DE69017511T2 - Butenoinsäure-Derivate. - Google Patents

Butenoinsäure-Derivate.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Butensäurederivate mit ausgezeichneter Wirksamkeit als Arzneimittel.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG UND STAND DER TECHNIK:
  • In Europa und Amerika stehen kardiovaskuläre Krankheiten an der Spitze der Liste der Todesursachen. Obwohl cerebrovaskuläre Krankheiten, wie Cerebralapoplex, unter den Todesursachen in Japan an ziemlich hoher Stelle standen, wird inzwischen seit kurzem eine Tendenz zu einem schnellen Anstieg der ischämischen Herzkrankheiten beobachtet, da sich der Lebensstil und die Ernährung denen von Europa und Amerika angenähert haben.
  • Der Begriff "ischämische Herzkrankheiten" bezeichnet eine Reihe von Krankheiten, die im allgemeinen verursacht werden, wenn die Sauerstoffzufuhr zum Herzmuskel nicht den Bedarf des Muskels an Sauerstoff erfüllt. Repräsentative Beispiele dafür schliessen die Koronararteriosklerose, den akuten Myokardinfarkt und die Stenokardie ein. Obwohl Nitro-Arzneimittel, Calciumantagonisten oder β-Blocker nun zur Behandlung der obigen Krankheiten verwendet werden, wurde bisher noch kein hinreichend wirksames Arzneimittel gefunden. Demgemäss wurde die Entwicklung von neuen Arzneimitteln, die denen des Standes der Technik überlegen sind, erwartet.
  • EP-A-O 344 577, das gemäss Artikel 54(3) EPÜ zitiert wird, offenbart Butensäurederivate, die vinylgruppen enthalten, die mit einer Heteroarylgruppe substituiert sind, zur Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 29, Seiten 19 bis 25, 1986, erwähnt die blutdrucksenkende Wirksamkeit einer Reihe von 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolinderivaten.
    • AUFBAU UND WIRKUNG DER ERFINDUNG:
  • Die Erfinder dieser Erfindung führten während langer Zeit Untersuchungen aus, um einen neuen Typ von Heilmitteln für ischämische Herzkrankheiten zu erhalten, und fanden, dass die nachstehend beschriebenen Butensäurederivate eine ausgezeichnete koronargefässerweiternde Wirkung haben. Das heisst, die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein Butensäurederivat, das durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt wird, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze: worin R¹ darstellt: eine Gruppe der Formel
  • {worin R² und R²' gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils darstellen: ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe, oder alternativ R² und R²' zusammen einen Ring bilden können, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe der Formel =N-R³ (worin R³ eine Carbamoylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel
  • darstellt, worin R' und R" gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe darstellen},
  • Z eine vinylen (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,
  • R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe darstellen,
  • A eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe darstellt, die einen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder hydroxysubstituierten linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten enthalten kann, der an ein beliebiges Kohlenstoffatom der Gruppe gebunden ist,
  • J eine Gruppe der Formel darstellt:
  • {worin R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe darstellen} und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt.
  • In der obigen Definition ist, wenn Z eine Gruppe der Formel -CH= CH- ist, d.h. wenn die Gruppe der Formel:
  • eine Phenylgruppe ist, die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Butensäurederivat der folgenden allgemeinen Formel (I')
  • worin R¹, R&sup6;, A, R&sup7;, J und n wie oben definiert sind.
  • Die lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die bei der Definition von R², R²', R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² in der obigen Definition der Verbindung (I) gemäss der vorliegenden Erfindung erwähnt wurde, kann beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe sein, worunter Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt sind.
  • Die lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die bei der Definition von R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; erwähnt wurde, kann eine Gruppe sein, die sich von den oben beschriebenen Alkylgruppen ableitet.
  • Die lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, die bei der Definition von R³ und R&sup5; erwähnt wurde, kann eine Gruppe sein, die sich von einer der oben beschriebenen Alkylgruppen ableitet.
  • A stellt eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, dar. Die Alkylengruppe kann mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie oben beschrieben, oder einer hydroxysubstituierten linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (beispielsweise einer Methyl- oder Hydroxymethylgruppe) an einem beliebigen Kohlenstoffatom der Alkylengruppe substituiert sein.
  • J stellt eine Gruppe der Formel:
  • (worin R&sup8; R&sup9; und R¹&sup0; jeweils wie oben definiert sind) dar. Insbesondere ist bevorzugt, dass ein bis drei vertreter aus R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, noch stärker bevorzugt eine Methylgruppe, sind.
  • Die Verbindungen der Formeln (C) und (D) sind bevorzugt. Alle Substituenten dieser Formeln sind wie oben definiert.
  • In Formel (C) sind R² und R²' vorzugsweise Wasserstoff oder lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl. X ist vorzugsweise Schwefel und =N-R³, wobei R³ wie oben definiert ist. Z ist vorzugsweise vinyl. A ist vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. n ist vorzugsweise 2. J ist vorzugsweise 3,4-Dimethoxyphenyl und 3, 5-Dimethoxyphenyl.
  • Die Verbindung (D) ist vorzugsweise eine aus (C).
  • In der Formel (I') ist es bevorzugt, dass R¹ R²R²'N-CX-NH- ist und A eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist. J ist vorzugsweise 3,4-Dimethoxyphenyl oder 3,5-Dimethoxyphenyl.
  • Die folgenden Verbindungen sind bevorzugt.
  • (E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-(N²-methylthioureido)phenyl)-3-butenamid
  • (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-(N²-methylureido)phenyl)-3-butenamid
  • (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]- 4-(4-(N²-methylureido)phenyl)-3-butenamid
  • (E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-(N²-methylthioureido)phenyl)-3-butenamid
  • (E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-[(1-methylamino-2-nitroethen-1-yl)amino)phenyl]-3-butenamid
  • Die Erfindung stellt eine pharmakologische Zusammensetzung zur verfügung, die eine pharmakologisch wirksame Menge der wie oben definierten verbindung oder eines ihrer Salze, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger umfasst. Sie stellt auch die Verwendung der Verbindung oder eines Salzes davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Verhinderung, Zurückbildung oder Linderung von ischämischen Herzkrankheiten durch Verabreichung der wie oben definierten Verbindung oder eines ihrer Salze, in einer pharmakologisch wirksamen Menge an einen Menschen zur Verfügung.
  • Das pharmakologisch annehmbare Salz der vorliegenden Erfindung schliesst anorganische Säuresalze, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid und Phosphat, und organische Säuresalze, wie das Formiat, Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat ein.
  • Obwohl optische Isomere oder Tautomere in Abhängigkeit von der Art der Substituenten der erfindungsgemässen Verbindung vorliegen können, ist selbstverständlich, dass diese in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Repräsentative Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden nun beschrieben.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Ein Butensäurederivat der allgemeinen Formel (I), bei dem die Einheit der Formel
  • eine Phenylgruppe ist, d.h. eine mit der folgenden allgemeinen Formel
  • (worin R¹, R&sup6;, R&sup7;, A, J und n jeweils wie oben definiert sind), wird beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • (worin R¹, R&sup6;, R&sup7;, A, n und J jeweils wie oben definiert sind).
  • Das heisst, die Zielverbindung (I') kann durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Amino Verbindung der allgemeinen Formel (III) unter Ausführung einer Amidierung hergestellt werden.
  • Das reaktive Derivat der Verbindung (II) schliesst ein Säurehalogenid, wie beispielsweise das Säurechlorid und das Säurebromid; das Säureazid; aktive Ester der Verbindung mit N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid; symmetrische Säureanhydride und gemischte Säureanhydride der Verbindung mit Alkylkohlensäure oder p-Toluolsulfonsäure ein.
  • Wenn die Verbindung (II), die verwendet wird, eine freie Säure ist, wird die obige Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, Ethylchloroformiat, Diethylazodicarboxylat oder Dipyridyldisulfid bei Raumtemperatur oder unter Kühlung bei einer Temperatur von -78ºC oder darüber oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
  • Die Reaktion wird in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, das bezüglich der Reaktion inert ist, ausgeführt, beispielsweise Methanol, Ethanol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethylacetat oder Acetonitril, wobei man im wesentlichen äquimolare Mengen an Verbindung (II) oder eines reaktiven Derivats davon und einer Verbindung (III) verwendet oder einen leichten Überschuss einer dieser verbindungen einsetzt.
  • In Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats ist es manchmal zur Erleichterung des Reaktionsverlaufs vorteilhaft, dass eine Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei der Reaktion verwendet wird.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur nicht besonders beschränkt ist, sondern in Abhängigkeit der Art des reaktiven Derivats variiert, wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von -20ºC bis zur Rückflusstemperatur ausgeführt, um die Zielverbindung zu erhalten.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: (worin Hal ein Halogenatom darstellt) Stufe
  • (In den obigen Formelserien ist R¹ wie oben definiert und Ph stellt eine Phenylgruppe dar)
    • Stufe 1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wie Kupferpulver oder Kupferoxid, nach einer Ullmann-Reaktion unter Erhalt einer Verbindung (VI) umgesetzt. Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das bezüglich der Reaktion inert ist, ausgeführt werden, beispielsweise in Nitrobenzol, Dimethylformamid oder Pyridin, oder in Wasser.
  • Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Metall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, zur Ausführung der Ersetzung hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das bezüglich der Reaktion inert ist, ausgeführt werden, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Ether oder Tetrahydrofuran.
    • Stufe 2
  • Eine Verbindung (II) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI') in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von t-Butoxykalium, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur nach einem gewöhnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Alternativ kann die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) auch beispielsweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • [Wenn R¹ eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R² wie oben definiert ist, R², ein Wasserstoffatom ist und X eine Gruppe der Formel =N-R³ ist (worin R wie oben definiert ist)]: (worin Y eine Alkanoylaminogruppe, wie eine Acetylaminogruppe, darstellt) (Stufe 1) (worin R¹³ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt) Stufe (worin X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt)
  • (In den obigen Formelserien sind R² und R³ jeweils wie oben definiert)
    • Stufe 1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) durch Hydrolyse der Alkanoylaminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (II') unter sauren oder basischen Bedingungen nach einem herkömmlichen Verfahren und veresterung des erhaltenen Produkts nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Diese Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Ethanol, wasserhaltigem Tetrahydrofuran oder wasserhaltigem Dioxan in Gegenwart von Salzsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
  • Die veresterung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in Gegenwart von Chlorwasserstoff, konzentrierter Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
    • Stufe 2
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) unter Erhalt einer verbindung der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, das bezüglich der Reaktion inert ist, ausgeführt, beispielsweise in Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss.
    • Stufe 3
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie N,N'Dicyclohexylcarbodiimid, unter Erhalt einer verbindung der allgemeinen Formel (XI) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das bezüglich der Reaktion inert ist, ausgeführt, beispielsweise in Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss.
  • Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit Dimethylsulfat, Trimethyloxoniumtetrafluoroborat, Triethyloxoniumtetrafluoroborat, Methyliodid oder Ethyliodid nach einem herkömmlichen Verfahren, so dass ein Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivat entsteht, und Umsetzung des Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivats mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder eines Salzes davon mit Lithium, Natrium oder Kalium hergestellt werden.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das bezüglich der Reaktion inert ist, ausgeführt, beispielsweise in Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss.
    • Stufe 4
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) wird unter sauren oder basischen Bedingungen nach einem herkömmlichen Verfahren hydrolysiert, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II") erhalten wird.
  • Diese Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Ethanol, wasserhaltigem Tetrahydrofuran oder wasserhaltigem Dioxan, in Gegenwart von Salzsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
  • Wenn R¹ eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R² wie oben definiert ist und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist (d.h. wenn R²' H ist) kann, wie nachstehend beschrieben wird, eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • leicht hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) auf ähnliche Weise wie in der obigen Stufe 4 hydrolysiert.
  • Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: (worin L² und L³ jeweils eine Abgangsgruppe, wie eine Methylthiogruppe, darstellen) (worin L¹ eine Abgangsgruppe, wie eine Methylgruppe, darstellt)
  • (In den obigen Formelserien sind R², R³ und R¹³ jeweils wie oben definiert)
  • Das heisst, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer verbindung der allgemeinen Formel (XIII) und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Amin der allgemeinen Formel (XV) oder einem Salz davon mit Lithium, Natrium oder Kalium, oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) hergestellt werden.
  • Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das bezüglich der Reaktion inert ist, ausgeführt, beispielsweise in Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss. Ausserdem kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) auch nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Stufe (worin R¹&sup4; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt) (worin L&sup4; eine Abgangsgruppe, wie eine Methylthiogruppe, darstellt)
  • (In den obigen Formelserien sind R&sup4;, R&sup5; und R¹³ jeweils wie oben definiert)
    • Stufe 1
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Orthoesterverbindung der allgemeinen Formel (XVII), wie beispielsweise Methylorthoformiat, Ethylorthoformiat, Methylorthoacetat, Ethylorthoacetat, Methylorthopropionat oder Ethylorthopropionat, und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Amin der allgemeinen Formel (XIX) oder einem Salz davon mit Lithium, Natrium oder Kalium oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) hergestellt werden.
  • Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
    • Stufe 2
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) wird unter sauren oder basischen Bedingungen unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (II"") hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Ethanol, wasserhaltigem Tetrahydrofuran oder wasserhaltigem Dioxan, in Gegenwart von Salzsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
  • Ausserdem kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin X' ein Schwefelatom ist, auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: (Stufe 1) (Stufe 2)
  • (In den obigen Formelserien sind R², R²' und R¹³ jeweils wie oben definiert)
    • Stufe 1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Thiophosgen in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII') umgesetzt. Die Base kann Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin sein.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, bei gewöhnlicher Temperatur oder unter Eiskühlung oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
    • Stufe 2
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII') mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV') unter Erhalt einer verbindung der allgemeinen Formel (IX') umgesetzt.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Normaltemperatur oder unter Kühlung mit Eis oder unter Erwärmung unter Rückfluss ausgeführt.
  • Andererseits kann ein weiteres Ausgangsmaterial, d.h. die Verbindung (III), beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: HERSTELLUNGSVERFAHREN 1 Stufe (worin X' und Y' jeweils eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe, wie beispielsweise eine Tetrahydropyranyloxy-, Trimethylsilyloxy-, tert- Butyldimethylsilyloxy- oder Trityloxygruppe darstellen) (worin Z' ein Kohlenstoffatom oder ein Alkalimetall darstellt) Stufe (Verbindung, dargestellt durch die Formel (III), worin R&sup6; H ist)
  • (In den obigen Formelserien sind R&sup6;, R&sup7;, n, A und J jeweils wie oben definiert)
    • Stufe 1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) nach einem herkömmlichen Verfahren unter Erhalt von Verbindung (XXIII) umgesetzt.
  • Insbesondere wird die Reaktion zwischen den beiden Verbindungen in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Diisopropylamin, unter Erwärmen ausgeführt, so dass eine Verbindung (XXIII) erhalten wird.
    • Stufe 2
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII), worin Y' eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxygruppe, ist, wird in eine Verbindung (XXv) durch Reaktion mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (XXIV), wie beispielsweise dem Kalium- oder Natriumsalz davon, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, umgewandelt. Andererseits wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII), worin Y' eine geschützte Hydroxylgruppe ist, wie beispielsweise eine Trityloxy- oder eine tert-Butyldimethylsilyloxygruppe, in eine Verbindung (XXV) durch Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung nach einem herkömmlichen Verfahren und Unterwerfen des erhaltenen Produkts der Reaktion mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgewandelt. In dieser Reaktion wird ein Lösungsmittel, das bezüglich der Reaktion inert ist, verwendet, und Beispiele dafür schliessen Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Acetonitril und Tetrahydrofuran ein.
    • Stufe 3
  • Eine Verbindung (III') (entsprechend der Verbindung der Formel (III), worin R&sup6; H ist) kann durch Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) zusammen mit beispielsweise Hydrazinmonohydrat unter Rückfluss in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt werden.
    • Stufe 4
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III') (entsprechend einer verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup6; H ist) mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre unter Ausführung einer reduktiven Aminierung hergestellt werden. Die in diesem Schritt verwendeten Aldehyde oder Ketone können Aceton, Cyclobutanon und Cyclopentanon oder Benzaldehyd sein. Ausserdem kann in dieser Stufe ein Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylacetat verwendet werden.
  • Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III') in ein Säureamid oder Carbamat, wie beispielsweise das N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Methoxycarbonyl- oder N-Ethoxycarbonylderivat nach einem herkömmlichen Verfahren und Reduzieren des erhaltenen Säureamids oder Carbamats mit einem Metallhydridkomplex, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, hergestellt werden.
  • Diese Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
  • Alternativ kann die Verbindung (XXV) nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: (worin Hal ein Halogenatom darstellt)
  • (In den obigen Formelserien sind R&sup7;, n, A und J jeweils wie oben definiert)
  • Das heisst, eine Verbindung (XXV) kann durch Umsetzung einer verbindung der allgemeinen Formel (XXI) mit einer Verbindung (XXVI) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss hergestellt werden. In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril, verwendet werden. HERSTELLUNGSVERFAHREN 2 Stufe (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist) Stufe (Verbindung der Formel (III), worin R&sup6; H ist)
  • (In den obigen Formelserien sind R&sup7;, n und J jeweils wie oben definiert)
    • Stufe 1
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) wird mit einer verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ether, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, durch Erwärmen unter Rückfluss unter Erhalt einer Verbindung (XXVIII) hergestellt.
    • Stufe 2
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXvIII) wird in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (III") hydriert.
  • Diese Hydrierung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Ethylacetat, unter Normaldruck oder erhöhtem Druck bei Normal- oder höherer Temperatur ausgeführt. HERSTELLUNGSVERFAHREN 3 Stufe (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R¹&sup5; eine Niederalkylgruppe darstellt) Stufe (worin Y' eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, darstellt)
  • (In den obigen Formelserien sind R&sup6;, R&sup7;, n und J jeweils wie oben definiert)
    • Stufe 1
  • Ein Lactam der allgemeinen Formel (XXIX) wird unter sauren oder basischen Bedingungen nach einem herkömmlichen Verfahren hydrolysiert, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) erhalten wird.
  • Diese Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Ethanol, wasserhaltigem Tetrahydrofuran oder wasserhaltigem Dioxan, in Gegenwart von Salzsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
    • Stufe 2
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI) zur Ausführung der Acylierung und Methylierung des erhaltenen Produkts mit Diazomethan hergestellt werden.
  • Diese Acylierung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat bei Normaltemperatur oder unter Kühlung mit Eis oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
    • Stufe 3
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIV) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) unter Ausführung einer Amidierung hergestellt werden.
  • Diese Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das bezüglich der Reaktion inert ist, beispielsweise Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
    • Stufe 4
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIV) wird mit einem Metallhydrid, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (III"') reduziert. Diese Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss ausgeführt.
  • Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung und von denen der folgenden allgemeinen Formel verschieden sind:
  • (worin R¹, R&sup6;, R&sup7;, n, A und J jeweils wie oben definiert sind), d.h. verbindungen der allgemeinen Formel (I'), worin die Einheit der Formel
  • ersetzt ist durch die Gruppe der Formel
  • worin Z' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Azomethylengruppe darstellt) können nach denselben Verfahren wie oben beschrieben hergestellt werden. HERSTELLUNGSVERFAHREN 4 Stufe (worin R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen) Stufe
  • (R&sup6; in der Formel (III) stellt H dar).
  • In den obigen Formeln sind R&sup7;, n und J wie oben definiert.
    • 1. Stufe
  • Eine Verbindung (XXXVI) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel (XXXV) ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Methanol oder Ethanol, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluss erhalten werden.
    • 2. Stufe
  • Eine Verbindung der Formel (III") kann durch Hydrieren einer verbindung der Formel (XXXVI) in Gegenwart eines Katalysators, wie palladium/Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel, erhalten werden.
  • Die Reaktionslösungsmittel, die in diesem Schritt verwendbar sind, schliessen Methanol, Ethanol, etc. ein. Die Reaktion wird bei Umgebungsoder erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck ausgeführt.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind bei der Therapie, Prophylaxe, Zurückbildung und Linderung von ischämischen Herzkrankheiten, wie Koronararteriosklerose, verschiedenen Angina pectoris-Arten und Myokardinfarkt, wirksam.
  • Wenn die erfindungsgemässe Verbindung als Arzneimittel verwendet wird, wird sie oral oder parenteral verabreicht. Obwohl die Dosis der verbindung nicht besonders beschränkt ist sondern in Abhängigkeit vom Grad der Symptomatik, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gewicht oder der Empfindlichkeit eines Patienten sowie dem Verfahren, dem Zeitpunkt oder den Intervallen der Verabreichung und den Eigenschaften, der verschreibung oder der Art des pharmazeutischen Präparats oder der Art des Wirkstoffs abhängen, beträgt sie etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg, stärker bevorzugt etwa 20 bis 100 mg pro Erwachsener pro Tag, die im allgemeinen einmal oder in zwei bis vier Portionen verabreicht werden können.
  • Ein festes Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit der erfindungsgemässen Verbindung als Hauptwirkstoff wird hergestellt, indem man einen Füllstoff und gegebenenfalls ein Bindemittel, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, Farbstoff oder Korrigens zur Verbindung zugibt und die Mischung zu einer Tablette, einem Dragee, einem Granulat, Pulver oder Kapseln formt.
  • Beispiele für Füllstoffe schliessen Lactose, Maisstärke, Sucrose, Glucose, Sorbitol, kristalline Zellulose und Siliciumdioxid ein und solche für ein Bindemittel schliessen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Acacia, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin ein. Beispiele für Gleitmittel schliessen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silica und gehärtete pflanzliche Öle ein. Der Farbstoff kann ein beliebiger Stoff sein, der zur Verwendung in Arzneimitteln zugelassen ist. Beispiele für Korrigenzien schliessen Kakaopulver, Mentholkräuter, aromatische Pulver, Mentholöl, Borneol und pulverisierte Zimtrinde ein. Selbstverständlich können die Tabletten oder Granulate geeignet mit Zucker, Gelatine oder dergleichen dragiert werden.
  • Eine Injektion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Hauptwirkstoff enthält, wird beispielsweise hergestellt durch Mischen der Verbindung mit einem PH-Regulator, Puffermittel, Suspendiermittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisator, Tonizitätsmittel und/oder Konservierungsstoff, falls erforderlich, und Ausbildung der Mischung zu einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion nach einem herkömmlichen Verfahren. Falls erforderlich, kann die Injektion nach einem herkömmlichen Verfahren gefriergetrocknet werden.
  • Beispiele für Suspendiermittel schliessen ein: Methylzellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylzellulose, Acacia, gepulverter Tragacanth, Natrium- Carboxymethylzellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat.
  • Beispiele für Solubilisierungsmittel schliessen gehärtetes Polyoxyethylen-Castoröl, Polysorbat 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und Ethylester von Castorölfettsäuren ein.
  • Ausserdem schliesst der Stabilisator Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether ein, wohingegen der Konservierungsstoff Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Cresol und Chlorcresol einschliesst.
    • BEISPIELE
  • Beispiele der vorliegenden Erfindung werden nun beschrieben, obwohl sich versteht, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
  • Vor der Beschreibung von Beispielen werden Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (Rohmaterialien), die bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, zunächst beschrieben.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 Methyl-(E)-4-(4-aminophenyl)-3-butenoat
  • 7,5 g (E)-4-(4-Acetylamino)phenyl-3-butensäure wurden in einer 1 N Kalilauge gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt und zum Kühlen stehen gelassen. Nachdem der pH der Lösung auf etwa 3 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt worden war, wurde die resultierende Lösung unter reduziertem Druck konzentriert und anschliessend Benzol zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde konzentriert und von Wasser durch azeotrope Destillation unter Erhalt eines Feststoffs befreit. 300 ml Methanol und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden zum Feststoff zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine wässrige Kaliumcarbonatlösung wurde zum Rückstand zugesetzt und die erhaltene Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 2:1) gereinigt, so dass 5,38 g der Titelverbindung als leicht orangefarbenes Öl erhalten wurden (Ausbeute 82 %).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 3,20 (2H, d, J=6,2Hz), 3,6 (2H, br), 3,70 (3H, s), 6,00 (1H, dt, J=6,2Hz, 15,8Hz), 6,44 (1H, d, J=15,8Hz), 6,5-6,7 (2H, m), 7,0 7,2 (2H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 Methyl-(E)-4-(4-(N²-methylthioureido)phenyl-3-butenoat:
  • 6,00 g Methyl-(E)-4-(4-aminophenyl)-3-butenoat wurden in 60 ml Dioxan gelöst und anschliessend 2,75 g Methylisothiocyanat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden bei 100ºC zur Ausführung einer Reaktion gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels von der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zum Rückstand zugesetzt, um eine Kristallisierung zu bewirken. Die so gebildete unlösliche Substanz wurde durch Filtration gewonnen, so dass 4,28 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurden. Ausserdem wurde das Filtrat konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 1:1) so dass 0,95 g der Titelverbindung (insgesamt 5,23 g) (Ausbeute 63 ) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt (ºC) : 129,5 bis 130,5
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • berechnet (%) C 59,06 H 6,10 N 10,60 S 12,13
  • gefunden (%) 59,26 6,15 10,54 11,99
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 3,16 (3H, d, J=4,7Hz), 3,26 (2H, d, J=5,8Hz), 3,72 (3H, s), 6,10 (1H, br), 6,24 (1H, dt, J=5,8Hz, 16,2Hz), 6,51 (1H, d, J=16,2Hz) 7,1 7,3 (2H, m), 7,3 7,5 (2H, m), 8,16 (1H, br, s)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 (E)-4-(4-(N²-Methylthioureido)phenyl)-3-butensäure:
  • Das selbe Verfahren wie in Beispiel 6 wurde wiederholt, ausser dass Methyl-(E)-4-(4-(N²-methylthioureido)phenyl)-3-butenoat verwendet wurde.
  • Die Titelverbindung wurde als blassgelbes Pulver erhalten. (Ausbeute: 54 %)
  • Schmelzpunkt (ºC) : 150 bis 152
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • berechnet (%) C 57,78 H 5,64 N 11,19 S 12,81
  • gefunden (%) 57,74 5,63 11,02 12,55
  • NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,91 (3H, d, J=4,4Hz), 3,16 (2H, d, J=6,2Hz), 6,19 (1H, dt, J=6,2Hz, 15,8Hz), 6,41 (1H, d, J=15,8Hz), 7,34 (4H, s), 7,67 (1H, br d, J 4Hz), 9,49 (1H, br s)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 Methyl-(E)-4-(4-(N-methylureido)phenyl-3-butenoat:
  • 3,00 g Methyl-(E)-4-(4-aminophenyl)-3-butenoat wurden in 30 ml 1,4-Dioxan gelöst und anschliessend 1,11 ml Methylisocyanat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt und unter reduziertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Ether wurde zum Rückstand zugesetzt. Die so gebildete unlösliche Substanz wurde durch Filtration gewonnen, so dass 0,87 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurden.
  • Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 40:1) gereinigt, so dass 0,98 g Titelverbindung als gelber Feststoff (insgesamt 1,85 g, Ausbeute: 48 %) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt (ºC) : 146 bis 148
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;:
  • berechnet (%) C 62,89 H 6,50 N 11,28
  • gefunden (%) 62,89 6,44 11,37
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,73 (3H, d, J=4,8Hz), 3,22 (2H, d, J=6,2Hz), 3,70 (3H, s), 5,25 5,54 (1H, m), 6,12 (1H, dt, J=6,2Hz, 15,8Hz), 6,42 (1H, d, J=15,8Hz), 6,86 7,39 (5H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 (E)-4-(4-(N²-Methylureido)phenyl-3-butenßäure:
  • Das selbe Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 wurde wiederholt, ausser dass Methyl-(E)-4-(4-(N²-methylureido)phenyl)-3-butenoat verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als leicht orangefarbenes Pulver erhalten (Ausbeute: 74 %).
  • Schmelzpunkt (ºC) : 188,5 bis 200,5
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet (%) C 61,52 H 6,02 N 11,96
  • gefunden (%) 61,60 6,06 11,81
  • NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,63 (3H, d, J=4,4Hz), 3,14 (2H, d, J=7,2Hz) 5,95-6,05 (1H, m), 6,12 (1H, dt, J=7,2Hz, 16,OHz), 6,38 (1H, d, J=10,0Hz) 7,25 (2H, d, J=8,8Hz), 7,35 (2H, d, J=8,8Hz), 8,52 (1H, s)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 Methyl-(E)-4-{4-((1-methylthio-2-nitroethen-1-yl)-amino)phenyl}-3-butenoat:
  • 7,00 g Methyl-(E)-4-(4-aminophenyl)-3-butenoat wurden in 120 ml n-Propanol gelöst und anschliessend 30,28 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethylen zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Dichlormethan) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ethylether gewaschen, so dass 9,65 g der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 86 %)
  • Schmelzpunkt (ºC) : 136 bis 138,5
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;S:
  • berechnet (%) C 54,53 H 5,23 N 9,09 S 10,40
  • gefunden (%) 54,51 5,24 8,66 10,22
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,38 (3H, s), 3,27 (2H, d, J=5,7Hz), 3,72 (3H, s), 6,29 (1H, dt, J=5,7Hz, 15,8Hz), 6,53 (1H, d, J=15,8Hz), 6,68 (1H, s), 7,22 (2H, d-ähnlich, J=8Jz), 7,41 (2H, d-ähnlich, J=8Hz), 11,79 (1H, s)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 Methyl-(E)-4-{4-((1-methylamino-2-nitroethen-1-yl)-amino)phenyl}-3 butenoat:
  • 1,00 g Methyl-(E)-4-{4-((1-methylthio-2-nitroethen-1- yl)amino)phenyl}-3-butenoat wurden in 5 ml Methanol suspendiert und anschliessend 1,25 ml einer 40 %-igen Methylaminlösung in Methanol zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über 4 Stunden gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt, so dass 0,5 g Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 54 %) :
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,91 (3H, br), 3,23 (2H, d, J=5,8Hz) 3,68 (3H, s), 6,19 (1H, dt, J=5,8Hz, 16,2Hz), 6,43 (1H, d, J=16,2Hz), 6,45 (1H, br s), 6,96 7,20 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=7,9Hz), 11,50 (1H, br)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 (E)-4-{4-((1-Methylamino-2-nitroethen-1-yl)amino)phenyl}-3-butensäure:
  • Das selbe Verfahren wie das von Herstellungsbeispiel 6 wurde wiederholt, ausser dass Methyl-(E)-4-{4-((1-methylamino-2-nitroethen-1- yl)amino)phenyl)-3-butenoat verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als leicht orangefarbenes Pulver erhalten (Ausbeute: 63 %).
  • NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,94 (3H, d, J=4,3Hz), 3,16 (2H, d, J=5,4Hz), 6,12 (1H, br s), 6,24 (1H, dt, J=5,4Hz, 15,5Hz), 6,48 (1H, d, J=15,5Hz), 7,12 (2H, d, J=7,9Hz), 7,41 (2H, d, J=7,9Hz)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • 10,0 g N-Methyl-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)amin wurden in 130 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschliessend 10,63 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6,12 ml 4-Brombutyronitril zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden ausgeführt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 150 ml Ethanol, 11 ml konzentrierte Salzsäure und 1 g Platinoxid wurden zum erhaltenen Rückstand zur Ausführung einer Hydrierung bei Raumtemperatur unter 3 kg/cm² während 12 Stunden zugesetzt.
  • Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat ünter reduziertem Druck konzentriert und anschliessend konzentrierter wässriger Ammoniak zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, so dass 10,85 g Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden (Ausbeute: 80 %)
  • Siedepunkt (ºC) : 165 168 (0,5 0,9mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,3 1,9 (6H, m), 2,2-2,8 (11H, m), 3,75 (6H, s), 6,2 6,4 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 9 hergestellt:
  • N-Methyl-N-(2-phenylethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC). 108 114 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,15 (2H, s), 1,25 1,73 (4H, m), 2,06 2,92 (11H, m) 7,02 7,36 (5H, m)
  • N-Methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC) : 147 155 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,27 (2H, s), 1,34 1,68 (4H, m), 2,07 2,85 (11H, m) 3,76 (3H, s), 6,69 6,88 (2H, m), 6,97 7,17 (2H, m)
  • N-Methyl-N-(2-(3-methoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC) : 144 150 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,40 1,74 (6H, m), 2,30 (3H, s), 2,40 (2H, t, J=7,2Hz), 2,57 2,63 (2H, m), 2,67 2,78 (4H, m), 3,80 (3H, s), 6,72 6,76 (1H, m), 6,77 6,81 (1H, m), 7,17 7,23 (1H, m), 7,25 7,27 (1H, m)
  • N-Methyl-N-(2-(4-methylphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC) : 128 132 ( 0,5mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,40 1,56 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,40 (2H, dt, J=0,8Hz, 7,6Hz), 2,55 2,61 (2H, m), 2,67 2,76 (4H, m), 7,09 (4H, s)
  • N-Methyl-N-(2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC) : 148 153 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,20 (2H, s), 1,30 1,62 (4H, m), 2,20 2,82 (11H, m), 3,76 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=9Hz), 6,80 7,00 (2H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,5-diaminopentan:
  • 2,5 g N-Methyl-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amin) wurden in 25 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschliessend 1,95 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,65 ml 4-Bromvaleronitril zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden umgesetzt, gefolgt von Zugabe von Wasser. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert.'bie Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 40 ml Ethanol, 3,2 ml konzentrierte Salzsäure und 0,3 g Platinoxid wurden zum erhaltenen Rückstand zur Ausführung einer Hydrierung bei Raumtemperatur unter 3 kg/cm² während 6 Stunden zugegeben. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und anschliessend konzentrierter wässriger Ammoniak zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierter wässriger Ammoniak 100:10:1) gereinigt, so dass 1,95 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 55 %)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,2-1,9 (8H, m), 2,2-2,9 (11H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,8-6,9 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 3-(N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-methylpropylchlorid:
  • 8,0 g N-Methyl-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amin wurden in 120 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschliessend 6,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 14,4 ml 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden umgesetzt und anschliessend Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1), so dass 4,67 g TitelVerbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute: 40 ) erhalten wurden.
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, d, J=6,8Hz), 1,6 2,8 (10H, m), 3,3 3,5 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,6 6,8 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 4-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-3-methylpropionitril:
  • 4,67 g 3-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-methylpropylchlorid wurden in 40 ml Acetonitril gelöst und anschliessend 2,13 g Kaliumcyanid und 0,1 g 18-Krone-6 zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 40 Stunden erhitzt und anschliessend Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt, so dass 3,93 g Titelverbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute: 87 %) erhalten wurden.
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,02 (3H, d, J=6,5Hz), 1,7-2,8 (12H, m), 3,82 (3H, s) 3,84 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 4-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-3-methylbutylamin:
  • 3,93 g 4-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-3-methylpropionitril wurden in 40 ml Ethanol zum Erhalt einer Lösung gelöst. 3,6 ml konzentrierte Salzsäure und 0,3 g Platinoxid wurden zur Lösung zugegeben, um eine Hydrierung bei Raumtemperatur unter 3 kg/cm während 7 Stunden auszuführen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und anschliessend konzentrierter wässriger Ammoniak zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierter wässriger Ammoniak 100:10:1), so dass 2,98 g Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 75 %)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, d, J=6,5Hz), 1,0 2,0 (5H, m), 2,1 2,3 (5H, m) 2,4 2,8 (6H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6 6,9 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 Methyl-4-((N-methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylacetyl))amino)pentanoat:
  • 4,5 g 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon wurden in 120 ml 1 N Salzsäure zum Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt, abgekühlt und unter reduziertem Druck zur Entfernung des Wassers destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Dowex-Ionenaustauschsäule unter Erhalt einer Aminocarbonsäure geleitet. Diese Aminocarbonsäure wurde in 100 ml wässrigem Aceton (Wassergehalt: 50 %) gelöst und anschliessend 3,02 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und anschliessend eine Lösung von 8,54 g 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid in 10 ml Aceton langsam zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter reduziertem Druck zur Entfernung des Acetons destilliert. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und der PH der wässrigen Phase auf 2 bis 3 mit 2 N Salzsäure eingestellt. Die resultierende wässrige Phase wurde mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformphase wurde unter reduziertem Druck zur Entfernung des Chloroforms destilliert. 50 ml Ether wurden zum Rückstand zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und anschliessend allmählich eine Diazomethanlösung in Ether zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Überschüssiges Diazomethan wurde mit Essigsäure zersetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulencbromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol 100:1) unter Erhalt von 2,05 g Titelverbindung als blassgelbes Öl gereinigt (Ausbeute: 16 %).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,09, 1,22 (gesamt 3H, d, J=7Hz)$ 1, 4-l,90 (2H, m) 2,00-2,46 (2H, m), 2,72, 2,74 (gesamt 3H, s), 3,41-3,74 (5H, m), 3,82 (6H, s), 3,94-4,20, 4,60-4,87 (gesamt 1H, m), 6,71-6,85 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 4-((N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylacetyl)amino)pentanamid:
  • 2,05 g Methyl-4-((N-methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylacetyl)amino)pentanoat wurden in 20 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak gelöst und anschliessend 3,3 g Ammoniumchlorid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol 50:1) gereinigt, so dass 1,20 g Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 63 %)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,97, 1,10 (gesamt 3H, jeweils t, J=7Hz), 1,53 1,88 (2H, m), 1,88 2,10 (2H, m), 2,72, 2,77 (gesamt 3H, jeweils s), 3,56 3,72 (2H, m), 3,84 (6H, s), 3,90 4,19, 4,50 4,88 (gesamt 1H, jeweils m) 6,68-6,88 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 4-(N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)pentylamin:
  • 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 10 ml Tetrahydrofuran unter Erhalt einer Suspension suspendiert. 10 ml einer Lösung von 0,4 g 4-((N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylacetyl))amino)pentanamid in Tetrahydrofuran wurden zur Suspension bei Raumtemperatur zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt und abgekühlt. 1 ml einer 6 N Natronlauge und 1 ml Wasser wurden nacheinander zur resultierenden Mischung zugesetzt, gefolgt von Rühren. Der so ausgefallene unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierter wässriger Ammoniak 1000:100:1), so dass 0,2 g Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 55 %)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, d, J=7Hz), 1,48-1,85 (4H, m), 2,15 (3H, s) 2,47-2,92 (6H, m), 3,84 (6H, s), 6,70-6,90 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 N-(4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-2- butyl)phthalimid:
  • 58,5 g N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamin wurden langsam zu 23,1 g Methylvinylketon unter Eiskühlung zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und in 500 ml Methanol zum Erhalt einer Lösung gelöst. 14 g Natriumborhydrid wurden portionsweise zu der Lösung unter Eiskühlung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und überschüssiges Reagens wurde mit Aceton zersetzt. Das Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol 100:1), so dass 70 g 4-((N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N- methyl)amino)-2-butanol (Ausbeute: 87 %) erhalten wurden.
  • 4,74 g 4-((N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)amino)-2-butanol, 4,65 g Triphenylphosphin und 2,61 g Phthalimid wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und anschliessend 3,09 g Diethylazodicarboxylat zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Lithiumhydroxid basisch gemacht: und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol 100:1) gereinigt, so dass 4,2 g Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 60 %).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,50 (3H, d, J=7Hz), 2,02 (3H, s), 2,24 (3H, s) 2,14 2,68 (8H, m), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,34 4,61 (1H, m), 6,62 6,88 (3H, m), 7,64 7,96 (4H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 4-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amlno)-2-butylamin:
  • 4,8 g N-(4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-2- butyl)phthalimid wurden in 50 ml Ethanol gelöst und anschliessend 0,73 g Hydrazinmonohydrat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt und abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/konzentrierter wässriger Ammoniak 250:25:1), so dass 2,58 g Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 80 %)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,07 (3H, d, J=6Hz), 1,32-1,89 (4H, m), 2,28 (3H, s) 2,32-3,07 (7H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,55-6,85 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 N-Methyl-N-(4-tert-butyldimethylsiloxy)-butan-2-yl)-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]amin:
  • 2,16 g Methansulfonylchlorid wurden langsam zu 30 ml einer Lösung von 3,50 g 4-(tert-Butyldimethylsiloxy)butan-2-ol und 1,90 g Triethylamin in Ether unter Eiskühlung zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Wasser zur erhaltenen Mischung zugesetzt und anschliessend mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Ethers destilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Acetonitril gelöst und anschliessend 3,37 g N-Methyl-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]amin und 3,48 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 12 Stunden erhitzt und zur Ausfällung von Kristallen abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ether dreimal extrahiert. Die Etherphase wurde mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol 100:1), so dass 3,33 g Titel-Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 56 %).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,04 (6H, s), 0,89 (9H, s), 0,95 (3H, d, J=6,6Hz) 1,38 1,92 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,40 2,96 (5H, m), 3,58 (2H, t, J=6,6Hz) 3,77 (6H, s), 6,20 6,39 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 3-(N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butylamin:
  • 3,33 g N-Methyl-N-(4-tert-butyldimethylsiloxy)-butan-2-yl)-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]amin wurden in 13 ml Tetrahydrofuran unter Erhalt einer Lösung gelöst. 13 ml einer Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 mMol/ml) wurden langsam zur Lösung zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert.
  • Der Rückstand wurde dreimal mit Ether extrahiert und die Etherphase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und anschliessend 1,29 g Phthalimid und 2,29 g Triphenylphosphin zugegeben. 1,52 g Diethylazodicarboxylat wurden langsam zur erhaltenen Mischung bei Raumtemperatur zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mit 0,5 n Salzsäure angesäuert und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Lithiumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat unter reduziertem Druck zum Erhalt eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst und anschliessend 200 mg Hydrazinmonohydrat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt und abgekühlt. Der so gebildete weisse Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und anschliessend 20 ml einer 10 %-igen Natronlauge zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass 830 mg Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 36 %).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,92 (3H, d, J=6,3Hz), 1,18 2,08 (4H, m), 2,24 (3H, s) 2,52 2,92 (7H, m), 3,77 (6H, s), 6,20 6,36 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 N-Methyl-N-(2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Eine Mischung, umfassend 5,00 g N-Methyl-(2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)ethylamin, 9,49 g N-(4-Brombutyl)phthalimid, 4,16 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 50 ml N,N-Dimethylformamid, wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt und anschliessend Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatphase mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, gefolgt von Zugabe von 50 ml Ethanol und 1,5 ml Hydrazinmonohydrat. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt und zur Entfernung von unlöslichen Substanzen filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, so dass 3,16 g Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden (Ausbeute: 47 %).
  • Siedepunkt (ºC) : 167 172 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,20 (2H, s), 130 1,64 (4H, m), 2,20 2,84 (11H, m), 3,82 (3H, s), 6,77 (1H, d, J=8,6Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,2Hz, 8,6Hz), 8,15 (1H, d, J=2,2Hz)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 34 hergestellt:
  • N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenyl) ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC) : 143 147 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,25 1,72 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,39 (2H, t, J=7,6Hz) 2,54 2,60 (2H, m), 2,66 2,76 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,8Hz). 7,24 (2H, d, J=8,8Hz)
  • N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC) : 163 165 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,36 1,68 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,38 (2H, t, J=7,6Hz), 2,54 2,59 (2H, m), 2,67 2,74 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4Hz), 7,24 (1H, d, J=2,4Hz), 7,33 (1H, d, J=8,4Hz)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden nach den zuvor beschriebenen Methoden hergestellt.
    • BEISPIEL 1 (E)-[N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-N²-methylthioureido)phenyl-3-butenamid:
  • Blassgelbes Öl
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,5 1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,3 2,7 (6H, m), 3,00 (3H, d, J=6,2Hz), 3,09 (2H, d, J=4,8Hz), 3,2 3,5 (2H, m), 3,83 (6H, s) 6,08 (1H, dt, J=4,8Hz, 15,1Hz), 6,2 6,5 (2H, m), 6,5 6,8 (3H, m), 7,0 7,4 (5H, m), 8,34 (1H, br s)
    • BEISPIEL 2 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(N²-methylureido)phenyl)-3-butenamid:
  • Blassgelbes Öl
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,40 1,84 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,32 2,84 (9H, m), 2,96 (2H, d, J=6,2Hz), 3,14 3,28 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,75 6,14 (2H, m), 6,32 (1H, d, J=15,8Hz), 6,52 6,81 (3H, m), 7,04 (2H, d, J=8,8Hz) 7,23 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, t, J=5Hz), 8,06 (1H, s)
    • BEISPIEL 3 (E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl-N'-methyl)amino)butyl]-4-4-(N²-methylureido)phenyl)-3-butenamid:
  • Weisser Feststoff
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,40 1,76 (4H, m), 2,12 2,86 (12H, m), 2,96 3;3s (4H, m), 3,75 (6H, s), 5,76 6,45 (6H, m), 6,78 7,29 (5H, m), 7,92 (1H, s)
    • BEISPIEL 4 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-N²-methylthioureido)phenyl-3-butenamid:
  • Weisses amorphes Produkt
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,48 1,85 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,38 2,76 (6H, m), 2,99 (2H, d, J=6,2Hz), 3,09 (3H, d, J=4,4Hz), 3,18 3,45 (2H, m), 3,83 (6H, s) 5,83 6,51 (3H, m), 6,55 6,83 (3H, m), 7,06 7,38 (5H, m), 8,32 (1H, br s)
    • BEISPIEL 5 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-[4-((1-methylamino-2-nitroethen-1-yl)amino)phenyl]-3-butenamid:
  • Hellorangefarbenes amorphes Produkt
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,44 1,80 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,30 3,06 (11H, m) 3,15 3,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,08 (1H, dt, J=6,2Hz, 15,8Hz), 6,39 (1H, d, J=15,8Hz), 6,40 (1H, br), 6,52 6,80 (4H, m), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz) 7,12 7,36 (3H, m)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 5-Brom-2-thiophencarboxaldehyddimethylacetal:
  • 50 g 5-Brom-2-thiophencarboxaldehyd wurden iri 206 ml Methylenchlorid gelöst. Eine Suspension aus 50 g Montmorillonit K-10 in etwa 50 ml Trimethyl-o-formiat wurde zur Lösung gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt. Montmorillonit K-10 wurde abfiltriert und die Methylenchloridschicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert.
  • Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, was 55,9 g der Zielverbindung in Form eines leicht gelben Öls ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 3,35 (6H, s), 5,54 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=3,5Hz), 6,95 (1H, d, J=3,5Hz)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 Methyl-(E)-4-(4-(N²-ethylthioureido)phenyl-3-butenoat:
  • 2,00 g Methyl-(E)-4-(4-aminophenyl)-3-butenoat wurden in 20 ml Dioxan gelöst. 1,1 ml Ethylthiocyanat wurden zur Lösung zugegeben und eine Reaktion bei 100ºC 10 Stunden lang ausgeführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Benzol zum Rückstand zugesetzt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und der Rückstand wieder konzentriert.
  • Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 2:1) gereinigt, so dass 1,65 g der Zielverbindung in Form eines leicht gelben Feststoffs (Ausbeute: 57%) entstanden.
  • Schmelzpunkt (ºC) : 88 bis 89 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S:
  • berechnet (%) C 60,41 H 6,52 N 10,06 S 11,52
  • gefunden (%) 60,45 6,48 10,03 11,57
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 1,19 (3H, t, J=7,2Hz), 3,28 (2H, d, J=6,8Hz) 3,67 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,95 (1H, br), 6,31 (1H, dt, J=6,8Hz, 16Hz) 6,48 (1H, d, J=16Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4Hz), 7,64 (1H, br s)
  • Die folgende Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie oben beschrieben hergestellt:
  • Methyl-(E)-4-(4-(N²-n-propylthioureido)phenyl)-3-butenoat:
  • Leichtgelber Feststoff (Ausbeute: 69 %)
  • Schmelzpunkt (ºC) : 76,5 bis 78 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S:
  • berechnet (%) C 61,61 H 6,89 N 9,58 S 10,97
  • gefunden (%) 61,66 6,80 9,67 10,86
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 0,92 (3H, t, J=7,2Hz), 1,60 (2H, Sextett, J=7,2Hz), 3,27 (2H, d, J=6,8Hz), 3,60 (2H, q, J=7,2Hz), 3,73 (3H, s), 6,00 (1H, br), 6,32 (1H, dt, J=6,8Hz, 15,6Hz), 6,48 (1H, d, J=15,6Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4Hz), 7,61 (1H, s)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 Methyl-(E)-4-(4-N²-isopropylthioureido)phenyl)-3-butenoat:
  • 2,00 g (E)-4-(4-Aminophenyl)-3-butenoat und 3,21 ml Triethylamin wurden in 35 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter Eiskühlung gerührt. 0,88 ml Thiophosgen wurden eingetropft und die Mischung unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde wieder mit Eis gekühlt. 0,98 ml Isopropylamin wurden eingetropft und die Mischung unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde 1 N Salzsäure zugegeben. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 3:1) gereinigt, so dass 1,75 g der ZielVerbindung in Form eines gelben Pulvers (Ausbeute: 57 %) entstanden.
  • Schmelzpunkt (ºC) : 123 bis 124,5 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S:
  • berechnet (%) C 61,61 H 6,89 N 9,58 S 10,97
  • gefunden (%) 61,53 6,83 9,60 10,95
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 1,21 (6H, d, J=6,4Hz), 3,27 (2H, d, J=7,2Hz), 3,73 (3H, s), 4,58 (1H, m), 5,79 (1H, d, J=8,8Hz), 6,32 (1H, dt, J=7,2Hz, 15,6Hz), 6,49 (1H, d, J=15,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4Hz), 7,68 (1H, s)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 3-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butyronitril:
  • Eine Mischung von 10,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin mit 14 ml Crotononitril wurde bei 100ºC 30 Stunden gerührt.
  • Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Produkt durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt, was 7,57 g Zielverbindung in Form eines leicht braunen Öls ergab (Ausbeute: 55 %).
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 1,22 (3H, d, J=6.4Hz), 1,38 (1H, br), 2,43 (2H, d, J=5,6Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,04 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=2Hz), 6,75 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6,81 (1H, d, J=8Hz)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 3-(N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl-N-methyl)amino)butyronitril:
  • Eine Mischung von 20,0 g N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamin mit 50 ml Crotononitril wurde unter Rückfluss 30 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Produkt durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 3:2), was 9,49 g Zielverbindung in Form eines gelben Feststoffs (Ausbeute: 35 %) ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 1,17 (3H, d, J=6,8Hz), 2,30 (1H, dd, J=7,6, 16,8Hz), 2,31 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J=6, 16,8Hz), 2,56 2,74 (4H, m), 3,15 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=2Hz), 6,74 (1H, dd, J=2, 8,4Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 3-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butylamin:
  • 7,57 g 3-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butyronitril wurden in 60 ml Lösungsmittel gelöst. 0,5 g Platinoxid und 5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zur Lösung zugesetzt und die Hydrierung bei Raumtemperatur unter 3 kg/cm² 4 Stunden ausgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Produkt mit Methanol gründlich gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Verdünnter wässriger Ammoniak wurde zugesetzt. Nach Extraktion mit Chloroform und anschliessendem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Destillation unter reduziertem Druck wurden 5,23 g ZielVerbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute: 68 ) erhalten.
  • Siedepunkt (ºC) : 154 159 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 1,05 (3H, d, J=6Hz), 1,1 1,4 (3H, br), 1,45 (1H, m), 1,55 (1H, m), 2,65 2,85 (6H, m), 2,91 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=2Hz), 6,75 (1H, dd, J=2, 8,8Hz), 6,81 (1H, d, J=8, 8Hz)
  • Die folgende Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie oben hergestellt:
  • 3-(N-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)amino)butylamin:
  • Farbloses Öl
  • Siedepunkt (ºC) : 151 155 ( 1mmHg)
  • NMR(CDCl&sub3;, 90MHz) δ: 0,93 (3H, d, J=6,3Hz), 0,93 1,82 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,24 2,93 (7H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,54 6,84 (3H, m)
    • BEISPIEL 6
  • (E)-[N-(3-N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)- 4-[4-(N³-methyl-N²-carbamoylguanidino)phenyl]-3-butenamid:
  • 1,00 g (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-[4-(N³-methyl-N²-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Methanol und 5 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit Eis gekühlt. 2,2 ml einer 4,6 M Chlorwasserstofflösung in Methanol wurden zugegeben und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. verdünnter wässriger Ammoniak wurde zum Rückstand zugesetzt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierter wässriger Ammoniak 1000:100:3) gereinigt, was 0,82 g Zielverbindung in Form eines gelben Öls ergab (Ausbeute: 80 %).
  • NMR(CDCl&sub3;, 400MHz) δ: 1,05 1,65 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,42 2,65 (6H, m), 2,83 (3H, d, J=4,4Hz), 3,01 (2H, d, J=8Hz), 3,29 3,38 (2H, m), 3,77 (6H, s), 4,78 (1H, br), 6,19 (1H, dt, J=8Hz, l6Hz), 6,26 (2H, d, J=2,4Hz) 6,31 (1H, t, J=2,4Hz), 6,41 (1H, d, J=16Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4Hz), 7,21 (1H, br), 7,28 (1H, br), 7,33 (1H, d, J=8,4Hz)

Claims (6)

1. Butensäureverbindung mit der Formel (I) oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze:
worin R¹ darstellt: eine Gruppe der Formel
(worin R² und R²' gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe darstellen, oder alternativ R² und R²' zusammen einen Ring bilden können, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe der Formel =N-R³ (worin R³ eine Carbamoylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R' und R" gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe darstellen),
Z eine vinylen (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,
R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe darstellen,
A eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe darstellt, die einen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder hydroxysubstituierten linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten enthalten kann, der an ein beliebiges Kohlenstoffatom der Gruppe gebunden ist,
J eine Gruppe der Formel:
darstellt (worin R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe darstellen) und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt.
2. Verbindung oder Salz gemäss Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel (C) hat:
worin R² und R², Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, X Schwefel oder =N-R³ ist, wobei R³ wie zuvor definiert ist, Z vinyl ist, A eine Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, n 2 ist und J wie oben definiert ist.
3. Verbindung oder Salz gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel (D) hat:
worin R², R²', R&sup6;, A, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindung oder Salz gemäss Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-(N²-methylthioureido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-(N²-methylureido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]- 4-(4-(N²-methylureido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- (4-(4-(N²-methylthioureido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]- 4-(4-((1-methylamino-2-nitroethen-1-yl)amino)phenyl)-3-butenamid.
5. Pharmakologische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes gemäss Anspruch 1 und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
6. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das wirksam ist zur Behandlung, Verhinderung, Zurückbildung oder Linderung von ischämischen Herzkrankheiten.
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