NO173137B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO173137B
NO173137B NO902157A NO902157A NO173137B NO 173137 B NO173137 B NO 173137B NO 902157 A NO902157 A NO 902157A NO 902157 A NO902157 A NO 902157A NO 173137 B NO173137 B NO 173137B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound
ethyl
phenyl
nmr
Prior art date
Application number
NO902157A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173137C (no
NO902157L (no
NO902157D0 (no
Inventor
Norio Minami
Fumihiro Ozaki
Keiji Ishibashi
Yasuhiro Kabasawa
Toshiaki Ogawa
Hideyuki Adachi
Takanori Kawamura
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO902157D0 publication Critical patent/NO902157D0/no
Publication of NO902157L publication Critical patent/NO902157L/no
Publication of NO173137B publication Critical patent/NO173137B/no
Publication of NO173137C publication Critical patent/NO173137C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/27—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive butensyreforbindelser.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
I Europa og Amerika topper kardiovaskulære sykdommer listen når
det gjelder dødsårsaker. Skjønt cerebrovaskulære sykdommer som cerebral apopleksi har vært en fremtredende dødsårsak i Japan, har man nylig sett en tendens til økning av ischemiske hjertesykdommer da livsstil og matvaner nærmer seg dem i Europa og Amerika.
Betegnelsen "ischemisk hjertesykdom" refererer til en rekke sykdommer som generelt forårsakes av at oksygentilførselen til hjertemuskelen ikke er tilstrekkelig. Representative eksempler på dette omfatter koronar arteriosklerose, akutt hjerteinfarkt og stenokardi. Skjønt et nitromedikament, en kalsiumantagonist eller [5-blokker nå anvendes for behandling av de ovennevnte sykdommer, har man ennå ikke funnet et tilstrekkelig effektivt medikament. Følgelig forventes en utvikling av et nytt medikament som er bedre enn de til nå kjente medikamenter.
Man har nå i lang tid gjort undersøkelser for å oppnå en ny
type legemiddel for ischemiske hjertesykdommer og man har funnet at butensyrederivater, som vil bli beskrevet i det etterfølgende, utviser utmerket koronar vasodilaterende virkning.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er butensyrederivater som er representert ved den generelle formel
hvori R<1> er 1) en pyridyl-, imidazolyl- imidazolylamino- eller pyrimidylaminogruppe som eventuelt er substituert med en eller
flere grupper valgt blant okso-, nitro-, lavere alkyl- eller lavere alkoksy, 2) en gruppe med generell formel:
(hvori R<2> og R<2>' er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er et oksygenatom eller svovelatom, en gruppe med formelen: = N-R^ (hvori R^ er en cyanogruppe eller en karbamoylgruppe), eller en gruppe med formelen:
(hvori R' og R'' er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en nitrogruppe)),
Z er et oksygenatom eller svovelatom eller en vinylen (-CH=CH-) gruppe,
R^ og R<7> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
A er en C1_g-alkylengruppe som kan ha en lavere alkyl-substituent,
J er en gruppe med formelen:
(hvori R*3, r9 og R<1>^ er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller halogenatom, en lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe eller
en nitrogruppe), og n er et helt tall fra 1 til 6, og farmasøytisk tålbare salter derav.
Når Z i den ovennevnte definisjon, er en gruppe med formelen:
-CH=CH-, d.v.s. når gruppen representert ved formelen: er en fenylgruppe, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen butensyrederivater representert ved den generelle formel 1<1>:
hvori R<1>, R^, R<7>, A, J, og n er som angitt over.
Den lavere alkylgruppe som er definert med hensyn til Rzo , R 2', R6, R7, R<8>, R<9> og R<10> i den ovennevnte definisjon av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan være en rett-kjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl, hvor metyl og etyl er mest foretrukket.
Den lavere alkoksygruppe som er definert med hensyn til R<8>, R<9 >og R^ kan være en gruppe som er avledet fra hvilken som helst av de lavere alkylgrupper som er beskrevet over.
Spesielle eksempler på de eventuelt substituerte heteroaryl-gruppene som er definert i det foregående med hensyn på R<1 >omfatter imidazolylgrupper som 1-imidazolyl- og 2-imidazolylgrupper, og 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl, 1,4-dihydro-4-okso-2-pyridyl, l-oksy-4-pyridyl og 1,4-dihydro-4-okso-3-pyridyl, idet 1-imidazolyl, l-oksy-4-pyridyl og 1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl er mest foretrukket.
Disse heteroarylgrupper kan hver være avledet fra en hetero-arylgruppe som er substituert med en lavere alkylgruppe som en metylgruppe.
Som beskrevet over er et foretrukket eksempel på en heteroaryl-gruppe en substituert eller usubstituert 1-imidazolylgruppe med formelen:
hvor substituentene Ra og R<b> like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, en nitrogruppe, en okso-gruppe eller en lavere alkylgruppe.
Blant disse er en gruppe med ovennevnte formel hvori Ra er en 4-nitrogruppe og R^ er H, foretrukket.
r<3> representerer en cyanogruppe eller en karbamoylgruppe, idet cyanogruppen er mest foretrukket.
A representerer en alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, foretrukket 3 eller 4 karbonatomer. Alkylengruppen kan være substituert med en lavere alkylgruppe (f.eks. en metylgruppe) på ethvert karbonatom i alkylengruppen.
J representerer en gruppe med formelen:
hvori R8, R<9> og R<10> hver er som angitt over. Det er særlig foretrukket at fra 1 til 3 av R<8>,
R<9> og R hver er en lavere alkylgruppe og mere foretrukket en metylgruppe.
Forbindelsen med formel A:
er en særlig foretrukket forbindelse fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
I formelen A er Ra og Rb som angitt i det foregående, Z er vinylen, oksygen eller svovel, R^ og R<7> og J er som angitt for formelen I, A' er et alkylen med fra 4 til 6 karbonatomer og n er et helt tall fra 1 til 6.
Forbindelsene med formel A hvori både Ra og Rb er hydrogen er mest foretrukket. Deretter er forbindelsene hvori Ra er hydrogen og Rb er nitro foretrukket. Z er mest foretrukket vinylen noe som gir en fenylring. Deretter foretrekkes det at Z er svovel. R^ og R<7> er hydrogen eller lavere alkyl hvori metyl er mest foretrukket. Mest foretrukket er det at R<6> er hydrogen og R<7> er metyl. A'er foretrukket alkylen med 4 karbonatomer. n er mest foretrukket lik 2. R<8>, R<9> og R<11>^ på fenylringen i j-gruppen er foretrukket lavere alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, særlig metoksy. 3,4-dimetoksyfenyl og 3,5-dimetoksyfenyl er mest foretrukne.
Forbindelsene med formel B, C, D og E er foretrukne. Alle substituentene i disse formler er definert i det foregående.
I formelen C er R2 og R<2>' hydrogen eller lavere alkyl som metyl. X er foretrukket svovel og =N-R^, hvor R^ er definert i det foregående og er foretrukket cyano. Z er foretrukket vinyl. A er foretrukket alkylen med 3 eller 4 karbonatomer.
n er foretrukket 2.
J er særlig 3,4-dimetoksyfenyl og 3,5-dimetoksyfenyl.
Forbindelsen D er en foretrukket forbindelse av C.
I formelen E er K pyridyl som 3-pyridyl og 4-pyridyl, N-oksy-4-pyridyl, 1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl, 1,4-dihydro-4-okso-2-pyridyl eller 1,4-dihydro-4-okso-3-pyridyl, som eventuelt har et lavere alkyl. Z er foretrukket vinyl eller svovel. A er foretrukket alkylen med 3 eller 4 karbonatomer og J er som angitt over. K er foretrukket 1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl, N-oksy-4-pyridyl og pyridyl. Foretrukne eksempler på K er vist i det etterfølgende.
J er foretrukket 3,4-dimetoksyfenyl eller 3,5-dimetoksyfenyl.
Den mest foretrukne forbindelse har den etterfølgende formel F. A'1 er alkylen med 3 til 6 karbonatomer. Tilfeller hvor A'' er n-<C>3Hg, R6 er hydrogen, R<7> er metyl, n er 2 og hvori R<8>, R<9> og R<10> sammen med fenyl er 3,4-dimetoksyfenyl, er utelukket fra formelen. Et tilfelle er imidlertid foretrukket hvor A<!>' er alkylen med 3 eller 4 karbonatomer, n er 2 og hvor R<8>, R<9> og R11^ er sammen med f enyl 3, 5-dimetoksyf enyl eller 3,4-dimetoksyfenyl .
I den ovennevnte formel I' er det foretrukket at R 1 er R<2>R<2>'N-CX-NH- og A er alkyl med 3 eller 4 karbonatomer.
For andre foretrukne utførelsesformer er
A er alkyl med 4 karbonatomer. R<1> er imidazolyl og A er alkyl med 4 karbonatomer. R^ er imidazolyl, A er alkyl med 4 karbonatomer og J er 3,4-dimetoksyfenyl eller 3,5-dimetoksyfenyl. J er 3,4-dimetoksyfenyl eller 3,5-dimetoksyfenyl.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes for å tilveiebringe et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller dets salt .som angitt over og en farmasøytisk tålbar bærer. Preparatene kan anvendes for å behandle, forebygge, redusere eller forbedre ischemisk hjertesykdommer.
Det farmasøytisk tålbare salt omfatter salter av uorganiske syrer som hydroklorid, sulfat, hydrobromid og fosfat, og salter av organiske syrer som format, acetat, maleat, fumarat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat.
Da optiske isomerer eller tautomerer forekommer avhengig av typen substituent i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er det selvfølgelig at de også faller innenfor rammen for oppfinnelsen.
Representative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene vil beskrives i det følgende.
Et butensyrederivat som er representert ved den generelle formel I og hvor den delen som er representert ved formelen:
er en fenylgruppe, d.v.s. en forbindelse representert ved følgende generelle formel: (hvori R<1>, r<6>, r<7>, a, J og n hver er som definert i det foregående) fremstilles i henhold til følgende prosedyre:
(hvori R<1>, r<6>, r<7>, a, n og J hver er som angitt over).
Den ønskede forbindelse I' kan fremstilles ved at en karboksylsyre representert ved den generelle formel II eller et reaktivt derivat derav omsettes med en aminoforbindelse med den generelle formel (III) for amidering.
Det reaktive derivat av forbindelsen II omfatter syrehalidet derav slik som syreklorid derav og syrebromid derav, syreazid, aktive estere derav med N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid, symmetrisk syreanhydrid derav og blandede syreanhydrider derav med alkylkarbonsyre eller p-toluensyre.
Når forbindelsen II som skal anvendes er i fri syreform, gjennomføres den ovennevnte reaksjon foretrukket i nærvær av et kondensasjonsmiddel som dicykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol, etylklorformat, dietylazodikarboksylat eller dipyridyldisulfid ved romtemperatur eller ved avkjøling ved en temperatur på -78°C eller større eller ved oppvarming med tilbakeløp.
Reaksjonen gjennomføres i vann eller i et organisk løsnings-middel som er inert ved reaksjonen, f.eks. metanol, etanol, pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, eter, benzen, toluen, xylen, metylenklorid, dikloretan, kloroform, dimetylformamid, metylenklorid, etylacetat eller acetonitril, og ved anvendelse av ialt vesentlig ekvimolare mengder av en forbindelse II eller et reaktivt derivat derav og en forbindelse III eller ved anvendelse av et lite overskudd av en av dem eller begge.
Avhengig av typen reaktivt derivat, er det noen ganger fordelaktig at en base, som diisopropyletylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, lutidin, N,N-dimetylanilin, 4-dimetylamino-pyridin, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd anvendes i reaksjonen for å dempe reaksjonsforløpet.
Skjønt reaksjonstemperaturen ikke er spesielt begrenset, men varierer avhengig av typen av det reaktive derivat, gjen-nomføres reaksjonen generelt ved en temperatur fra -20°C til tilbakeløpstemperaturen for å oppnå den tilsiktede forbindelse.
Forbindelsen representert ved den generelle formel II som anvendes som utgangsmaterial i overensstemmelse med oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved følgende prosedyre:
(I de ovennevnte formler er R<1> som angitt over og Ph er en fenylgruppe.)
(Trinn 1)
I dette trinn omsettes en forbindelse representert ved den generelle formel V med en forbindelse representert ved den generelle formel IV i nærvær av en kobberkatalysator som pulverformet kobber eller kobberoksyd i henhold til Ullmann-reaksjonen for å oppnå en forbindelse VI. Denne reaksjon kan gjennomføres i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et organisk løsningsmiddel som er inert, f.eks. nitrobenzen, dimetylformamid eller pyridin, eller vann.
Alternativt kan også en forbindelse representert ved den generelle formel VI også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel V omsettes med et salt av en forbindelse med den generelle formel IV med et metall som litium, natrium eller kalium, for å gjennomføre substitusjonen.
Denne reaksjon kan gjennomføres i fravær av ethvert løsnings-middel, eller i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, dioksan, eter eller tetrahydrofuran.
(Trinn 2)
En forbindelse II kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel VI omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI' i et løsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetyl-sulf oksyd, i nærvær av t-butoksykalium, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd eller natriumhydrid ved en temperatur fra -78°C til romtemperatur, i henhold til en ordinær prosess.
Forbindelsen representert ved den ovennevnte generelle formel II kan alternativt fremstilles ved f.eks. den følgende prosedyre: (når R<1> er en gruppe med formelen: hvori Rz 9 er som angitt over, R 2' er et hydrogenatom og X er en gruppe med formelen: = N - R^ (hvori R 3 er som angitt over)).
(I ovennevnte formler er R<2> og R^ hver som angitt over).
(Trinn 1)
I dette trinn fremstilles en forbindelse med generell formel VII ved hydrolyse av alkanoylaminogruppen i en forbindelse med den generelle formel II' under sure eller basiske betingelser i henhold til en vanlig anvendt prosedyre med forestring av det oppnådde produkt i henhold til en vanlig anvendt prosedyre.
Hydrolysen gjennomføres i et løsningsmiddel som vann, vannholdig metanol, vannholdig etanol, vannholdig tetrahydrofuran eller vannholdig dioksan i nærvær av saltsyre, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
Forestringen gjennomføres i et løsningsmiddel som metanol, etanol eller propanol i nærvær av hydrogenklorid, konsentrert svovelsyre eller p-toluensulfonsyre ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 2)
I dette trinn omsettes en forbindelse med generell formel VII med en forbindelse med generell formel VIII for å oppnå en forbindelse med generell formel IX. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel, f.eks. kloroform, diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, xylen eller dimetylformamid, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 3)
I dette trinn omsettes en forbindelse med generell formel IX med en forbindelse med generell formel X i nærvær av et kondensasjonsmiddel som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid for oppnåelse av en forbindelse med generell formel XI.
Reaksjonen gjennomføres foretrukket i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et inert organisk løsnings-middel som f.eks. kloroform, diklormetan, dikloretan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, benzen, toluen eller xylen, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
Alternativt kan en forbindelse med generell formel XI fremstilles ved at en forbindelse med generell formel IX omsettes med dimetylsulfat, trimetyloksoniumtetrafluorborat, trietyl-oksoniumtetrafluorborat, metyljodid eller etyljodid i henhold til en vanlig prosedyre for oppnåelse av et isourea- eller isotioureaderivat hvorpå isourea- eller isotioureaderivatet omsettes med en forbindelse med generell formel X eller et salt derav med litium, natrium eller kalium.
Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et inert organisk løsnings-middel som f.eks. kloroform, diklormetan, dikloretan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, benzen, toluen eller xylen, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 4)
En forbindelse med generell formel XI hydrolyseres under sure eller basiske forhold i henhold til en vanlig anvendt prosedyre til å gi en forbindelse med generell formel II'.
Hydrolysen gjennomføres i et løsningsmiddel som vann, vannholdig metanol, vannholdig etanol, vannholdig tetrahydrofuran eller vannholdig dioksan i nærvær av saltsyre, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
Når R<1> er en gruppe med formelen:
hvori R<2> er som angitt over og X er et oksygen- eller svovel-2' atom (d.v.s. når R er H), som vil bli beskrevet i det etterfølgende, kan en forbindelse med generell formel:
på enkel måte fremstilles ved at en forbindelse med generell formel IX hydrolyseres på lignende måte som beskrevet over i trinn 4.
En forbindelse med generell formel XI kan alternativt fremstilles ved følgende prosedyre:
(I de ovennevnte formler er hver av R2, R3 og R som angitt over).
En forbindelse med generell formel XI kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel VII omsettes med en forbindelse med generell formel XIII og det oppnådde produkt omsettes med et amin med generell formel XV eller et salt derav med litium, natrium eller kalium, eller ved at en forbindelse med generell formel VII omsettes med en forbindelse med generell formel XII.
Disse reaksjoner gjenomføres foretrukket i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et inert organisk løsnings-middel som f.eks. kloroform, diklormetan, dikloretan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, benzen, toluen eller xylen, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
Videre kan en forbindelse med generell formel IX hvor X' er et svovelatom også fremstilles ved hjelp av følgende prosedyre:
(I de ovennevnte formler er hver av Rzo , R 2' og R 13 som angitt over.)
(Trinn 1)
I dette trinn omsettes en forbindelse med generell formel VII med tiofosgen i nærvær eller fravær av en base til å gi en forbindelse med generell formel VII<1>. Basen kan være trietylamin, pyridin eller 2,6-lutidin.
Reaksjonen gjennomføres foretrukket i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et inert organisk løsnings-middel som f.eks. kloroform, diklormetan, dikloretan, tetra-hydrof uran, dioksan, benzen, toluen, xylen eller dimetylformamid ved vanlige temperaturer eller ved avkjøling med is eller oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 2)
I dette trinn omsettes en forbindelse med generell formel VII' med en forbindelse med generell formel XV' for oppnåelse av en forbindelse med generell formel IX'. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. kloroform, diklormetan, dikloretan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, benzen, toluen eller xylen, ved vanlige temperaturer eller ved avkjøling med is eller oppvarming med til-bakeløp.
På den annen side kan et annet utgangsmaterial, d.v.s. forbindelsen III, fremstilles f.eks. ved følgende prosedyre:
(Prosedyre 1)
(I de ovennevnte formler er hver av R<6>, R<7>, n, A og J som angitt over.)
(Trinn 1)
I dette trinn omsettes en forbindelse med generell formel XXI med en forbindelse med generell formel XXII i henhold til en vanlig prosedyre til å gi en forbindelse med formel XXIII.
Mere spesielt gjennomføres reaksjonen mellom dem i et løsnings-middel som benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksyd, dioksan eller tetrahydrofuran i nærvær av en base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin under oppvarming til å gi en forbindelse med formel XXIII.
(Trinn 2)
En forbindelse med generell formel XXIII hvori Y' er en utgående gruppe som et halogenatom eller en metansulfonyloksy-gruppe, omdannes til en forbindelse XXV ved reaksjon derav med et alkalimetallsalt av ftalimid XXIV som kalium- eller natriumsaltet derav i nærvær av en base som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. På den annen side omdannes en forbindelse med generell formel XXIII hvori Y' er en beskyttet hydroksylgruppe som en trityloksy- eller tert-butyldimetyl-siloksygruppe til en forbindelse ved fjerning av beskyttelses-gruppen fra forbindelsen i henhold til en vanlig prosedyre, hvorpå det oppnådde produkt underkastes reaksjonen med ftalimid, trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat. I denne reaksjon anvendes et inert løsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylacetamid, dietylacetamid, acetonitril og tetrahydrofuran.
(Trinn 3)
En forbindelse III<1> (tilsvarende forbindelsen med formelen III hvori r<6> er H) kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel XXV oppvarmes sammen med f.eks. hydrazinmonohydrat med tilbakeløp i nærvær av et organisk løsningsmiddel som metanol og etanol.
(Trinn 4)
En forbindelse med generell formal III kan fremstilles ved at en forindelse med generell formel III<1> (tilsvarende en forbindelse III hvor R^ er H) omsettes med et aldehyd eller keton i nærvær av en katalysator som palladium/karbon, platinaoksyd eller Raney-nikkel i en hydrogenatmosfære for gjennomføring av reduktiv aminering.
Aldehydet eller ketonet som anvendes i dette trinn kan være aceton, cyklobutanon, cyklopentanon eller benzaldehyd. Videre kan et løsningsmiddel som metanol, etanol, benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller etylacetat anvendes i dette trinn.
Alternativt kan en forbindelse med generell formel III fremstilles ved at en forbindelse med generell formel III<1 >omdannes til et syreamid eller karbamat, som et N-formyl-, N-acetyl-, N-metoksykarbonyl eller N-etoksykarbonylderivat i henhold til en vanlig anvendt prosedyre, og det oppnådde syreamid eller karbamat kan reduseres med et metallhydrid-kompleks som litiumaluminiumhydrid eller boran.
Denne reduksjon gjennomføres i et løsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
Forbindelsen XXV kan alternativt fremstilles ved følgende prosedyre:
(I de ovennevnte formler er hver av R<7>, n, A og J som angitt over).
En forbindelse med formel XXV kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel XXI omsettes med en forbindelse med generell formel XXVI i nærvær av en base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
I denne reaksjon kan et løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid eller acetonitril anvendes.
(I de ovennevnte formler er hver av R<7>, n og J som angitt over.)
(Trinn 1)
En forbindelse med generell formel XXI omsettes med en forbindelse med generell formel XXVII i fravær av ethvert løsningsmiddel eller i nærvær av et løsningsmiddel som diklormetan, kloroform, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eter, tetrahydrofuran, metanol eller etanol, ved oppvarming med tilbakeløp til å gi en forbindelse med formel
XXVIII.
(Trinn 2)
En forbindelse med generell formel XXVIII hydrogeneres i nærvær
av en katalysator som palladium/karbon, platinaoksyd eller Raney-nikkel til å gi en forbindelse med formel III''.
Denne hydrogenering gjennomføres i et løsningsmiddel som metanol, etanol, dimetylformamid eller etylacetat under et normalt eller et økt trykk og ved vanlig omgivelsestemperatur eller en høyere temperatur.
(Prosedyre 3)
(I de ovennevnte formler er hver av R^, R<7>, n og J som angitt over.)
(Trinn 1)
Et laktam med generell formel XXIX hydrolyseres under sure eller basiske betingelser i henhold til en vanlig anvendt prosedyre til å gi en forbindelse med generell formel XXX.
Denne hydrolyse gjennomføres i et løsningsmiddel som vann, vannholdig metanol, vannholdig etanol, vannholdig tetrahydrofuran eller vannholdig dioksan, i nærvær av saltsyre, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 2)
EN forbindelse med generell formel XXXII kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel XXX omsettes med en forbindelse med generell formel XXXI for gjennomføring av acyleringen og med metylering av det oppnådde produkt med diazometan.
Denne azylering gjennomføres i et organisk løsningsmiddel som diklormetan, kloroform, acetonitril, dimetylformamid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller xylen, i nærvær av en base som trietylamin, pyridin, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat ved vanlig omgivelsestemperatur eller ved avkjøling med is eller ved oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 3)
En forbindelse med generell formel XXXIV kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel XXXII omsettes med en forbindelse med generell formel XXXIII for gjennomføring av amidering.
Reaksjonen gjennomføres i fravær av et løsningsmiddel eller i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, eter, dioksan, benzen, toluen, xylen eller dimetylsulfoksyd, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 4)
En forbindelse med generell formel XXXIV reduseres med et metallhydrid som litiumaluminiumhydrid eller boran til å gi en forbindelse med generell formel III'<1>'. Reduksjonen gjennom-føres i et organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran, eter, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
Ønskede forbindelser fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse som er. forskjellig fra dem som er representert ved følgende generelle formel:
(hvori R<1>, R<6>, R<7>, n, A og J hver er som angitt over), d.v.s. forbindelser med generell formel I' hvor den delen som er
representert ved formelen: erstattes med gruppen med formel:
(hvori Z' er et oksygenatom eller et svovelatom) kan fremstilles ved de samme prosedyrer som dem som er beskrevet over.
(Prosedyre 4)
I de ovennevnte formler er R<7>, n og J som angitt over.
(Trinn 1)
En forbindelse XXXVI kan oppnås ved at en forbindelse med formel XXI omsettes med en forbindelse med formel XXXV uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som diklormetan, kloroform, acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, metanol eller etanol, ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp.
(Trinn 2)
En forbindelse med formel III'' kan oppnås ved at en forbindelse med formel XXXVI hydrogeneres i nærvær av en katalysator som palladium/karbon, platinaoksyd eller Raney-nikkel.
Løsningsmidlene som kan anvendes i dette trinn omfatter metanol, etanol, o.s.v. Reaksjonen gjennomføres ved omgivelsestemperatur eller ved en høyere temperatur og under atmosfæretrykk eller høyere trykk.
Det skal nå beskrives eksempler på farmakologiske forsøk for å beskrive virkningen av forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på farmakologiske forsøk.
Økning i koronar blodstrøm hos bedøvede trakeotomiserte hunder. Blandingsrasehunder ble trakeotomisert ved inhalasjon av enfluran. I målingen av den koronare blodstrøm ble en sonde for elektromagnetisk strøm anbragt på hundens venstre cirkum-flekse koronararterie.
Testforbindelsene ble tilført intravenøst via et kateter som er innført i den femorale vene i en dose på 0,03 mg/kg.
Økningen i den koronare blodstrøm ble evaluert ved graden av forandring i blodstrømmen (basert på blodstrømmen før til-førsel) og er vist ved et symbol (+) i henhold til de kriterier som vil beskrevet.
Resultatene er gitt i tabell 1.
Testforbindelsene K, 0, P og Q ble tilført i en dose på
0,01 mg/kg.
NB: Symbolene "+", "++", "+++" og "++++" i tabell 1 representerer graden av økning av koronar blodstrøm som angitt i tabell 2.
Testforbindelsene A til Q som er anvendt i de ovennevnte forsøkseksempler er som følger:
Forbindelse A (forbindelse fra eksempel 4) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl)-3-butenamid. Forbindelse B (forbindelse fra eksempel 3) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse C (forbindelse fra eksempel 1) (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)propyl]-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse D (forbindelse fra eksempel 2) (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)propyl]-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse E (forbindelse fra eksempel 20) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)pentyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl)-3-butenamid. Forbindelse F (forbindelse fra eksempel 17) (E)-[N-(3-(N<*->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'metyl)amino)-butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse G (forbindelse fra eksempel 6) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse H (forbindelse fra eksempel 7) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(2-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-5-yl)-3-butenamid. Forbindelse I (eksempel 55) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(5-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)tiofen-2-yl)-3-butenamid. Forbindelse J (eksempel 60) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(5-(3-pyridyl)tiofen-2-yl]-3-butenamid. Forbindelse K (eksempel 57) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(N-oksy-4-pyridyl)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse L (eksempel 58) (E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse M (eksempel 66) (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)propyl]-4-(4-(N<3->etyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse N (eksempel 67) (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N"-metyl)-amino)propyl]-4-(4-(N<3->i-propyl-N<2->cyaniguanidin)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse O (eksempel 68) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(N<3->etyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse P (eksempel 69) (E)-[N-(4-(N--(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(N<3->n-propyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid. Forbindelse Q (eksempel 70) (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)butyl]-4-(4-(N<3->i-propyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid.
Som man vil se fra resultatene i de ovennevnte farmakologiske forsøk utviser forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen en utmerket koronar vasodilaterende virkning.
Følgelig er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen effektive når det gjelder terapi, forebygging, reduksjon og bedring av ischemiske hjertesykdommer som koronar arteriosklerose, forskjellige former for angina pectoris og hjerteinfarkt.
Når forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendes som et legemiddel tilføres de oralt eller parenteralt. Skjønt dosen av forbindelsene ikke er spesielt begrenset men varierer avhengig av graden av symptom, pasientens alder, kjønn, vekt eller sensitivitet, metode og tidspunkt for tilførsel, egen-skaper, type farmasøytisk preparat eller type aktiv bestanddel, kan fra 1 til 1000 mg, foretrukket fra 5 til 500 mg og enda mere foretrukket fra 20 til 100 mg pr. voksen person pr. døgn tilføres, generelt i en enkelt dose eller i to til fire doser.
Et medikament i fast form for oral tilførsel inneholdende forbindelsen fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som hovedbestanddel fremstilles ved at et fyllstoff og om nødvendig et bindemiddel, et nedbrytende middel, et smøremiddel, et fargestoff eller korrigentia tilsettes til forbindelsen hvorpå blandingen formes til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulver eller kapsler.
Eksempler på fyllstoffet omfatter laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisium-dioksyd og eksempler på bindemiddelet omfatter polyvinylalko-hol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellolose, acasia, tragantgummi, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremiddel omfatter magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer. Fargestoffet kan være ett som anvendes i legemidler. Eksempler på korrigentia omfatter kakaopulver, mintplante, aromatisk pulver, mintolje, borneol og pulver av kanelbark. Tablettene eller granulene kan selvfølgelig passende belegges med sukker, gelatin e.l.
En injeksjon inneholdende forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen som hovedbestanddel fremstilles ved at forbindelsen om nødvendig blandes med et pH-regulerende middel, en buffer, et suspensjonsmiddel, et oppløsningsmiddel, en stabili-sator, et tonisitetsmiddel og/eller et konserveringsmiddel og blandingen omdannes til en intravenøs, subkutan eller intra-muskulær injeksjon i overensstemmelse med en vanlig anvendt metode. Om nødvendig kan injeksjonen frysetørkes ved hjelp av en vanlig prosess.
Eksempler på suspensjonsmiddelet omfatter metylcellulose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, acasia, pulverformet tragantgummi, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat.
Eksempler på oppløsningsmiddel omfatter polyoksyetylenherdet ricinusolje, polysorbat 80, nikotinamid, polyoksyetylensor-bitanmonolaurat, makrogol og etylester av ricinusoljefettsyre.
Videre omfatter det stabiliserende middel natriumsulfitt, natriummetasulfitt og eter, mens konserveringsmiddelet omfatter metyl p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
EKSEMPLER
Eksempler på fremstillingen av forbindelsene skal nå beskrives mer detaljert.
Før eksemplene vil fremgangsmåter for fremstilling av utgangs-forbindelsene (råmaterialer) som anvendes for fremstilling av forbindelsene først beskrives.
Undereksempel 1
4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)benzaldehyd.
30 g 4-hydroksypyridin ble suspendert i 500 ml N,N-dimetylformamid i en nitrogenatmosfære.
Den oppnådde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur. 13,25 g natriumhydrid (60 % i olje) ble tilsatt til suspensjonen i porsjoner til å danne et natriumsalt. Etter en time ble 36,6 ml 4-fluorbenzaldehyd tilsatt til blandingen for gjennom-føring av en reaksjon ved 120°C i fire timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved henstand og destillert under redusert trykk for å fjerne N,N-dimetylformamidet. Isvann ble tilsatt til den oppnådde rest. Den således dannede uoppløse-lige substans ble utvunnet ved filtrering og vasket påfølgende med vann, aceton og eter til å gi 39,04 g av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver (utbytte: 62 %).
Smeltepunkt (°C): 228 til 230.
Elementæranalyse av C^HgNC^:
• NMR(DMSO-ds) d ; 6.1 ~6.4(2H,m), 7.6~7.9(2H.tn), 7.9-8.2(4H.m), 10. 05(1H, s) Undereksempel 2 (E)-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butensyre.
4,0 g 4-(l,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)benzaldehyd og 8,2 g (3-karboksytrifenylfosfoniumklorid ble suspendert i 40 ml tetra-hydrof uran i en nitrogenatomosfære. Den oppnådde suspensjon ble avkjølt til -5°C, etterfulgt av gradvis tilsetning av en oppløsning av 4,96 g kaliumtertbutoksyd i 30 ml tetrahydrofuran. Temperaturen i blandingen ble gradvis økt til romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt i 14 timer, etterfulgt av tilsetning av isvann. Den oppnådde vandige fase ble vasket med kloroform. pH i den vandige fase ble justert med konsentrert saltsyre til omtrent 3 for utfelling av en krystall. Denne krystall ble utvunnet ved filtrering og vasket påfølgende med vann og etanol til å gi 3,48 g av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver. (Utbytte: 68 %) Smeltepunkt (°C): 27 5 (spalting)
Elementæranalyse av C15H13<NC>>3:
• NM R(DMSO-dg) 8 ; 3. 21 (2H, d-, J=5. 6Hz), 6.1 ~6. 3(2H, ra) , 6. 36(1H, dt, J=5. 6Hz, 16. 3Hz), 6, 60 (1H, d,
J=16. 3Hz), 7. 3-7. 7(4H.m), 7.8-8.1(2^,
m)
Undereksempel 3
Metyl (E)-4-(aminofenyl)-3-butenoat.
7,5 g (E)-4-(4-(acetylamino)fenyl)-3-butensyre ble opplost i en IN vandig oppløsning av kaliumhydroksyd. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet med tilbakeløp i fire timer og avkjølt ved henstand. Etter at pH i oppløsningen var justert til omtrent 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, ble den oppnådde oppløsning konsentrert under redusert trykk etterfulgt av tilsetning av benzen. Den oppnådde blanding ble konsentrert og vann ble fjernet ved aseotrop destillasjon til å gi et faststoff. 300 ml metanol og 1 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til faststoffet. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i tre timer, og avkjølt ved henstand under redusert trykk. En vandig oppløsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til resten og den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig løsning av et vanlig salt og tørket under vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat (2:1)) til å gi 5,38 g av tittelforbindelsen i form av en lys oransjefarget olje (utbytte: 82 %). • NMR(CDC13) 8 ;
3. 20(2H,d, J=6.2Hz). 3.6(2H.br). 3.70
(3H, s), 6. 00 (1H, d-t, J=6. 2Hz, 15. 8Hz),
6. -44 (1H, d, J=15. 8Hz), 6. 5-6. 7(2H, m), 7. 0 -7. 2(2H,m)
Undereksempel 4
Metyl-(E)-4-(4-(N<2->metyltioureido)fenyl)-3-butenoat.
6,00 g metyl-(E)-4-(4-aminofenyl)-3-butenoat ble oppløst i 60 ml dioksan, etterfulgt av tilsetning av 2,75 g metylisotio-cyanat. Den oppnådde blanding ble holdt ved 100°C i fem timer for reaksjon. Etter fjerning av løsningsmiddelet fra reaksjonsblandingen ble etylacetat tilsatt til resten for krystal-lisering. Den således dannede uoppløselige substans ble utvunnet ved filtrering til å gi 4,28 g av tittelforbindelsen som et lysegult pulver. Filtratet ble videre konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat (1:1)) til å gi 0,95 g av tittelforbindelsen (totalt: 5,23 g) (utbytte: 63 %).
Smeltepunkt (°C): 129,5 til 130,5.
Elementæranalyse av C13HlgN202S:
• N M R (C D C13) 8 ; 3. 16 (3H, d.J=4. 7Hz), 3. 26 (2H, d, J=5. 8Hz), 3.72(3H.s). 6. 10 (1H, br), 6. 24 (1H, dt, J= 5. 8Hz, 16. 2Hz), 6. 51 (1H. d. J=16. 2Hz).
7.1 -7.3(2H,m), 7. 3-7. 5 (2H, m), 8.16
(1H. br s)
Undereksempel 5
Metyl- (E) -4- (4- (N3-metyl-N2-cyanoguanidin) -fenyl) -3-butenoat.
1,90 g metyl-(E)-4-(4-(N<2->metyltioureido)-fenyl)-3-butenoat ble oppløst i 60 ml dioksan, etterfulgt av tilsetning av 0,45 g cyanamid, 2,23 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og N,N-diisopropyletylamin (i en katalytisk mengde). Den oppnådde blanding ble holdt ved 100°C i tre timer for reaksjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved henstand etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Blandingen ble filtrert for å fjerne oppløselig substans. Det oppnådde filtrat ble konsentrert, etterfulgt av tilsetning av kloroform. Den således dannede uoppløselige substans ble utvunnet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen. Filtratet ble ytterligere konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: kloroform/- metanol (50:1)) til å gi 1,56 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver (utbytte: 80 %).
Smeltepunkt (°C): 190,0 til 192,0.
Elementæranalyse av C^H^^C^:
- NMR (DMSO-d6) 8 ; 2. 77 (3H, d, J=4. 3Hz), 3. 26 (2H, d, J=7. 2Hz), 3. 61 (3H, s), 6. 25 (1H. dt, J=7. 2Hz, 15. 1Hz), 6. 48UH, d, J=15. 1Hz), 7. 0—7. 4 (5H, m).
8. 80(1H. br s)
Undereksempel 6
(E) -4- (4- (N3-metyl-N2-cyanoguanidin) fenyl) -3-butensyre.
1,56 metyl (E)-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenoat ble oppløst i 15 ml dioksan, etterfulgt av tilsetning av 6,9 ml av en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Blandingen ble reagert ved romtemperatur i åtte timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde vandige fase ble vasket med kloroform. pH i den oppnådde vandige fase ble justert til omtrent 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre for utfelling av en krystall. Denne krystall ble utvunnet ved filtrering og vasket med vann til å gi 0,84 g av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver (utbytte: 57 %).
Smeltepunkt (°C): 176 (spalting).
Elementæranalyse av C12H14<N>4°2<:>
- NMR (DMSQ-de) 8 ; 2.76(3H, d, J=5. 0Hz), 3. 16 (2H, d, J=5. 8Hz) , 6. 16 (1H. dt, J=5. 8Hz, 15. 8Hz), 6. 43 (1H, d,
J=l5.8Hz), 6. 8-7. 4(5H, m), 8. 80 (1H, br s)
Undereksempel 7
Metyl-(E)-4-(4-(N<2->cyanopropanamidino)fenyl)-3-butenoat.
3,38 g metyl-(E)-4-(4-aminofenyl)-3-butenoat og 4,67 g etylortopropionat ble blandet sammen og holdt ved 150 til 160°C i en time for reaksjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved henstand og konsentrert under redusert trykk til å gi en lys orangefarget olje. 1,49 g cyanamid ble tilsatt til oljen for reaksjon ved 150 til 160°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved henstand og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol (100:1)) til å gi 3,39 g av tittelforbindelsen som et lyst orangefarget faststoff (utbytte: 71 %).
Smeltepunkt (°C): 110 til 120.
Elementæranalyse av C15H17N3C>2:
• NMR(CDC13) 6 ; 1. 43 (3H, t, J=7. 5 Hz), 2. 80 (2H, q, J=7. 5Hz), 3. 28(2H, d, J=5.7Hz), 3. 74(3H, s), 6.23
(1H, dt, J=5. 7Hz, 15. 8Hz), 6. 50(1H, d, J=
15.8Hz), 7..1~7.4(2H,m), 7. 4 ~7. 7 (2H, m),
8, 82 (1H, br s)
Undereksempel 8
(E)-4-(4-(N<2->cyanopropanamidino)fenyl)-3-butensyre.
Den samme prosedyre som i undereksempel 6 ble gjentatt, unntatt
at metyl-(E)-4-(4-(N<2->cyanopropanamidino)fenyl)-3-butenoat ble anvendt for å oppnå tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver (utbytte: 61 %).
Smeltepunkt (°C): 176 til 178.
Elementæranalyse av C-.H^H^C^:
• NMR(DMSO-ds) $ ; 1. 3K3H. t, J=7. 9Hz), 2. 67(2H, q, J=7. 9Hz), 3. 18(2H. d, J=5. 7Hz), 6. 23 (1H, dt, J=5. 7H.z, 15. 8Hz), 6. 49(1H, d, J=15. 8Hz), 7. 2 ~7. 6
(4H,m), 10. 5K1H, s), 12. 29 (1H, br s)
Undereksempel 9
(E)-4-(4-N<2->metyltioureido)fenyl)-3-butensyre.
Den samme prosedyre som i undereksempel 6 ble gjentatt, unntatt
at metyl-(E)-4-(4-(N<2->metyltioureido)fenyl)-3-butenoat ble anvendt. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult pulver (utbytte: 54 %).
Smeltepunkt (°C): 150 til 152.
Elementæranalyse av C12H14<N>202S:
• NMR(DMSO-d6) 8 ; 2. 9K3H. d, J=4. 4Hz), 3. 16(2H, d, J=6. 2Hz), 6. 19C1H, dt, J=6. 2Hz, 15. 8Hz), 6. 4K1H, d,
J=15. 8Hz), 7. 34(4H, s), 7. 67(1H, br d,
J=4Hz), 9. 49 (1H. br s)
Undereksempel 10
Metyl-(E)-4-(4-(N<2->metylureido)fenyl)-3-butenoat.
3,00 g metyl-(E)-4-(4-aminofenyl)-3-butenoat ble oppløst i 30 ml 1,4-dioksan etterfulgt av tilsetning av 1,11 metyliso-cyanat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i tre timer og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Eter ble tilsatt til resten. Den således dannede uoppløselige substans ble utvunnet ved filtrering til å gi 0,87 g av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver.
Filtratet ble konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol (40:1)) til å gi 0,98 g av tittelforbindelsen som et gult faststoff (totalt: 1,85 g, utbytte: 48 %).
Smeltepunkt (°C): 146 til 148.
Elementæranalyse av C^H^^C^:
- NMR (CDC13) 8 ; 2. 73(3H, d, J=4. 8Hz), 3. 22(2H, d, J=6. 2Hz), 3.70 (3-H. s), 5. 25-5. 54(1H, m), 6.12 (1H, dt, J=6. 2Hz, 15. 8Hz), 6. 42(1H, d, J= 15. 8Hz), 6. 86 -7. 39(5H, m) Undereksempel 11 (E)-4-(4-(N<2->metylureido)fenyl)-3-butensyre.
Den samme prosedyre som i undereksempel 6 ble gjentatt, unntatt
at metyl-(E)-4-(4-(N<2->metylureido)fenyl)-3-butenoat ble anvendt. Tittelforbindelsen ble oppnådd som er lyst orangefarget pulver (utbytte: 74 %).
Smeltepunkt (°C): 188,5 til 200,5.
Elementæranalyse av C12H14N203:
• NMR(DMS0-de) 8 ; 2. 63(3H, d, J=4. 4Hz), 3. 14(2H, d, J=7. 2Hz),' 5. 95 -6. 05 UH. m). 6. 12 (1H. dt, J=7. 2Wz,
16.0Hz), 6. 38(1H, d, J=10. 0Hz), 7.25(2H,
d, J=8. 8Hz), 7. 35(2H, d, J=8. 8Hz), 8. 52
(1H, s)
Undereksempel 12
Metyl-(E)-4-[4-((1-metyltio-2-nitroeten-1-yl)amino)fenyl]-3-butenoat.
7,00 g metyl-(E)-4-(4-aminofenyl)-3-butenoat ble oppløst i 120 ml n-propanol etterfulgt av tilsetning av 30,28 g 1,1-bis-(metyltio)-2-nitroetylen. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i tre timer og destillert for å fjerne løsnings-middelet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan). Det oppnådde faststoff ble vasket med etyleter til å gi 9,65 g av tittelforbindelsen som et gult pulver (utbytte: 86 %).
Smeltepunkt (°C): 136 til 138,5.
Elementæranalyse av C14H16N2C>4S:
• NMR(CDC13) 8 ;
2. 38(3H, s), 3. 27(2H, d, J=5. 7Hz). 3. 72
(3H, s), 6. 29(1H, dt, J=5. 7Hz.,15. 8Hz).
6. 53(1H, d, J=15. 8Hz), 6. 68 (1H, s>, 7. 22
(2H, d like, J=8Hz), 7. 4K2H, å like, J=8
Hz), 11. 79 (1H, s)
Undereksempel 13
Metyl-(E)-4-[4-((l-metylamino-2-nitroeten-l-yl)amino)fenyl]-3-butenoat.
1,0 g metyl-(E)-4-[4-((l-metyltio-2-nitroeten-l-yl)amino)-fenyl]-3-butenoat ble suspendert i 5 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 1,25 ml av en 40 % oppløsning av metylamin i metanol. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i fire timer og destillert for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsnings-
middel: diklormetan/metanol (30:1)) til å gi 0,5 g av tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (utbytte: 54 %). • NMR(CDC13) 8 ;
2. 9K3H. br), 3. 23(2H, d, J=5. 8Hz),
3.68(3H,s), 6. 19(1H, dt, J=5. 8Hz, 16. 2Hz),
6. 43(1H, d, J=16. 2Hz), 6. 45 (1H, br s), 6. 96'—7. 20(3H, m), 7.32 (2H, d, J=7. 9Hz), 11. 50 (1H. br)
Undereksempel 14
(E) -4-[4-((l-metylamino-2-nitroeten-1-yl)amino)fenyl]-3-
butensyre.
Den samme prosedyre som i undereksempel 6 ble gjentatt, unntatt at metyl- (E) -4- [4- ((l-metylamino-2-nitroeten-l-yl) amino) fenyl] - 3-butenoat ble anvendt. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lyst orangefarget pulver (utbytte: 63 %). • NM R(DMS0-d6) 8 ; 2. 94(3H, d, J=4. 3Hz). 3. 16(2H. d, J=5. 4Hz), 6. 12 (1H, br s), 6. 24 (1H, dt, J=5. 4Hz, 15. 5Hz), 6. 48 (1H, d, J=15. 5Hz), 7. 12(2H, d, J=7. 9Hz),
7. 4K2H, d, J=7.9Hz)
Undereksempel 15
Metyl- (E) -4- [4- ((1,4-dihydro-4-oksopyrimidin-2-yl) amino) fenyl] - 3-butenoat.
En blanding omfattende 3,0 g metyl (E)-4-(4-aminofenyl)-3-butenoat og 2,34 g 2-metyltio-l,4-dihydro-4-oksopyrimidin ble omrørt ved 150 til 160°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsnings-middel: diklormetan/metanol (30:1)) til å gi 1,58 g av tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver (utbytte: 35 %). • NMR (CDC13) 8 ;
3.12 (2H, d, J=5. 4Hz), 3. 65 (3H, s), 5.76
(1H, d, J=7. 2Hz), 6. 05 (1H, dt, J=5. 4Hz, 15. 5
Hz), 6.3K1H, d, J=15. 5Hz), 7.08-7.80
(7H,m)
Undereksempel 16
(E) -4- [4- ((1,4-dihydro-4-oksopyrimidin-2-yl) amino) fenyl] -3-butensyre.
Den samme prosedyre som i undereksempel 6 ble gjentatt, unntatt at metyl-(E)-4-[4-((1,4-dihydro-4-oksopyrimidin-2-yl)amino)-fenyl]-3-butenoat ble anvendt. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lyst orangefarget pulver (utbytte: 58 %). • NMR(DMSO-ds) 8 ; 3. 15 (2H, d, J = 6. 8.Hz), 5: 81 (1 H, br s), 6. 19 (1H, dt, J = 6. 8Hz, 15. 6Hz), 6. 42(1H, d,
J = 15. 6Hz), 7. 34(2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 56
(2H, d. J = 8. 8Hz), 7. 76 (1H, br s)
Undereksempel 17
Metyl- (E) -4- [4- ((pyrlmidin-2-yl) amino) fenyl] -3-butenoat.
1,5 g metyl-4-aminobutenoat, 900 mg 2-klorpyrimidin og 1,0 g diisopropyletylamin ble oppløst i 20 ml N,N-dimetylformamid til å gi en oppløsning. Denne oppløsning ble oppvarmet med tilbakeløp i seks timer, avkjølt og destillert under redusert trykk for å fjerne substans med lavt kokepunkt. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: etylacetat/heksan (1:30)) til å gi 300 mg av tittelforbindelsen som en hvit krystall (utbytte: 14 %). • NMR(CDC13) 8 ;
3. 23(2H. d. J = 7. 2Hz). 3. 70 (3H, s), 6. 19
(1H, dt, J = 16. 0Hz, 4. 8Hz), 6. 44UH, d. J = 16
Hz), 6. 69 (1H, t. J = 4. 8Hz), 7. 33(2H, d, J =
6.8Hz). 7. 57(2H, d, J = 6. 8Hz), 8. 05 (1H, s).
8. 40(2H, d, J = 4. 8Hz)
Undereksempel 18
(E)-4-[4-((pyrimidin-2-yl)amino)fenyl]-3-butensyre. 300 mg metyl-(E)-4-[4-((pyrimidin-2-yl)amino)fenyl]-3-butenoat ble oppløst i 5 ml dioksan etterfulgt av tilsetning av 3 ml av en IN oppløsning av natriumhydroksyd. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i to timer, etterfulgt av tilsetning av 3 ml IN saltsyre. Den således dannede krystall ble utvunnet ved filtrering og tørket under redusert trykk til å gi 200 mg av tittelforbindelsen som en hvit krystall (utbytte: 70 %). • NMR(OMSO-ds) o ;
3. 13 (2H. d, J = 8Hz), 6. 16(1H, dt, J = l5Hz, 8
Hz). 6. 39 (1H. d. J = 15Hz), 6. 82(1H. t. j = 6
Hz). 7. 32 (2H. dd, J = 8Hz, 2Hz), 7 ."7 2 (2H, dd,
J = 8Hz, 2Hz), 8. 47(2H. d, J = 6Hz), 9. 65 (1H. S)
Undereksempel 19
4-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)benzaldehyd.
En suspensjon av 18,6 g 4-fluorbenzaldehyd og 18,6 g 4-nitroimidazol i 70 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 6,6 g natriumhydrid (60 % suspensjon i mineralolje) i 150 ml dimetylformamid ved romtemperatur under omrøring. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 90°C i omtrent fem timer, avkjølt og helt over i isvann for utfelling av et faststoff. Dette faststoff ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og oppvarmet sammen med etanol. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Det oppnådde faststoff ble vasket med etanol til å gi 18 g av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (utbytte: 55 %).
Smeltepunkt (°C): 235 til 236.
Elementæranalyse av (^,^7^03:
• NMR(DMSO-d6) 8 ;
7. 96 -8. 10(4H,m); 8. 68 (1H, s), 9.06
(1H, s), 10. 0(1HjS)
Undereksempel 20
(E)-4-((4-nitro-lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butensyre.
10,9 g 4- (4-nitro-lH-imidazol-l-yl)benzaldehyd og 20,4 g (1-karboksyetyltrifenylfosfoniumklorid ble suspendert i 200 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av avkjøling til -7 0°C. 7 0 ml av en oppløsning av 12,3 g kaliumtertbutoksyd i tetrahydrofuran ble dråpevis og sakte tilsatt til ovennevnte suspensjon under
omrøring. Etter endt tilsetning ble temperaturen i den oppnådde blanding gradvis økt til romtemperatur. Den oppnådde blanding ble helt over i vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. pH i den oppnådde vandige fase ble justert til omtrent 4 for utfelling av et faststoff. Dette faststoff ble utvunnet ved filtrering og vasket påfølgende med vann og etanol, etterfulgt av tilsetning av 300 ml etanol og 2 ml konsentrert svovelsyre. Den oppnådde blanding ble kokt med tilbakeløp i omtrent fire timer og destillert under redusert trykk for å fjerne etanolen. Vann ble tilsatt til den oppnådde rest. Den oppnådde blanding ble gjort alkalisk med en fortynnet vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: heksan/etylacetat) til å gi 2,75 g av etylesteren av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) .;
1.28C3H, t, J=8Hz), 3. 26 (2'H. d, J=6Hz).
4. 2(2H. q. J=8Hz), 5.8~6.7(2H,m), 7.3-
7. 5 (4H, m), 7.74UH. d. J=.lHz), 8.04(1H,
d, J = lHz)
2,7 g av den ovennevnte ester ble oppløst i 50 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 14 ml IN natriumhydroksyd. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 30 til 40°C i omtrent to timer og destillert under redusert trykk for å fjerne metanolen. Resten ble nøytralisert med IN saltsyre for utfelling av et faststoff. Dette faststoff ble utvunnet ved filtrering og vasket påfølgende med vann og etanol til å gi 2,1 g av tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver.
Undereksempel 21
N-metyl-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan.
10,0 g N-me tyl- (2- (3 , 5-dimetoksyf enyl) etyl) amin ble oppløst i 130 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 10,63 g vannfri kaliumkarbonat og 6,12 ml 4-brombutyronitril. Reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur i tolv timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket påfølgende med vann og en mettet vandig løsning av et vanlig salt, tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert for å fjerne løsningsmiddelet. 15 0 ml etanol, 11 ml konsentrert saltsyre og 1 g platinaoksyd ble tilsatt til den oppnådde rest for gjennomføring av hydrogenering ved romtemperatur under et trykk på 3 kg/cm<2> i tolv timer. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk etterfulgt av tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri kaliumkarbonat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet ble resten destillert under redusert trykk til å gi 10,85 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte: 80 %).
Kokepunkt (°C): 165 til 168 (0,5 til 0,9 mmHg).
NMR (CDC13) ;
1.3 —1.9 (6H, m), 2. 2-2. 8(11H, ra), 3.75
(6H, s), 6.2 -6. 4(3H,m)
Undereksempel 22
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i undereksempel 21.
N-metyl-N-(2-fenyletyl)-1,4-diaminobutan.
- fargeløs olje,
- kokepunkt (°C): 108 til 114 (~ 1 mmHg).
> NMR (CDC1 o) d ;
1.15(2H,s), 1.25 — 1. 73 (4H. m), 2.06 —
2. 92 (11H. m). 7. 02 -7. 36 (5H. m)
N-me tyl-N- (2- (4-metoksyfenyl) etyl) -1,4-diaminobutan.
- fargeløs olje,
- kokepunkt (°C): 147 til 155 (~ 1 mmHg). • NMR(CDC13) 8 ;
1. 27 (2H, s), 1. 34 — 1. 68 (4H. m). 2.0.7-2. 85 (11H, m), 3.76(3H.s), 6.69 -6.88
(2H,m), 6. 97-7. 17 (2H, m)
N-me tyl-N- (2- (3-metoksyfenyl) etyl) -1,4-diaminobutan.
- fargeløs olje,
- kokepunkt (°C): 144 til 150 (~ 1 mmHg). • N M R (C D C1 3) S ;
1. 40 - 1. 7 4 (6 H, m), 2. 30 (3H, s), 2. 40
(2H, t, J = 7. 2Hz), 2. 57 -2. 63 (2H, m),
2. 67 -2. 7 8 (4H, m), 3. 80 (3H, s), 6. 72-6.76(lH,m), 6. 77-6. 81(lH,m), 7.17-7. 23 (1H. m). 7. 25 -7. 27 (1 H. m)
N-metyl-N-(2-(4-metylfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan.
- fargeløs olje,
- kokepunkt (°C): 128 til 132 (0,5 mmHg).
• NMR (CDC13) 8 ;
1. 40 —1. 56 <6H, ar), 2. 29 (3H, s). 2.31
(3H, s), 2. 40(2H, dt, J=0. 8Hz, 7. 6Hz),
2.55~2.61(2H,m), 2. 67 -2. 76 (4H, m),
7. 09(4H, s)
N-metyl-N- (2- (4-metoksy-3-metylf enyl) etyl) -1,4-diaminobutan.
- fargeløs olje,
- kokepunkt (°C): 148 til 153 (~ 1 mmHg).
• NMR (CDC13) 8 ; 1. 20(2H. s), 1.30~1.62(4H,m), 2.20-2. 82(llH,n)), 3.76(3H,s). 6.66(lH,d,
J=9Hz), 6. 80 -7. 00 (2H. ro)
Undereksempel 23
N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-1,5-diaminopentan.
2,5 g N-metyl-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amin ble oppløst i 25 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 1,95 g vannfri kaliumkarbonat og 1,65 ml 4-bromvaleronitril. Den
oppnådde blanding ble reagert ved romtemperatur i 16 timer etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av et vandig salt, tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert for å fjerne løsnings-middelet. 40 ml etanol, 3,2 ml konsentrert saltsyre og 0,3 g platinaoksyd ble tilført den oppnådde rest for gjennomføring av hydrogenering ved romtemperatur under et trykk på 3 kg/cm<2> i seks timer. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning til konsentrert vandig ammoniakk. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert for å fjerne løsningsmid-delet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormétan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (100:10:1)) til å gi 1,95 g av tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte: 55 %).
NMR(CDC13) d ;
1.2 ~1.9(8H, rn), 2.2-2. 9(llH.m), 3.83
(3H, s), 3. 86(3H. s). 6.8 ~6. 9(3H,m)
Undereksempel 24
3- (N-metyl-N- (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) amino) -2-metylpropyl-klorid.
8,0 g N-metyl-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amin ble oppløst i 120 ml N,N-dimetylformamid etterfulgt av tilsetning av 6,8 g vannfri kaliumkarbonat og 14,4 ml l-brom-3-klor-2-metylpropan. Den oppnådde blanding ble reagert ved romtemperatur i tolv timer etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av et vanlig salt, tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert for å fjerne
løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol (50:1)) til å gi 4,67 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 40 %).
NMR (CDC13) 8 ;
0. 98(3H, d, J=6.|8Hz), 1. 6 ~2. 8(10H,m),
3. 3 ~3. 5 (2H-. m),. 3. 83 (3H, s), 3. 85(3H, s), 6. 6 ~6. 8(3H, in) Undereksempel 25 4-(N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-3-metylpropionitril. 4,67 g 3-(N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-2-metylproppylklorid ble oppløst i 40 ml acetonitril etterfulgt av tilsetning av 2,13 g kaliumcyanid og 0,1 g 18-krone-6. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 40 timer etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av et vanlig salt, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmid-delet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat (1:1)) til å gi 3,93 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 87 %). • NMR(CDC13) d ; 1. 02(3H. d, J=6. 5Hz), 1.7 ~2. 8 (12H, m), 3. 82 (3H, s), 3. 84(3H, s), 6. 6 ~6. 9(3H. m) Undereksempel 26 4- (N-metyl-N- (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) amino) -3-metyl-butylamin.
3,93 g 4-(N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-3-metylpropionitril ble oppløst i 40 ml etanol til å gi en oppløsning. 3,6 ml konsentrert saltsyre og 0,3 g platinaoksyd ble tilsatt til oppløsningen for gjennomføring av hydrogenering ved romtemperatur under et trykk på 3 kg/cm<2> i syv timer. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk etterfulgt av tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (100:10:1)) til å gi 2,98 g av tittelforbindelsen som et lysegul olje
(utbytte: 7 5 %).
NMR (CDC13) S ;
0. 88(3H, d, J=6. 5Hz), 1.0 ~2.0(5H,m),
2.1 ~2.3(5H,m), 2.4~2.8(6H,m), 3.82
(3H, s); 3. 84 (3H, s), 6. 6 ~6. 9(3H. ra)
Undereksempel 27
Metyl-4-((N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenylacetyl))amino)pentanoat.
4,5 g 1,5-dimetyl-2-pyrrolidinon ble oppløst i 120 ml IN saltsyre til å gi en oppløsning. Denne oppløsning ble oppvarmet med tilbakeløp i fire timer, avkjølt og destillert under redusert trykk for å fjerne vannet. Den oppnådde rest ble ført gjennom en Dowex-ionebytterkolonne til å gi en
aminokarboksylsyre. Denne aminokarboksylsyre ble oppløst i 100 ml vannholdig aceton (vanninnhold: 50 %), etterfulgt av tilsetning av 3,02 g kaliumkarbonat. Den oppnådde blanding ble avkjølt til 0°C etterfulgt av sakte, dråpevis tilsetning av en oppløsning av 8,54 g 3,4-dimetoksyfenylacetylklorid i 10 ml aceton. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og destillert under redusert trykk for å fjerne acetonet. Den oppnådde vandige fase ble vasket med etylacetat og pH i den vandige fase ble justert til 2 til 3 med 2N saltsyre. Den oppnådde vandige fase ble ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformen ble destillert under redusert trykk for å fjerne kloroformen. 50 ml eter ble tilsatt til resten. Den oppnådde blanding ble avkjølt til 0°C etterfulgt av gradvis tilsetning av en oppløsning av diazometan i eter. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i en time. Overskudd av diazometan ble spaltet med eddiksyre. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmid-delet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: kloroform/metanol (100:1)) til å gi 2,05 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 16 %).
NMR(CDC13) $ ;
1. 09. 1. 22 (total 3H, d, J=7Hz), 1. 54 - 1. 90(2H, rn), 2. 00 -2. 46 (2H, ra), 2.72,2.74 (total 3H,s), 3. 41 ~3. 74 (5H, m), 3.82 (6H, s), 3.94 -4.20, 4. 60 -4. 87 (tota 1 1H, id). 6.71~6.85(3H.m) Undereksempel 28 4-((N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenylacetyl))amino)pentanamid.
2,05 g metyl-4-((N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenylacetyl)) amino)-pentanoat ble oppløst i 20 ml konsentrert vandig ammoniakk etterfulgt av tilsetning av 3,3 g ammoniumklorid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering
(løsningsmiddel: kloroform/metanol (50:1)) til å gi 1,20 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 63 %).
NMR(CDC13) 6- ;
0. 97, 1. lO(totalt3H, hver t,J = 7Hz), 1.53
~1. 88 (2H. m). 1..88 — 2. 10 (2H. m). 2:72, 2. 77 (totait3H, hvers), 3.56 ~3.72(2H,
m), 3. 84 (6H. s), 3. 90 -4. 19, 4. 50 -4. 88
(totalt 1H, hver m), 6.68 —6. 88 (3H. m)
Undereksempel 29
4- (N-metyl-N- (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) amino) pentylamin.
0,2 g litiumaluminiumhydrid ble suspendert i 10 ml tetrahydrofuran for oppnåelse av en suspensjon. 10 ml av en oppløsning av 0,4 g 4-((N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenylacetyl))amino)pen-tanamid i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til suspensjonen ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i fire timer og avkjølt. 1 ml av en 6N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og 1 ml vann ble påfølgende tilsatt til den oppnådde blanding etterfulgt av omrøring. Den således utfelte uoppløselige substans ble filtrert og filtratet ble destillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (1000:100:1)) til å gi 0,2 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 5 5 %). - NMR(CDC13) 8 ;
0. 95 (3H. d, J=7Hz), 1. 48 -1. 85 (4H, m),
2. 15 (3H, s), 2. 47 -2. 92 (6H, m), "3. 84
(6H, s), 6. 70 -6. 90 (3H, m)
Undereksempel 30
N-(4-((N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-2-butyl)ftalimid.
58,5 g N-metyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin ble sakte og dråpevis tilsatt til 23,1 g metylvinylketon under avkjøling med is. Den oppnådde blanding fikk stå ved romtemperatur over natten og oppløses i 500 ml metanol til å gi en oppløsning. 14 g natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner til oppløsningen under avkjøling med is. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i to timer og overskytende reagens ble nedbrudt med aceton. Metanolen ble avdestillert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat, løsningsmiddelet ble fjernet og fasen ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: kloroform/metanol (100:1)) til å gi 70 g 4-((N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N-metyl)amino)-2-butanol (utbytte: 87 %).
4,74 g 4-((N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N-metyl)amino)-2-butanol, 4,65 g trifenylfosfin og 2,61 g ftalimid ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde oppløsning ble avkjølt til
0°C etterfulgt av dråpevis tilsetning av 3,09 g dietylazodikarboksylat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur
over natten og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble surgjort ved tilsetning av IN saltsyre og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort basisk med litiumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddlel: kloroform/metanol (100:1)> til å gi 4,2 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 60 %).
NMR (CDC13) 8 ; 1. 50(3H. d, J=7Hz), 2. 02(3H, s), 2. 24 (3H,
s), 2. 14-2. 68(8H,m), 3. 86(3H, s), 3.-89
(3H, s). 4. 34-4. 61 (1H. m), 6.62-6.88
(3H.m). 7. 64 -7. 96 (4H. m)
Undereksempel 31
4- (N-metyl-N- (2- (3,4-dimetoksyf enyl) etyl) amino) -2-butylamin.
4,8 g N-(4-((N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-2-butyl)ftalimid ble oppløst i 50 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 0,7 3 g hydrazinmonohydrat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i to timer og avkjølt. Det dannede presipitat ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf ering (løsningsmiddel: kloroform/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (250:25:1)) til å gi 2,5 8 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 80 %). • NMR (CDC13) 8 ; 1. 07(3H, a, J=6Hz), 1.32-1.89 (4H,m),
2.28(3H,s), 2. 32 -3. 07(7H.n). 3.8K3H.
s), 3. 84 (3H, s), 6. 55 -6. 85 (3H, m)
Undereksempel 32
N-metyl-N-(4-(tert-butylmetylsiloksy)butan-2-yl)-
2,16 g metansulfonylklorid ble sakte tilsatt til 30 ml av en oppløsning av 3,50 g 4-(tert-butyldimetylsiloksy)buten-2-ol og 1,90 g trietylamin i eter under avkjøling med is. Etter 30 minutter ble vann tilsatt til den oppnådde blanding etterfulgt av ekstraksjon med eter. Eterfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne eteren. Resten ble oppløst i 30 ml acetonitril etterfulgt av tilsetning av 3,37 g N-metyl-[2-(3,5-dimetyloksy-fenyl)etyl]amin og 3,48 g kaliumkarbonat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i tolv timer og avkjølt for utfelling av en krystall. Krystallen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ekstrahert tre ganger med eter. Eterfasen ble vasket med en vandig løsning av vanlig salt, tørket over vannfri natriumfulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: kloroform/metanol (100:1)) til å gi 3,33 g av tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte: 56 %). NMR (CDC13) «5 ; 0. 04(6H, s), 0. 89(9H, s), 0. 95 (3H, d, J=6. 6 Hz), 1. 38 ~1. 92(2H,tn), 2. 25(3H, s), 2. 40-2. 96 (5H, m). 3. 58 (2H, t, J=6. 6Hz),
3.77(6H.s), 6. 20 -6. 39 (3H, m)
Undereksempel 33
3-(N-metyl-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)amino)butylamin.
3,33 g N-metyl-N-(4-(tert-butyldimetylsiloksy)butan-2-yl)-[2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl]amin ble oppløst i 13 ml tetra-hydrof uran for oppnåelse av en løsning. 13 ml av en løsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1 mmol/ml) ble sakte tilsatt dråpevis til oppløsningen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i tre timer og destillert for å fjerne oppløsningsmiddelet. Resten ble ekstrahert tre ganger med eter og eterfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 25 ml tetrahydrofuran etterfulgt av tilsetning av 1,29 g ftalimid og 2,29 g trifenylfosfin. 1,52 g dietylazodikarboksylat ble sakte tilsatt til den oppnådde blanding ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt over natten og destillert for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble surgjort med 0,5N saltsyre og vasket med eter. Den vandige fase ble gjort basisk med litiumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til å gi en rest. Denne rest ble oppløst i 20 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 20 0 mg hydrazinmonohydrat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i to timer og avkjølt. Det hvite presipitat som således ble dannet ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk etterfulgt av tilsetning av 20 ml av en 10 % løsning av natriumhydroksyd. Den oppnådde blanding ble ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformfasen ble vasket med en mettet vandig løsning av et vanlig salt, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 830 mg av tittelforbindelsen som en gul olje (utbytte: 36 %). • NMR (CDC13) 8 ;
0. 92 (3H, d, J=6. 3Hz), 1. 18~2. 08 (4H, m),
2.24(3H,s), 2. 52 -2. 92 (7H, m), 3.77 (6H,
s). 6. 20 -6. 36 (3H, m)
Undereksempel 34
N-metyl-N-(2-(3-klor-4-metoksyfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan.
En blanding omfattende 5,0 0 g N-metyl-(2-(3-klor-4-metoksyfenyl)etylamin, 9,49 g N-(4-brombutyl)ftalimid, 4,16 g vannfri kaliumkarbonat og 50 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatfasen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av et vanlig salt, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert, etterfulgt av tilsetning av 50 ml etanol og 1,5 ml hydrazinmonohydrat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i to timer, avkjølt ved henstand og filtrert for å fjerne uoppløselig substans. Filtratet ble destillert til å gi 3,16 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje
(utbytte: 47 %).
Kokepunkt (°C): 167 til 172 (~ 1 mmHg).
NMR (CDC 13) 8 ;
1.20(2H,s), 1.30~1.64(4H,m), 2.20-2. 84 (11H, m), 3. 82 (3H, s), 6. 77 (1H, d,
J=8. 6Hz), 6. 98(1H, dd, J=2. 2Hz, 8. 6Hz),
8. 15(1H, d, J=2. 2Hz)
Undereksempel 35
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i undereksempel 34.
N-metyl-N-(2-(4-klorfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan.
Fargeløs olje.
Kokepunkt (°C): 143 til 147 (~ 1 mmHg).
• NMR (CDC 13) S ; 1.25 - 1. 72 (6H. m), 2.28(3H,s), 2.39 (2H, t, J = 7. 6Hz), 2. 54 -2. 60 (2H. m), 2. 66 -2. 7 6 (4H, m). 7,12(2H, d, J=8. 8Hz), 7. 24 (2H, d, J=8. 8Hz)
N-metyl-N- (2- (3,4-diklorf enyl) etyl) -1,4-diaminobutan.
Fargeløs olje.
Kokepunkt (°C): 163 til 165 (~ 1 mmHg). • NMR (CDC13) S ; 1. 36 -1. 68 (6H,m), 2. 27(3H, s), 2.38 (2H. t, J=7. 6Hz). 2. 54 — 2. 59 (2H, 2. 67 -2. 74 (4H, m), 7. 03 (1H, dd, J=2. 4Hz,
8.4Hz), 7. 24(1H, d, J=2. 4Hz), 7. 33 (1H,
d. J=8. 4Hz)
EKSEMPEL 1
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl)etyl) -N* -metyl) amino) - propyl] -4- (4- (N3-metyl-N2-cyanoguanidin) fenyl) -3-butenamid.
0,8 g (E)-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butensyre, 0,86 g N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-1,3-diaminopro-pan, 0,71 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 0,46 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 7 ml acetonitril. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 70°C i 30 minutter og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av fortynnet saltsyre. Den oppnådde blanding ble filtrert for å fjerne oppløselig substans. Filtratet ble gjort alkalisk ved tilsetning av kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf ering (løsningsmiddel: dikloretan/metanol/- konsentrert vandig ammoniakk (100:100:3)) til å gi 1,09 g av tittelforbindelsen som et gult amorft produkt (utbytte: 71 %).
NMR(CDC13) S ;
1.5 ~1.9(2H,m), 2.23(3H,s), 2.3-2.9
(6H,m), 2. 84(3H, d, J=4. 3Hjz). 2.98(2H.d.
J=5.8Hz), 3.1 ~3.5(2H,tn), 3.81(6H.s),
5. 22.QH. br), 6. 16 (1H. dt, J=5. 8Hz, 15. 1Hz),
6. 39 (1H, d, J=15. 1Hz), 6. 5~6. 9(3H,m),
7.0 ~7.4(5H.m), 7.56(lH.br)
EKSEMPEL 2
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3,5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - propyl]-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid.
0,6 g (E)-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butensyre, 0,65 g N-metyl-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-1,3-propandiamin, 0,5 3 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 0,35 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 6 ml acetonitril. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 70°C i 30 minutter, avkjølt og filtrert for å fjerne uoppløselig substans. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, gjort alkalisk ved tilsetning av en fortynnet vandig oppløsning av kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsnings-middelet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (500:50:1)) til å gi 0,92 g av tittelforbindelsen som et lysegult amorft produkt (utbytte: 81 %).
NMR(CDC13) 8 ;
1.5 ~1.8(2H,ni), 2.20(3H.s), 2.3-2.7
(6H.b). 2.84(3H, d, J=4. 8Hz), 2. 99(2H, d,
J=6. 2Hz), 3.1 -3. 5(2H, m), 5. 16dH.br),
6.0 ~6.5(5H,m), 7. 0-7. 4 (5H, m), 7.54
(1H. br)
EKSEMPEL 3
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butenamid. 5,32 g (E)-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl-3-buten-syre, 5,85 g N-metyl-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan, 4,54 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 2,97 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 60 ml acetonitril. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 60 til 70°C i 40 minutter og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av fortynnet saltsyre. Den således dannede uoppløselige substans ble frafiltrert og filtratet ble vasket med etylacetat etterfulgt av tilsetning av fortynnet vandig ammoniakk. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og destillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: metanol/konsentrert vandig ammoniakk (200:20:1)) til å gi 6,75 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 67 %). NMR (CDC13) 8 ; 1.4 ~1, 7(4H,m), 2. 2-2. 8(9H,m), 3.0- 3.4(4H,m), 3.76 <6H. s). 6. 1-6. 8 (8H, m), 7. 1 "—7. 6 (6H. m) EKSEMPEL 4 (E) - [N- (4- (N* - (2- (3,5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
3,42 g (E)-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butensyre, 4,39 g N-metyl-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan, 3,40 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 2,23 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 50 ml acetonitril. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 70°C i 40 minutter, avkjølt og filtrert for å fjerne uoppløselig substans. Fortynnet vandig ammoniakk ble tilført til filtratet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og
destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (1000:100:3)) til å gi 5,41 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 7 6 %). • NMR (CDC13) d ; 1.4 —1.7 (4H, m). 2. 3-2. 8(9H. m), 3.0- 3.5(4H,tn), 3.76 (6H, s), 6. 1 -6: 8 (6H, m), 7. 1 -7. 5(6H,m), 7. 83(1H, s) EKSEMPEL 5 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) —N' -metyl) amino) - pentyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butenamid. 0,35 g (E)-4-(4-(l,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butensyre, 0,2 g 4-[(N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl))-amino]pentylamin, 0,4 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 0,26 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 10 ml acetonitril. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 60°C i 30 minutter, avkjølt og filtrert for å fjerne uoppløselig substans. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Den vandige fase ble vasket med etylacetat, etterfulgt av tilsetning av en fortynnet vandig oppløsning av litiumhydroksyd. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og destillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/- metanol/konsentrert vandig ammoniakk (400:40:1)) til å gi 0,3 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje (utbytte: 81 %). • NMR(CDCls) 8 ; 0. 97 (3H, d, J=6Hz), 1. 20-1. 96 (4H, m), 2.32(3H.s), 2.52~2.96(5H.m), 3.06-3. 64 (4H. m). 3. 82(3H, s), 3. 84(3H. s). 6.30~6.92(6H,tn). 7. 08 -7. 70 (8H, tn) EKSEMPEL 6 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) —N * -metyl) amino) - butyl] -4- [4- (4-nitro-lH-imidazol-l-yl) fenyl] -3-butenamid. 585 mg N-metyl-N-[2-(3, 5-dimetoksyf enyl) etyl]-1, 4-diaminobutan ble tilsatt til en suspensjon av 546 mg (E)-4-[(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-3-butensyre, 453 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 300 mg N-hydroksybenzotriazol i 30 ml dioksan ved romtemperatur under omrøring. Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt ved 40 til 50°C i omtrent en time og helt over i vann, etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Den således dannede uoppløselige substans ble avfiltrert og den organiske fase ble separert, vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over magnesiumsulfat og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/etanol)) til å gi 440 mg av tittelforbindelsen som en lyserød olje. • NMR (CDC13) 8 ;
1.5 —1.7 (4H, m), 2.32(3H. s), 2.3-2.6
(2H,m), 2.6 —2. 9 (4H, m), 3. 1 -3. 6 (4H, m),
3.76(6H.s). 6.24~6.7(6H,m), 7.24-7.6
(4H,m), 7. 76 (1H. d, J=lHz), 8.08(1H, d, J=
1Hz)
EKSEMPEL 7
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-(2-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-5-yl)-3-butenamid.
0,48 g 4-(2-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-5-yl)-3-butensyre, 0,51 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, 0,33 g N-hydroksybenzotriazol, 0,65 g N-2-((3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N-metyl-1,4-diaminobutan og en blanding av acetonitril (50 ml) og vann (10 ml) ble sammen omrørt ved 60°C i 30.minutter for utfelling av en krystall. Denne krystall ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under et redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatograf ering til å gi 0,95 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
NMR (CDC13) ;
1.4 ~1.7(4H,m), 2.29(3H.s). 2.3-2.8
(6H.ni), 3.07 (2H. d, J=6. 5Hz), 3.1 -3.4
(2H,m), 3.77(6H,s), 6. 12 (1H. dt, J=16. 0
Hz, 6.5Hz), 6.3~6.4(3H.fn), 6. 53C1H. d,
J=16. 0Hz), 6.6(lH..m), 6.7~6. 9(2H.m).
7. 1-7. 2(2H.m). 7.7(l<H,m)
EKSEMPLENE 8 TIL 52
Forbindelsene som beskrives i eksemplene 8 til 52 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Den samme prosedyre som den i eksempel 1 ble gjentatt, med unntak av at (E)-4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butensyren ble erstattet med den tilsvarende 4-substituerte fenyl-3-butensyre og N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-1,3-diaminopropan ble erstattet med det tilsvarende substituerte diaminoalkan til å gi forbindelsene som vil bli beskrevet i det følgende.
EKSEMPEL 8
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - propyl] -4- (4- (1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl) fenyl) -3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR(CDC13) 8 ; 1.5 ~1.8(2H.m), 2. 22(3H. s), 2. 3—2. 7 (6H,m). 3. 07(2H, d, J=5. 7Hz), 3.1 -3.5 (2H,m), 3.75(6H,s), 6.0 ~6.6(7H,m), 7. 0 -7. 6(7H. m) EKSEMPEL 9 (E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - propyl]-4-(4-(N^-metyltioureido)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC 13) 8 ;
1. 5 -1. 9(2H, m). 2-. 24 (3H, s). 2. 3-2. 7
(6H, m). 3. 00 (3H, d, J=6..2Hz), 3. 09(2H. d/
J=4. 8Hz), 3.2 -3. 5(2H.tn), 3. 83 (6H, s),
6. 08(1H, dt. J=4. 8Hz, 15. 1Hz), 6.2 -6.5
(2H.id), 6.5 ~6.8(3H.m). 7, 0-7. 4 (5H. m),
8. 3 4 (1H. br s)
EKSEMPEL 10
(E)- [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-butyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CD-C13) S ; 1. 4 ~1. 8(4H, m), 2.-2-2. 8(9H, m), 2. 9- 3.4(4H,m), 3-. 84(3H, s)., 3.86(3H, s)\ 6.24 (1H, dt, J=6. 2Hz, 15. 8Hz), 6.4 -6. 8 (5H; m), 7. 1 -7. 5(6H,m), 7. 83(1H, s) EKSEMPEL 11 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR(CDC13) S ;
1.4 ~1.8(4H,m), 2.2-2.9(9H,m), 3.0-3. 4(4H,n). 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.2
~6. 6 (4H. m). 6. 6-7. 0(4H, m), 7.1-7.7
(6H, m)
EKSEMPEL 12
(E) - [N- (4-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl] -4- (4- (N3-metyl-N2-cyanoguanidin) fenyl) -3-butenamid.
Lysegult amorft produkt.
• NMR(CDC13) S ; 1. 35 —1.74 (4H. m), 2. 31 (3H. s), 2. 34~ 2. 76 (6H-, m), 2.-85 (3H, d, J=4. 8Hz), 2.96-3. 34(4H,m), 3. 83 (3H. s), 3. 84 (3H, s), 5. 26 —5. 53 (1H, m), 6, 20 (1H, dt, J=5. 7Hz, 15.8Hz), 6. 44(1H, d, J=15. 8Hz), 6.51- 6.82(4H,m), 6. 99-7. 35 (4H, m), 7. 53 — 7. 82 (1H. m) EKSEMPEL 13 (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-butyl] -4- (4- (N3-metyl-N2-cyanogruanidin) fenyl) -3-butenamid.
Lyst oransjefarget amorft produkt.
• NMR (CDC13) 8 ; 1. 32 -1. 72 (4H, tn), 2.29 (3H. s), 2.30-2. 75(6H,(m), 2. 85 (3H, d, J=4. 8Hz), 2.98-3. 3K4H. m), 3.76(6H,s), 5. 26 -5. 47 (3H, m). 5. 98 -6. 37 (5H, m), 6. 53 —6. 71 (1H, m), 6. 97 -7. 35 (4H-, ra), 7. 51-7. 82 (1H, m) EKSEMPEL 14 (E) - [N- (4-(N*-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-3-metylbutyl] -4- (4-(lH-imidazol-l-yl) fenyl) -3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR(CDC13) S ;
0. 94(3H,d, J=6. 5Hz). 1.3 ~1.9(3H,m),
2.1 —2. 4 (5H. m). 2. 5-2. 9 (4H, m), 3.0-
3.5(4H,m), 3. 82(3H. s), 3. 84(3H.s). 6. 28
(1H, dt, J=6. 1Hz, 15. 5Hz). 6. 56 (1H. d, J=
15.5Hz), 6.6-6.9(3H,m), 7. 0-7. 5 (7H, m),
7. 84(1H, br s)
EKSEMPEL 15
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) -2-butyl] -4- (4- (1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl) fenyl) -3-butenamid.
Lysegul olje.
• NHR(CDCU) S ;
1.20(3H,d, j=7Hz), 1.46 -1.84 (2H,m),
2.26(3H.s). 2.36 -2. 83 (6H,m), 3.04(2H,
d. J=6Hz), 3. 80(3H, s), 3. 83(3H, s), 3. 92
-4.22dH.in). 6. 2&-6. 84(7H, m), 7.04-7. 80 (7H, m)
EKSEMPEL 16
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NM-R (CDC13) 8 ; 0.94 (3H, d, J=7Hz), 1. 34 -1. 89 (2H, m), 2. 18(3H. s), 2.34~2.82(4H,m), 2.92-3. 64 (5H.ro), 3. 79 (3H. s), 3. 82(3H. s), 6. 18-6. 78 (5H, ra). 7. 00 -7. 66 (7H. ra) EKSEMPEL 17 (E) - [N- (3- (N' - (2- (3,5-dimetoksyf enyl) etyl) -N* -metyl) amino) - butyl] -4- (4-1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl) fenyl) -3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) 8 ; 0. 92(3H. d, J=6. 6Hz), 1.2 ~1.9(2H.m), 2. 16 (3H, s), 2. 3 ~3. 3(8H.m), 3. 3-3. 7 (lH.m), 3.75(6H,s), 6. 1 -6. 6(7H. ra). 7.0 ~7.3(3H,m), 7. 3-7. 6(4H. m) EKSEMPEL 18 (E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - propyl] -4- (4- (N^-cyanopropanamidino) fenyl) -3-butenamid.
Smeltepunkt: (°C): 137 til 138.
Elementæranalyser av C^gH^^C^:
C H N beregnet (%) 68,40 7,59 14,25 funnet (%) 68,65 7,61 14,48 • NMR(CDC13) 8 ; 1.40(3H,t, J=7.5H.z), 1. 5 ~i. 9 (2H. 2. 24 (3H, s), 2.4 ~2.9(8H,m), 2.95(2H, d.J=5.7Hz). 3.1 ~3. 5 <2H. m>. 3.82(3H,s), 3. 84(3H, s), 6. 00 (1H. dt, J=5. 7Hz, 15. 8Hz). 6. 36(1H, d, J=15. 8Hz), 6. 5 ~6. 9 (3H, m),
6.9 ~7.2(2H,m), 7.3~7.6(3H,m), 9.65
(1H, br s)
EKSEMPEL 19
(E)-[N-(5-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl) amino) - pentyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) 8 ; 1. I ~1. 8(6H, m), 2.2-2. 9(9H, m), 3. 0~ 3. 5(4H,m), 3. 84(3H, s), 3. 86(3H, s), 5. 82 (1H. tn), 6. 26(1H, dt, J=5. 7Hz, 15. 1Hz), 6. 54(1H, d, J=15. lHz). 6. 6-6. 9(3H,m),
7.0 ~7.5(6H,m), 7.83(lH,br s)
EKSEMPEL 20
(E) - [N- (4- (N* - (2- (3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-pentyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl-3-butenamid.
Lysegul olje.
NMR (CDC13) 8 ;
0. 97(3H, d, J=6Hz), 1. 24 -1. 72 (4H, m),
2. 3K3H, s). 2. 4<8->2,91 (5H,m), 3. 16-3. 68 (4H.ro), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6. 18-6. 92(6H, m), 7. 08 -7. 56 (6H, m), 7. 83(1H. s) EKSEMPEL 21 (E) - [N- (4- (N' - (2-f enyletyl) -N' -metyl) amino) butyl] -4- (4- (1H-imidazol-l-yl) fenyl) -3-butenamid.
Gul olje.
o' NMR (CDC 13) <8> ; 1. 45 -1. 67 (4H, m), 2. 23 ~2. 91 (9H, m), 3. 06 -3. 39 (4H, m), 6. 31 (1H, dt. J=5.7Hz,
15.8Hz), 6, 54(1H, d, J=15. 8Hz), 6. 79 (1H.
br), 7.05 -7. 5K11H, ro), 7.81(lH,s)
EKSEMPEL 22
(E) - [N- (4- (N' - (2- (4-metoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) butyl] - 4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) 8 ; 1. 41 — 1. 72 (4H. ro), 2. 22-2. 85 (9H, ro),
3.06~3.39(4H,m), 3.74(3H,s). 6.29UH.
dt, J=5. 5Hz. 15. 8Hz), 6. 53 (1H, d, J=15. 8Hz),
6.79C1H, d, J=8. 4Hz), 6. 89 -7, 49 (9H, ro),
7.8K1H.S)
EKSEMPEL 23
(E) - [N- (4- (N' - (2 - (3-metoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) butyl] - 4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) 8 ;
1.43~1.63(4H,m)) 2. 21 -2. 87 (9H. in),
3.06~3.38(4H,m), 3.78(3H.s), 6.19QH.
dt, J=5.7Hz, 15. 8Hz). 6.54(1H, br), 6.55
(1H, d, J=15. 8Hz). 6. 65 -6. 85 (2H,m),
7.07~7.55(8H,ro), 7.82(lH,s)
EKSEMPEL 24
(E) - [N- (4- (N* - (2-(4-klorfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)butyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) 8 ; 1. 41-1. 64 (4H. tn), 2. 18-2. 85 (9-H, m). 3. 06 -3. 38 (4H, m), 6. 19(1H, dt, J=5. 7Hz, 15.8Hz), 6. 55(1H, d, J=15. 8Hz), 6.95-7.-51 (11H, m), 7. 82(1H, s) EKSEMPEL 25 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-diklorfenyl) etyl) -N1 -metyl) amino) butyl] - 4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
- NMR(CDC13) 8 ;
1.41-1.64(4H,tn), 2.26(3H.s), 2.30-2. 85 (6H, m). 3. 08 -3. 36 (4H, tn), 6. 28 (1H.
br), 6. 31 (1H, dt, J=5. 7Hz, 15. 8Hz), 6. 55
(1H, d, J=15. 8Hz), 7. 00(1H, dd, J=2. 2Hz,
7.9Hz), 7.11~7.56(8H,tn), 7.83 (1H, s)
EKSEMPEL 26
(E)-[N-(4-(N'-(2-(4-metylfenyl)etyl)-N'-metyl)aminojbutyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Gul olje.
• NMR(CDC13) 8 ; 1. 47 -1. 75 (4H, m), 2. 15-2. 90 (12H, m), 3. 08 -3. 39 (4H, m), 6. 29 (1H, dt, J=5. 7Hz,
15.8Hz), 6. 55(1H. d, J=15. 8Hz), 6. 70 (1H,
br), 7. 06(4H, s), 7. 12 -7. 63 (7H, m),
7.8K1H, s)
EKSEMPEL 27
(E) - [N- (4- (N' - (2- (4-metoksy-3-metylfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) 8 ; 1.40~1.75(4H,m), 2.18 (3H, s), 2.32(3H. s), 2. 34-2. 96 (6H,m), 3. 13 (2H,_d, J=5. 7 Hz), 3.16 -3. 35(2H,«d).. 3. 78(3H, s), 6. 26 (1H, dt, J=5. 7Hz, 15.. 8Hz), 6. 56 (1H, d,
J=15.8Hz), 6.62 ~6.98(4H,m), 7.08-7. 48 (6H, m), 7. 82 (1H, s)
EKSEMPEL 28
butyl] -4- (4- (lH-unidaaol-l-yi) fenyl) -3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR(CDC13) 8 ; 1. 44-1. 68 (4H, m), 2.27(3H, s), 2.32-2. 78(6H,m), 3. 14(2H, d. J=5. 7Hz), 3.15-3. 38 (2H. ra). 3.84 (3H, s), 6. 30 (1H, dt, J= 5. 7Hz, 15. 8Hz), 6. 55(1H, d, J=15. 8Hz). 6. 56 (1H. br). 6. 81 (1H, d, J=8. 4Hz), 7. 02 (1H, dd, J=2. 2Hz, 8. 4Hz), 7.12 -7. 55(7H, m). 7. 82 (1H, s) EKSEMPEL 29 «) - IN- (3- (»• - (2- (3.4-d^etocfsyfenyl, etyl, -netyl, a^,. propyl] -4- (4- (N2-netylUreido) f enyl)-3-butenamld.
Lysegul olje.
• NMR(CDC13) å ; 1.40 -1.84 (2H,m), 2.20(3H,s), 2.32-2. 84 0H. m). 2. 96 (2H, d, J=6. 2Hz), 3.14 ~3. 28 (2H, id), 3.8K3H.S). 3.83(3H,s), 5.75-6. 14(2H, m), 6. 32 (1H, d. J=15. 8H-z). 6. 52-6. 8K3H.O). 7.04(2H, d, J=8. 8Hz), 7. 23(2H, d, J=8. 8Hz), 7. 57 (1H, t, J=5Hz). 8. -06 (1H. EKSEMPEL 30 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(N<2->metylureido)fenyl)-3-butenamid.
Hvitt faststoff.
•NMR(CDC13) 6; 1.40-1.76(4H,m), 2.12-2.86(12H,m), 2.96-3.35(4H,m), 3.75(6H,s), 5.76- 6.45(6H,m), 6.78-7.29(5H,m), 7.92(1H, s) EKSEMPEL 31 (E) - [N- (3- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N'-metyl) amino) - propyl] -4- (4- (N2-metyltioureido) fenyl) -3-butenamid.
Hvitt amorft produkt.
• NMR (CDC13) 8 ;
1.48~1.85(2H,m), 2. 24 (3H, s), 2.38-2. 76(6H,m), 2. 99(2H, d, J=6. 2Hz), 3. 09
(3H, d, J=4. 4Hz), 3. 18-3. 45 (2H, m), 3.83
(6H,s), 5. 83-6. 5K3H, m), 6.55-6.83
(3H.ni)-, 7. 06 -7. 38 (5H, m), 8. 32 (1H, br s)
EKSEMPEL 32
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - propyl]-4-[4-((l-metyltio-2-nitroeten-l-yl)amino)fenyl]-3-butenamid.
Lyst oransjefarget amorft produkt.
• NMR(CDC13) 8 ; 1.44~1.80(2H,m), 2. 21 (3H, s). 2.30-3. 06 (11H, m), 3.15 ~3. 20 (2H, m), 3.81
(3H, s), 3. 82(3H.s), 6. 08 UH. dt, J=6. 2Hz,
15.8Hz), 6. 39(1H, d, J=15. 8Hz), 6. 40 UH,'
br), 6. 52 ~6. 80(4H,m), 7. 05(2H, d, J=
8.6Hz), 7. 12-7. 36(3H, di)
EKSEMPEL 33
(E)-[N-(4-(N'-(2-fenyletyl)-N"-metyl)amino)butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl) fenyl) -3-butenamid.
Gul olje.
• NMR (CDC13) 5 ; 1. 43-1. 68 (4H.m), 2. 08 -2. 93 m. m), 2.96~3.39(4H,m), 6. 07 -6. 68 (4H, m), 6. 89 -7. 32 (8H,m), 7. 36 -7. 67 (4H. ra) EKSEMPEL 34 (E) - [N- (4- (N' - (2- (4-metoksy-3-metylfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl] -4-(4-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)fenyl)-3-butenamid.
Gul olje.
• NMR(CDC13) 8 ; 1. 48 -1. 70 (4H, m), 2. 18 (3H. s), 2. 26-2. 80 (9H, m), 3.08~3.40(4H,m), 3. 79 (3H, s). 6. 15-6. 56 (4H, m), 6. 64-7. 04 (4H, m), 7. 18-7. 34(2H, m), 7. 40 -7. 65 (4H, m) EKSEMPEL 35 (E) - [N- (4- (N* - (2- (3-klor-4-metoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl] -4- (4- (1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl) fenyl) -3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) 8 ;
1.44~1.68(4H,ni)f 2. 22 -2. 88 (9H, my,
3.08~3.39(4H,nO, 3.86(3H.s). 6.14-6. 72 (5H. m), 6. 82 (Itt, d, J=8. 4Hz), 7.04
(1H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.12 -7. 26(3H,
m), 7. 27 -7. 66 (4H, ra)
EKSEMPEL 36
(E) - [N- (4- (N' - (2-fenyletyl) -N' -metyl) amino)butyl] -4- (4- (N3-metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) S ; 1.36-1. 70(4H.b), 2. 21-2. 96d2H.ni), 2. 98 -3. 35 (4H.m), 5. 59dH.br d, J=5H-z), 6. 15 (1H. dt, J=5. 3Hz, 15. 8Hz), 6. 42(1H, d,
J=15. 8Hz), 6. 76(1H, t, J=5. 3Hz), 6,98
7. 38dOH,m)
EKSEMPEL 37
(E) - [N- (4- (N' - (2- (4-metoksyfenyl)etyl)-N' -metyl)amino)butyl] - 4- (4- (N3-metyl-N2-cyanoguanidin) fenyl) -3-butenamid.
Lysegult amorft produkt.
• NMR (CDC13) S ; 1. 42-1. 70 (4H. m). 2. 22-2. 92 (12H, tn), 2.98~3.34(4H.m), 3, 75(3H, s), 5.57QH, br d, J=6Hz), 6. 18 (1H, dt, J=5. 7Hz, 15. 8Hz), 6. 43(1H, d, J=15. 8Hz), 6.65 -6. 82 (3H, tn), 6. 99 -7. 38 (7H. m) EKSEMPEL 38 CE], - [N-(4- ar - (2-(3-metoksyfenyl)etyl) -N' -metyl) amino)butyl] - 4- (4- (N-J-metyl-N2-Cyanoguanidin) fenyl) -3-butenanH h
Lysegult amorft produkt.
• NMRCCDCU) ^ ; 1.36~1.64(4H,m), 2. 16-2. 92 (12H, tn), 2. 98 -3. 33 (4H, m), 3.76(3H,s), 5.02 (1H,
br d,J=6Hz), 6. 14 (1H. dt, J=5. 3Hz, 15. 8Hz),
6. 42UH, d. J=15. 8Hz), 6.62 -6. 91 (4H, m), 7. 03 -7. 36 (6H,tn) EKSEMPEL 39 (E)-[N-(4-(N--(2-(4-klorfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)butyl]-4-(4-(N -metyl-N2-cyaniguanidin)fenyl)-3-butenamid.
Lysegult amorft produkt.
• NMR(CDC13) d ; 1. 38 -1.64 (4H,m), 2. 15-2. 82 (11H, tn), 2. 98 -3. 32 (4H,m), 5. 47 (lH.br d, J=6Hz), 6. 18(lH.dt,J=5.7Hz. 15.8Hz). 6. 45(1H. d, J=15. 8Hz), 6. 54(1H. t, j^5. 7Hz), .6.98 - 7. 44 (9H, m) EKSEMPEL 40 (E) - [N- (4- (N* - (2- (3,4-diklorfenyl) etyl) -N' -metyl) amino)butyl] - 4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid.
Lysegult amorft produkt,
o NMR (CDCU) <8><;>
1.40-1. 62 C4H.ni). 2. 10 ~2. 76 (9H. m).
2.85(3H..d,J = 4.4H2), 3. 02 ~3. 36 (4H. «0,
5. 34(1H, br d, J=6Hz), 6. 20 (1H. dt, J = 6. 2
Hz, 16. 0Hz), 6. 40dH.br), 6. 46 (1H, d, J=
16.0Hz), 6.92 ~7.42dOH,m)
EKSEMPEL 41
(E) - [N- (4- (N' - (2- (4-metylfenyl) etyl) -N* -metyl) amino)butyl] -4-(4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenamid.
Gul olje.
• NMR (CDC13) S ; 1.39~1.65(4H,m), 2. 04 —2. 95 (15H, m), 2.98~3. 32 (4H, m), 5. 80 (1H, br d, J=5. 8Hz), 6. 18 (1H. dt, J=5. 7Hz, 15. 8Hz). 6. 43 (1H. d,
J=15. 8Hz), 6. 88 -7. 40 C10H. m)
EKSEMPEL 42
(E)-[N-(3- (N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-propyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oksopyrimidin-2-yl)fenyl)-3-butenamid.
Hvitt amorft produkt.
• NMR (CDC13) 8 ; 1. 55 — 1. 86 C2H. m). 2. 26C3H, s), 2.42-2. 79 (6H, m), 2. 96 (2H. d. J=6. 2Hz), 3.22-3.41(4H.m), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s), 5. 85 <1H, d, J=6. 6Hz), 6. 07 (1H. dt, J=6. 2"Hz, 15.8Hz), 6. 36(1H, d, J=15. 8Hz), 6.58- 6.84(3H,m), 7. 08 -7. 28 (2H, m.), 7.32-7. 72 (4H. m) EKSEMPEL 43 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3,5-dimetoksyf enyl) etyl) -N* -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oksopyrimidin-2-yl)fenyl)-3-butenamid. • NMR (CDC 13) 8 ; 1.35~1.55(4H,m), 2. 24(3H, s). 2.36 (2H. oi), 2. 54 — 2. 61 (2H, m), 2.63 —2. 71 (2H, m). 2. 98 (2H, d, J=6. 2Hz), 3. 13-3. 22 (2H, ra), 3. 74(6H. s), 5. 74(1H, d, J=6Hz), 6.02(1H,
dt, J=6. 2Hz, 15. 8Hz), 6. 22~6. 39 (4H, m),
6. 98 (1H, br), 7. 09 (2H, d, J=8. 4Hz), 7.26
(lH.br), 7. 36(2H, d, J=8. 4Hz), 7.57(1H,
d, J=8. 6Hz)
EKSEMPEL 44
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl-N • -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-2-yl)-3-butenamid.
Gul olje.
• NMR (CDC13) 8 ; 1.4 ~1.7(4H,m), 2.3K3H.S), 2.3-2.8 (6H,oi), 3. 10(2H, d, J=6. 5Hz), 3. 2 -3. 4 (2H.ni), 3. 83 (3H, s), 3. 85(3H, s), 6. 14 (1H, dt, J=16. 0Hz, 6. 5Hz), 6. 54 (1H, d, J= 16.0Hz), 6.7~6.9(3H,m), 6.97(2H,bs), 7. 12(1H, bs), 7. 19 (1H, bs), 7. 5dH.ni).
7. 8(1H, bs)
EKSEMPEL 45
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyfenyl) etyl) -N'-metyl) amino) - butyl]-4-(4-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-2-yl)-3-butenamid. • NMR (CDC13) S ; 1. 55 — 1.50 (4H, m), 2. 26(3tt, s), 2.37-2. 41C2H, m), 2. 57-2. 61 (2H, m), 2.68-2. 72 (2H, m), 3. 07 (2H, dd, J=7. 0 Hz, h 5H-z), 3. 21-3. 26(2H,m), 3.75 (6H, s), 6.23C1H, dt, J=15. 5Hz, 7. 0Hz), 6. 29 -6.30 (1H, m), 6. 32 -6. 33 (2H,m), 6. 55 (1H, dt, J=15. 5Hz,
. 1.5Hz), 6.56(lH,m), 6. 96 (2H. m), 7. 13
(lH.m), 7. 18 (1H, m), 7. 76 (1H. m)
EKSEMPEL 46
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-butyl]-4-(2-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-5-yl)-3-butenamid.
Gul olje.
• NMR (CDC13) 8 ;
1.5 ~l.7UH.in). 2.31(3H,s), 2.3-2:6
(2H,m), 2.6 ~2.8(4H.ni), 3;08(2H,d,J=
7.0Hz), 3.1 ~3.5(2H,tn), 3.84(3H,s),
3.86 (3H. s), 6.11 (1H, dt, J=15. 5Hz, 7. OHz), 6. 50 (1H, d, J=15. 5Hz), 6. 6(lH,m), 6.7 ~ 6. 9(5H,m), 7.15(2H,m), 7. 71 (1H, m) EKSEMPEL 47 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl)etyl) -N-metyl) amino) - butyl]-4-(4-(4-pyridyl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMRCCDCla) 5 ;
1.4 ~1. 7(4H,tn), 2. 28(3H, s), 2.3-2. 9
(6H.b). 3. 15 (2H, d, J=6. OHz), 3. 2 -3.4
(2H,n). 3.83(3H, s), 3. 85(3H.s). 6.3
6.9(6H.m). 7.3~7.7(6H,m), 8.5-8.7
(2H, tn)
EKSEMPEL 48
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-(4-(3-pyridyl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC'13) S ;
1.5 -1.7C4H, m). 2. 35(3H. s), 2-4-2.6
(2H.-b). 2.6 -2. 9(4H, m), 3.16 (1H. d. J=
6.0Hz), 3.2 ~3.4(2H,ni), 3.83(3H,s), 3. 85(3H, s), 6. 40C1H, dt, J=i6. OHz, 6. OHz), 6. 50C1H. d, J=16. OHz), 6. 6 (1H, m), 6.7 - 6. 9 (3H. m_). 7. 2-7. 6(5H,m), 7.7-7.9
(lH.oi), 8. 54(1H, dd, J=5. OHz, 1.0Hz), 8.8
(1H, m)
EKSEMPEL 49
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)—N<*->metyl)amino)-butyl]-4-(4-(3-pyridyl)fenyl)-3-butenamid.
Lysegul olje.
• NMR (CDC13) S ; 1.4- ~1. 7(4H,oi), 2. 28(3H, s), 2.3-2. 6 (2H, m), 2. 6 -2. 8(4H, m), 3. 14 (2H, d, J= 6Hz), 3. 16-3. 4(2H, m), 3.76(6H,s), 6.24 -6. 52(6H,m), 7.28~7.6(5H,m), 7.76 - 7. 92 (1H, di), 8.56 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 8. 82
(1H, d,J=lHz)
EKSEMPEL 50
(E) - [N- (4- (N' - (2- (4-ni tro fenyl) etyl) -N' -metyl) amino)butyl] -4-(4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-3-butenamid.
Lyserød olje.
- NMR (CDC13) 8 ;
1.4 ~1.7(4H,(n), 2. 32 (3H, s), 2.3-3.0
(6H,m), 3.1 ~3.4(4H,m), 5. 96 — 6. 2 (1H,
bred). , 6. 2 -6. 7(2H„ m), 7. 16 -7. 56
(8H.ni), 7. 84C1H. s), 8. 08(1H, s), 8. 18
(1H, s)
EKSEMPEL 51
(E) - [N- (4- (N' -(2-(3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - propyl] -4- [4- ((l-metylimidazolin-4-on-2-yl) amino) fenyl] -3-butenamid.
Gul olje.
• NMR (CDC13) 8 ;
1. 50 -1. 85 (2H,m), 2.10(3H,s), 2.30-
2.80(6H,m), 3.-25 <2H. d, J=4Hz), 3.'28(3H,
s). 3. 76(5H, s), 3. 79(3H, s), 5. 96-7. 58
(8H,m)
EKSEMPEL 52
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl] -4- [4- ((imidazolin-4-on-2-yl) amino) fenyl] -3-butenamid.
Hvit voks.
• NMR (CDC13) 8 ; 1. 48~1. 84 (2H, m), 2,ll(3H,s), 2. 30-2. 79 (6H. m), 3. 25 (2H, d, J=4Hz), 3.76(5H, s), 3.79C3H.S), 5.97~7.58(9H.m) Undereksempel 36 5-(lH-imidazol-l-yl)furfural:
14,17 g 5-bromfurfural og 6,62 g imidazol ble oppløst i 80 ml N-metylpyrrolidon. 13,43 g vannfri kaliumkarbonat ble tilsatt til løsningen som ble omrørt ved 100°C i en nitrogenatmosfære i ni timer.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble vann tilsatt. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann og deretter med en mettet vandig vanlig saltoppløsning. Etter tørking over vannfri magnesiumsulfat ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/- metanol = 30:1). Det oppnådde faststoff ble vasket med eter til å gi 1,21 g av den tilsiktede forbindelse i form av et lyst oransje faststoff (utbytte: 9 %).
• NMR(CDC13, 400MHz) 8
6. 38 (1H, d, J=3. 6Hz), 7. 23 (1H. ddT J=0. 8Hz,
1. 2Hz), 7. 34(1H, d. J = 3. 6Hz), 7. 41 (1H, dd,
J=0. 4Hz, 1.. 2Hz), 8. 05 (1H, dd, J=0. 4Hz, 0.8
Hz), 9. 60UH, s)
Undereksempel 37
5-(lH-imidazol-l-yl)-3-metyl-2-tiofenkarboksaldehyd:
26 g 3-metyl-2-tiofenkarboksaldehyd ble oppløst i 100 ml kloroform og oppløsningen ble omrørt ved avkjøling med is. 11 ml bromin ble tilsatt dråpevis dertil. Temperaturen ble økt til romtemperatur og blandingen ble omrørt over natten. Omtrent 1 1 etylacetat ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og til slutt med en mettet vandig vanlig saltløsning. Etter tørking over vannfri magnesiumsulfat ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk til å gi 46,8 g 5-brom-3-metyl-2-tiofenkarboksaldehyd i form av et mørkebrunt faststoff, som ble underkastet den etterfølgende reaksjon uten rensing. 46,8 g 5-brom-3-metyl-2-tiofenkarboksaldehyd, 93 g imidazol og 3 g kobberpulver ble suspendert i 230 ml vann. Suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i en nitrogenstrøm i tolv timer. Vandig ammoniakk ble tilsatt og produktet ble ekstrahert tre ganger med kloroform og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten. Etter ekstraksjon tre ganger med fortynnet saltsyre, ble det vandige lag gjort alkalisk med vandig ammoniakk. Produktet ble ekstrahert tre ganger med kloroform og tørket over vannfri magnesiumfulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering til å gi 15,9 g av den tilsiktede forbindelse i form av et mørkebrunt faststoff (utbytte: 36 %). • NMR (CDG 1 3. 400MHz) 8 ; 2. 60 (3H. s), 6.88(lH,s), 7. 21 (1H, ra),
7.26(1H, t, J=l. 5Hz). 7.86(lH,m), 10.02
(1H, s)
Undereksempel 38
5-brom-2-tiofenkarboksaldehyddimetylacetal:
50 g 5-brom-2-tiofenkarboksaldehyd ble oppløst i 200 ml metylenklorid. En suspensjon av 50 g montmorillonitt K-10 i omtrent 50 ml trimetyl-o-format ble tilsatt til oppløsningen som ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 30 minutter. Montmorillonitt K-10 ble avfiltrert og metylenkloridlaget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med mettet vandig vanlig saltløsning. Etter tørking over vannfri magnesiumsulfat ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Resten ble destillert under redusert trykk til å gi 5 5,9 g av den tilsiktede forbindelse i form av en lysegul olje. • NMR (CDC1 3, 400MHz) 8 ;
3. 35C6H, s), 5. 54 (1H. s), 6.-82 (IK, d. J=
3.5Hz), 6. 95(1H, d, J=3. 5Hz)
Undereksempel 39
5-(3-pyridyl)tiofen-2-karboksaldehyd:
50 ml vannfri tetrahydrofuran og en katalytisk mengde jod ble tilsatt til 3,3 g magnesium i en nitrogenstrøm, og den oppnådde oppløsning ble omrørt. 20 g 5-brom-2-tiofenkarboksaldehyd-dimetylacetal ble oppløst i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og løsningen ble sakte dryppet inn i blandingen som er fremstilt som beskrevet over slik at temperaturen holdes ved 30 til 50°C.
Det således fremstilte Grignard-reagens ble tilsatt til en oppløsning av 10 ml 3-brompyridin og 1,0 g bis(1,3-difenylfos-finopropan)nikkel(II)klorid i vannfri tetrahydrofuran. Den oppnådde løsning ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter behandlet med tilbakeløp i to timer. Fortynnet saltsyre ble tilsatt til oppløsningen for surgjøring av denne og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt og produktet ble ekstrahert to ganger med fortynnet saltsyre. Konsentrert vandig ammoniakk ble tilsatt til det oppnådde vandige lag for å gjøre dette alkalisk. Etter ekstraksjon tre ganger med metylenklorid ble det organiske lag tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografering til å gi 7,4 g av den tilsiktede forbindelse i form av et mørkebrunt faststoff (utbytte: 43 %). • NMR (CDC1 3, 400MHz) 8 ;
7. 40 (1H. ddd, J=8. OHz, 5. OHz, <1. OHz),
7.47C1H, d, J=4. OHz), 7. 79 (1H, d,-J=4. OHz),
7. 95 (1H, ddd, J=8. OHz, 1. 5Hz, <1. OHz),
8. 64 C1H, dd, J=5. OHz, 1. 5Hz), 8.96 (1H, dd,
J=l. 5Hz, <1.0Hz), 9.94UH, s)
4-(2-metoksy-5-pyridyl)benzaldehyd:
Hvite nåleformede krystaller (utbytte: 68 %). • NMR (CDC1 a. 400MHz) S ;
4. 06(-3H, s), 6.77(lH,d, J=8.0Hz), 7.43
(1H, dd, J=7. 5Hz, <1. OHz), 7. 67 (1H, dd, J=
8. OHz, 7. 5Hz). 7. 97 (2H, ddd, J=8. 5~Hz, 2. 0
Hz, 1. 5Hz), 8. 22(2H, ddd, J=8. 5 Hz," 2. OHz,
1.5Hz), 10.07(1H, s)
Undereksempel 40
(E)-4-(5-(lH-imidazol-l-yl)furan-2-yl)-3-butensyre:
1,21 g 5-(lH-imidazol-l-yl) furfural og 3,05 g (3-karboksyetyltrifenylfosfoniumklorid ble tilsatt til 15 ml tetrahydrofuran
og blandingen ble avkjølt til -60°C. 10 ml av en oppløsning av 1,84 g kalium-tert-butoksyd i tetrahydrofuran ble sakte tilsatt dråpevis under omrøring og deretter ble temperaturen sakte økt til romtemperatur. To timer etterpå ble vann tilsatt til blandingen som deretter ble konsentrert under redusert trykk. Vann og aktivt karbon ble tilsatt til resten og blandingen ble filtrert. Det vandige lag ble vasket med eter. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til det vandige lag for å justere pH til omtrent 4, og et dannet presipitat ble utvunnet ble filtrering. Dette ble vasket påfølgende med vann, aceton og eter til å gi 0,96 g av den tilsiktede forbindelse iform av et lysebrunt faststoff (utbytte: 59 %).
NMR (DMSO-ds, 40UMHz) 8 ;
3. 20(2H, d, J=7. 2Hz), 6. 19C1H, dt, J=7. 2Hz,
15.6Hz), 6. 38C1H. d. J=15. 6Hz), 6.5K1H,
d, J=3. 6Hz), 6. 54(1H, d, J=3. 6Hz), 7. 11
(1H, dd, J=0. 8Hz, 1. 6Hz). 7. 66 (1H, dd, J=l. 2
Hz, 1. 6Hz), 8. 18 (1H, dd, J=0. 8Hz, 1. 2Hz)
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet over.
(E)-4-(5-(lH-imidazol-l-yl)-3-metyltiofen-2-yl)3-butensyre:
Lysegult faststoff.
• NMR (DMSO-d 6, 400MHz) 8 ;
2.19(3H.s). 3.21(2H,dd, J=7.0Hz,L5Hz),
5. 91 (1H, dt, J=15. OHz, 7. OHz), 6.72(1H,
dt, J=15. OHz, 1. 5Hz), 7.05 (1H, s). 7. 09
(1H, dd, J=l. 5Hz, <1. OHz), 7. 58(1H. dd,
J=l. 5Hz, 1. 5Hz), 8.05(lH.dd,J=1.5Hz,
<1.0Hz),
(E)-4-(5-(3-pyridyl)tiofen-2-yl)-3-butensyre:
Mørkebrunt faststoff (utbytte: 7 5 %).
• NMR (DMSO-db, 400MHz) 8 ;
3. 18(2H, d, J=7. OHz), 8. 09 C1H, dt, J=16.0
Hz, 7. 0Hz), 6. 67 (1H. d. J=16. OHz), 7. 08
(1H, d, J=4. 0Hz), 7. 42(1H, ddd, J=8. OHz,
4. 5Hz, <1. OHz), 7. 53(1H, d, J=4. OHz),
8. 01 (1H, ddd, J=8. OHz, 2. OHz, <1. OHz),
8.47(lH,dd,J=5.0Hz,1.5Hz), 8. 86 (1H,
d, J=2. OHz)
Undereksempel 41
5-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)tiofen-2-karboksaldehyd:
25,0 g 4-hydroksypyridin ble suspendert i 440 ml N,N-dimetylformamid. 11,04 g natriumhydrid (60 % suspensjon i mineralolje) ble tilsatt til suspensjonen i porsjoner og suspensjonen ble omrørt i en time. 32,8 ml 5-bromtiofen-2-karboksaldehyd ble tilsatt og en reaksjon ble gjennomført ved 120°C i fire timer.
Reaksjonsblandingen ble hensatt for avkjøling og konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt og en uoppløselig substans ble avfiltrert. Produktet ble vasket påfølgende med vann, aceton og eter til å gi 26,86 g av den tilsiktede forbindelse i form av et lysegult pulver (utbytte: 50 %). • NMR (CDC 1 3, 400MHz) d ;
6. 50(2H,m), 7. 08C1H. d. J=4. 4Hz). 7. 65
(2H,tn), 7.70QH, d, J=4. 4Hz), 9. 88 (1H, s)
Undereksempel 42
(E)-4-(5-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)tiofen-2-yl)-3-buten-syre :
26,86 g 5-(l,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)tiofen-2-karboksaldehyd og 51,01 g [S-karboksyetyltrifenylfosfoniumklorid ble suspendert i 250 ml tetrahydrofuran og suspensjonen ble avkjølt til -50°C. 200 ml av en oppløsning av 30,88 g kalium-tert-butoksyd i
tetrahydrofuran ble sakte tilsatt dråpevis. Etter endt tilsetning ble temperaturen sakte økt til romtemperatur.
To timer senere ble vann tilsatt til blandingen og det vandige lag ble vasket med eter. Konsentrert saltsyre ble tilsatt for å justere pH til 3. Produktet ble ekstrahert med kloroform/- metanol (3:1) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk.
600 ml metanol og 3 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til resten og oppvarmet med tilbakeløp i fire timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og en vandig løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og en mettet vandig vanlig salt-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-middelet ble avdestillert.
Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol = 50:1) til å gi 9,12 g av metylesteren av den tilsiktede forbindelse i form av et mørkt rosa faststoff (utbytte: 25 %). • NMR (CDC 1 3, 400MHz) ;
3. 25 (2H, d, J=7.2Hz), 3.73(3H,s); 6.13
(1H, dt, J=7. 2Hz,|5. 6Hz), &. 44(2H. m),
6. 54(1H, d, J=15. 6Hz), 6. 80(1H. d, J=3. 6Hz), 6. 84 (1H, d, J=3. 6Hz). 7. 55 (2H, m)
8,49 g av den således oppnådde metylester ble oppløst i 60 ml metanol. 34 ml av en lN-vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i åtte timer. Blandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt og det vandige lag ble vasket med eter. pH i løsningen ble justert til 2 med konsentrert saltsyre og et dannet presipitat ble utvunnet ved filtrering. Det ble vasket med vann og tørket til å gi 7,48 g av den tilsiktede forbindelse i form av et lyst oransjegult pulver
(utbytte: 93%).
NMR (DMS0-d6, 400MHz) 8 ; 3. 20 (2H, d, J=7. 2Hz), 6. 05(1H, dt, J=7. 2Hz,
15.6Hz), 6.22(2H,m), 6:65 UH, d, J=15. 6
Hz), 6. "99 UH, d, J=4Hz), 7. 17 UH. d, J=4Hz),
7.96(2H.m)
Undereksempel 43
Etyl-(E)-4-(4-(N-oksy-4-pyridyl)fenyl)-3-butenoat:
0,70 g (E)-4-(4-pyridylfenyl)-3-butensyre ble suspendert i 30 ml etanol. Omtrent 0,5 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt og den oppnådde oppløsning ble oppvarmet med tilbakeløp i en time. Etanol ble avdestillert under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til resten. Etter påfølgende vasking med fortynnet vandig ammoniakk, vann og en mettet vandig vanlig saltløsning etterfulgt av tørking over vannfritt magnesium-sulf at, ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk til å gi 0,70 g av den urene etylester i form av en lysegul olje, som deretter ble underkastet den påfølgende reaksjon uten rensing.
0,70 g av den urene etylester ble oppløst i 100 ml metylenklorid. 0,64 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Etylacetat ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig løsning av natriumhydrogen-sulfitt og en mettet vandig løsning av et vanlig salt. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering til å gi 0,67 g av den tilsiktede forbindelse i form av en lysegul olje (utbytte: 63 %).
NMR (CDC1 a, 400MHz) 8 ;
1. 30 (3H, t, J=7. OHz), 3. 28 (2H, dd, J=-7. OHz,
<1. OHz), 4. 19 (2H, q, J=7. OHz), 6.40QH,
dt, J=16. OHz, 7. OHz), 6. 50 (1H, d, J=16. OHz),
7.5 ~7. 6(6H. m.), 8. 25 (2H, m)
Den etterfølgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet over:
Etyl-(E)-4-(4-(N-oksy-3-pyridyl)fenyl)-3-butenoat:
Hvitt faststoff.
• NMR (CDC 1 3, 400MHz) ;
1. 3.0 (3H, t. J=7..0H.z), 3,28 (2H, dd, J=<7.5>
Hz, 1. OHz). 4. 20(2H, q, J=7. OHz), 6.41
UH. dt, J=16. OHz, 7.5Hz), 6. 53 (1H. dt,.
J=7.5Hz, 1.0Hz). 7.31~7.37(lH.ni),
7.4 ~7.56(5H,tn), 8. 18 —8. 20 C1H. m).
8. 47 -8. 49 (1H, m)
Undereksempel 44
Metyl-(E)-4-(4-(N<2->etyltioureido)fenyl)-3-butenoat:
2,00 g metyl-(E)-4-(4-aminofenyl)-3-butenoat ble oppløst i 20 ml dioksan. 1,1 ml etylisotiocyanat ble tilsatt til oppløs-ningen og en reaksjon ble gjennomført ved 100°C i ti timer. Løsningsmiddelet ble avdestillert og benzen ble tilsatt til resten. En uoppløselig substans ble avfiltrert og resten ble konsentrert på nytt.
Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering
(løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2:1) til å gi 1,65 g av
den tilsiktede forbindelse i form av et lysegult faststoff (utbytte: 57 %).
Smeltepunkt (°C): 88 til 89 (rekrystallisert fra n-heksan/-
etylacetat.
Elementæranalyse for C14<H>lfi<N>2C>2S:
• NMR (CDC 13, 400MHz) 6 ; 1. 19(3H, t, j=7. 2Hz), 3. 27(2H, d, J=6. 8riz), 3. 67 (2H. m). 3. 73(3H, s), 5. 95 (1H, br), 6. 31 (1H, dt, J=6. 8Hz, 16Hz), 6. 48 (1H, d,
J=16Hz), 7. 14(2H, d, J=8. 4Hz), 7.42(2H>
d, J=8. 4Hz), 7. 64 (1H, br s)
Den etterfølgende forbindelse ble fremstilt på samme måte som beskrevet over:
Metyl-(E)-4-(4-(N<2->n-propyltioureido)fenyl)-3-butenoat:
Lysegult faststoff (utbytte: 69 %).
Smeltepunkt (°C): 76,5 til 78 (rekrystallisert fra n-heksan/etylacetat).
Elementæranalyse for C15H2QN202S:
° NMR (CD-C 1 3. 400MHz) 8 ;
0. 92(3H, t, J=7. 2Hz), 1.60C2<H,> sekstett J=7.2Hz), 3.27(2H, d, J=6. 8Hz), h 60
(2H, q, J=7. 2Hz), 3.73(3H,s), 6.00UH,
br), 6. 32(1H, dt, J=6. 8Hz. 15. 6Hz), 6. 48 (1H, d, J=15. 6Hz), 7. 14(2H, d, J=8. 4Hz),
7. 43 (2H, d, J=8. 4Hz), 7.6K1H, s)
Undereksempel 45
Metyl-(E)-4-(4-N<2->isopropyltioureido)fenyl)-3-butenoat:
2,00 g (E)-4-(4-aminofenyl)-3-butenoat og 3,21 ml trietylamin ble oppløst i 35 ml kloroform og løsningen ble omrørt under avkjøling med is. 0,88 ml tiofosgen ble tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble på nytt avkjølt med is. 0,98 ml isopropylamin ble tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling ble IN saltsyre tilsatt. Produktet ble ekstrahert med kloroform og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering
(løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3:1) til å gi 1,75 g av den tilsiktede forbindelse i form av et gult pulver
(utbytte: 57 %).
Smeltepunkt (°C): 123 til 124,5 (rekrystallisert fra
n-heksan/etylacetat.
Elementæranalyse for C15H2<qN>202S:
• NMRCCDCI3, 400MHz) 8 ;
L2K6H. d, J=6. 4Hz), 3. 27 <2H. d, J=7. 2Hz),
3.73(3H.s), 4. 58 (1H, m). 5. 79 (1H, d, J=8. 8
Hz), 6. 32UH, dt, J=7. 2Hz, 15.6Hz), 6. 49
(1H, d, J=15.6Hz), 7. 13(2H, d, J=8. 4Hz),
7. 42(2H, d, J=8. 4Hz), 7. 68(1H, s)
Undereksempel 46
Metyl-(E)-4-(4-(N<3->etyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenoat:
1,45 g metyl-(E)-4-(4-(N<2->etyltioureido)fenyl)-3-butenoat ble oppløst i 10 ml 1,4-dioksan. 1,61 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid, 0,33 g cyanamid og en katalytisk mengde diisopropyletylamin ble tilsatt til løsningen og denne ble omrørt ved 100°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2:3) til å gi 1,40 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver (utbytte: 94 %). Smeltepunkt (°C): 134 til 135,5 (rekrystallisert fra
n-heksan/etylacetat).
Elementæranalyse for C^H^g^C^:
• NMR(CDC13, 400MHz) 6 ; 1. 14(3H. t, J=7. 2Hz). 3. 28(2H, d, J=7. 2Hz), 3. 33(2H, dq, J=5. 6Hz, 7. 2Hz), 4. 79 (1H, br).
6. 33(1H, dt, J=7. 2Hz, 16Hz). 6. 49(lH,d, J=
16Hz), 7. 15C1H, br s), 7. 17C2H. d, J±8. 4Hz),
7. 43 (2H, d, J=8. 4Hz)
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet over:
Metyl-(E)-4-(4-(N<3->n-propyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenoat:
Svakt gult faststoff (utbytte: 60 %) .
Smeltepunkt (°C): 105,5 til 107 (rekrystallisert fra
n-heksan/etylacetat).
Elementæranalyse for C^H^^C^:
° NMR (CDC13, 400 MHz) 5;
0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.53 (2H, sextet,
J =7.6 Hz), 3.24 (2H, dt, J = 6.4, 7.6 Hz),
3.28 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.73 (3H, s),
4.84 (1H, br), 6.32 (1H, dt, J = 7.6, 15.6'Hz),
6.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.17 (2H,d,J= 8.4 Hz),
7.27 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), and
Metyl-(E)-4-(4-(N<3->isopropyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenoat:
Gult faststoff (utbytte: 72 %).
Smeltepunkt (°C): 136 til 138,5 (rekrystallisert fra
n-heksan/etylacetat).
Elementæranalyse for C16H2QN402:
° NMR (CDC13, 400 MHz) 6;
1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.28 (2H, d, J = 7.2 Hz),
3.73 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.59 (1H, d like,
J = 8 Hz), 6.33 (1H, dt, J = 7.2, 16 Hz),
6.49 UH, d, J = 16 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.22 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz)
Undereksempel 47
(E) -4-(4-(N3-etyl-N2-cyanoguanidin)fenyl)-3-butensyre:
1,20 g metyl-(E)-4-(4-(N<3->etyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butenoat ble oppløst i 10 ml metanol. 9,2 ml av en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i åtte timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til filtratet for å justere dennes pH til 2. Et dannet presipitat ble utvunnet ved filtrering og vasket med vann til å gi 0,86 g av den tilsiktede forbindelse i form av et svakt gult pulver (utbytte: 7 5 %).
Smeltepunkt (°C): 159 til 161 (spalting) (rekrystallisert fra
n-heksan/etylacetat).
Elementæranalyse for C^H^^G^:
° NMR (DHSO-dg, 400 MHz) 5;
1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.18 (2H, d, J = 6.8 Hz),
3.24 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.6 Hz),
6.25 (1H, dt, J = 6.8, 16 Hz), 6.46 (1H, d,
J = 16 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, s)
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet over:
(E) -4-(4-(N3-n-propyl-N2-cyanoguanidin)fenyl)-3-butensyre:
Svakt gult pulver (utbytte: 83 %).
Smeltepunkt (°C): 156,5 til 158 (spalting) (rekrystallisert
fra n-heksan/etylacetat).
Elementæranalyse for C15H1QN402:
° NMR (DHSO-dg, 400 MHz) 6. ;
0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (2H, sextet,
J = 7.2 Hz), 3.16 (1H, m), 3.18 (2H, d,
J = 7.2 Hz), 6.25 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz),
6.4 6 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.19 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 5.6 Hz),
7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1H, s)
(E)-4-(4-(N<3->isopropyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butensyre:
Svakt gult pulver (utbytte: 88 %).
Smeltepunkt (°C): 155 til 158 (spalting) (rekrystallisert fra
n-heksan/etylacetat).
Elementæranalyse for C. j-H. fiN4C>2:
° NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 6; 1.13 (6H-, d, J = 6.8 Hz), 3.17 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.99 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J = 7.2, 16 Hz), 6.45 (1H, d,-J- = 16 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8-94 (1H, s) (E)-4-(4-(N-oksy-3-pyridyl)fenyl)-3-butensyre:
Lysegult pulver (utbytte: 75 %).
° NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 6;
3.23 (2H, dd, J = 7,0, <1.0 Hz), 6.42 (1H, dt,
J = 16.0, 7.0 Hz), 6.56 (1H, dt, J = 7.0,
<1.0 Hz) , 7.49 UH, .ddd, .J = 8.0, 7.0, <1.0 Hz) ,
7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 8.0,
1.5, <1.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz),
8.20 (1H, ddd, J = 6.5, 1.0, <1.0 Hz),
8.59 (1H, dd, J = 1.5, <1.0 Hz)
(E)-4-(4-(2-metoksy-5-pyridyl)fenyl)-3-butensyre:
Lysegule flate krystaller.
o light yellow platy crystals
<0> NMR (DMSO-d6, 400 MHz) <5;
3.23 (2H, dd, J = 7.0, 1.0 Hz}, 3.96 (3H, s),
6.40 (1H, dt, J = 16.0, 7.0 Hz), 6.56 (lH, dt,
J = 16.0, 1.0 Hz), 6.76 UH, d, J = 8.5 Hz),
7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.5 Hz),
7.77 (1H, dd, J = 8.5, 7.5 Hz), 8.07 (2H, d,
j = 8.5 Hz)
Undereksempel 48
3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)butyronitril:
En blanding av 10,0 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin med 14 ml krotononitril ble omrørt ved 100°C i 30 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: etylacetat) til å gi 7,57 g av den tilsiktede forbindelse i form av en lysebrun olje (utbytte: 5 5 %).
" NMR (CDGI3, 400 MHZ) 6 ;
1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (1H, br),
2.43 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.70 - 2:80 (2H, m),
2.81 - 2.92 (2H, m) , 3.04 (1H, m) , 3.87 (3H, s) ,
3.88 (3H, s), 6.74 (1H, d, J <= 2 Hz),
6.75 (1H, dd, J = 2, 8 Hz) , 6.81 .(1H, d, J = 8 Hz)
Undereksempel 49
3-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-N-metyl)amino)butyronitril:
En blanding av 20,0 g N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin med 50 ml kronononitril ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 timer. Blandingen med konsentrert under redusert trykk og produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3:2) til å gi 9,49 g av den tilsiktede forbindelse i form av et gult faststoff (utbytte: 35 %). • SKR (CDGI3, 400MHZ) «;
1.17 (3E, d, J - 6-8 HZ), 2.30 (Ofl, dd, J - 7.6,
16.8 Hz), 2.31 (3H, s) , 2.47 (1H. dd, J --6,
16.8 Hz), 2.56 - 2.74 (.«. m) , 3 ..15 UH, .n» ,
3.8.6 (3H, s), 3.88 (3H, s, , 6,73 (1H, fl. J 2 H*> ,
6.74 (1H, dd, J - 2, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d,
j = 8.4 Hz)
Undereksempel 50
3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)butylamin:
7,57 g 3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)butyronitril ble oppløst i 60 ml av et løsningsmiddel. 0,5 g platinaoksyd og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til løsningen og hydrogenering ble utført ved romtemperatur under et trykk på 3 kg/cm<2> i fire timer. Katalysatoren ble avfiltrert og produktet ble vasket godt med metanol og konsentrert under redusert trykk. Fortynnet vandig ammoniakk ble tilsatt. Etter ekstraksjon med kloroform etterfulgt av tørking over vannfritt kaliumkarbonat ble løsningsmiddelet avdestillert. Etter destillasjon under redusert trykk ble 5,23 g av den tilsiktede forbindelse oppnådd i form av en fargeløs olje (utbytte: 68%) . Kokepunkt (°C): 154 til 159 (~ 1 mmHg).
° NMR (CDC13, 400 MHz) 6;
1.05 (3H, d, J = 6- Hz), 1.1 - 1.4 (3tt, br),
1.45 (1H, m), 1.55 (1H, m), 2.65 - 2.85 (6H, m),
2.91 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3t87 (3H, s),
6.74 (1H, d, J = 2 Hz) , 6.75 (1H, dd, J = 2,
8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz)
Den etterfølgende forbindelse ble fremstilt på samme måte som beskrevet over:
3-(N-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N-metyl)amino)butylamin:
Fargeløs olje.
Kokepunkt (°C): 151 til 155 (~ 1 mmHg).
° NMR (CDC13, 90 MHz) 6;
0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.93 - 1.82 (4H, m),
2. 12 (3H, s), 2.24 - 2.93 (7H, m), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.54 - 6.84 (3H, m) EKSEMPEL 53 (E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-[5-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-2-yl]-3-butenamid. 0,59 g (E)-4-(5-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-2-yl)-3-butensyre, 0,74 g 3-((N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N-metyl) amino)-butylamin, 0,57 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,38 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 9 ml 50 % vannholdig acetonitril og blandingen ble omrørt ved 7 0°C i 30 minutter. Et dannet presipitat ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 1000:100:3) til å gi 1,18 g av den tilsiktede forbindelse i form av en gul olje (utbytte: 98 %). . NMR (CDC 13. 400MHz) 8 ; 0.95(3H,d, J=6.8Hz), 1.49(lH,m); 1.05 (lH.m). 2.23(3H.s). 2.. 56 ~2. 78 (4H. tn), 2. 87 (1H, m), 2.97(2H,d, J=7.2Hz), 3.13 (IH.m), 3. 52 (1H. m). 3.84(3H.s). 3.86 (3H. s). 6.04UH. dt, J=7. 2Hz, 15. 6Hz). 6.51(lH,d,J = 15.6Hz), 6.62 ~6. 71 (2H. m), 6.75(lH,d,J=3.6Hz), 6. 77 (1H. d. J=8.8Hz), 6. 80(lH,d,J=3.6Hz), 7. 12 (1H, t. J=l. 2Hz), 7. 15C1H. t. J=1.2Hz), 7.25(lH.br). 7.70
(1H, t, J=1.2Hz)
EKSEMPEL 54
(E) — [N— (3— (N' — (2— (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) amino))butyl] -4-[5-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-2-yl]-3-butenamid. 0,59 g (E)-4-(5-(lH-imidazol-l-yl)tiofen-2-yl)-3-butensyre, 0,69 g 3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)butylamin, 0,57 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,37 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 8 ml 50 % vannholdig acetonitril og omrørt ved 7 0°C i 30 minutter. Et dannet presipitat ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En vandig oppløsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til resten. Etter ekstraksjon med kloroform etterfulgt av tørking over vannfritt kaliumkarbonat ble løsningsmiddelet avdestillert. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsnings-middel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 1000:100:3) til å gi 1,12 g av den tilsiktede forbindelse i form av en gul olje (utbytte: 96 %). NMR (CDC 1 3. 400MHz) ; 1. 11 (3H, d, J = 6. 4Hz), 1. 55 (1H, m). 1.62-1. 90 (2H. m). 2. 64 -2. 88 (4H,m), 2.94 (1H,
m), 3. 02(2H, dd, J=l. 2Hz, 7. 2Hz), 3.30
(1H. rn), 3.43(lH,m), 3.84(3H,s), 3.86
(3H,s), 6.07(lH,dt.J=7.2Hz,.15.6Hz),
6. 54 (1H. dt, J=l. 2Hz, 15. 6Hz), 6. 66-6. 72
(2H,m). 6. 77(1H, d, J=7. 2Hz), 6.78(lH,d,
J=3.6Hz), 6. 82(1H, d, J=3. 6Hz), 7.13QH,
t,-J = l. 2Hz). 7. 15 (1H, d, J=l. 2Hz). 7. 29
(lH.br), 7. 72UH, d, J = l. 2Hz)
EKSEMPEL 55
(E)-[N-(4—(N'—(2—(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-butyl]-4-[5-(1,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)tiofen-2-yl]-3-butenamid.
0,65 g (E)-4-(5-(l,4-dihydro-4-okso-l-pyridyl)tiofen-2-yl)-3-butensyre, 0,73 g N-metyl-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan, 0,57 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,37 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 8 ml 50 % vannholdig acetonitril og omrørt ved 7 0°C i 30 minutter. Det dannede presipitat ble avfiltrert, en vandig oppløsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til filtratet og produktet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig
ammoniakk = 1000:100:3) til å gi 1,15 g av den tilsiktede forbindelse i form av en lysebrun olje (utbytte: 90 %). • NMR (CDC 1 3. 400MHz) 5 ;
1. 53 ~i; 62 (4H, m), 2.30(3H,s), 2.38-
2.42(2H,m), 2. 58 -2. 66 (2H, tn), '2.68-
2. 74 (2H, m), 3. 08(2H, dd, J=l. 2Hz, 7. 2Hz),
3. 21-3. 29(2H, m), 3. 77(6H, s), 6. 14 (1H,
dt, J=7. 2Hz, 15. 6Hz), 6. 3K1H, t, J=2Hz),
6. 34(2H, d, J=2Hz), 6.44(2H,tn), 6..5K1H,
br), 6. 54(1H, dt, J=l. 2Hz, 15. 6Hz), 6.78
(1H, d, J=3. 6Hz), 6. 82 (1H, d, J=3. 6Hz),
7.53(2H,m)
EKSEMPEL 56
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N<*->metyl)amino)-butyl]-4-[5-(lH-imidazol-l-yl)furan-2-yl]-3-butenamid.
0,55 g (E)-4-(5-(lH-imidazol-l-yl)furan-2-yl)-3-butensyre,
0,69 g N-metyl-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan, 0,57 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,37 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 8 ml 50 % vannholdig acetonitril og omrørt ved 70°C i 30 minutter. Det dannede presipitat ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En vandig oppløsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til resten og produktet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri kaliumkarbonat og løsningsmiddelet ble avdestillert. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekroma-tograf ering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 1000:100:3) til å gi 0,9 g av den tilsiktede forbindelse i form av en gul olje (utbytte: 77 %).
• NMR (CDC 1 3, 400MHz) 8 ; 1. 50 - 1. 58 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.4K2H, m), 2. 57 -2. 64 (2H, ra), 2. 67 -2. 74 (2H, tn), 3. 09 (2H, d, J=6. 4Hz), 3. 22 -3. 28 (2H, m), 3. 77(6H, s), 6. 14(1H, d, J=3. 6Hz), 6.23
(1H, dt, J=6. 4Hz, 15. 6Hz), 6,27 (1H, d, J=3. 6
Hz), 6. 3K1H. t, J=2. 4Hz), 6. 34(2H, d, J=
2. 4Hz), 6. 36 (1H, br), 7. 16(lH, -t, J=l. 2H-z),
7. 25(1H, t, J=l. 2Hz), 7. 85(1H, t, J=l. 2Hz)
EKSEMPEL 57
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-butyl] -4- [4- (N-oksy-4-pyridyl) fenyl] -3-butenamid.
0,67 g etyl (E)-4-(4-(N-oksy-4-pyridyl)fenyl)-3-butenoat ble oppløst i 50 ml metanol. 1,0 g kaliumhydroksyd ble tilsatt til løsningen som ble omrørt over natten. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og en dannet uoppløselig substans ble avfiltrert. Fortynnet saltsyre ble tilsatt til det vandige lag for å justere dennes pH til 4-5. Dannede krystaller ble utvunnet ved filtrering, tørket under redusert trykk til å gi 0,47 g av en uren karboksylsyre i form av oransjegule krystaller. Dette produkt ble underkastet etterfølgende reaksjon uten rensing.
0,47 g av den urene karboksylsyre, 0,42 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,27 g N-hydroksybenzotriazol ble suspendert i et blandet løsningsmiddel omfattende 50 ml acetonitril og 10 ml vann. 0,54 g N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-1,4-diaminobutan ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30
minutter. De dannede krystaller ble avfUtrert og løsningsmid-delet ble avdestillert fra filtratet under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering til å gi 0,50 g av den tilsiktede forbindelse i form av en gul olje (utbytte: 54 %).
• NMR (CDC13, 400MHz) 8
1.5 ~l.6UH.oi), 2.30(3H,s), 2.4(2H,m),
2. 6(2H.m). 2.7(2H,m), 3. 15 (2H, d, J=7. 0
Hz), 3. 2-3. 3 (2H, m), 3.84(3H,s), 3.86
(3H. s), 6. 4K1H. dt, J=16. OHz, 7. OHz),
6. 49 UH, ra), 6. 52UH, d, J=16. OHz), 6.7-6.75(2H,ra), 6. 79 (2H, d, J=8Hz), 7.4 -
7.6(6H,m), 8.23(2H,m)
EKSEMPEL 58
(E) - [N- (3- (N* - (2- (3,4-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl] -4- [4- (N3-metyl-N2-cyanoguanidin) fenyl] -3-butenamid.0,65 g (E)-(4-(4-N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl)-3-butensyre, 0,74 g 3-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-N-metyl)amino)-butylamin, 0,57 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,37 g N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 9 ml 50 % vannholdig acetonitril og omrørt ved 7 0°C i 30 minutter. Det dannede presipitat ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En vandig løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Løsnings-middelet ble avdestillert under redusert trykk og produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografering (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 1000:100:3)
til å gi 0,78 g av den tilsiktede forbindelse i form av en lysegul olje (utbytte: 62 %). • NMR (CDC 1 3, 400MHz) 5 ;
0.96C3H, d, J=6. 4Hz). 1. 49(1H, m), 1.66
(.IH.m), 2:22(3H,s), 2. 55 -2. 76 (4H,m),
2.85(lH,tn), 2. 86(3H, d, J=4. 8Hz), 3.00
(2H,.d, J=7. 2-Hz), 3. 13(1H. m) , 3. 5K1H. m),
3. 83(3H, s), 3. 84 (3H, s), 5. 00(1H, br),
6. 28 (1H, dt, J=7. 2Hz, 16Hz), 6. 42C1H. d, J =
16Hz), 6. 66 (1H, d, J=2Hz), 6. 69 (1H. dd, J=
2Hz, 8Hz). 6. 79(1H, d, J = 8Hz). 7. 1K2H. d.
J=8. 4Hz). 7. 19(1H, br), 7. 24(1H, br),
7. 35 (2H, d, J=8. 4Hz)
EKSEMPEL 59
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N" -metyl) amino) - propyl] -4- [4- (N3-metyl-N2-karbamoylguanidin) fenyl] -3-butenamid.
1,00 g (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)-amino)propyl]-4-[4-(N<3->metyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl]-3-butenamid ble oppløst i et blandet løsningsmiddel omfattende 10 ml metanol og 5 ml kloroform og løsningen ble avkjølt med is. 2,2 ml av en 4,6 M løsning av hydrogenklorid i metanol ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Fortynnet vandig ammoniakk ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med kloroform og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografe-
ring (løsningsmiddel: diklormetan/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 1000:100:3) til å gi 0,82 g av den tilsiktede forbindelse i form av en gul olje (utbytte: 80 %). • NMR (CDC 1 3, 400MHz) 8 ;
1. 05 -1. 65 (4H, tn), 2.17(3H.s), 2.42-2.65(6H,tn), 2. 83(3H, d, J=4. 4Hz), 3.01
(2H, d, J=8Hz), 3. 29 -3. 38 (2H,m). 3.77
(6H, s), 4. 78UH, br), 6. 19UH, dt, J=8Hz,
16Hz), 6. 26(2H, d, J=2. 4Hz), 6. 3K1H, t,
J=2.4Hz), 6.41(lH,d, J=16Hz), 7.12(2H,d,
J=8.4Hz), 7.21 (1H, br), 7.28(lH,br),
7. 33UH, d, J=8. 4Hz)
EKSEMPLER 60 TIL 70
Forbindelser som er beskrevet i eksemplene 60 til 71 ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 54.
EKSEMPEL 60
(E) - [N- (4- (N* — (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N" -metyl) amino) - butyl]-4-[5-(3-pyridyl)tiofen-2-yl]-3-butenamid.
Gul olje (utbytte: 60 %).
• NMR (CDC 1-3, 400MHz) 8 ; 1. 50 -1. 66 (4H, m), 2: 38(3H, s), 2. 50-2.56(2H,tn), 2. 63 -2. 73 (2H, tn), 2.73-2.83(2H,tn), 3. 12(2H, dd, J=8. OHz, 1. OHz),
3.24~3.31(2H,tn), 3.84(3H,s), 3.86(3H,
s). 6. 18(1H, dt, J=16. OHz, 8. OHz); 6.44
(1H, bt, J=5. OHz), 6. 62(1H. dt, J=16. OHz,
l.OHz), 6.70-6.T6(2H,m), 6.78(lH.d,J=
7.0Hz), 6.72 (1H, d, J=4. OHz), 7.2K1H, d,
J=4. OHz), 7. 29 (1H, ddd, J=8. OHz, 5. OHz,
<1..0Hz), 7.8K1H. ddd, J=8. OHz, 2. OHz, <1. 0
Hz), 8. 49(1H, dd, J=5. OHz, 2. OHz), 8.84
(1H, dd, J=2. OHz, <1. OHz)
EKSEMPEL 61
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3,5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-[5-(3-pyridyl)tiofen-2-yl]-3-butenamid.
Gul olje (utbytte: 64 %)
• NMR (CDC 1 3. 400MHz) d ; 1. 5 -1. 6(4H,id), 2. 33(3H, s), 2. 45 - 2. 50(2H,(n), 2.62~2.70(2H,m), 2.70-2. 78(2H,m), 3. 1K2H. dd, J=7. OHz, 1. OHz), 3. 23 -3. 50 (2H, m), 3.76(6H,s), 6. 18 (1H.
dt, J=16. 0Hz, 8.0Hz), 6> 30 -6. 36 (3H, m),
6. 50 (1H, bt, J=4. 0Hz), 6. 61 (1H. dt, J=16. 0
Hz, 1. 0Hz), 6. 92(1H, d, J=4. 0Hz), 7. 21 (1H,
d, J=4. 0Hz), 7. 29 (1H, ddd, J=8. 0Hz, 5. OHz,
<1. OHz), 7. 81 (1H, ddd, J=8. OHz, 1. 5Hz, <1. 0
Hz), 8. 49 (1H. dd, J = 5. OHz, 1. 5Hz), 8. 86
(1H, dd, J=l. 5Hz, <1. OHz)
EKSEMPEL 62
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl)etyl) -N*-metyl) amino) - butyl]-4-[4-(3-pyridyl)fenyl]-3-butenamid.
Lysegul olje (utbytte: 98 %).
• NMR(CDC13, 400MHz) 8 ;
0. 93 (3H. d, J=6. 4Hz), 1. 48 (1H, m). 1.63
(lH.m), 2. 19(3H. s), 2. 51-2. 60(4H,(n),
2. 84(1H, br), 3. 06(2H, d, J=7. 2Hz), 3. 11
UH. ra), 3.56 (lH.m). 3.82(3H,s), 3:83
(3H, s), 6.33UH, dt, J=7. 2Hz, 15. 6xHz),
6. 51 (1H, d, J=15. 6Hz), 6. 64 (1H. dd, J=2Hz,
8Hz), 6. 66(1H. d, J=2Hz), 6. 75 UH, d. J=8
Hz), 7. 26(1H, br), 7. 35 (1H, ddd, J=l. 6Hz,
2. 4Hz, 8. 4Hz), 7. 45(2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 51
(2H, d, J=8. 4Hz). 7. 83(1H. ddd, J=0. 8Hz,
4. 4Hz, 8. 4Hz), 8. 58 (1H, dd, J=l. 6Hz, 4. 4Hz),
8. 83(1H, dd, J = 0. 8Hz, 2. 4Hz)
EKSEMPEL 63
(E) - [N- (4-(N'-(2-(3,4-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-[4-(N-oksy-3-pyridyl)fenyl]-3-butenamid.
u
Lysegul olje (utbytte: 66 %)
• NMR (CDC13. 400MHz) 6 ; 1. 5 -1. 6(4H, tn), 2. 30 (3H, s), 2. 41 2.46(2H,m), 2. 58 -2. 64 (2H, tn), 2.70-2. 76 (2H. m). 3. 16 (2H, d. J=7. OHz), 3.24-3. 30 (2H. m), 3.84(3H,s), 3. 86 (3H. s).
6. 42 (1H, dt, J=16. OHz, 7. OHz), 6. 53 (1-H. d.
J=16. OHz). 6.58(lH.bt, J=4.5Hz), 6\70~
6. 76 (2H. m), 6. 79 (1H. d, J = 8. 5Hz), 7.30-7. 36 (1H. tn), 7. 44 -7. 48 (5H.m). 8. 18(1H.
bd, J=6. 5Hz). 8. 44(1H, br s)
EKSEMPEL 64
(E) - [N- (4-(N*-(2-(3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-[4-(2-metoksy-5-pyridyl)fenyl]-3-butenamid.
Hvitt faststoff (utbytte: 98 %).
- NMR (CDC1 3, 400MHz) 8 ; 1. 50~1. 58(4H,m), 2. 3K3H. s). 2.40-2:48(2H.m). 2. 56 -2. 66 (2H. æ). 2.70-2.80(2H,m), 3. 15 (2H, dd, J=7. OHz, 1. OHz), 3.24~3.30(2H.m), 3:83(3H,s), 3.85 (3H,s), 4.03(3H,s), 6. 34 (1H, m). 6.37 (lH.dt, J=16.0Hz,7.0Hz), 6.55(lH,d, J= 16.0Hz), 6. 67(1H; dd. J=8. OHz, <1. OHz). 6.70~6.73(2H,m), 6. 77 (1H, d, J=9. OHz), 7. 32 (1H, dd, J=7.5Hz,<1.0Hz), 7.44(2H.d. j=8.5Hz), 7.61 (1H, dd, J=8. 0Hz, 7.5Hz), 8. 00(2H, d, J=8. 5Hz) EKSEMPEL 65 (E) - [N- (4- (N' - (2- (3,4-dimetoksyfenyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-[4-(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-5-pyridyl)fenyl]-3-
Lysegul olje (utbytte: 100 %).
• NMR (CDC1 a, 400MHz) 8 ; 1.53 —1.62 (4H, m), 2.34(3H,s), 2.46-2. 50 (2H, m). 2.61~2.68(2H,m), 2. 73 — 2. 78 (2H. m), 3. 15 (2H, d, J=7. OHz), 3,25 ~3. 30(2H, m), 3.62(3H,s), 3. 85(3H, s), 3. 86(3H, s), 6. 36(1H, dd, J=15. 5Hz, 7. OHz), 6. 5K1H, d, J=15. 5Hz), 6.52(lH.m), 6.65
(1H, d, J=9. OHz), 6.71 ~6: 75 (2H, m), 6.79
(1H. d, J=8. 5Hz), 7. 34(2H, d, J=8. 5Hz),
7. 40(2H, d, J=8. 5Hz), 7. 50 (1H, d, J=3. OHz),
7. 62 (1H, dd, J=9. OHz, 3. OHz)
EKSEMPEL 66
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N" -metyl) amino) - propyl] -4- [4- (N3-etyl-N2-cyanoguanidin) fenyl] -3-butenamid.
Lysegult amorft produkt (utbytte: 7 0 %).
• NMR-CCDC13. 400MHz) 8 ; 1. 13(3H, t, J=6. 8Hz), 1. 59~1.70(2H,m),
2.20(3H.s), 2.49 -2.58 (4H,tn), 2.60-2.66 (2H, or), 3.02 (2H, d, J=7. 2Hz), 3.26-3.38(4H,m), 3.77(6H,s), 6. 24 (2H, d, J=2
Hz), 6. 27 C1H, dt, J=7. 2Hz, 16Hz), 6. 32(1H,
t, J=2Hz). 6. 43(1H, d, J=16Hz), 7.00QH,
br), 7. 12(2H, d, J=8. 4Hz), 7. 25 (1H, br),
7. 39 (2H, d, J=8. 4Hz)
EKSEMPEL 67
(E) - [N- (3- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - propyl] -4- [4- (N3-isopropyl-N2-cyanoguanidin) fenyl] -3-butenamid.
Lysegul olje.
o NMR (CDC 1 3, 400MHz) 8 ;
1. 14(3H, d, J=6. 4Hz), 1. 61-1. 72 (2H, m), 2.22(3H,s), 2.51~2.61(4H,m), 2".62~ 2.68(2H,tn), 3.02(2H, dd, J = 0.8Hz, 7.2Hz), 3.33 -3.38 (2H,m), 3.78(6H,s), 4.03(1H, m). 4.56(lH,br), 6.21 -6. 35 (4H, m), 6. 44 (1H. dt, J=0. 8Hz, 16Hz), 6. 94(1H, br), 7. 1K2H, d, J=8. 4Hz), 7. 24dH.br), 7.40
(2H, d, J=8. 4Hz)
EKSEMPEL 68
(E) - [N- (4- (N* - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl]-4-[4-(N<3->etyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl]-3-butenamid.
Gul olje (utbytte: 89 %).
• NMR (CDC 1 3. 400MHz) 8 ; 1. 13(3H, t, J=7. 2Hz), 1. 52-1. 61(4H,m), 2.29(3H,s), 2. 41-2. 48(2H,m), 2.61-2. 67 (2H. m). 2.69~2.76(2H,m), 3.1K2H,
d,J=7.2Hz), 3.22~3.29(2H,m), 3.29-
3.36(2H,m), 3.78(6H,s), 4. 81 (1H. br) .
6.30 -6.39 (4H,m), 6.4KlH.br), 6. 4 9 (1H,
d. J=16Hz), 7.00(lH.br), 7. 14(2H. d. J =
8. 4Hz), 7. 42(2H, d, J=8. 4Hz) EKSEMPEL 69 (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)-N'-metyl)amino)-butyl]-4-[4-(N<3->n-propyl-N<2->cyanoguanidin)fenyl]-3-butenamid.
Gul olje (utbytte: 75 %) .
• NMR (CDC1 a. 400MHz) 8 ; 0. 89 (3H. t. J=7. 2Hz), 1. 48 -1. 60 (6H. m), 2. 32(3H, s), 2. 43 -2. 49 (2H. m). 2.63-2. 69 (2H. m), 2. 71-2. 77 (2H, tn). 3. 12(2H. d.J=6.8Hz), 3. 21-3. 29(4H,tn), 3.78 (6H.
s). 4. 86(1H. br), 6. 29 -6. 39(4H, m),
6. 43UH, br), 6. 49 (1H, d, J=16. 4Hz), 7. 06
(lH.br), 7. 14(2H, d, J=8. 4Hz), 7. 42(2H,
d, J=8. 4Hz) "
EKSEMPEL 70
(E) - [N- (4- (N' - (2- (3, 5-dimetoksyf enyl) etyl) -N' -metyl) amino) - butyl] -4- [4- (N3-isopropyl-N2-cyanoguanidin) fenyl] -3-butenamid.
Gul olje (utbytte: 54 %).
• NMR (CDC 1 3. 400MHz) 8 ; 1. 13(6H, d, J=6. 4Hz), 1. 52 -1. 60 (4H,m).
2.32(3H,s), 2. 43 -2. 49 (2H, m), 2.64-2.69(2H,tn), 2.71-2. 78 (2H, m), 3.12(2H,
d,J=7.2Hz), 3.23~3.28(2H,m), 3.78(6H,
s). 4. 60(1H, d, J=5. 6Hz), 6. 30 -6. 39 (4H,
m). 6. 43(1H, br), 6..49 (1H, d, J=16Hz),
7. 04(1H, br), 7. 12(2H, d, J=8. 4Hz), 7. 42
(2H, d, J=8. 4Hz)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive butensyreforbindelser med generell formel (I) hvori R<1> er 1) en pyridyl-, imidazolyl-, imidazolylamino- eller pyrimidylaminogruppe som eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant okso-, nitro-, lavere alkyl- og lavere alkoksy, 2) en gruppe med generell formel:
    (hvori Rz o og R 21 er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er et oksygenatom eller svovelatom, en gruppe med formelen: = N-R<3> (hvori R<3> er en cyanogruppe eller en karbamoylgruppe), eller en gruppe med
    (hvori R' og R'<1> er like eller forskjellige og
    er hver et hydrogenatom eller en nitrogruppe)),
    Z er et oksygenatom eller svovelatom eller en vinylen (-CH=CH-) gruppe,
    r<6> og R<7> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
    A er en C1_g-alkylengruppe som kan ha en lavere alkyl-substituent,
    J er en gruppe med formelen:
    (hvori R8, R9 og R<10> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller halogenatom, en lavere alkylgruppe, lavere
    alkoksygruppe eller en nitrogruppe), og n er et helt tall fra 1 til 6, og farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (II)
    hvori R' er som angitt over, eller et reaktivt derivat derav omsettes med en forbindelse med generell formel (III)
    hvori R^, r<7>, a, J og n er som angitt over,
    for oppnåelse av en forbindelse med den ovennevnte generelle formel (I) hvori Z er en vinylengruppe og de øvrige substituenter er som angitt over, eller
    for fremstilling av forbindelser med den ovennevnte generelle formel (I) hvori Z er et oksygen- eller et svovelatom, anvendes de tilsvarende utgangsforbindelser og den samme prosedyre som beskrevet over, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser med generell formel (I) til farmasøytisk tålbare salter derav.
NO902157A 1989-05-19 1990-05-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO173137C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12617489 1989-05-19
JP30986689 1989-11-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902157D0 NO902157D0 (no) 1990-05-15
NO902157L NO902157L (no) 1990-11-20
NO173137B true NO173137B (no) 1993-07-26
NO173137C NO173137C (no) 1993-11-03

Family

ID=26462398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902157A NO173137C (no) 1989-05-19 1990-05-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5166188A (no)
EP (3) EP0399358B1 (no)
JP (1) JP2895913B2 (no)
KR (1) KR920006823B1 (no)
CN (1) CN1047860A (no)
AT (1) ATE119521T1 (no)
AU (1) AU640647B2 (no)
CA (1) CA2017098A1 (no)
DD (1) DD299426A5 (no)
DE (1) DE69017511T2 (no)
DK (1) DK0399358T3 (no)
ES (1) ES2068942T3 (no)
FI (1) FI902321A0 (no)
GR (1) GR3015343T3 (no)
HU (1) HU207845B (no)
NO (1) NO173137C (no)
NZ (1) NZ233712A (no)
PT (1) PT94078A (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5292770A (en) * 1989-05-19 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Butenoic acid derivatives
GB9611046D0 (en) * 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
KR101128065B1 (ko) * 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
CL2008000582A1 (es) 2007-02-28 2008-06-27 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos ciclicos derivados de oximorfolina condensados; farmacos que comprenden a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedad de alzheimer, demencia senil, sindrome de down o amiloidosis.
AR068121A1 (es) 2007-08-31 2009-11-04 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos multiciclicos para tratar enfermedades neurodegenerativas
CN112691097B (zh) * 2020-12-31 2022-01-28 广州市妇女儿童医疗中心（广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心） 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE951168C (de) * 1953-02-01 1956-10-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoehermolekularen Polyisocyanaten
FR1190065A (fr) * 1956-11-16 1959-10-09 Ici Ltd Isocyanates polymères et leur fabrication
FR1204697A (fr) * 1957-06-12 1960-01-27 Ici Ltd Polymérisation d'isocyanates organiques
FR1401513A (fr) * 1963-05-17 1965-06-04 Bayer Ag Procédé de préparation de dérivés de l'acide isocyanurique par polymérisation d'isocyanates
GB1166316A (en) * 1966-02-02 1969-10-08 Bayer Ag Polymerization of Aromatic Polyisocyanates
GB1200542A (en) * 1967-01-19 1970-07-29 Takeda Chemical Industries Ltd A method for producing isocyanate trimers
DE1954093C3 (de) * 1968-11-15 1978-12-21 Mobay Chemical Corp., Pittsburgh, Pa. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von polymeren organischen Isocyanaten
DE2325826C3 (de) * 1973-05-22 1981-01-29 Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl Isocyanato-isocyanurate und Herstellung lagerstabiler Lösungen hiervon
DE2452532C3 (de) * 1974-11-06 1978-08-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Polyisocyanaten mit Isocyanurat-Struktur
DE2551634C3 (de) * 1975-11-18 1980-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Isocyanuratgruppen aufweisenden Polyisocyanaten
DE2806731A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von isocyanuratgruppen aufweisenden polyisocyanaten
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0633248A1 (en) 1995-01-11
ATE119521T1 (de) 1995-03-15
JP2895913B2 (ja) 1999-05-31
EP0399358B1 (en) 1995-03-08
HUT54113A (en) 1991-01-28
NO173137C (no) 1993-11-03
FI902321A0 (fi) 1990-05-09
HU903092D0 (en) 1990-09-28
EP0399358A2 (en) 1990-11-28
NZ233712A (en) 1992-02-25
AU5508290A (en) 1990-11-22
HU207845B (en) 1993-06-28
NO902157L (no) 1990-11-20
KR900018042A (ko) 1990-12-20
CN1047860A (zh) 1990-12-19
PT94078A (pt) 1991-01-08
GR3015343T3 (en) 1995-06-30
DE69017511T2 (de) 1995-08-31
ES2068942T3 (es) 1995-05-01
CA2017098A1 (en) 1990-11-19
DE69017511D1 (de) 1995-04-13
EP0399358A3 (en) 1992-01-08
JPH03236314A (ja) 1991-10-22
DK0399358T3 (da) 1995-05-22
DD299426A5 (de) 1992-04-16
EP0589491A1 (en) 1994-03-30
AU640647B2 (en) 1993-09-02
NO902157D0 (no) 1990-05-15
US5166188A (en) 1992-11-24
KR920006823B1 (ko) 1992-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1303483B1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
US20030153596A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
US6620840B1 (en) Derivatives of N-(iminomethyl)amines, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US20060264480A1 (en) Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
AU2001280229A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
BG65834B1 (bg) Производни на аминокарбоксилни киселини с фармацевтични свойства
CA2541066C (fr) Derives d&#39;indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO173137B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
KR850000676B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
NZ333554A (en) benzo[b]furan or benzo[b]thiophene substituted alkylamide or alkylurea derivatives and medicaments
US5292770A (en) Butenoic acid derivatives
DE3624820A1 (de) N-sulfamoyldiphenylimidocarbonat und verfahren zu dessen herstellung
NO158577B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser.