyl-Gruppen gemäss der Erfindung umfassen solche mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Sie können mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogenen, Nitro, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein.
  • Die Alkoxy-Gruppen gemäss der Erfindung umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Repräsentative Gruppen sind Methoxyl, Ethoxy, Propoxy, i-Propoxy, t-Butoxy und Hexoxy.
  • Die Bezeichnung „Halogen" soll Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
  • Die Bezeichnung „Ar" soll substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Phenyl umfassen.
  • Die Substituenten umfassen einen oder mehrere Substituenten, wie etwa Halogene, Nitro, Alkyl, Alkoxy und weitere, wie spezifiziert, oder solche, die der Fachmann spezifizieren würde.
  • Die Bezeichnung „Amin" stellt freies Amino, alkylierte Amine und acylierte Amine dar.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hoch selektive Antagonisten von Bombesin-Rezeptoren.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen dieser Erfindung können inerte, pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Festformpräparationen umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbares Granulat, Kapseln (Capsules), Kapseln (Cachets) und Zäpfchen.
  • Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösemittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten auflösungsmittel fungieren können; er kann auch ein einkapselndes Material sein.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einem Gemisch mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten ist die aktive Komponente in geeigneten Proportionen mit dem Träger, welcher die erforderlichen Bindungseigenschaften aufweist, vermischt und in die gewünschte Form und Grösse gepresst.
  • Zur Herstellung von Zäpfchenpräparationen wird ein niedrig-schmelzendes Wachs, wie etwa ein Gemisch von Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird – etwa durch Rühren – darin dispergiert. Das geschmolzene, homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Grösse gegossen, und man lässt es abkühlen und festwerden.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 % bis etwa 70 % der aktiven Komponente. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig-schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mehrere Chiralitätszentren in der obigen Formel I in Abhängigkeit von ihren Strukturen aufweisen. Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Diastereomere, Gemische von Diastereomeren oder als die gemischten optischen Enantiomere oder als die einzelnen optischen Enantiomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solche Formen der Verbindungen. Die Gemische von Diastereomeren werden typischerweise als Ergebnis der weiter unten ausführlicher beschriebenen Reaktionen erhalten. Einzelne Diastereomere können von Gemischen der Diastereomeren durch herkömmliche Methoden getrennt werden, wie etwa Säulenchromatographie oder repetitive Rekristallisierungen. Einzelne Enantiomere können durch herkömmliche Methoden getrennt werden, welche auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, wie etwa durch Umwandlung zu einem Salz mit einer optisch aktiven Verbindung und danach Trennung durch Säulenchromatographie oder Rekristallisierung und Wiederumwandlung zur Nicht-Salzform.
  • Dort, wo Salzbildung geeignet ist, sind die pharmazeutisch akzeptablen Salze Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumacetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycoloylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Theoclat, Triethiodid, Benzathin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink.
  • Cyclodextrin ist ein geeigneter Einschluss in einer pharmazeutischen Präparation.
  • Die Bezeichnung „Präparation" soll die Formulierung der aktiven Komponente mit einkapselndem Material als einem Träger umfassen, welcher eine Kapsel (Capsule) bereitstellt, in welcher die aktive Komponente (mit oder ohne weitere Träger) von einem Träger umgeben ist, welcher somit mit ihr in Verbindung ist. Ähnlich sind Kapseln (Cachets) umfasst.
  • Tabletten, Pulver, Kapseln (Cachets) und Kapseln (Capsules) können als – für orale Verabreichung geeignete – feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Flüssigformpräparationen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
  • Sterile wässrige Lösungen oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der aktiven Verbindungen können als ein Beispiel für flüssige Präparationen erwähnt werden, welche für parenterale Verabreichung geeignet sind. Flüssige Präparationen können auch in Lösung in wässriger Polyethylenglykol-Lösung formuliert werden.
  • Wässrige Lösungen für orale Verabreichung können hergestellt werden durch Lösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel, falls gewünscht. Wässrige Suspensionen für orale Verwendung können hergestellt werden durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie etwa natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen bekannten Suspendiermitteln.
  • Die pharmazeutische Präparation liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In solcher Form wird die Präparation in Einheitsdosen aufgeteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente aufweisen. Die Einheitsdosierungsform kann eine verpackte Präparation sein, wobei die Verpackung einzelne Mengen der Präparation enthält, wie etwa verpackte Tabletten, Kapseln (Capsules) und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel (Capsule), Kapsel (Cachet) oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl einer jeglichen dieser in verpackter Form sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden in Rezeptor-Bindungstests evaluiert, welche die Affinität der neuen Verbindungen zu einem klonierten, humanen NMB-bevorzugenden Rezeptor (BB1) und zu einem klonierten, humanen GRP-bevorzugenden Rezeptor (BB2) messen.
  • Protokol zu den Bindungstests
  • CHO-K1-Zellen, welche klonierte, humane NMB- und GRP-Rezeptoren, stabil exprimieren, wurden routinemässig in Ham's F12-Kulturmedium, supplementiert mit 10% foetalem Kälberserum und 2mM Glutamin angezogen. Für Bindungsexperimente wurden Zellen durch Trypsinisierung geerntet und gefroren gelagert bei –70 °C in 5% DMSO haltigem Ham's F12-Kulturmedium, bis sie verwendet wurden. Am Verwendungstag wurden die Zellen schnell aufgetaut, mit einem Überschuss an Kulturmedium verdünnt und 5 Minuten lang bei 2000 g zentrifugiert. Die Zellen wurden resuspendiert in 50 mM Tris-HCl-Testpuffer (pH 7,4 bei 21 °C, mit 0,02% BSA, 40 μg/ml Bacitracin, 2 μg/ml Chymostatin, 4 μγ/ml Leupeptin und 2 μM Phosphoramidon), gezählt und „polytroniert" (Einstellungen 5, 10 Sek.) vor Zentrifugieren während eines Zeitraums von 10 Minuten bei 28.000 g. Der zurückbleibende Niederschlag wurde in Testpuffer resuspendiert zu einer Endkonzentration der Zellen von 1,5 × 105/ml. Für die Bindungstests wurden 200 ml-Aliquote von Membranen inkubiert mit [125I] [Tyr4] Bombesin (< 0,1 nM) in Gegenwart von Testverbindungen und in Abwesenheit davon (Endtestvolumen 250 μl) während eines Zeitraums von 60 Minuten und 90 Minuten für NMB- bzw. für GRP-Rezeptoren. Unspezifische Bindung wurde durch 1 μM Bombesin definiert. Die Tests wurden gestoppt durch schnelle Filtration unter Vakuum auf Whatman GF/C-Filter, welche > 2 Stunden lang in 0,2% PEI getränkt wurden und mit 50 mM Tris-HCl gewaschen wurden (6,9 bei 21 °C; 6 × 1 ml). Die „gebundene" Radioaktivität wurde bestimmt unter Verwendung eines Gammazählers. Siehe Tabelle 1.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden getestet mittels funktioneller in vitro Tests unter Verwendung klonierter, humaner NMB-bevorzugender Rezeptoren, welche in CHO-Zellen exprimiert wurden.
  • Protokolle für funktionelle Tests:
  • 1. Messung intrazellulärer Calciumkonzentrationen
  • Kultur von Ovarzellen aus chinesischem Hamster
  • Ovarzellen aus chinesischem Hamster wurden routinemässig angezogen als Monoschichten in Ham's F12-Nährgemisch, supplementiert mit 10% FBS und 2mM Glutamin und inkubiert bei 37 °C unter 5% CO2. Zellen wurden alle 3 bis 4 Tage passagiert. Bei jeder Passage wurden Zellen zu einer Dichte von 3 bis 6 Millionen pro 175 cm2 Zellkulturflasche ausgesät. Für die Imaging-Experimente wurden Zellen auf Glasobjektträger zu einer Dichte von 5 bis 10.000/cm2 ausplattiert und gewöhnlich innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach dem Ausplattieren verwendet.
  • Untersuchungen der [Ca2+] in Einzelzellen
  • Ausplattierte Zellen wurden mit 2 μM Fura-2-AM während eines Zeitraums von 45 und 120 Minuten bei 25 °C bis 29 °C inkubiert. Diese Prozedur führte zum Beladen der Zellen mit dem Farbstoff, welcher im Innern der intakten Zellen zur freien Säureform hydrolysiert wurde. Einzelne Objektträger wurden danach in einer Kammer oben auf einem umgekehrten Fluoreszenzmikroskop angebracht und mit einem Krebs-Hepes-Testpuffer perfundiert (Zusammensetzung in mM: NaCl 118, KCl 4,7, MgSO4 1,2, CaCl2 1,2, KH2PO4 1,2, Hepes 10, Glucose 11, pH 7,2 bei 37 °C) {332}.
  • Messungen von [Ca2+]i in einzelnen Zellen wurden ermittelt über das Fluoreszenzverhältnis (Anregungen 340/380 nm, Emission > 510 nm für Fura-2) unter Verwendung einer speziell entworfenen Filterradanordnung, CCD-Kamera oder Photomultiplierröhren und speziell entworfener Softwarefolgen (MAGICAL OR phocal, Applied Imaging, Sunderland, UK), welche Emission nach Anregung bei verschiedenen Wellenlängen in regelmässigen Intervallen erfassen. Die [Ca2+]i konnte aus einer Kalibrierungskurve unter Verwendung der Gleichung [Ca2+] = Kd·β((R – Rmin)/(Rmax – R)) berechnet werden, wobei Rmax, Rmin und R das maximale Verhältnis, das minimale Verhältnis bzw. das gemessene Verhältnis bei kleinerem λ/grösserem λ waren. Rmax (14,5), Rmin (0,75) und β (8,51) wurden aus Lösungen ohne Zellen mit 2 mM und Null [Ca2+]0 (+1 mM EGTA) in Hepes Pufferlösung – wie früher beschrieben – {458,457} bestimmt. Diese Werte variierten nicht signifikant von einem Tag auf den anderen. Die Daten wurden als Verhältniswerte der Emission nach Anregung bei kleinerem λ und grösserem λ (i.e. 340/380 nm) dargestellt wegen der Unsicherheiten bei der Berechung von cytosolischem [Ca2+] aus einer in Lösungen ohne Zellen ermittelten Kalibrierungskurve. Die relative Konzentration von Fura-2 im Zellinnern wurde über den Verlauf eines Experiments aufgezeichnet durch Emissionsmessung nach Anregung bei dem isosbestischen Punkt des Farbstoffs. (360 nm).
  • 2. Messung extrazellulärer Azidifizierung (CYTOSENSOR)
  • Es wurde gezeigt, dass das Cytosensor-Microphysiometer (Molecular Devices Corp., California, USA) das Messen der Aktivität isolierter Zellen in Form ihrer Rate Wasserstoffionen zu produzieren ermöglicht. Diese Azidifizierungsrate wird nachgewiesen als Potentialänderung gegenüber einem Licht-adressierbaren Siliziumsensor, während Zeiträumen, in denen der Medienfluss gestoppt ist (Mc Connell, et al., 1992).
  • CHO-NMB-Zellen – ausgesät in mikroporösen Kapselgefässen aus Polycarbonat – wurden in Messkammern bei 37 °C im Innern des Microphysiometers eingesetzt und inkubiert bei einem Fluss von nicht-pufferndem Ham's F12-Nährmedium (Wachstumsmedium ohne NaHCO3, pH 7,3–7,4) von etwa 120 μl/Min. Der Fluss wurde am Ende jedes 2 minütigen Wiederholungszyklus 22 Sekunden lang gestoppt und die Azidifizierungsrate (μ Volt/Sek.) 15 Sekunden lang während dieses Zeitraums gemessen.
  • Agonisten wurden nacheinander alle 28 bis 30 Minuten in das perfundierende Medium eingeführt, 20 Sekunden vor den Stopp-Zeiträumen und nach zwei Ratenmessungen über den automatischen Ventilschalter entfernt.
  • Die Wirkungen verschiedener Antagonisten wurden bestimmt nach kontinuierlicher Perfusion 30 Minuten vor und während der Zugabe von Agonisten. Alle Agentien wurden bei dem verwendeten pH des Mediums eingesetzt.
  • TABELLE 1. Bindungsaffinitäten zu humanen NMB- und GRP-Rezeptoren
    Figure 00170001
  • Figure 00180001
    • *IA ist definiert als jene Verbindungen, welche mit einer geringeren als 10 micromolaren Affinität an den Rezeptor binden.
  • TABELLE 2. Funktionelle in vitro Aktivität von Verbindungen an NMB-bevorzugendem Rezeptor (BB, 1)
    Figure 00180002
  • Allgemeine Syntheseschemata für Verbindungen der Erfindung folgen.
  • BESCHREIBUNG DER SYNTHESESCHEMATA
  • Schema 1 beschreibt die Synthese C-terminaler Derivate – Beispiele 1 bis 6. Intermediat I wird hergestellt durch die Zugabe von 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat zu α-Methyl-Trp in DMF bei 100 °C. Kupplung von Intermediat I an eine Auswahl von Aminen unter Verwendung von HBTU und DIPEA in DMF lieferte Beispiele 1 bis 6.
  • Schema II zeigt die Synthese von Beispiel 7. Zugabe von 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat zu (RS)-Tryptophan in DMF bei 100 °C stellte Intermediat IV bereit. Dieses wurde danach an N-Methyl-cyclohexyl-methylamin unter Verwendung von HBTU und DIPEA in DMF gekuppelt, worauf Beispiel 7 erhalten wurde.
  • In Schema III wird die intermediäre Säure V nach der Zugabe von p-Nitro-phenylisocyanat zu (S)-α-Methyl-tryptophan in DMF bei 60 °C hergestellt. Folgende Kupplung der intermediären Säure V an Cyclohexylmethylamin und Cyclohexan-1-ol-methylamin unter Verwendung von HBTU und DIPEA in DMF lieferte Beispiel 8 bzw. 9.
  • Schema IV skizziert die Herstellung von Beispiel 10. Anfängliche Zugabe von 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat zu (RS)-N-Methyl-tryptophan in DMF bei 50 °C lieferte die intermediäre Säure VI, welche anschliessend an Cyclohexyl methylamin gekuppelt wurde, worauf Beipiel 10 bereitgestellt wurde.
  • In Schema V wird die intermediäre Säure VII nach der Zugabe von Boc2O an (S)-α-Methyl-tryptophan in Dioxan/Wasser in Gegenwart von NaHCO3 hergestellt. Kupplung dieses Intermediats an entweder Cyclohexylmethylamin oder 1-(2-Pyridyl)-1-aminomethylcyclohexan (Intermediat II) in Gegenwart von entweder HBTU. DIPEA oder DCC, PFP lieferte das erforderliche Intermediat VIII. Entschützen der Boc-Gruppe unter Verwendung von TFA in CH2Cl2 und danach Kupplung der „freigelegten" Amingruppe an eine Auswahl von Isocyanaten in THF stellte Beispiele 11 bis 17 bereit.
  • Schema VI beschreibt die Herstellung von Beispiel 18. Intermediat X wird gebildet durch Zugeben von Boc2O in Dioxan/Wasser in Gegenwart von NaHCO3 zu (S)-α-Methyl-tryptophan. Kupplung der freien Carbonsäure im Intermediat X an 2,6-Diisopropyl-phenyl-amin unter Verwendung von HBTU und DIPEA in DMF lieferte Intermediat XI. Anschliessende Entfernung der Boc-Schutzgruppe unter Verwendung von TFA in CH2Cl2 und danach Umsetzung des freigelegten Amins mit (RS)-α-t-Butyl-benzyl-isocyanat in THF lieferte Beispiel 18.
  • In Schema VII wird die intermediäre Säure XIII hergestellt durch Zugabe von 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat zu der erforderlichen (RS)-α-Methyl-aminosäure in DMF bei 60 °C. Dieses Intermediat wird danach an 1-(2-Pyridyl)-1-aminomethyl-cyclohexan (Intermediat II) unter Verwendung von HBTU und DIPEA in DMF gekoppelt, worauf Beispiele 19 bis 21 erhalten wurden. Katalytische Hydrierung von Beispiel 19 lieferte Beispiel 22.
  • Schema VIII skizziert die Herstellung von Beispiel 23. RS)-N-Trityl-histidin wurde mit 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat in DMF bei 60 °C umgesetzt, worauf Intermediat XIV bereitgestellt wurde. Diese Säure wurde danach an 1-(2-Pyridyl)-1-aminomethyl-cyclohexan (Intermediat II) unter Verwendung von HBTU und DIPEA in DMF gekoppelt, worauf Intermediat XV erhalten wurde, welches anschliessend mit Ameisensäure in CH2Cl2 umgesetzt wurde, worauf Beispiel 23 bereitgestellt wurde.
  • Die Synthese von Beispiel 24 wird in Schema IX skizziert. Umsetzen von p-Nitro-phenyl-chloroformiat mit (RS)-α-Methyl-tryptophan-methylester stellte das reaktive Intermediat XVI bereit, welches danach zu 2,6-Diisopropyl-phenyl-N-methylamin in Toluol gegeben wird, worauf Intermediat XVII erhalten wird. Hydrolyse des Methylesters unter Verwendung von LiOH in MeOH/Wasser lieferte Intermediat XVIII, welches danach mit Cyclohexylmethylamin unter Verwendung von HBTU und DIPEA in DMF gekoppelt wurde, worauf Beispiel 24 erhalten wurde.
  • In Schema X wird Intermediat XIX hergestellt durch Zugeben des Acetonids von (S)-Phenyl-serinol zu (RS)-N-Boc-α-Methyl-tryptophan unter Verwendung von DCC und HOBt in CH2Cl2. Anschliessende Entfernung der N-Boc-Schutzgruppe unter Verwendung von HCl-Gas in Et2O lieferte Intermediat XX, welches danach mit 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat in EtOAc umgesetzt wurde, worauf Beispiel 25 nach Säulenchromatographie erhalten wurde.
  • Intermediat II wurde hergestellt nach anfänglicher Alkylierung von 2-Pyridin-2-acetonitril mit 1,5-Dibromo pentan und danach durch Reduktion des Nitrils mit Raney-Nickel.
  • Intermediat III wurde hergestellt durch anfängliches Entfernen des Alkohols in 2-Phenyl-cyclohexan-1-ol mittels Azid unter Verwendung von DEAD, PPh3 und (PhO)2PON3 in THF und danach durch katalytische Reduktion des Azids, worauf das Amin-Intlermediat III erhalten wurde. SCHEMA 1
    Figure 00230001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat, Triethylamin, DMF, 100 °C;
    • ii) HBTU, R, DIPEA, DMF, 20 °C
  • Tabelle für Schema 1
    Figure 00240001
  • Synthese der Beispiele 1 bis 6
  • Schritt 1
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-Tryptophan (1,0 g, 4,6 mmol) in DMF (50 ml) wurde 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat (1,0 g, 5 mmol) und danach Triethylamin (1,4 g, 14 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang auf 100 °C erwärmt. Man liess das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde in EtOAc aufgenommen, mit 1 N HCl, Salzwasser gewaschen, und getrocknet (MgSO4). Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether titriert, worauf Intermediat I als ein weisser Feststoff (1,38 g, 71 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO): δ 1,15 (12H, br, 4 × CH 3 (iPr)), 1,46 (3H, s, αCH 3), 3,26 (3H, br, 2 × CH(iPr), CHH-Indol), 3,41 (1H, d, 14,4 Hz, CHH-Indol), 6,32 (1H, br s, Harnstoff-NH), 6,96–7,39 (7H, br m, 3 × CH(Ph), Indol-H-2, -H-5, -H-6, -H-7), 7,56 (2H, br, Indol-H-4, benzylischer Harnstoff-NH), 10,96 (1H, br, Indol-NH), 12,59 (1H, br, Säure-OH);
    IR (Film): 3357, 2959, 1704, 1657, 1620, 1526 und 1456 cm–1; MS m/e (CI) 422 (M+ + H) (4 %) 204 (100 %); Analyse C25H31N3O3·0,25 H2O, C, H, N; Smp. 194–195°C.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00260001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N(1-pyridin-2-yl-cyclohexyl-methyl)-propionamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure (I) (674 mg, 1,6 mmol) in DMF (80 ml) wurde 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluraniumhexafluorophosphat (HBTU) (607 mg, 1,6 mmol) und danach Diisopropylethylamin (620 mg, 4,8 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde fünf Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Amin II (304 mg, 1,6 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben, welche während eines Zeitraums von weiteren zwei Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit NaHCO3 (aq), Salzwasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Umkehrphasen-Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten von MeOH/H2O 50 % bis 100 %, worauf Beispiel 1 als ein weisser Feststoff (696 mg, 73 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,75 und 0,88 (6H, 2 × br d, (CH 3)2CH), 1,03 (6H, br d, (CH 3)2CH), 1,22–1,64 (8H, m, Cyclohexyl), 1,64 (3H, s, αCH 3), 2,09–2,13 (2H, m, Cyclohexyl), 2,97–3,04 (3H, m, (CH 3)2CH × 2, CHH-Indol), 3,22 (1H, d, 14,65 Hz, CHH-Indol), 3,38–3,39 (2H, m, C{=O}NHCH 2), 4,94 (1H, br s, PhNHC{=O}NH), 5,44 (1H, br s, PhNH), 6,34 (1H, brs, NH-Amid), 6,93–7,00 (2H, m, 2ArH), 7,03–7,11 (4H, m, 4ArH), 7,22 (1H, d, 8,06 Hz, ArH), 7,26–7,31 (2H, m, 2ArH), 7,36 (1H, d, 8,06 Hz, ArH), 7,633 und 7,63 (1H, dt, 7,60 Hz, ArH), 7,73 (1H, br s, Indol-NH), 8,54 (1H, d, 3,17 Hz, ArH);
    IR (Film): 3291,0, 2955,0, 2870,0, 1652,0, 1532,0, 1457,0 und 742,0 cm–1; MS m/e (APCI): 594,7 (M+ + H); Analyse C37H47N5O2, C, H, N; Smp. 116–117 °C; HPLC R.T. = 12,88, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 2
    Figure 00270001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionamid
  • Beispiel 2 wurde hergestellt siehe Schema 1 unter Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin(en).
  • Beispiel 2 wurde in 24 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,43–0,52 (3H, br d, CH3CH), 0,90-0,94 (3H, br d, CH 3CH), 0,98 und 1,07 (6H, 2 × d, 6,59 und 6,11 Hz, (CH 3)2CH), 1,70 (3H, s, αCH 3), 1,78–1,84 (3H, m, CHCHHCH 2-Tetralin), 1,87–2,04 (1H, m, CH2 CHH-Tetralin), 2,69–2,91 (3H, m, (CH3)2 CH, PhCH 2), 2,89 (1H, d, 14,65 Hz, CHH-Indol), 3,06–3,15 (1H, m, (CH3)2CH), 3,47 (1H, d, 14,40 Hz, CHH-Indol), 4,75 (1H, br s, PhNHC{=O}NH), 5,01–5,06 (1H, m, C{=O}HN CH), 5,30 (1H, br s, PhNHC{=O}NH), 6,28 (1H, br s, NH-Amid), 6,63 (1H, br d, 7,57 Hz, ArH), 6,71 (1H, br d, 7,81 Hz, ArH), 6,91 (1H, t, 7,82 Hz, ArH), 6,98 (1H, t, 7,32 Hz, ArH), 7,04 (2H, t, 6,84 Hz, ArH), 7,09–7,16 (2H, m, 2ArH), 7,22–7,37 (3H, m, 3ArH), 7,39 (1H, d, 8,3 Hz, ArH), 7,77 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3291,0, 2962,0, 1674,0, 1651,6, 1506,0, 1456,0, und 737,0 cm–1; MS m/e (APCI) 551,5 (M + H+);
    Analyse C35H42N4O2, C, H, N; αD = 45,33 (MeOH, c = 0,075 g, 100 ml–1); Smp. 210–212 °C; HPLC R.T. = 17,90, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 3
    Figure 00290001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-N-indan-1-yl-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid
  • Beispiel 3 wurde hergestellt siehe Schema 1 unter Verwendung von S-(+)-1-Amino-indon.
  • Beispiel 3 wurde in 40,5 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,55 (3H, br s, CH 3CH), 0,94 (3H, br d, 5,62 Hz, CH 3CH), 0,99 (3H, br d, 6,35 Hz, CH 3CH), 1,07 (3H, br d, 6,10 Hz, CH 3CH), 1,70 (3H, s, αCH 3), 1,71–1,86 (1H, m, C{=O}NHCHCHH); 2,53–2,61 (1H, m, C{=O}NHCHCHH), 2,78–2,97 (4H, m, CHH-Indol, PhCH 2, (CH3)2CH), 3,01–3,20 (1H, Br m, (CH3)2CH), 3,47 (1H, d, 14,40 Hz, CHH-Indol), 4,77 (1H, br s, NHC{=O}NH), 5,36 (1H, g, 7,57 Hz, C{=O}NHCH), 5,58 (1H, s, NHC{=O}NH), 6,30 (1H, br s, Amid-NH), 6,60 (1H, br d, 6,59 Hz, ArH), 6,65 (1H, br d, 8,06 Hz, ArH), 6,94–7,06 (3H, m, 3ArH), 7,11–7,20 (4H, m, 4ArH), 7,26–7,34 (2H, m, 2ArH), 7,38 (1H, d, 7,32 Hz, ArH), 7,82 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3354,0, 1668,0, 1506,0 und 1060,0 cm–1;
    MS m/e (APCI) 537,7 (M + H+); Analyse C34H40N4O2, C, H, N; αD = –30,29° (MeOH, c = 0,175 g, 100 ml–1; Smp. 228–230 °C; HPLC R.T. = 16,96, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 4
    Figure 00300001
  • N-(2-Cyclohexyl-ethyl)-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid
  • Beispiel 4 wurde hergestellt siehe Schema 1 unter Verwendung von Cyclohexylethylamin.
  • Beispiel 4 wurde in 54 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 0,50–1,73 (28H, br, αCH 3 + Cyclohexyl + 2 × (CH 3)2CH + C H 2-Cyclohexyl), 2,92–3,30 (5H, br, CH 2N + 2 × (CH 3)2CH + CHH-Indol), 3,50 (1H, br d, CHH-Indol), 6,42 (1H, br s, PhNHC{=O}NH), 6,83–7,38 7H, br m, 3ArH + 4 Indol-H), 7,52 (1H, d, 8,0 z, Indol-H), 7,71 2H, br, PhNHC{=O} + Amid-NH), 10,90 (1H, br, Indol-NH);
    IR (Film): 3289,0, 2924,0, 1668,0, 1652,0 1520,0, 1456,0 und 740,0 cm–1; MS m/e (CI) 531,8 (M+ + H); Analyse C33H46N4O2·0,2 H2O, C, H, N; Smp. 113–116 °C.
  • BEISPIEL 5
    Figure 00310001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-phenyl-propionamid
  • Beispiel 5 wurde hergestellt siehe Schema 1 unter Verwendung von Phenylamin.
  • Beispiel 5 wurde in 69 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,11 (12H br, 2 × (CH 3)2CH), 1,47 (3H, br s, αCH 3), 3,29 (2H, br, 2 × (CH 3)2CH), 3,45 (2H, br, CH 2-Indol), 6,43 (1H, br s, PhNHC{=O}NH), 6,90–7,39 (10H, br m, 6 ArH + 4 Indol-H), 7,50–7] (4H, br, 2ArH + Indol-H + PhNHC{=O}NH), 9,70 (1H, br s, Amid-NH), 10,98 (1H, br, Indol-NH);
    IR (Film): 3278,0, 2927,0, 1673,0, 1599,0, 1519,0, 1499,0; MS m/e (CI) 497,6 (M+ + H); Analyse C31H36N4O2·0,5 H2O, C, H, N; Smp. 121–124 °C.
  • BEISPIEL 6
    Figure 00320001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionamid
  • Beispiel 6 wurde hergestellt siehe Schema 1 unter Verwendung von Intermediat III.
    Ausbeute (78 mg, 53 %).
    1H NMR (CDCl3): 0,85–2,04 (20H, m, 4 × CH2), 1,36 (3H, s, α CH3), 2,79 (1H, d, CHH), 2,92–3,10 (3H, m, CHH, 2 × CH(CH3)2), 4,46–4,51 (2H, m, NHCH, PhCH), 5,63 (1H, s, CONH), 6,14 (1H, s, NHCO), 6,91–7,28 (13H, m, aromatische), 7,70 (1H, s, NH), 7,92 (1H, bs, CONH);
    IR (Film): 3286, 3061, 2928, 2867, 1674, 1662, 1496, 906 und 734; MS m/e M+ 580, 405, 377; HPLC 97,6 %, R.T. = 16,55, 60 % bis 100 % Acetonitril in Wasser TFA); [α]·22/D + 67,5° (c = 0,57, Aceton).
  • SCHEMA 2
    Figure 00340001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat, Triethylamin, DMF, 100 °C
    • ii) HBTU, DIPEA, DMF, 20 °C, N-methylcyclohexylmethylamin
  • Synthese von Beispiel 7
  • Schritt 1
  • Zu einer gerührten Lösung von Tryptophan (203 mg, 1,0 mmol) und Triethylamin (9 ml, 65 mol) in Dioxan (50 ml) wurde Diisopropylphenylisocyanat (203 mg, 1,0 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man liess das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde in EtOAc aufgenommen und mit 1N HCl (aq), Salzwasser gewaschen, und getrocknet (MgSO4). Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ether vermengt, worauf IV als ein weisser Feststoff (191 mg, 47 %) erhalten wurde.
    IR (Film): 2962,0, 1614,0 und 1456,0 cm–1; MS m/e (CI) 408 (M + H).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00360001
  • N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-N-methyl-propionamid
  • Beispiel 7 wurde in 75 % Ausbeute isoliert.
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure IV (122 mg, 0,3 mmol), HBTU (114 mg, 0,3 mmol) und Diisopropylethylamin (116 mg, 0,9 mmol) in DMF (50 ml), welche fünf Minuten lang gerührt wurde, wurde N-Methylcyclohexylmethylamin (76,2 mg, 0,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang gerührt und danach in EtOAc (150 ml) aufgenommen und mit NaHCO3 (aq), 1N HCl (aq), Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Normalphasen-Silicagel gereinigt unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis 6:4 Heptan:EtOAC, worauf 7 (116,3 mg, 75 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,51–1,07 (6H, m, Cyclohexyl), 1,14 und 1,16 (12H, 2 × d, 6,83 Hz, [(CH 3)2CH] × 2), 1,23–1,60 (5H, m, Cyclohexyl), 2,53–2,89 (2H, m, [(CH 3)2CH] × 2), 2,57 und 2,67 (3H, 2 × s, C{=O}N-CH 3), 3,01–3,26 (4H, m, CHH-Indol und N(Me)CH 2), 5,16–5,20 (1H, m, NHC{=O}NHCH), 5,22–5,27 (1H, m, αH), 5,72 (1H, m, NHC{=O}NH), 6,98–7,02 (1H, m, ArH), 7,08–7,19 (4H, m, 4ArH), 7,26–7,34 (2H, m, 2ArH), 7,69 (1H, d, 8,06 Hz, ArH), 7,95 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3291,0, 2925,0, 1615,0, 1538,0, 1213,0 und 740,0 cm–1; MS m/e (CI) 518 (M + H); Analyse (C32H45N4O2, C, H, N; Smp. 179–181 °C; HPLC R.T. = 18,09, C18-Umkehrphase, 10 % bis 80 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • SCHEMA 3
    Figure 00380001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) p-Nitro-phenyl-isocyanat, Pyridin, DMF, 60 °C
    • ii) HBTU, R, DIPEA, DMF, 20 °C
    • iii) 2N HCl, MeOH, Rückfluss
  • Tabelle für Schema 3
    Figure 00390001
  • Tabelle für Schema 3 (Fortsetzung)
    Figure 00400001
  • Synthese von Beispielen 8 und 9, 26 bis 30
  • Schritt 1
  • Zu einem Gemisch von (S)-α-Methyl-Tryptophan (2,51 g, 11,5 mmol) in DMF (100 ml) wurde p-Nitrophenylisocyanat (1,89 g, 11,5 mmol) und danach Pyridin (1 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 60 °C 30 Minuten lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 1N NaHCO3 (aq) aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N HCl (aq) auf pH 1 gebracht und mit EtOAc wiederholt extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, worauf V als ein gelber Feststoff (4,07 g, 96,1 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (3H s, αCH 3), 3,31 (1H, d, durch Wasser-Peak verdeckt, CHH-Indol), 3,48 1H, d, 14,40 Hz, CHH-Indol), 6,57 (1H, s, NHC{=O}NH), 6,82 (1H, t, 7,81 Hz, Indol-H5), 6,99 (1H, t, 7,32 Hz, Indol-H6), 7,04 (1H, d, 2,2, Hz Indol-H2), 7,30 (1H, d, 8,3 Hz Indol-H7), 7,49 (1H, d, 8,06 Hz, Indol-H4), 7,62 (2H, d, 9,04 Hz, 2 × p-NO2Ph ArH), 8,16 (2H, d, 9,03 Hz, 2 × p-NO2-ArH), 9,45 (1H, s, NHC{=O}NH), 10,89 (1H, s, Indol-NH).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00410001
  • N-Cyclohexylmethyl-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-propionamid
  • Beispiel 8 wurde in 54,4 % Ausbeute isoliert.
  • Zu einer Lösung der Säure V (150 mg, 0,4 mol), HBTU (155 mg, 0,4 mmol) und Diisopropylethylamin (158 mg, 1,2 mmol) in DMF (100 ml), welche 5 Minuten lang gerührt wurde, wurde Cyclohexylmethylamin (250 mg, 2,17 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in EtOAC aufgenommen und mit 1N HCl (aq), 1N NaHCO3 (aq), Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel gereinigt unter Eluieren mit 1:1 Heptan:EtOAc bis EtOAc, worauf ein gelber Feststoff erhalten wurde, welcher mit EtOAc gewaschen wurde, worauf Reinprodukt 8 (104 mg, 54,4 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78–0,86 (2H m, Cyclohexyl), 1,06–1,20 (3H, m, Cyclohexyl), 1,40–1,49 (1H, m, Cyclohexyl), 1,57 (3H, s, αCH 3), 1,56–1,63 (5H, m, Cyclohexyl), 2,82–2,89 (1H, m, C{=O}NHCHH), 2,95–3,01 (1H, m, C{=O}NHCHH), 3,34 (1H, d, 14,89 Hz, CHH-Indol), 3,58 (1H, d, 14,65 Hz, CHH-Indol), 6,66 (1H, s, PhNHC{=O}NH), 6,81 (1H, t, 7,57 Hz, Indol-H5), 6,94 (1H, s, Indol-H2), 6,98 (1H, t, 7,33 Hz, Indol-H6), 7,27 (1H, d, 8,06 Hz, Indol-H7), 7,48 (1H, d, 8,06 Hz, Indol-H4), 7,62 (2H, d, 9,3 Hz, 2-p-NO2Ph ArH), 7,99 (1H, t, 5,62 Hz, C{=O}NH), 8,15 (2H, d, 9,03 Hz, 2 × pNO2Ph ArH), 9,60 (1H, s, NHC{=O}NH), 10,81 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3345,0, 2924,0, 2852,0, 1695,0, 1644,0, 1557,0, 1505,0, 1456,0, 1329,0, 1302,0, 1231,0, 1112,0 und 741,0 cm–1; MS m/e (APCI) 478, 6 (M + H+);
    Analyse C26H31N5O4·0,35 H2O, C, H, N; Smp. 129–131 danach 208–225 °C; HPLC R.T. = 13,52, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00430001
  • N-(1-Hydroxy-cyclohexyl-methyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-propionamid
  • Beispiel 9 wurde hergestellt siehe Schema 3 unter Verwendung von 1-Aminomethyl-1-cyclohexanol.
  • Beispiel 9 wurde in 59 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,13–1,57 (8H, m, Cyclohexyl), 1,42 (3H, s, αCH 3), 2,07–2,12 (2H, m, Cyclohexyl), 2,98 (1H, dd, 13,19 und 5,13 Hz, C{=O}NHCHH), 3,27 1H, dd, 12,94 und 6,84 Hz, C{=O}NHCHH), 3,41 und 3,37 ((2H, 2 × d, 14,90 Hz, CHH-Indol), 6,54 (1H, s, NHC{=O}NH), 6,81 (1H, t, 7,57 Hz, Indol-H5), 6,93 (1H, s, Indol-H2), 6,98 (1H, t, 7,57 Hz, Indol-H6), 7,10 (1H, t, 7,33 Hz, ArH), 7,15–7,21 (3H, m, 2ARH + NHC{=O}NH), 7,27–7,30 (3H, m, 3ARH), 7,44 (1H, d, 8,06 Hz, Indol-H7), 7,66 (2H, d, 9,28 Hz, 2 × p-NO2Ph ArH), 8,18 (2H, d, 9,28 Hz, 2pNO2Ph ArH), 9,52 (1H, s, C{=O}NH), 10,81 (1H, s, Indol-NH).
    IR (Film): 3323,0, 1698,3, 1645,0, 1615,2, 1558,5 und 1505,0 cm–1; MS m/e (APCI) 554, 5 (M + H+); Analyse C26H31N5O5, C, H, N; Smp. 182–184 °C; HPLC R.T. = 10,53, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • SCHEMA 4
    Figure 00450001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat, Triethylamin, DMF, 50 °C
    • ii) HBTU, Cyclohexylmethylamin, DIPEA, DMF
  • Synthese von Beispiel 10
  • Schritt 1
  • Zu einer Suspension von N-Methyl (RS) Tryptophan (500 mg, 2,3 mmol) in DMF (30 ml) wurden 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat (0,54 ml, 2,53 mmol) und Triethylamin (697 mg, 6,9 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 50 °C erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Man liess das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, vor Aufnahme in EtOAc und Waschen mit 1N HCl, Salzwasser und Trocknen (MgSO4), und Einengen im Vakuum, worauf VI (966 mg, 100 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,15 (6H, d, 6,84 Hz, (CH 3)2CH), 1,25 (6H, d, 6,84 Hz, (CH 3)2CH), 2,94 (3H, s, N-Me), 2,88–3,05 (2H, 2 × m, [(CH3)2CH]2), 3,45–3,47 (2H, m, CHH-Indol), 4,97 (1H, t, 8,06 Hz, αH), 5,81 (1H, s, NHC{=O}), 7,10–7,20 (5H, m, 5ArH), 7,22 (1H, t, 7,1 Hz, ArH), 7,26–7,30 (1H, m, ArH), 7,38 (1H, d, 8,06 Hz, ArH), 7,66 (1H, d, J = 7,82 Hz, ArH), 8,17 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3320,8, 2963,0, 2291,5 1716,0, 1652,0, 1507,0, 1466,8 und 743,0 cm–1; MS m/e (ES) 420,7 (M – H+) 421,7 (M+).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00470001
  • N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid
  • Beispiel 10 wurde in 32,6 % Ausbeute isoliert.
  • Zu einer Lösung der Säure VI (211 mg, 0,5 mmol) in DMF (50 ml) wurde HBTU (189,6 mg, 0,5 mmol), Diisopropylethylamin (194 mg, 1,5 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde zehn Minuten lang gerührt. Cyclohexylmethylamin (80 mg, 0,7 mmol) wurde danach zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und dieses wurde während eines Zeitraums von weiteren fünf Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit 1N HCl (aq), NaHCO3 (aq), Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Normalphasen-Silicagel gereinigt unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis 6:4 Heptan:EtOAc, worauf ein Feststoff erhalten wurde, welcher mit Ether gewaschen wurde, worauf Reinprodukt 10 (84,2 mg, 32,6 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,82–0,91 (2H, m, Cyclohexyl), 1,10–1,20 (8H, m, Cyclohexyl), 1,14 (12H, d, 6,84 Hz, [(CH3)2CH] × 2), 1,38–1,43 (1H, m, C{=O}NHCH2CH), 1,58–1,70 (2H, m, ((CH3)2CH] × 2), 3,03 (3H, s, N-CH 3), 3,08 (2H, t, 6, 35 Hz, C{=O}NHCH 2), 3,30 (1H, dd, 9,77 und 15,87 Hz, CHH-Indol), 3,36 (1H, dd, 6,10 und 15,87 Hz, CHH-Indol), 5,29–5,33 (1H, m, αH), 5,65 (1H, s, PhNHC{=O}), 6,50 (1H, bt, Amid-NH), 7,08 (1H, d, 2,2 Hz, Indol-H2), 7,10–7,20 (3H, m, 3ArH), 7,20 (1H, t, 7,10 Hz, ArH), 7,22–7,26 (1H, m, ArH), 7,37 (1H, d, 8,3 Hz, ArH), 7,67 (1H, d, 7,57 Hz, 1ArH), 7,97 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3323,0, 2925,0, 1668,2, 1645,0 und 1506,0 cm–1; M5 m/e (APCI) 515,9 (M+); 517,7 (M + H+); Analyse C32H44N4O2, C, H, N; Smp. 183–185,5 °C; HPLC R.T. = 18,41, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • SCHEMA 5
    Figure 00490001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) Boc2O, NaHCO3, Dioxan
    • ii) LiOH, THF, MeOH
    • iii) HBTU, R, DIPEA, DMF oder DCC, PFP, R, EtOAc
    • iv) TFA, DCM
    • v) R'NCO, THF
  • Tabelle für Schema 5
    Figure 00510001
  • Tabelle für Schema 5 (Fortsetzung)
    Figure 00520001
  • Synthese der Beispiele 12–16
  • Schritt 1 Vergleich Beispiele 11 und 17.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung der Säure VII (2,067 g, 6,5 mmol), HBTU (2,47 g, 6,5 mmol) und Diisopropylethylamin (2,52 g, 19,5 mmol) in DMF (130 ml), welche etwa fünf Minuten lang gerührt wurde, wurde das Amin II (1,24 g, 6,5 mmol) zugegeben, und das Rühren wurde während eines Zeitraumes von weiteren zwei Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit NaHCO3 (aq), 1N HCl (aq) gewaschen, getrocknet (MgSO4)und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Umkehrphasen-Silicagel unter Eluieren mit 77 % MeOH/H2O, worauf Reinprodukt VIII (R = II) (2,17 g, 68 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,27–1,63 (8H, m, Cyclohexyl), 1,40 (9H, s, (CH 3)3C), 1,52 (3H, s, αCH 3), 2,0–2,13 (2H, m, Cyclohexyl), 3,31 (1H, d, 14,65 Hz, CHH-Indol), 3,29–3,50 (3H, m, CHH-Indol und C{=O}NHCH 2), 5,05–5,15 (1H, br s, C{=O}NH), 6,93 (1H, s, Indol-H2), 7,0–7,12 (2H, m, 2ARH), 7,16 (1H, t, 8,06 Hz, ArH), 7,10–7,22 (1H, m, NHC{=O}), 7,31 (2H, t, 7,81 Hz, 2ArH), 7,52 (1H, d, 7,57 Hz, ArH), 7,63 (1H, t, 7,81 Hz, ArH), 7,99 (1H, br s, Indol-NH), 8,50 (1H, d, 3,66 Hz, Pyridyl-H);
    IR (Film): 3333,0, 2928,0, 1652,0, 1471,0 und 1163,0 cm–1; MS m/e (APCI) 491, 6 (M + H+); Analyse C29H38N4O3, C, H, N; Smp.: 78,5–79,5 °C; HPLC R.T. = 8,47 und 8,73, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • Schritt 3
  • VIII (R = II) (473 mg, 0,96 mmol) wurde in Ameisensäure (30 ml) gelöst und fünf Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf pH 14 gebracht und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, worauf IX (R = II) (300 mg, 80 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,27–1,63 (8H, m, Cyclohexyl), 1,32 (3H, s, αCH 3), 2,0–2,2 (2H, 2 × m, Cyclohexyl), 2,79 (1H, d, 14,65 Hz, Indol-CHH), 3,35 (1H, d, 14,65 Hz, Indol-CHH), 3,36 (1H, dd, 6,35 Hz, 13,18 Hz, CNHCHH), 3,42 (1H, dd, 6,10 und 13,18 Hz, CHHNHC), 7,00 (1H, d, 2,44 Hz, Indol-H2), 7,03–7,19 (4H, m, 4ArH), 7,35 (1H, d, 8, 06 Hz, ArH), 7,52 (1H, td, 1,95 und 7,57 Hz, ArH), 7,59 (1H, d, 7,82 Hz, ArH), 7,60–7,68 (1H, br t, CNH), 8,02 (1H, br s, Indol-NH), 8,51–8,58 (1H, m, Pyridyl-H); MS m/e (ES) 391,7 (M + H+).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00540001
  • 3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-{3-[1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-ureido}-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexyl-methyl)-propionamid
  • Beispiel 12 wurde in 39 % Ausbeute isoliert.
  • Zu einer Lösung des Amins IX (R = II) (100 mg, 0,26 mmol) in THF (100 ml) wurde 4-Nitrol-α-methyl-benzylisocyanat (180 mg, 0,94 mmol) zugegeben, und die Lösung wurde vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc aufgenommen und gewaschen (H2O), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und kristallisiert, worauf 12 (58,6 mg, 39 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO): δ 1,08–1,48 (8H, m, Cyclohexyl), 1,24 (3H, s, αCH 3), 1,33 (3H, d, 7, 08 Hz, p-NO2PhCHCH 3), 2,03–2,18 (2H, m, Cyclohexyl), 3,07 (1H, dd, 5,62 und 12,94 Hz, C{=O}NHCHH), 3,21–3,15 (2H, m, CHH-Indol und C{=O}NHCHH), 3,34–3,29 (1H, d, durch Wasser-Peak verdeckt CHH-Indol), 4,90 (1H, m, CHCH3), 5,93 (1H, s, CHNHC{=O}NH), 6,77 (1H, d, 7,32 Hz, ArH), 6,86–6,90 (2H, M, 1ArH, und C{=O}NH), 7,01 (1H, t, 7,32 Hz, ArH), 7,13–7,16 (1H, m, ArH), 7,27–7,30 (2H, m, 2ArH), 7,36–7,40 (2H, m, C{=O}NH und ArH), 7,55 (2H, d, 8,79 Hz, 2 × p-NO2Ph ArH), 7,64 (1H, td, 1,95 und 7,81 Hz, ArH), 8,16 (2H, d, 8,54 Hz, 2 × p-NO2Ph ArH), 8,50 (1H, d, 2,93 Hz, Pyridyl-H), 10,85 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3340,0, 2923,6, 1642,0, 1520,0, 1345,6 und 1107,0 cm–1; MS m/e (APCI) 583, 6 (M + H+); Analyse C33H38N6O4, C, H, N; Smp. 202–203,5 °C; HPLC R.T. = 9,38 und 9,77, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA;
  • BEISPIEL 13
    Figure 00550001
  • 2-[3-(4-Cyano-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid
  • Beispiel 13 wurde hergestellt siehe Schema 5 unter Verwendung von Intermediat II und 4-Cyanophenylisocyanat.
  • Beispiel 13 wurde in 37 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR(DMSO): δ 1,13–1,55 (8H, m, Cyclohexyl), 1,41 (3H, s, αCH 3), 2,16–2,23 (2H, m, Cyclohexyl), 3,09 (1H, dd, 5,37 und 12,94 Hz, C{=O}NHCHH), 3,28–3,39 (3H, m durch Wasser-Peak verdeckt, C{=O}NHCHH und Indol-CHH), 6,44 (1H, s, NHC{=O}NH), 6,81 (1H, t, 7,32 Hz, Indol-H5), 6,92 (1H, d, 2,20 Hz, Indol-H2), 6,98 (1H, t, 7,08 Hz, Indol-H6), 7,07-7,10 (1H, m, ArH), 7,28 (2H, t, 8,06 Hz, 2ArH), 7,41 (1H, d, 8,06 Hz, Indol-H7), 7,44–7,52 (3H, m, 2ArH und C{=O}NH), 7,56 (2H, d, 8,79 Hz, 2 × p-NO2Ph ArH), 7,68 (2H, d, 8,79 Hz, 2 × pNO2Ph ArH), 8,47–8,49 (1H, m, Pyridyl-H), 9,22 1H, s, C{=O}NH), 10,81 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3352,0, 2934,2, 1652,0, 1532,0 und 1113,0 cm–1; MS m/e (APCI): 535, 5 (M + H+); Analyse C32H34N6O2, C, H, N; Smp. 234,5–237 °C; HPLC R.T. = 6,75 und 7,02, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA;
  • BEISPIEL 14
    Figure 00570001
  • 3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid
  • Beispiel 14 wurde in 63,3 % Ausbeute isoliert.
  • Beispiel 14 wurde hergestellt siehe Schema 5 unter Verwendung von Intermediat II und 4-Nitro-phenylisocyanat.
    1H NMR (DMSO): δ 1,11–1,55 (8H, m, Cyclohexyl), 1,44 (3H, s, αCH 3), 2,18–2,25 (2H, m, Cyclohexyl), 3,09 (1H, dd, 5,37 und 13,18 Hz, C{=O}NHCHH), 3,29–3,38 (3H, m, CHH-Indol und C{=O}NHCHH), 6,54 (1H, s, NHC{=O}NH), 6,81 (1H, t, 8,06 Hz, Indol-H5), 6,93 (1H, s, Indol-H2), 6,98 (1H, t, 7,08 Hz, Indol-H6), 7,07–7,10 (1H, m, ArH), 7,28 (2H, t, 9,03 Hz, 2ArH), 7,42 (1H, d, 7,81 Hz, Indol-H7), 7,49–7,60 (2H, m, Amid-NH und 1ArH), 7,62 (2H, d, 9,28 Hz, 2 × p-NO2Ph ArH), 8,16 (2H, d, 9,28 Hz, 2 × p-NO2Ph ArH), 8,48–8,50 (1H, m, Pyridyl-H), 9,49 1H, s, Ph NHC{=O}NH), 10,81 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3363,0, 2934,2, 1644,2, 1454,1, 1433,0 und 1046,0 cm–1; MS m/e (APCI): 555,5 (M + H+); Analyse C31H34N6O4, C, H, N; Smp. 215–219 °C; HPLC R.T. = 8,79, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00580001
  • 3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-2-[3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-propionamid
  • Beispiel 15 wurde in 20 % Ausbeute isoliert.
  • Beispiel 15 wurde hergestellt siehe Schema 5 unter Verwendung von Intermediat II und 4-Trifluoro-methyl-phenyl-isocyanat.
    1H NMR (DMSO): δ 1,12–1,55 (8H, m, Cyclohexyl), 1,40 (3H, s, αCH 3), 2,18–2,26 (2H, m, Cyclohexyl), 3,08 (1H, dd, 5,37 und 12,94 Hz, C{=O}NHCHH), 3,27–3,36 (3H, durch Wasser-Peak verdeckt, CHH-Indol und C{=O}NHCHH), 6,38 (1H, s, NHC{=O}NH), 6,81 (1H, t, 7,81 Hz, Indol-H5), 6,93 (1H, d, 2,2 Hz, Indol-H2), 6,98 (1H, t, 7,57 Hz, Indol-H6), 7,07–7,10 (1H, m, ArH), 7,29 (2H, t, 9,03 Hz, 2ArH), 7,42 (1H, d, 8,06 Hz, Indol-H7), 7,46–7,51 (2H, m, ArH und NHC{=O}), 7,59 (4H, s, 4 × ArH), 8,48 8,49 (1H, m, Pyridyl-H), 9,13 (1H, s, NHC{=O}), 10,83 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3360,0, 2934,2, 1651,9, 1559,3, 1440,3, 1334,6 und 1070,0 cm–1; MS m/e (APCI): 578, 5 (M + H+); Analyse C32H34N5O2F3, C, H, N; HPLC R.T. = 10,99, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 16
    Figure 00590001
  • 4-(3-{2-1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-[(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-carbamoyl]-ethyl}-ureido)-benzoesäureethylester
  • Beispiel 16 wurde hergestellt siehe Schema 5 unter Verwendung von Intermediat II und Ethyl-4-isocyanatobenzoat.
  • Beispiel 16 wurde in 55 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,26–1,61 (8H, m, Cyclohexyl), 1,39 (3H, t, 7,08 Hz, CH 3CH2O), 1,70 (3H, s, αCH 3), 2,03–2,1 (2H, m, Cyclohexyl), 3,18 (1H, dd, 4,15 und 13,18 Hz, C{=O}NHCHH), 3,30 (1H, d, 14,65 Hz, CHH-Indol), 3,51 (1H, dd 5,86 und 12,94 Hz, C{=O}NHCHH), 3,53 (1H, d, 14,65 Hz, Indol-CHH), 4,35 (1H, qt, 7,08 Hz, CH3CH 2O), 5,83 (1H, s, NHC{=O}NH), 6,85 (1H, d, 2,44 Hz, ArH), 6,98 (1H, t, 7,81 Hz, ArH), 7,02–7,07 (2H, m, ArH und NHC{=O}), 7,11 (1H, t, 7,08 Hz, ArH), 7,24–7,33 (4H, m, 4ArH), 7,41–7,45 (2H, m, ArH und NHC{=O}), 7,59 (1H, td, 7,57 und 1,95 Hz, ArH), 7,90 (2H, d, 8,79 Hz, 2ArH), 7,95 (1H, br s, Indol-NH), 8,44–8,45 (1H, m, Pyridyl-H);
    IR (Film): 3342,0, 2931,0, 1645,0, 1538,0, 1279,0, 1174,0 und 1107,0 cm–1; MS m/e (APCI) 582,5 (M + H+); Analyse C34H39N5O4, C, H, N; Smp. 117–120 °C; HPLC R.T. = 9,58, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • Synthese von Beispielen 11 und 17
  • Schritt 1
  • Zu einer rührenden Lösung von (S)-α-Methyl-Tryptophan-methylester (5,0 g, 22 mmol) in Dioxan (50 ml) Wasser (50 ml) wurde NaHCO3 (3,0 g, 36 mmol) und danach Di-tert.-butyldicarbonat (5,0 g, 23 mmol) zugegeben. Rühren wurde während eines Zeitraums von 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde zuerst vorsichtig angesäuert (HCl, 200 ml, 2N aq,) und die Produkte extrahiert (EtOAc, 300 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum (60 °C) bis zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende braune Öl wurde gereinigt durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, Eluierungsmittel 40 EtOAc/60 % Heptan). 7,0 g (99 %) des geschützten Esters wurden als ein blassgelbes l1 wiedergewonnen, welches nicht vollständig charakterisiert wurde. Zu einer rührenden Lösung dieses Esters (7,0 g, 21 mmol) in MeOH (60 ml)/THF (60 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (1,5 g, 35 mmol) in Wasser (20 ml) zugegeben. Rühren wurde während eines Zeitraums von 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde angesäuert (HCl, 200 ml, 2N aq) und die Produkte extrahiert (EtOAc, 2 × 150 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum (60 °C) bis zur Trockne eingeengt. (VII) 6,8 g (99 %) wurde als ein blassgelbes Öl wiedergewonnen.
  • Dieses wurde nicht vollständig charakterisiert.
    IR (Film): 1702 und 1694 cm–1.
  • Schritt 2
  • Zu einer rührenden Lösung von (VII) (0,5 g, 1,6 mmol) in EtOAc (30 ml) wurden N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid (0,5 g, 2,4 mmol) und Pentafluorophenol (0,4 g, 2,2 mmol) zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, danach wurde der weisse Niederschlag durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurde Aminomethylcyclohexan (0,4 ml, 0,3 g, 3,0 mmol) unter Rühren zugegeben. Rühren wurde während eines Zeitraums von 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt, danach wurde das Reaktionsgemisch mit HCl (50 ml, 2N aq) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum (60 °C) bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, Eluierungsmittel 80 EtOAc/Heptan) und danach durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (74 % MeOH/26 % H2O). Dies lieferte (VIII) (R = CH2-Cyclohexyl) als einen weissen Schaum (0,54 g, 83 %).
    1H NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (2H, br, Cyclohexyl), 1,08–1,72 (21H, m, αCH 3 + (CH 3)3O + Cyclohexyl), 2,78–3,02 (2H, br, CH 2-N), 3,18 (1H, br, CHH-Indol), 3,31 (verdeckt, CHH-Indol), 6,40 (1H, br s, OC{=O}NH), 6,92 (1H, t, 7,6 Hz, Indol-H), 6,96 (1H, s, Indol-H), 7,03 (1H, t, 7,6 Hz Indol-H), 7,31 (1H, d, 8,0 Hz, Indol-H), 7,48 (1H, d, 7,6 Hz, Indol-H), 7,61 (1H, br, Amid-NH), 10,85 (1H, br, Indol-NH);
    IR (Film): 3322, 2922, 1698, 1652, 1519, 1490 und 1455 cm–1; MS m/e (CI) 414 (M+ + H); Smp. 82–85 °C; Analyse C24H35N3O3·0,1 H2O, C, H, N;
    α·20/D = –29° (c = 0,5, MeOH).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von (VIII) (0,14 g, 0,34 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde Trifluoroessigsäure (0,1 ml, 1,3 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, danach liess man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde in EtOAc (100 ml) aufgenommen und gewaschen (Na2CO3, 2N aq, 100 ml), getrocknet (MgSO4), und im Vakuum (60 °C) bis zur Trockne eingeengt. (IX) wurde als ein gelbes Öl (109 mg, 103 %) isoliert. Dieses wurde [nicht] vollständig charakterisiert.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00630001
  • N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid
  • Beispiel 11 wurde in 74 % Ausbeute isoliert.
  • Zu einer rührenden Lösung (IX) (109 mg, 0,34 mmol) in THF (40 ml) wurde 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat (0,15 g, 0,7 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, danach liess man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Flüchtige Bestandteile wurden im Vakuum (60 °C) entfernt, und der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, Eluierungsmittel 50 % EtOAc/50 % Heptan) und danach Umkehrphasen-Säulenchromatographie (63 % Acetonitril/37 % Wasser). Isoliert wurde Beispiel 11 als ein weisser Feststoff (132 mg, 74 %), Smp. 229–231 °C.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 0,50–1,70 (26H, br m, αCH 3 + 2 × (CH 3)2CH + Cyclohexyl), 2,88 (2H, br, CH 2N), 3,10–3,60 (4H, br, 2 × (CH3)2CH + CHH-Indol), 6,45 (1H, br, PhNHC{=O}NH), 6,94 (1H, br, Indol-CH), 7,00–7,80 (9H, br m, 4 × Indol-CH + PhNHC{=O}NH + Amid-NH + 3 × aromatische CH), 10,90 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3287, 2925, 1668 und 1519 cm–1;
    MS m/e (Cl) 517 (M+ + H); Analyse C32H44N4O2, C, H, N; Smp. 229–231 °C;
    α·20/D = 2° (c = 0,25, MeOH).
  • BEISPIEL 17
    Figure 00640001
  • N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-dimethoxy-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid
  • Beispiel 17 wurde hergestellt siehe Schema 5 unter Verwendung von Cyclohexylmethylamin und 2,6-Dimethoxy-phenyl-isocyanat.
  • Beispiel 17 wurde als ein weisser amorpher Feststoff (70 mg) isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,90 (2H, m), 1,20 (3H, m), 1,30 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,65 (3H, s), 1,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,05 und 3,45 (2H, ABq, J = 15 Hz), 3,20 (1H, m), 3,58 (6H, s); 5,20 (1H, s), 5,70 (1H, s), 6,45 (2H, m), 6,82 (1H, s), 6,90 (1H, br s), 7,00 (1H, br s), 7,15 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 6 Hz), 8,10 (1H, br s);
    IR (CDCl3, Film): 3306, 3050, 2924, 1668, 1652, 1594 und 1258 cm–1;
    Analyse berechnet für C28H36N4O4:
    C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37.
    Gefunden: C, 68,21; H, 7,55; N, 11,01.
  • SCHEMA 6
    Figure 00660001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) Boc2O, 10 % Na2CO3, Dioxan
    • ii) HBTU, 2-6-Diisopropyl-phenylamin, DIPEA, DMF
    • iii) TFA, DCM
    • iv) α-t-Butyl-benzyl-isocyanat, THF
  • Synthese von Beispiel 18
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung (S)-Tryptophan (5,1 g, 25 ml) in 10 Na2CO3 (aq) (61 ml) und Dioxan (150 ml) wurde Di-tertiär-Butyldicarbonat (5,67 g, 26 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser und EtOAc aufgenommen. Das Gemisch wurde auf pH 2–3 angesäuert und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4), und im Vakuum eingeengt, worauf X als ein weisser Schaum (7,6 g, 100 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,43 (9H, s, C(CH3)3), 3,32 (2H, m, CH 2-Indol), 4,66 (1H, m, αCH), 5,06 (1H, m, NH), 7,02 (1H, s, ArH), 7,10 (1H, t, ArH), 7,20 (1H, t, ArH), 7,35 (1H, d, 8 Hz, ArH), 7,60 (1H, d, 7,6 Hz, ArH), 8,14 (1H, br s, NH-Indol).
  • Schritt 2
  • Zu einem Gemisch der Säure X (3,04 g, 10 mmol), HBTU (3,79 g, 10 mmol) und Diisopropylethylamin (3,77 g, 30 mmol) in DMF (100 ml), welches 20 Minuten lang gerührt wurde, wurde Diisopropylanilin zugegeben und das Gemisch wurde während eines weiteren Zeitraums von 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit Ammoniumchlorid gesättigter Lösung, Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Normalphasen-Silicagel mit 2,5 % MeOH in DCM, worauf XI (1,39 g, 30 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,98–1,06 (12H, m, [(CH 3)2CH]2), 1,46 (9H, s, C(CH 3)3), 2,7 (2H, m, [(CH(CH 3)2]2), 3,34 (2H, dd, 3,6 und 8 Hz, CH 2-Indol), 4,70 (1H, m, αH), 5,20 (1H, br s, C{=O}NH), 7,09–7,27 (7H, m, 6ArH + C{=O}NH), 7,39 (1H, d, 8,0 Hz, ArH), 7,75 (1H, d, 8,0 Hz, ArH), 8,10 (1H, s, Indol-NH); IR (Film): 3289,0, 2966,0, 1694,9, 1668,0, 1505,0, 1366,0, 1250,0, 1167,0, 910,0 und 739,0 cm–1; MS m/e (FAB) 464 (M + H+); Analyse C28H37N3O3, C, H, N; Smp. 98–100 °C.
  • Schritt 3
  • XI (1,0 g, 2,2 mmol) wurde in Ameisensäure (30 ml) gelöst und fünf Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf pH 14 eingestellt und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, worauf XII in Rohausbeute (745 mg, 95 %) erhalten wurde, und welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • BEISPIEL 18
    Figure 00690001
  • N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[3-(2,2-dimethyl-1-phenyl-propyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid
  • Zu einer Lösung des Amins XII (51,0 g, 0,14 mmol) in THF (50 ml) wurde α-t-Butyl-benzyl-isocyanat (27 mg, 0,14 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 1:1 EtOAc/Heptan als Eluierungsmittel, worauf 18 als ein weisser Feststoff (>7 mg, >10 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,81 und 0,85 (9H, 2 × s, t-Butyl), 0,93 (6H, d, 7,20 Hz, (CH 3)2CH)2, 1,02 (6H, d, 6,8 Hz, (CH 3)2CH), 2,58–2,68 (2H, m, [(CH3)2CH]2), 3,2–3,7 (2H, m, CH 2-Indol), 4,40–4,50 (1H, m αH), 4,8–5,5 (3H, m, C{=O}NH × 2 und PhCHC(CH3)3), 6,7–6,8 (1H, m, C{=O}NH), 7,0–7,26 (11H, m, 11 ArH), 7,4 und 7,44 (1H, 2 × d, ArH), 7,65–7,75 (1H, m, 1ArH), 7,85 und 7,05 (1H, 2 × br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3387,7, 3296,8, 1653,8, 1663,3 und 1552,8 cm–1;
    Analyse C35H44N4O2, C, H, N;
    Smp. 160–161 °C.
  • SCHEMA 7
    Figure 00710001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat, DMF, 60 °C
    • ii) Intermediat II, HBTU, DIPEA, DMF
    • iii) Pd/C, H2, EtOH
  • Tabelle für Schema 7
    Figure 00720001
  • Synthese von Beispiel 19
  • Schritt 1
  • Zu einer Suspension der racemischen Aminosäure (500 mg) in THF (10 ml) wurde NEt3 (244 mg) und danach das Isocyanat (250 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vier Tage lang unter Rückfluss gekocht, bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand mit EtOAc und 0,1 M HCl ausgeschüttelt, worauf das Säure-Rohprodukt XIII (Ar = 2-Pyridin-N-oxid) als ein gelber Gummi (405 mg) erhalten wurde. Die Verbindung wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • BEISPIEL 19
    Figure 00730001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3(1-oxy-pyridin-2-yl)-N-(pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid
  • Zu einer Lösung der Säure XIII (Ar = 2-Pyridin-N-oxid) (200 mg), HBTU (198 mg) und Intermediat II (100 mg) in DMF (3 ml) wurde DIPEA (135 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand mit EtOAc/H2O ausgeschüttelt, worauf das Rohprodukt als ein gelber Gummi erhalten wurde. Dieses wurde danach durch Säulenchromatographie gereinigt, worauf Beispiel 19 als ein weisser amorpher Feststoff (195 mg) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,95 (2H, br s), 1,05 (2H, br s), 1,20–1,60 (8H, m), 1,70 (3H, br s), 2,20 (2H, m), 3,10–3,50 (4H, m), 5,50 (1H, s), 7,00–7,20 (5H, m), 7,40 (3H, m), 7,60 (2H, m), 7,80 (1H, br s), 8,60 (1H, s);
    IR (CDCl3, Film): 3253, 3050, 2931, 1667, 1661, 1531 und 1441 cm–1;
    Analyse für C34H45N5O3·0,5 CH2Cl2
    Berechnet: C, 67,47; H, 7,55; N, 11,40.
    Gefunden: C, 67,89; H, 7,58; N, 11,63.
  • Synthese von Beispiel 20
  • Schritt 1
  • Siehe Schritt 1 in der Synthese von Beispiel 19, die Ausbeute von XIII (Ar = 2-Trifluoromethylphenyl) betrug 280 mg. Wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • BEISPIEL 20
    Figure 00750001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-3-(2-trifluoromethylphenyl)-propionamid
  • Siehe Schritt 2 in der Synthese von Beispiel 19, die Ausbeute von Beispiel 20 betrug 100 mg (amorpher Feststoff).
    1H NMR (CDCl3): δ 0,90 (2H, br s), 1,10 (12H, br s), 1,30–1,60 (8H, m), 1,55 (3H, s), 2,00 (2H, m); 3,10 (1H, br s), 3,30–3,50 (3H, m), 5,10 (1H, s), 5,50 (1H, s), 7,10–7,30 (9H, m), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz);
    IR (CDCl3, Film): 3334, 3050, 2932, 1668, 1651, 1538 und 1311 cm–1;
    Analyse für C36H45F3N4O2:
    Berechnet: C, 69,43; H, 7,28; N, 8,99.
    Gefunden: C, 69,43; H, 7,38; N, 8,70.
  • Synthese von Beispiel 21
  • Schritt 1
  • Siehe Schritt 1 in der Synthese von Beispiel 19, die Ausbeute von XIII (Ar = 2-Nitrophenyl) betrug 450 mg. Wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • BEISPIEL 21
    Figure 00760001
  • 2-Methyl-3-(2-nitro-phenyl)-2-(3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid
  • Siehe Schritt 2 in der Synthese von Beispiel 19, die Ausbeute von Beispiel 21 betrug 80 mg (amorpher weisser Feststoff).
    1H NMR (CDCl3): δ 0,90 (2H, br s), 1,10 (12H, br s), 1,30–1,50 (8H, m), 1,60 (3H, s), 2,10 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,30–3,60 (3H, m), 5,50 (2H, br s), 7,10 (4H, m), 7,30 (3H, m), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz);
    IR (CDCl3, Film): 3335, 3050, 2931, 1667, 1651, 1527 und 1351 cm–1;
    Analyse für C35H45N5O4·0,2 Heptan
    Berechnet: C, 70,53; H, 7,84; N, 11,30.
    Gefunden: C, 70,92; H, 7,91; N, 11,06.
  • BEISPIEL 22
    Figure 00770001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3-pyridin-2-yl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid
  • Zu einer Lösung von N-Oxid 19 (153 mg, 0,27 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde 10 % Palladium an Kohlenstoff zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf einer Parr-Hydrierungsapparatur unter 55 psi Wasserstoff bei 35 °C 20 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Normalphasen-Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis 1:1 Heptan:EtOAc, worauf 22 (24,9 mg, 16,7 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,99–1,05 (6H, m, (CH 3)2CH), 1,05–1,20 (6H, m, (CH 3)2CH), 1,31–1,69 (8H, m, Cyclohexyl), 1,56 (3H, s, α-CH 3), 2,12–2,21 (2H, m, Cyclohexyl), 2,72–2,75 (1H, m, (CH3)CH), 3,10–3,20 (3H, m, Pyridyl-CH 2, (CH3)2CH), 3,40 (1H, dd, 13,43 und 5,86 Hz, C{=O}NHCHH), 3,53 (1H, dd, 13,43, 6,35 Hz, C{=O}NHCHH), 5,46 (1H, s, PhNHC{=O}NH), 6,92 (1H, br t, 5,13 Hz, C{=O}NH-Amid), 7,08–7,12 3H, m, 3ArH), 7,22–7,26 (2H, br s, PhNHC{=O}NH, ArH), 7,27–7,48 (4H, m, 4ArH), 7,62–7,66 (2H, m, 2 ArH), 8,60–8,62 (1H, m, ArH);
    IR (Film): 3278,0, 2929,0, 1668,0, 1590,0, 1520,0, 1471,0 und 1208,0 cm–1;
    MS m/e (APCI) 556,0 (M + H+);
    Analyse C34H45N5O2·0,25 H2O, C, H, N;
    Smp. 185–186 °C;
    HPLC R.T. = 6,16, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • SCHEMA 8
    Figure 00790001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat, DMF, 60 °C
    • ii) Intermediat II, HBTU, DIPEA, DMF
    • iii) Ameisensäure, DCM
  • Synthese von Beispiel 23
  • Schritt 1
  • Zu einem Gemisch von N-Trityl-histidin (0,99 g, 2,5 mmol) in THF (70 ml) und DMF (20 ml) wurde Pyridin (396 mg, 5 mmol) und danach Diisopropyl-phenyl-isocyanat (1,02 g, 5 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man liess das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, bevor es in EtOAc aufgenommen wurde und mit 1N HCl (aq) gewaschen wurde, getrocknet wurde (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde ungereinigt für den nächsten Schritt (2,20 g, 100 %) XIV verwendet.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung der Säure XIV (500 mg, 0,81 mmol) in DMF (50 ml) wurden HBTU (309 mg, 0,81 mmol) und Diisopropyl-etylamin (316 mg, 2,43 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde fünf Minuten lang gerührt. Das Amin II (155 mg, 0,81 mmol) wurde danach zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches danach während eines Zeitraumes von weiteren zwei Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit NaHCO3 (aq), Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Normalphasen-Silicagel gereinigt unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan:EtOAc 1:1 bis EtOAc und dann an Umkehrphasen-Silicagel wiederholt gereinigt unter Eluieren mit MeOH, wobei Reinprodukt XV (120 mg, 7,8 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,90–1,64 (20 H, 4 × m, [(CH 3)2CH]2) und Cyclohexyl-8H), 2,05–2,18 (2H, m, Cyclohexyl), 2,60–2,70 (1H, m, (CH3)2CH), 2,96 (1H, dd, 14,65 und 4,39 Hz, Indol-CHH), 3,35 (1H, dd, 5,86 und 13,19 Hz, C{=O}NHCHH), 3,45 (1H, dd, 6,35 und 13,43 Hz, C{=O}NHCHH), 3,0–3,25 (2H, m, CHH-Indol und CH3)2CH), 4,47 (1H, m, 5,58–5,65 (1H, m, C{=O}NH), 6,05–6,15 (1H, m, C{=O}NH), 6,5 (1H, s, PhNHC{=O}NH), 6,85–7,04 (1H, m, 1ArH), 7,03 (8H, t, 1,46 Hz, 8ArH), 7,11 (2H, d, 7,82 Hz, 2ArH), 7,20–7,38 (14H, m, 14ArH), 7,57 (1H, td, 1,71 und 7,81 Hz, ArH), 8,53 (1H, d, 3,17 Hz, Pyridyl-H).
  • BEISPIEL 23
    Figure 00810001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid
  • Ein Gemisch von XV (120 mg, 0,15 mmol) in Ameisensäure (5 ml) und DCM (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit EtOAc gewaschen. Die wässrige Phase wurde im Vakuum unterhalb von 40 °C eingeengt, und der Rückstand wurde in DCM und Ether aufgenommen und im Vakuum eingeengt, worauf 23 als ein Feststoff (57,8 mg, 65,4 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO): δ 1,05–1,60 (8H, m, Cyclohexyl), 1,06 (12H, d, 6,84 Hz, [(CH 3)2CH]2), 2,10–2,13 (2H, m, Cyclohexyl), 2,67–2,72 (1H, m, C{=O}NHCHH), 2,80–2,98 (1H, m, CH(CH3)2), 3,0–3,16 (1H, m, CH(CH3)2), 3,18–3,21 (1H, m, C{=O}NHCHH), 3,31–3,41 (2H, durch Wasser-Peak verdeckt, CHH-Imidazol), 4,384,42 (1H, m, αH), 6,43 (1H, br s, C{=O}NH), 6,77 (1H, br s, C{=O}NH), 7,08 (2H, d, 7,32 Hz, 2ArH), 7,18–7,21 (2H, m, 2ArH, 7,34 (1H, d, 8,06 Hz, 1ArH), 7,52–7,69 (2H, m × 2, C{=O}NH, 1ArH), 7,71 (1H, t, 7,81 Hz, 1ArH), 8,56 (1H, d, 4,15 Hz, ArH), 12,00 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3291,0, 2929,0 1733,0, 1645,0 1589,0 1539,0, 1471,0 1362,0 und 1238,0 cm–1; MS m/e (E1+) 530 (M+) 531 (M + H+);
    Analyse für C31H42N6O2·0,7 HCOOH; Smp. 114–116 °C; HPLC R.T. = 17,045 und 17,36, C18-Umkehrphase 10 % bis 80 MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • SCHEMA 9
    Figure 00830001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) p-Nitrophenyl-chloro-formiat, NEt3, THF
    • ii) 2,6-Diisopropyl-phenyl-N-methylamin, NEt3, Toluol, Δ
    • iii) LiOH, H2O, MeOH, Δ
    • iv) HBTU, Cyclohexylmethylamin, DIPEA, DMF
  • Synthese von Beispiel 24
  • Schritt 1
  • Zu einer gekühlten (0 °C) Lösung von α-Me-(R,S)-Tryptophan-methylester (2 g, 8,6 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde p-Nitro-phenyl-chloroformiat (1,74 g, 8,6 mmol) tropfenweise und danach Triethylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zwei Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde danach in EtOAc aufgenommen und mit 1N HU (aq), Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Normalphasen-Silicagel mit einem Gradienten von Heptan bis 7:3 Heptan/EtOAc als Eluierungsmittel, worauf XVI (1,85 g, 54 %) erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Carbamat XVI (318 mg, 0,8 mmol) in Toluol (60 ml) wurde N-Methyldiisopropylanilin (XX) (153 mg, 0,8 mmol) und danach Triethylamin (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 9 Stunden lang unter Rückfluss gekocht.
  • Das Gemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit 1N HCl (aq), Salzwasser, NaHCO3 (aq) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Normalphasen-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis 6:4 Heptan/EtOAc, worauf Reinprodukt XVI (213 mg, 59,2 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,77, 0,86, 1,10, 1,14 (12H, 4 × d, 6,84, 6,59, 7,08, bzw. 6,84 Hz, [(CH3)2CH]2), 1,68 (3H, s, αCH 3), 2,86 (1H, qn, 6,84 Hz, (CH3)2CH), 2,98 (1H, qn, 6,84 Hz, (CH3)2CH), 3,03 (1H, d, 14,40 Hz, CHH-Indol), 3,08, (3H, s, N-CH 3), 3,13 (1H, d, 14,40 Hz, CHH-Indol), 3,63 (3H, s, CO2CH 3), 4,68 (1H, s, N(CH3)C{=O}NH), 6,23 (1H, d, 2,44 Hz, 1ArH), 6,99 (1H, t, 7,08 Hz, 1ArH), 7,09–7,16 (3H, m, 3ArH), 7,25–7,27 (1H, m, ArH), 7,31–7,36 (2H, m, 2ArH), 7,77 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3280,0, 2963,0, 1737,0, 1650,0, 1508,0, 1459,0 1343,0, 1256,0, 1105,0, 910,0 und 739,0 cm–1.
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von Ester XVII (151,6 mg, 0,34 mmol) in THF (20 ml) wurde Lithiumhydroxid (529 mg, 12,6 mmol) als eine Lösung in Wasser (30 ml) und danach Methanol (10 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei nur die organischen Lösungsmittel entfernt wurden, und das verbleibende wässrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit HCl (aq) auf pH 1 angesäuert und mit EtOAc wiederholt extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, worauf die reine Säure XVIII (105 mg, 71 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,69 (3H, d, 6,84 Hz, CH 3CH), 0,82 (3H, d, 6,84 Hz, CH 3CH), 1,09 (3H, d, 6,84 Hz CH 3CH), 1,13 (3H, d, 6,84 Hz, CH 3CH), 1,65 (3H, s, αCH 3), 2,72 (1H, gn, 7,08 Hz, (CH3)2CH), 2,79 (1H, gn, 6,59 Hz, (CH3)2CH), 2,99 (1H, d, 14,89 Hz, Indol-CHH), 3,32 (1H, d, 14,89 Hz, CHH-Indol), 3,10 (3H, s, N-CH 3), 4,72 (1H, s, NMeC{=O}NH), 6,46 (1H, d, 2,69 Hz, Indol-H2), 6,93 (1H, t, 7,08 Hz, Indol-H5), 6,99 (1H, t, 4,15 Hz, Indol-H6), 7,08–7,33 (5H, m, 5ArH), 7,79 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3383,0, 1634,0 1505,0 und 1053,0 cm–1;
    MS m/e (APCI) 436,7 (M + H+).
  • BEISPIEL 24
    Figure 00860001
  • N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-3-methyl-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid
  • Zu einer Lösung der Säure XVIII (104 mg, 0,24 mmol), HBTU (91 mg, 0,24 mmol) und Diisopropylethylamin (93 mg, 0,72 mmol), welche 10 Minuten lang gerührt wurde, wurde Cyclohexylmethylamin (54 mg, 0,48 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Das Reaktiongsgemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit 1N HCl (aq), NaHCO3 (aq), Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Normalphasen-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis 1:1 Heptan/EtOAc, worauf Reinprodukt 24 (56 mg, 45 %), Smp. 214 – 216 °C erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,68, 0,95, 1,11, 1,15 (12H, 4 × d, 7,08 Hz, [(CH 3)2CH]2), 0,82–0,93 (2H, m, Cyclohexyl), 1,30–1,36 (2H, m, Cyclohexyl), 1,56–1,66 (6H, m, Cyclohexyl), 1,66 (3H, s, αCH 3), 2,76–2,83 (1H, m, (CH3)2CH), 2,78 (1H, d, 14,40 Hz, CHH-Indol), 2,90 (1H, qn, 6,84 Hz, (CH3)2CH), 3,05 (2H, t, 6,10 Hz, C{=O}NHCH 2), 3,08 (3H, s, N-CH 3), 3,37 (1H, d, 14,65 Hz, CHH-Indol), 4,67 (1H, s, N(CH3)C{=O}NH), 6,19 (1H, d, 2,4 Hz, ArH), 6,83 (1H, br t, C{=O}NHCH2), 6,95 (1H, t, 7,81 Hz, ArH), 7,08 (2H, t, 7,57 Hz, 2ArH), 7,16 (1H, d, 7,57 Hz, ArH), 7,23 (1H, d, 8,3 Hz, ArH), 7,31–7,36 (2H, m, 2ArH), 7,73 (1H, br s, Indol-NH);
    IR (Film): 3307,0, 2925,0, 1625,0, 1505,0, 1339,0 und 739,0 cm–1; MS m/e (APCI) 531, 7 (M + H+);
    Analyse für C33H46N4O2, C, H, N; Smp. 214–216 °C; HPLC R.T. = 19,77,
    C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • SCHEMA 10
    Figure 00880001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) DCC, HOBt, Amin, DCM
    • ii) HCl-Gas, Et2O
    • iii) 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat, EtOAc, Δ
    • iv) Diastereomerentrennung durch Chromatographie
  • Synthese von Beispiel 25
  • Schritt 1
  • Eine Lösung von BOC(RS)-(α-Methyl)tryptophan (3,00 g, 9,4 mmol), (4S,5S)-(+)-5-amino-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan (1,95 g, 9,4 mmol), 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (1,27 g, 9,4 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und 5 Minuten gerührt, wobei im selben Zeitraum Dicyclohexylcarbodiimid (1,94 g, 9,4 mmol) zugegeben wurde, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen, mit 10 % wässriger Lösung aus Kaliumcarbonat, gesättigter, wässriger Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Silicagel filtriert unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel. Das Produkt (Intermediat XIX) wurde als ein weisser Schaum, 4,70 g, erhalten.
    FAB Massenspektrum (M + H+)+ = 508,6.
    Analyse für C29H37N3O5 (507,63).
  • Schritt 2
  • Wasserfreies Chlorwasserstoff-Gas wurde in eine Lösung von BOC-Amid-Acetonid (1,00 g, 2,0 mmol) (Intermediat XIX) 3 Minuten lang eingeblasen. Man liess das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und kein Ausgangsmaterial blieb übrig – erkennbar durch Dünnschichtchromatographie (tlc, thin liquid chromatography). Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem leicht braunen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid und Ethylacetat ausgeschüttelt, das Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weissen Schaum eingeengt. Der weisse Schaum wurde durch Silicagel filtriert unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel. Das Produkt (Intermediat XX) wurde als ein weisser Feststoff, 0,33 g, erhalten.
    E1-Massenspektrum M+ = 407.
    Stamm-Molekulargewicht = 407,5.
    Analyse berechnet für C24H29N3O3·0,33 H2O, C, H, N.
  • Ein Nebenprodukt der Reaktion war das Aminodiol, 0,25 g. Ein grösserer Umsatz unter Verwendung von 3,4 g BOC-Amid-Acetonid ergab 218 g des Aminoacetonids und 0,58 g des Aminodiols.
  • BEISPIEL 25
    Figure 00900001
  • 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-N-(2,2-dimethyl-4-phenyl-[1.3]dioxan-5-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid
  • Eine Lösung des Aminoacetonids (0,40 g, 0,98 mmol) (Intermediat XX) und 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat (0,23 g, 1,13 mmol) in Ethylacetat (30 ml) wurde kurz erwärmt, um vollständige Löslichkeit zu erreichen. Man liess das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen und es wurde danach zu einem viskosen Öl eingeengt. Das Öl wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei 0,288 g des weniger polaren Produkts (Beispiel 25) erhalten wurde.
    FAB-Massenspektrum (M + H+)+ = 611,2.
    Analyse für C37H46N4O4·0,33 C4H8O2, C, H, N.
    Stamm-Molekulargewicht = 610,78.
  • Ebenfalls wurde 0,237 g des stärker polaren Produkts erhalten.
    FAB-Massenspektrum (M + H+)+ = 611,2.
  • BEISPIEL 26
    Figure 00920001
  • Beispiel 26 wurde hergestellt siehe Schema 3 unter Verwendung von Intermediat XXI.
  • Beispiel 26 wurde in 24,5 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO): δ 1,12–1,55 (8H, mm, Cyclohexyl), 1,47 (3H, s, αCH 3), 1,96–2,03 (2H, m, Cyclohexyl), 2,56 (3H, s, N=CCH 3) 3,06 (1H, dd, J = 5,37 und 13,19 Hz, C{=O}NHCHH), 3,27 (1H, dd, J = 6,59 und 13,18 Hz, C{=O}NHCHH), 3,40 (2H, 2 × d, J = 15,62 bzw. 15,14 Hz, CHH-Indol), 6,56 (1H, s, NHC{=O}NHαC), 6,81 (1H, t, J = 7,81 Hz, Indol-H-5), 6,95 (1H, d, J = 2,20 Hz, Indol-H-2), 6,98–7,00 (2H, m, Indol-H-6 und CH-5), 7,28 (1H, d, J = 8,06 Hz, ArH), 7,43 (1H, d, J = 7,81 Hz, ArH), 7,46 (1H, Bt, J = 5,37 Hz C{=O}NHCH2), 7,63 (2H, d, J = 9, 28 Hz, p-NO2 ArH × 2), 8,16 (2H, d, J = 9, 27 Hz, p-NO2 ArH × 2), 9,50 (1H, s, NHC{=O}NH), 10,83 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3342,0, 2933,4, 1704,3, 1645,0, 1555,9, 1505,0, 1456,4, 1329,0, 1112,0 cm–1;
    MS m/e (ES) 573,05 (M+), 575,08 ((M + H+);
    Analyse C30H34N6O4S: C, H, N;
    Smp. 205–209 °C;
    HPLC R.T. = 10,85, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 27
    Figure 00930001
  • Beispiel 27 wurde hergestellt siehe Schema 3 unter Verwendung von Intermediat XXII.
  • Beispiel 27 wurde in 26,2 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO): δ 1,03–1,53 (8H, m, Cyclohexyl), 1,44 (3H, s, αCH 3), 2,10–2,20 (2H, m, Cyclohexyl), 3,06 (1H, dd, J = 5,13 und 12,94 Hz, C{=O}NHCHH), 3,28 (1H, dd, durch Wasser-Peak verdeckt, C{=O}NHCHH), 3,38 (2H, 2 × d, J = 15,14 Hz, CHH-Indol), 3,68 (3H, s, OCH 3), 6,55 (1H, s, NHC{=O}NHαC), 6,81 (1H, t, J = 7,08 Hz Indol-H-5), 6,94 (1H, d, J = 1,71 Hz, Indol-H2), 6,98 (1H, t, J = 7,08 Hz, Indol-H6), 7,04 (1H, dd, J = 2,93 und 8,79 Hz, Indol-H7), 7,19 (1H, d, J = 8,79 Hz, Pyridyl-H3), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz, Pyridyl-H4), 7,41–7,45 (2H, m, C{=O}NHCH2 und ArH), 7,62 (2H, d, J = 9,28 Hz, p-NO2ArH × 2), 8,16 (2H, d, J = 9,52 Hz, p-NO2 ArH × 2), 8,17–8,19 (1H, m, ArH), 9,49 (1H, s, NHC{=O}NH), 10,82 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3355,0, 2925,0, 1652,1, 1558,1, 1504,7, 1453,6 1328, 2, 1052, 5 cm–1; MS m/e (APCI) 584,1 (M), (M + H+) = 585,1;
    Analyse C32H36N6O5·0,3 H2O: C, H, N;
    Smp. 213–215 °C;
    HPLC R.T. = 9,81 und 10,40, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 28
    Figure 00950001
  • Beispiel 28 wurde hergestellt siehe Schema 3 unter Verwendung von Intermediat XXIII.
  • Beispiel 28 wurde in 48 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO): δ 1,10–1,23 (3H, m, Cyclohexyl), 1,37–1,60 (5H, m, Cyclohexyl), 1,40 (3H, s, αCH 3), 1,98–2,08 (2H, m, Cyclohexyl), 2,06 (6H, s, NMe 2), 2,98 (1H, dd, J = 5,62 und 13, 43 Hz, C{=O}NHCHH), 3,22 (2H, s, ArCH 2NMe2), 3,27 (1H, dd, J = 7,08 und 14,16 Hz, C{=O}NHCHH), 3,35 (1H, d, J = 14,65 Hz), CHH-Indol), 3,40 (1H, d, J = 14,65 Hz, CHH-Indol), 6,49 (1H, s, NHC{=O}NHαC), 6,81 (1H, t, J = 7,81 Hz, Indol-H5), 6,93 (1H, d, J = 2,2 Hz, Indol-H-2), 6,98 (1H, t, J = 7,08 Hz, Indol-H6), 7,05 (2H, d, J = 8,06 Hz, 2 × ArH), 7,16 (1H, bt, J = 6,35 Hz, C{=O}NHCH2), 7,23 (2H, d, J = 8,30 Hz, 2 × ArH), 7,27 (1H, d, J = 8,06 Hz, Indol-H7), 7,43 (1H, d, J = 7,81 Hz, Indol-H4), 7,64 (2H, d, J = 9,28 Hz, p-NO2 ArH × 2), 8,18 (1H, d, J = 9,28 Hz, p-NO2 ArH × 2), 9,45 (1H, s, NHC{=O}NH), 10,82 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3339,0, 2930,8, 1705,3, 1651,2, 1599,0, 1505,0, 1329,0, 1112,0 (cm–1);
    MS m/e (APCI) 611,2 (M + H+);
    Analyse C35H42N6O4: C, H, N;
    Smp. 200–202 °C;
    HPLC R.T. = 23,35, C18-Umkehrphase, 10 % bis 80 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 29
    Figure 00960001
  • Beispiel 29 wurde hergestellt siehe Schema 3 unter Verwendung von Intermediat XXIV.
  • Beispiel 29 wurde in 70 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO): δ 1,10–1,22 (2H, m, Piperidino CH's), 1,24–1,42 (4H, m, Piperidino CH's, 1,39 (1,5 H, s, αMe), 2,02–2,16 (2H, m, Piperidino-CH's), 2,21–2,30 (2H, m, Piperidino-CH's), 3,22–3,60 (5H, m, Indol-CH 3 und CONHCH 2CHN), 6,53 (0,5 H, s, CONH), 6,57 (0,5 H, s, CONH); 6,77–6,84 (1H, m, Indol-H5), 6,95–7,04 (2H, m, Indol-H6 und -H2), 7,12–7,32 (6H, m, Indol-H7 und 5 × ArH's), 7,45 (1H, d, J = 8,1 Hz, Indol-H4), 7,48–7,63 (1H, m, CONHCH 2), 7,62 (2H, d, J = 9,0 Hz ArHNO2-Ring), 8,14–8,17 (2H, m, ArHNO2-Ring), 9,49 (0,5 H, s, CONH, 9,50 (0,5 H, s, CONH, 10,84 (0,5 H, s, Indol-NH) und 10,87 (0,5 H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3336,0, 2934,0, 1710,0, 1657,0, 1506,0, 1329,0, 1229,0, 1112,0 und 851,0 cm–1;
    MS m/e (ES+) 64,2 (20 %), 205,2 (37 %), 431,1 (12 %), 569,2 (M + H+, 100 %+);
    Smp. 133–137 °C;
    HPLC R.T. = 10,57 und 10,77, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 % MeCN:TFA/H2O:TFA.
  • BEISPIEL 30
    Figure 00980001
  • Beispiel 30 wurde hergestellt siehe Schema 3 unter Verwendung von Intermediat XXV.
  • Beispiel 30 wurde in 83 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO): δ 1,05–1,20 (3H, m, Cyclohexyl CH), 1,30–1,42 (H, m, Cyclohexyl CH), 1,30–1,42 (5H, m, Cyclohexyl CH), 1,47 (3H, s, αCH 3), 1,70–1,90 (2H, m, Cyclohexyl CH), 3,00–3,10 (1H, m, CHHNHCO), 3,20–3,28 (1H, m, CHHNHCO), 3,37 (1H, d, 14,4 Hz, CHH-Indol), 3,45 (1H, d, 14,4 Hz, CHH-Indol), 6,51 (1H, s, PhNHCONH oder CH-Imidazol), 6,58 (1H, s, PhN, PhNHCONH oder CH-Imidazol), 6,77–6,81 (1H, m, C5-H-Indol), 6,93–7,04 (8H, m, 6 × ArH, C6-H-Indol, C2-H-Indol), 7,19 (1H, s, Imidazol-CH), 7,27 (1H, d, 7,9 Hz, C7-H-Indol), 7,32–7,39 (9H, m, ArH), 7,42 (1H, d, 8,1 Hz C4-H-Indol), 7,56 (2H, d, 9,0 Hz, PhNO2CH), 7,86 (1H, t, 5,4 Hz, NH-Amid), 8,07 (2H, d, 9,0 Hz, PhNO2CH), 9,48 (1H, s, PhNHCO), 10,82 (1H, s, Indol-NH);
    IR (Film): 3335, 3060, 2932, 2855, 1704, 1645, 1599, 1557, 1505; 1446, 1330, 1303, 1230, 1176, 1113, 1039, 1011, 852 und 745 cm–1;
    MS m/e (APCI): 786,3 (M + H); Smp. 148–154 °C;
    HPLC R.T. = 16,79, C18-Umkehrphase, 40 % bis 100 MeCN:TFA/H2O:TFA während 20 Minuten.
  • BEISPIEL 31
    Figure 00990001
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 30 (0,23 g, 0,29 mmol) in MeOH (50 ml) wurde 2N HCl (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde neutralisiert unter Verwendung von 1N NaOH und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Umkehrphasen-Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten von MeOH/H2O 0 % bis 100 %. Das Produkt wurde eluiert mit 60 % MeOH/H2O, worauf Beispiel 31 als ein gelber Feststoff (0,073 g, 44 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO + DCl/D2O): δ 1,05–1,25 (3H, m, Cyclohexyl CH), 1,35–1,55 (5H, m, Cyclohexyl CH), 1,36 (3H, s, αCH 3), 1,90–2,00 (2H, m, Cyclohexyl CH), 3,10 (1H, d, 13,2 Hz, CHH-Indol oder CHH-Cyclohexyl), 3,23 (1H, d, 13,4 Hz, CHH-Indol oder CHH-Cyclohexyl), 3,28 (2H, s, CH 2-Indol oder CH 2-Cyclohexyl), 6,78–6,80 (1H, m, Indol-C5-H), 6,93–6,97 (1H, m, Indol-C6-H), 7,01 (1H, s, ArH), 7,24–7,26 (2H, m, Indol-C7-H, ArH), 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz, Indol-C4-H), 7,59–7,61 (2H, m, PhNO2-CH), 8,11–8,14 (2H, m, PhNO2 CH), 9,05 (1H, d, 1,0 Hz, CH-Imidazol);
    IR (Film): 3356, 2935, 2859, 1699, 1652, 1597, 1557, 1505, 1458, 1331, 1303, 1232, 1208, 1195, 1177, 1112, 851 und 746 cm–1;
    MS m/e (ES+ hohe Auflösung), gemessen (M + H)+ 544,2677, erwartet (M + H)+ 544,2672, Abweichung (ppm) +0,9;
    Smp. 150–152 °C;
    HPLC R.T. = 17,9 Min., C18-Umkehrphase, 10 % bis 80 MeCN:TFA/H2O:TFA während 20 Minuten.
  • BEISPIEL 32
    Figure 01010001
  • Beispiel 32 wurde hergestellt siehe Schema 5 unter Verwendung von Intermediat XXII; Smp. 110–115 °C.
    1H NMR (DMSO): δ 1,05–1,25 (6H, m), 1,40 (3H, s), 1,40–1,50 (4H, m), 2,15 (2H, m), 3,05 und 3,25 (2H, Abg, J = 15 Hz), 3,70 (3H, s), 6,40 (1H, s), 6,80 (1H, t, J = 6 Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (1H, t, J = 6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7 Hz), 7,40 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, s), 9,20 (1H, s), 10,80 (1H, s);
    MS 565,11 (M + H).
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIAT II
    Figure 01020001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) Natriumhydrid, 1,5-Dibromopentan, DMSO, Et2O, 15 °C
    • i) Raney-Nickel, EtOH-NH3, H2, 50 psi, 40 °C
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIATEN Synthese von Intermediat II
  • Schritt 1
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 % in Öl dispergiert) (4 g, 0,1 m) im DMSO (70 ml) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 15 °C tropfenweise eine Lösung von 2-Pyridyl-acetonitril (6 g, 51 mmol) und 1,5-Dibromopentan (6,81 ml, 51 mmol) in Ether (40 ml) und DMSO (10 ml) während eines Zeitraums von einer Stunde zugegeben. Man liess das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es während eines Zeitraumes von weiteren 24 Stunden unter einer Stickstoff-Atmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig gequencht durch die tropfenweise Zugabe von Isopropanol (10 ml), und danach Wasser (100 ml) nach Ablauf von zehn Minuten. Die Reaktionslösung wurde in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc wiederholt extrahiert und die zwei organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Silicagel mit einem Gradienten von Heptan bis 9:1 Heptan/EtOAc, worauf 1-Cyano-1-(2-pyridyl)cyclohexan (6,77 g, 72 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,77–2,17 (10H, 2 × m, Cyclohexyl), 7,20–7,27 (1H, m, Pyridyl-H), 7,60–7,62 (1H, m, Pyridyl-H), 7,70–7,73 (1H, m, Pyridyl-H), 8,4–8,42 (1H, m, Pyridyl-H).
  • Intermediat II
  • Raney-Nickel (8 g) wurde mit Wasser gewaschen, worauf pH 7 erhalten wurde, und wurde danach mit Ethanol gewaschen, worauf Wasser entfernt wurde (um sicherzustellen, dass der Katalysator jederzeit feucht war). Das Raney-Nickel wurde in ethanolischem Ammoniak (100 ml) aufgenommen und 1-Cyano-1-(2-pyridyl)-cyclohexan (6,7 g, 0,036 m) wurde zu dem Gemisch zugegeben, welches danach auf einer Parr-Hydrierungsapparatur unter 50 psi Wasserstoff bei 40 °C 22 Stunden lang geschüttelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und im Vakuum eingeengt, worauf Reinprodukt II als ein klares Öl (6,89 g, 100 %) erhalten wurde.
    1H NMR: 1,20–1,65 (10H, m, Cyclohexyl), 2,20–2,36 (2H, m; CH 2NH2), 2,70–2,90 (2H, br s, NH 2), 7,00–7,20 (1H, m, ArH), 7,3–7,4 (1H, m, ArH), 7,6–7,73 (1H, m, ArH), 8,6–8,7 (1H, m, ArH).
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIAT III
    Figure 01050001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) DEAD, PPh3, (PhO)2PON3, THF
    • ii) Lindlar-Katalysator, EtOH
  • Synthese von Intermediat III
  • Schritt 1
  • Eine Lösung von Diphenyl-phosphonyl-azid (473 mg, 1,72 mmol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise während eines Zeitraums von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1R, 2S, Trans-2-phenyl-1-cyclohexanol (303 mg, 1,72 mmol), Triphenylphosphen (451 mg, 1,72 mmol) und Diethyl-azodicarboxylat (300 mg, 1,72 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde drei Tage lang gerührt, danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Silicagel, 10–20 % Ethylacetat in Heptan) gereinigt, wobei ein klares Öl A (217 mg, 63 %) zurückblieb.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,34–2,4 (8H, m, 4 × CH2), 2,76–2,80 (1H, m, CH), 3,94 (1H, d, CH-N3, J = 2,8 Hz), 7,22–7,34 (5H, m, Ph);
    IR (Film): 3028, 2984, 2860, 2103, 1602, 1486, 1447 und 1267; [α]·18/D + 81,4° (c = 1,05, Aceton).
  • Schritt 2
  • A (1,89 mg, 0,84 mmol) wurde über Lindlar-Katalysator (25 mg) hydriert in absolutem Ethanol (50 ml) bei 30 °C und 45 psi. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, worauf ein Öl (130 mg, 79 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,01 (2H, bs, NH2), 1,35–2,06 (8H, m, 4 × CH 2), 2,77–2,83 (1H, m, CH), 3,24–3,26 (1H, m, CHCH2), 7,20–7,34 (5H, m, Ph);
    IR (Film): 3360, 3060, 3025, 2927, 2855, 1601, 1582, 1495 und 1447;
    [α]·21/D + 72,9° (c = 1,04, Methanol).
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIAT XXI
    Figure 01070001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) (a) EtOAc, NaHCO3 (aq); (b) 95 % Ethanol, Wasser, Kaliumcyanid, Rückfluss
    • ii) Natriumhydrid, 1,5-Dibromopentan, DMSO, Et2O, Raumtemperatur, Ar
    • iii) Raney-Nickel, EtOH-NH3, H2, 50 psi, 35 °C
  • Synthese von Intermediat XXI
  • Schritt 1
  • 4-Chloromethyl-2-methyl-thiazol-hydrochlorid (1 g, 5,4 mmol) wurde in Natriumdicarbonat-gesättigter, wässriger Lösung aufgenommen und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 95 Ethanol (50 ml) gelöst, und Kaliumcyanid (353 mg, 5,4 mmol) und danach Wasser (5 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel gereinigt mit einem Gradienten von Heptan bis 1:1 Heptan/EtOAc, worauf 4-Cyanomethyl-2-methylthiazol (180 mg, 24 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 2,71 (3H, s, CH 3), 3,85 (2H, s, CH 2CN), 7,13 (1H, s, ArH);
    IR (Film): 2923,0, 2863,7, 2255,6, 1525,0, 1412,0, 1261,0, 1101,0, 1020,0 und 799,0 cm–1;
    MS m/e (ES+) 139,06 (M + H+).
  • Schritt 2
    • Siehe Intermediat II, Schritt 1
  • 1-Cyano-1-(2-methyl-thiazol-4-yl)-cyclohexan wurde in 100 Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,70–2,00 (8H, mm, Cyclohexyl), 2,12–2,20 (2H, m, Cyclohexyl), 2,70 (3H, s, CH 3), 7,12 (1H, s, ArH);
    IR (Film): 2929,0, 2858,7, 1453,1 und 1227,0 cm–1;
    MS m/e (APCI) 207, 12 ((M + H+) (100 %).
  • Schritt 3
    • Siehe Intermediat II, Schritt 2
  • Intermediat XXI, 1-Aminomethyl-1-(2-methyl-thiazol-4-yl)-cyclohexan wurde in 98 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,68–2,00 (8H, mm, Cyclohexyl), 2,03–2,20 (4H, mm, 2 × Cyclohexyl H, NH 2), 2,69 (2H, s, CH 2NH2), 2,70 (3H, s, CH 3), 7,12 (1H, s, ArH);
    IR (Film): 2927,0, 2857,0, 2237,0, 1667,0 1515,0, 1453,0, 1376,0, 1185,0, 1169,0, 1141,0, 957,0 und 745,0 cm–1;
    MS m/e (APCI) 211, 15 ((M + H+), 207,13 (100 %).
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIAT XXII
    Figure 01100001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) Natriumhydrid, Methyliod, DMF, 0°C-Raumtemperatur unter einer Argon-Atmosphäre
    • ii) m-Chloro-peroxy-benzosäure, Natriumsulfat, DCM, Raumtemperatur
    • iii) Essigsäureanhydrid, Rückfluss
    • iv) Kaliumhydroxid, Methanol, Rückfluss
    • v) Thionylchlorid, DCM, Rückfluss
    • vi) Kaliumcyanid, 95 % Ethanol, Wasser, Rückfluss
    • vii) Natriumhydrid, 1,5-Dibromopentan, DMSO, Et2O, Raumtemperatur, unter einer Ar-Atmosphäre
    • (viii) Raney-Nickel, EtOH-NH3, H2, 57 psi, 35 °C
  • Synthese von Intermediat XXII
  • Schritt 1
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 % in Öl dispergiert) (1,8 g, 45 mmol) in DMF (60 ml) wurde bei 0 °C unter einer Argon-Atmospäre eine Lösung von 2-Hydroxy-5-methyl-pyridin (4,91 g, 55 mmol) in DMF (60 ml) zugegeben. Sprudeln wurde beobachtet, und man liess das Reaktionsgemisch auf 18 °C erwärmen. Methyliodid (2,8 ml, 45 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches man auf Raumtemperatur erwärmen liess und rührte es eine Stunde lang. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Argon-Atmosphäre gequencht durch die Zugabe von Isopropanol (20 ml) und danach Wasser (20 ml) nach Ablauf von 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc aufgenommen und mit NaHCO3 (aq) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, worauf 2-Methyl-5-methoxy-pyridin als eine reine flüchtige Flüssigkeit (2,93 g, 53 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 2,49 (3H, s, CH 3-C), 3,83 (3H, s, OCH 3, 7,05–7,13 (2H, mm, Pyridyl-H4 und -5), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz, Pyridyl-H2);
    IR (Film): 2924,0, 2854,0, 1575,0, 1497,0, 1464,0, 1378,0, 1270,0, 1243,0, 1211,0 und 1034,0 cm–1.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-5-methoxy-pyridin (2,93 g, 24 mmol) in DCM (100 ml) wurde Natriumsulfat (5 g, 35 mmol) und danach m-Chloro-peroxy-benzoesäure (10 g, 58 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der weisse Feststoff wurde mit DCM gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und gereinigt durch Normalphasen-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 1:1 EtOAc/Heptan bis EtOAc, worauf 2-Methyl-5-methoxy-pyridin-N-oxid (2,41 g, 72 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO): δ 2,27 (3H, s, C-CH 3), 3,79 (3H, s, OCH 3), 6,96 (1H, dd, J = 2,4 und 8,8 Hz, Pyridyl-H5), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz, Pyridyl-H4), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz, Pyridyl-H2);
    IR (Film): 3386,0, 1616,0, 1566,0, 1516,0, 1452,0, 1375,0, 1304,0, 1197,0, 1172,0, 1131,0, 1030,0, 996,0 und 960,0 cm–1.
    MS m/e (ES) 140 (M + H+).
  • Schritt 3
  • Ein Gemisch von 2-Methyl-5-methoxy-pyridyl-N-oxid (1,082 g, 7,8 mmol) und Essigsäureanhydrid (Überschuss, 5 ml) wurde vorsichtig erwärmt und 10 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Man liess das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, bevor es in EtOAc aufgenommen wurde, gewaschen wurde (NaHCO3 (aq), getrocknet wurde (MgSO4), und im Vakuum eingeengt wurde, worauf das Rohprodukt 2-Acetoxy-methyl-5-methoxy-pyridin erhalten wurde, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 2,13 (3H, s, OC{=O}CH 3), 3,87 (3H, s, CH 3O), 5,16 (2H, s, CH 2OC{=O}), 7,20 (1H, dd, J = 3,2 und 8,8 Hz, Pyridyl-H), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz, Pyridyl-H), 8,30 (1H, d, J = 3,2 Hz, Pyridyl-H);
    IR (Film): 2943,0, 1740,0, 1576,0, 1499,0, 1377,0, 1293,0, 1227,0 und 1029,0 cm–1.
    MS m/e (ES) 182, 16 (100 %) (M + H+).
  • Schritt 4
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Acetoxy-methyl-5-methoxy-pyridin (1,41 g, 7,8 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Kaliumhydroxid im Überschuss (1,6 g) zugegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis Ethylacetat. Das extrem flüchtige 2-Hydroxy-methyl-5-methoxy-pyridin (0,68 g, 63 % Ausbeute) wurde als eine Lösung in Ethylacetat erhalten.
    1H NMR (CDCl3): δ 3,87 (3H, s, OCH 3), 4,70 (2H, s, CH 2OH), 7,18–7,24 (2H, m, Pyridyl-H4 und -5), 8,25 (1H, d, J = 2,8 Hz, Pyridyl-H2);
    IR (Film): 3346,0, 1575,0, 1499,0, 1271,0, 1210,0 und 1028,0 cm–1;
    MS m/e (ES) 140, 18 (M + H+).
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-methyl-5-methoxy-pyridin (0,68 g, 4,9 mmol) in trockenem DCM wurde tropfenweise Thionylchlorid im Überschuss (2,0 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit NaHCO3 (aq) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das extrem flüchtige 2-Chloromethyl-5-methoxy-pyridin wurde als eine Lösung in Ethylacetat erhalten, welche (984,0 mg, 83,5 %) Ausbeute ergab.
    1H NMR (CDCl3): δ 3,87 (3H, s, OCH 3), 4,65 (2H, s, CH 2Cl), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 und 8,4 Hz, Pyridyl-H4), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz, Pyridyl-H5), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz, Pyridyl-H2);
    IR (Film): 3337,1, 2930,0, 2854,7, 1731,3, 1639,5, 1537,9, 1423,2, 1301,9 und 1158,0 cm–1;
    MS m/e (ES) 158,15 (M + H+) (100 %).
  • Schritt 6
    • Siehe Intermediat XXI, Schritt 1
  • 2-Cyanomethyl-5-methoxy-pyridin wurde in 73 % Reinausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 3,87 (3H, s, OCH 3), 3,88 (2H, s, CH 2CN), 7,22 (1H, dd, J = 3,2 und 8,8 Hz, Pyridyl-H4), 7,34 (1H, dd, J = 0,4 und 8,4 Hz, Pyridyl-H5), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz, Pyridyl-H2);
    IR (Film): 2922,8, 1575,5, 1496,0 und 1271,5 cm–1;
    MS m/e (APCI) 149,18 (M + H+) (100 %).
  • Schritt 7
    • Siehe Intermediat II, Schritt 1
  • -1-Cyano-1-(4-methoxypyrid-2-yl)-cyclohexan wurde in 60 Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,76–2,12 (10H, mm, Cyclohexyl), 3,87 (3H, s, OCH 3), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 und 8,8 Hz, Pyridyl-H4), 7,51 (1H, dd, J = 0,8 und 9,6 Hz, Pyridyl-H5), 8,29 (1H, d, 3,2 Hz, Pyridyl-H2);
    IR (Film): 2935,0, 2863,7, 1575,0, 1478,0, 1299,0, 1269,0, 1244,0 und 1017,0 cm–1;
    MS m/e (ES) 217,16 (M + H+).
  • Schritt 8
    • Siehe Intermediat II, Schritt 2
  • Intermediat XXII, 1-Amino-methyl-1-(4-methoxy-pyrid-2-yl)cyclohexan wurde in 82 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (DMSO): δ 1,13–1,58 (8H, mm, Cyclohexyl), 2,14–2,22 (2H, m, Cyclohexyl), 2,56 (2H, s, NH2 CH 2), 3,80 (3H, s, OCH 3), 7,30 (2H, m, Pyridyl-H4 und -H5), 8,26 (1H, m, Pyridyl-H2);
    IR (Film): 2925,0, 2858,6, 1569,4 und 1477,8 cm–1.
    MS m/e (APCI) 221, 14 (M + H+).
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIAT XXIII
    Figure 01170001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) N-Bromo-succinimid, Benzoylperoxid, Tetrachlorkohlenstoff, Raumtemperatur, unter einer Argon-Atmosphäre
    • ii) Dimethylamin, DCM, Raumtemperatur
    • iii) Raney-Nickel, EtOH·NH3, 50 psi, 30 °C
  • Synthese von Intermediat XXIII
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Methyl-phenyl)-1-cyclohexyl-carbonitril (2 g, 0,01 m) in CCl4 (20 ml) wurde unter einer Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur N-Bromo-succinimid (1,96 g, 0,011 m) und danach Benzoylperoxid (30 % Wasser) (2,3 mg, 1,6 mmol) in CCl4 (10 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit DCM gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Normalphasen-Chromatographie gereinigt unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis 10 % EtoAC:Heptan, worauf das Bromid (2,57 g, 92 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,71–1,86 (8H, m, Cyclohexyl), 2,14 (2H, d, J = 11,96 Hz, Cyclohexyl), 4,49 (2H, s, CH 2-Br), 7,41 (2H, d, J = 8,54 Hz, 2ArH), 7,47 (2H, d, J = 8,06 Hz, 2ArH);
    IR (Film): 2936,0, 2860,0, 2232,0, 1914,0, 1789,0, 1765,0, 1610,0, 1515,0, 1451,0, 1415,0, 1355,0 und 1231,0 cm–1.
  • Schritt 2
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Bromomethyl-phenyl)-1-cyclohexyl-carbonitril (0,89 g, 3,2 mmol) in DCM (30 ml) wurde unter einer Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur Dimethylamin (2 M in THF) (6,42 ml, 12,8 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 1N NaOH (aq) (15 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen und mit DCM extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Silicagel (Normalphase) unter Eluieren mit einem Gradienten von Heptan bis Ethylacetat, worauf das Dimethylamin in 76 Ausbeute (593 mg) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,72–1,88 (8H, m, Cyclohexyl), 2,15 (2H, d, J = 11,71, Cyclohexyl), 2,24 (6H, s, N(CH 3)2), 3,4 (2H, s, CH 2NMe2), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2ArH);
    IR (Film): 3375,0, 2932,9, 2859,7, 1645,8, 1455,6 und 1042,0 cm–1;
    MS m/e (APCI) 243,2 (M + H+).
  • Schritt 3
    • Siehe Intermediat II, Schritt 2
  • Intermediat XXIII, 1-Aminomethyl-1-[4-(N,N-dimethyl-aminomethyl)-phenyl]-cyclohexan wurde in quantitativer Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,22–1,63 (8H, mm, Cyclohexyl), 2,07–2,17 (2H, m, Cyclohexyl), 2,25 (6H, s, N(CH 3)2), 2,68 (2H, s, CH 2NH2), 3,41 (2H, s, ArCH 2NMe2), 7,27 (4H, 2 × d, J = 6,8 Hz, 4 × ArH);
    IR (Film): 2931,0, 2856,0, 2814,0, 2766,0, 1513,0 und 1455,0 cm–1;
    MS m/e (ES) 247 (M + H+).
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIAT XXIV
    Figure 01200001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) Lithium-aluminiumhydrid/Aluminiumchlorid, Et2O, THF 0 °C
  • Synthese von Intermediat XXIV
  • Schritt 1
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Et2O (30 ml) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre Aluminiumchlorid (0,5 g, 3,74 mmol) unter Rühren während eines Zeitraums von zwei Minuten zugegeben. Diese Lösung wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid, 1M in Et2O (3,74 ml, 3,74 mmol) in getrocknetem THF (50 ml) unter Rühren unter einer Stickstoff-Atmosphäre zugegeben. Man liess die reduzierende Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, bevor alpha-(1-Piperidino)-phenylaceto-nitril (0,75 g, 3,74 mmol) gelöst in THF (20 ml) nach und nach zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang gerührt, bevor es gekühlt wurde und ein 1:1 Gemisch von H2O/THF zugegeben wurde. 50 % wässriges Kaliumhydroxid (20 ml) wurde zugegeben, worauf zwei Phasen erzeugt wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt an Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten von DCM bis 25 % MeOH/DCM, worauf das Reinprodukt XXIV als ein weisses Öl (0,47 g, 62 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,28–1,40 (2H, m, Piperidino CH's), 1,48–1,63 (4H, m, Piperidino CH's), 2,17–2,51 (6H, m, NH 2 und 4 Piperidino CH's), 2,99–3,04 (1H, m, CHCHHNH2), 3,19–3,24 (1H, m, CHCHHNH2), 3,45–3,48 (1H, m, CHCH2NH), 7,20–7,37 (5H, m, ArH);
    IR (Film): 2932,0, 2853,0, 2804,0, 1492,0, 1452,0, 1158,0, 1104, 0 und 765, 0 cm–1;
    MS m/e (ES) 205, 2 (M + H+, 100 %).
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIAT XXV
    Figure 01220001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • i) Triphenylmethylchlorid, Triethylamin, DMF, Raumtemperatur
    • ii) Natriumhydrid, 1,5-Dibromopentan, DMSO, Raumtemperatur
    • iii) Lithium-aluminiumhydrid/Aluminiumchlorid, Et2O, THF, 0 °C
  • Synthese von Intermediat XXV
  • Schritt 1
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Cyanomethyl-imidazol (2,24 g, 20,9 mmol) in DMF (50 ml) wurden Triphenylmethylchlorid (6,42 g, 23,0 mmol) und Triethylamin (2,12 g, 20,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das DMF wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen. Der resultierende weisse Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde in Vakuum eingeengt und an Silicagel gereinigt mit einem Gradienten von Heptan bis 2:5 Heptan/EtOAc, worauf das erwünschte Produkt (6,52 g, 89 %) erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 3,69 (2H, s, CH 2N), 6,84 (1H, d, 1,0 Hz, Imidazol-CH), 7,10–7,15 (6H, m, 6 ArH), 7,32–7,37 (9H, m, 9 ArH), 7,41 (1H, d, 1,5 Hz, Imidazol-CH);
    IR (Film): 3059, 1597, 1493, 1445, 1412, 1240, 1187, 1156, 1120, 1087, 1037, 991, 907, 871 und 751 cm–1;
    Analyse C24H19N3: C, H, N;
    Smp. 139–142 °C.
  • Schritt 2
    • Siehe Intermediat II, Schritt 1
  • Die erwünschte Verbindung wurde in 63 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,20–1,35 (1H, m, Cyclohexyl CH), 1,65–1,90 (7H, m, Cyclohexyl CH), 2,13–2,18 (2H, m, Cyclohexyl CH), 6,82 (1H, d, 1,5 Hz, Imidazol-CH), 7,09–7,50 (6H, m, ArH), 7,30–7,36 (9H, m, 9ArH), 7,39 (1H, d, 1,0 Hz, Imidazol-CH);
    IR (Film): 3060, 2934, 2859, 2233, 1492, 1446, 1161, 1134, 1036, 974, 907, 832 und 747 cm–1;
    MS (ES+) 418,5 (M+ + H);
    Analyse C29H27N3: C, H, N;
    Smp. 184–186 °C.
  • Schritt 3
    • Siehe Intermediat XXIV, Schritt 1
  • Das Intermediat XXV wurde in 73 % Ausbeute isoliert.
    1H NMR (CDCl3): 1,10–1,70 (2H, br s, NH 2), 1,26–1,52 (8H, m, Cyclohexyl CH), 1,95–1,99 (2H, m, Cyclohexyl CH), 2,67 (2H, s, CH 2NH2), 6,54 (1H, d, 1,6 Hz, Imidazol-CH), 7,12–7,17 (6H, m, ArH), 7,31–7,35 (9H, m, ArH), 7,41 (1H, d, 1,6 Hz, Imidazol-CH);
    IR (Film): 3374, 3059, 2927, 2852, 1598, 1493, 1445, 1324, 1231, 1184, 1118, 1087, 1036, 906, 870, 825 und 747 cm–1.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I,
    Figure 01260001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Ar gleich Phenyl ist, welches unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Chloro, Nitro, Cyano, Trifluoromethyl oder Ethoxycarbonyl substituiert ist, Ar1 gleich Indolyl, Pyridyl, N-Oxy-pyridyl, Imidazolyl oder Ar ist, R6 gleich Wasserstoff oder Methyl ist, R3 gleich Wasserstoff, Hydroxy, Imidazolyl, Pyridyl oder Methoxy-pyridyl ist.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus: N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid; N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-N-methyl-propionamid; N-Cyclohexylmethyl-2-[3-f2,6-diisopropyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus: 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3-(1-oxy-pyridin-2-yl)-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; und 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3-pyridin-2-yl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus: N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido)-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid; N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-N-methyl-propionamid; N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-3-methyl-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid; N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid; 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3-(1-oxy-pyridin-2-yl)-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-3-pyridin-2-yl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-3-(2-trifluoromethylphenyl)-propionamid; 2-Methyl-3-(2-nitro-phenyl)-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; N-Cyclohexylmethyl-2-[3-(2,6-dimethoxy-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid; 3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-{3-[1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-ureido}-N-{1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; 3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; 4-(3-{2-(1H-Indol-3-yl)-I-methyl-1-[(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-carbamoyl]-ethyl}-ureido)-benzoesäureethylester; 3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-2-[3-(4-trifluoromethylphenyl)-ureido]-propionamid; 2-[3-(4-Cyano-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid; N-Cyclohexylmethyl-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-propionamid; and N-(1-Hydroxy-cyclohexylmethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-propionamid.
  5. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus: 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-N-(2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid; N-(2-Cyclohexyl-ethyl)-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid; 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-propionamid; 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionamid; 2-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureido]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-cyclohexylmethyl)-propionamid.
  6. Verbindung ausgewählt aus:
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Wirkungen von Neuromedin B und/oder Gastrin-freisetzendem Peptid an Bombesin-Rezeptoren.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Depression, saisonal bedingten Gemütsstörungen, Essstörungen, Magen-Darmstörungen, Schlafstörungen, Gedächtnisstörung, Krebs, kleinzelligem Bronchialkarzinom, Psychosen.
DE69734773T 1996-08-22 1997-08-06 Nicht-peptidische Bombesin-Rezeptor-Antagonisten Expired - Fee Related DE69734773T2 (de)

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