RU2041871C1 - Производные бутеновой или пропеновой кислоты - Google Patents

Производные бутеновой или пропеновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2041871C1
RU2041871C1 SU925010978A SU5010978A RU2041871C1 RU 2041871 C1 RU2041871 C1 RU 2041871C1 SU 925010978 A SU925010978 A SU 925010978A SU 5010978 A SU5010978 A SU 5010978A RU 2041871 C1 RU2041871 C1 RU 2041871C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
methyl
nmr
dimethoxyphenyl
cdcl
Prior art date
Application number
SU925010978A
Other languages
English (en)
Inventor
Минами Норио
Икемори Мегуми
Озаки Фумихиро
Огава Тосиаки
Исибаси Кейдзи
Кавамура Таканори
Кабасава Ясухиро
Original Assignee
ЭЙСАЙ КО, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭЙСАЙ КО, Лтд. filed Critical ЭЙСАЙ КО, Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2041871C1 publication Critical patent/RU2041871C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, так как обладает сосудорасширяющимся действием и проявляет эффект понижения сердечного ритма. Сущность изобретения: продукт производные бутеновой или пропеновой кислоты формулы I G-C(R11)=C(R12)-(CH2) - m -C(X)-N(R2)-A-N(R3)-(CH2) - m J Соединения получают взаимодействием карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с соответствующим амином. 3 табл.

Description

Изобретение относится к производным бутеновой или пропеновой кислоты, имеющим фенильное или гетероциклическое кольцо в омега-положении. Они полезны в качестве лекарственных средств, в особенности, оказывают превосходное коронарное сосудорасширяющее действие и проявляют эффект понижения сердечного ритма (частоты сердечных сокращений).
В странах Европы и Америки сердечно-сосудистые заболевания занимают главенствующее место в перечне смертельных исходов. В Японии, хотя в числе смертельных исходов высоко стоят цереброваскулярные заболевания (заболевания сосудов головного мозга), такие как цеpебpальная апоплексия (инфаркт головного мозга), в последнее время резко увеличилось число ишемической болезни сердца, так как жизненный ритм и привычки питания японцев приблизились к таковым европейцев и американцев.
Ишемическая болезнь сердца относится к ряду сердечных заболеваний, вызываемых тогда, когда доступ кислорода к сердечной мышце не может восполнить потребление кислорода миокардом. Характерные примеры этих заболеваний включают коронарный склероз, острый кардиальный инфаркт и пекторальная ангина. Хотя в настоящее время для лечения этих заболеваний обычно используются нитропрепараты, антагонисты кальция и β-блокаторы, еще не найдено решительно эффективных лекарственных препаратов, так что весьма желательно разработать новые лекарства, более эффективные, чем известные препараты.
При данных обстоятельствах авторы изобретения попытались разработать новый тип лекарства для ишемической болезни сердца. В частности авторы в течение длительного времени исследовали и обнаружили соединение, которое обладает коронарным сосудорасширяющим эффектом и эффектом понижения частоты сердечных сокращений.
Изобретение представляет производные бутановой или пропеновой кислоты, имеющие формулу [1] и их фармакологически приемлемые соли
G
Figure 00000001
Figure 00000002
(CH2)m-
Figure 00000003
Figure 00000004
- A
Figure 00000005
(CH
Figure 00000006
I (I)
где I. G представляет собой R1-фенил, R11 и R12 каждый представляет собой водород, m представляет число 1 и Х представляет собой кислород,
Figure 00000007
CH CHCH2-
Figure 00000008
-
Figure 00000009
- A
Figure 00000010
- (CH2)n-I
где R1 представляет 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или два азота или азот и кислород, и который может быть сконденсирован с бензольным или азотсодержащим ядром R2 и R3, является водородом, низшим алкилом, C5-C6-циклоалкилом, аллилом, или R2 и R3 могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, А представляет собой алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, возможно замещенную низшим алкилом, n 1-4, I представ- ляет собой пиридил или фенил формулы
Figure 00000011
где R4, R5 и R6 каждый представляет собой водород, низший алкоксил, или два из R4, R5 и R6 могут образовывать С1-С2-алкилендиокси вместе с двумя соединениями соседними атомами углерода у фенила, или
II. G представляет собой фенил формулы
Figure 00000012
где R15 и R16 представляют собой водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген, циано, трифторметил, алканоиламино С1-С4, С1-С4-алкилсульфонил, нитро, гидроксил, С1-С4 алкилтио, карбамоил, NR7R8, где R7 и R8 низший алкил или R15 и R16 могут образовывать циклическое кольцо вместе с кислородом между двумя соседними атомами углерода, R11 и R12 каждый представляет собой водород, циано, или галоген, m представляет собой нуль или 1, Х представляет кислород, R2 и R3 каждый представляет водород, низший алкил, циклоалкил С5-С6 или низший алкенил, или R2 и R3могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны, или R2 может образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с А и N. А представляет собой алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, n представляет целое число 1-4. I представляет собой пиридил или фенил формулы
Figure 00000013
где R4, R5 и R6 каждый представляет собой водород или низший алкокси, или два из R4, R5 и R6 могут образовывать С1-С2 алкилендиокси вместе с двумя соседними атомами углерода у фенила, или I может образовывать 5-6-членное циклическое кольцо, имеющее азот, вместе с группой -(CH2)n или III. G означает группу формулы
Figure 00000014
где R31 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два азота или азот и серу, R2 и R3 каждый представляет собой водород, низший алкил, или R3 может образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включающее азот или азот и кислород, вместе с А и азотом, А представляет собой С1-С3 алкилен, который может быть замещен низшим алкилом или гидроксилом, W представляет собой серу или винилен (-С=С-), I представляет собой фенил, имеющий заместители R4, R5 и R6, которые представляют собой водород или низший алкокси, Х кислород, R11 и R12-водород, n представляет собой целое число 1-4, m 0 или 1.
Фармакологически приемлемые соли согласно изобретению включают соли неорганической кислоты, такие как хлоргидраты, сульфаты, бромгидраты и фосфаты, и соли органических кислот, такие как формат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат.
Хотя предлагаемое соединение имеет асимметричный атом углерода в зависимости от вида заместителя, присутствия в виде оптических изомеров, следует иметь в виду, что эти оптические изомеры охватываются объемом изобретения.
Предпочтительные соединения представлены группами I, II и III в зависимости от значения заместителя G в формуле I.
Группа I:
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эф- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000015
Figure 00000016
‗‗
Figure 00000017
Figure 00000018

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)эт-ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000019
Figure 00000020
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000021
-
Figure 00000022
-(CH2)3-
Figure 00000023
(CH2)
Figure 00000024

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил-N'-метил)амино)бутил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000025
Figure 00000026
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000027
-
Figure 00000028
-(CH2)2-
Figure 00000029
- N (CH2)
Figure 00000030

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил) 3 бутенамид
Figure 00000031
Figure 00000032
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000033
-
Figure 00000034
-(CH2)3-
Figure 00000035
(CH2)
Figure 00000036

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил]-4-(4-(3-пиридил) фенил-3-бутенамид.
Figure 00000037
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000038
-
Figure 00000039
-(CH2)3-
Figure 00000040
(CH2)
Figure 00000041

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(4-пири-дил)фенил)-3-бутенамид
N
Figure 00000042
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000043
-
Figure 00000044
-(CH2)3-
Figure 00000045
(CH2)
Figure 00000046

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
N
Figure 00000047
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000048
-
Figure 00000049
-(CH2)3-
Figure 00000050
(CH2)
Figure 00000051

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
Figure 00000052
‗‗
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000056
Figure 00000057
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000058
-
Figure 00000059
-(CH2)3-
Figure 00000060
(CH2)
Figure 00000061

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000062
Figure 00000063
CH ‗‗ CHCH-
Figure 00000064
-
Figure 00000065
-(CH2)3-
Figure 00000066
(CH2)
Figure 00000067

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000068
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000069
-
Figure 00000070
-(CH2)3-
Figure 00000071
(CH2)
Figure 00000072

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(4-(1Н-пиридин-1-ил)-фенил)-3-бутенамид
O
Figure 00000073
‗‗
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076

Группа II:
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-фторфенил)-3-бутенамид.
(E)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)-пропил)- 3-(4-фторфенил)пропенамид. (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметокcифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил)-3- (4-цианофенил)пропенамид.
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил-4- (3,4-метилендиокси)фенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-цианофенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(3,4-диметоксифенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)пропил-4- (4-(диметиламино)фенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-метилтио)фенил-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-хлорфенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-)3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-ацетиламино)фенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)пропил) -3-(4-фторбензилиден-2-пирроидинон и
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -3-(4-цианобензилиден)-2-пирролидинон.
Соединения группы II определяются соответственно следующими формулами
F
Figure 00000077
CH ‗‗ CH-CH2-CONH-(CH2)3-
Figure 00000078
CH2)
Figure 00000079
H3
F
Figure 00000080
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000081
CH2)
Figure 00000082
H3
NC
Figure 00000083
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000084
CH2)
Figure 00000085
H3
Figure 00000086
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000087
CH2)
Figure 00000088
H3
NC
Figure 00000089
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000090
CH2)
Figure 00000091
H3
CH3O
Figure 00000092
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000093
-(CH2)
Figure 00000094
H3
(CH3)3N
Figure 00000095
CH ‗‗ CHCH2_ CONH-(CH2)3-
Figure 00000096
CH2)
Figure 00000097
H3
CH3S
Figure 00000098
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000099
CH2)
Figure 00000100
H3
CH3S
Figure 00000101
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000102
CH2)
Figure 00000103
H3
Cl
Figure 00000104
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000105
CH2)
Figure 00000106
H3
CH3CONH
Figure 00000107
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000108
CH2)
Figure 00000109
H3
Figure 00000110
Figure 00000111
(CH2)3-
Figure 00000112
Figure 00000113

Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119

Группа III:
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-(2-пиразинил)фенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-(1,3-диазол-4-ил)фенил-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(2-(3-метил-1,3-диазол)-4-ил)фенил-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-5-ил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)-тиофен-5-ил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3-пирролидинил)-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.
(Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пирролидинилатил)-4- (4-1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.
(Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пиперидиноэтил)-4-(4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)-2- гидроксипропил)-4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид и
(Е)-N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-4-пиперидинил)-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединения группы III имеют соответственно следующие формулы
Figure 00000120
CH ‗‗ CH-CH2CONH -(CH2)3-
Figure 00000121
(CH2)
Figure 00000122
H3
Figure 00000123
‗ CH-CH2CONH
Figure 00000124
Figure 00000125

Figure 00000126
CH ‗ CH-CH2CONH -(CH2)3-
Figure 00000127
(CH2)
Figure 00000128
H3
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132

Figure 00000133
‗ CH-CH2CONH
Figure 00000134

Figure 00000135
CH ‗ CH-CH3CONH
Figure 00000136
___ (CH2)
Figure 00000137
H3
Figure 00000138
‗ CH-CH2CONH
Figure 00000139

Figure 00000140
CH ‗ CH-CH2CONH -(CH2)
Figure 00000141

Figure 00000142
CH ‗ CH-CH3CONH
Figure 00000143
__ (CH2)
Figure 00000144
H3
Figure 00000145
‗ CH-CH2CONH
Figure 00000146

Figure 00000147
CH ‗ CH-CH2CONH -(CH2)
Figure 00000148

Figure 00000149
CH ‗ CH-CH2CONH-CH
Figure 00000150
CH2-
Figure 00000151
(CH2)
Figure 00000152

Figure 00000153
CH ‗ CHCH
Figure 00000154
NH
Figure 00000155
N (CH2)
Figure 00000156
H3
Характерные способы получения предлагаемых соединений.
Способ получения 1:
Figure 00000157
H
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
где R1, R2, R3, n, A и I имеет каждый указанные значения.
А именно, целевое соединение (I) может быть получено с помощью взаимодействия карбоновой кислоты, представленной общей формулы (II), или ее реакционноспособного производного с аминовым соединением, представленным общей формулы (III), для осуществления амидирования.
Реакционноспособное производное соединение (II) включает ацил-галогениды, такие как ацилхлорид и ацилбромид, азиды кислоты, реакционноспособные сложные эфиры их с гидроксибензотриазолом или N-гидроксисукционимидом, симметрично ангидриды кислоты и смешанные кислые ангидриды их с алкилкарбоновой кислотой или п-толуолсульфокислотой.
Когда соединение (II) используется в виде свободной кислоты, предпочтительно осуществлять описанную реакцию в присутствии конденсирующего агента при охлаждении льдом или при температуре, дефлегмации при нагревании. Примеры конденсирующих агентов включают дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, этилхлорформат, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.
Реакция может осуществляться в воде или в инертном органическом растворителе при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) в молярных количествах, которые приблизительно равны друг другу, или одно из которых слегка больше, чем другое. Примеры инертных органических растворителей включают метанол, этанол, пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, диметилформамид, этилацетат и aцетонитрил.
В зависимости от вида реакционноспособного производного, с точки зрения гладкости реакции благоприятно использовать основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия.
Температура реакции особенно не ограничивается, но изменяется в зависимости от вида реакционноспособного производного. Обычно реакция осуществляется при температуре от -20оС до температуры кипения с обратным холодильником, в результате чего получается целевое соединение.
Соединение, представленное общей формулой (II), используемое в качестве исходного материала в изобретении, может быть получено, например, с помощью следующего процесса:
R1 H (IV)
Figure 00000163
(V) (где Х азот галогена или метансульфониловая группа)
Стадия 1
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
(VI)
Стадия 2 (VI)
Figure 00000168
CH CHCH2-
Figure 00000169
- OH (II) (В приведенных формулах R1 имеет указанные значения, Ph представляет собой фенельную группу).
Стадия 1
На данной стадии соединение, представленное общей формулой (V), подвергается взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (IV), в присутствии медного катализатора, такого как медный порошок или окись меди, при нагревании для осуществления реакции Улльмана. Таким образом, получается соединение (VI). Данная реакция может осуществляться в отсутствие какого-либо растворителя или в присутствии инертного органического растворителя, такого как нитробензол, диметилформамид или пиридин, или воды.
Альтернативно соединение, представленное общей формулой (VI), может быть получено с помощью взаимодействия соединения, представленного общей формулой (V), с солью соединения, представленного общей формулой (IV), с металлом, таким как литий, натрий или калий, и подвержения полученного промежуточного продукта реакции замещения или аналогичной. Данная реакция может осуществляться в отсутствие какого-либо растворителя или в присутствии инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксан, простой эфир или тетрагидрофуран.
Стадия 2
Соединение, представленное общей формулой (VI), подвергается реакции с соединением, представленным общей формулой (VI), в присутствии трет-бутилатакалия, гидроокиси калия (едкого кали), каустической соды, метилата натрия, этилата натрия или гидрида натрия в подходящем растворителе при температуре -78оС до комнатной температуры в соответствии с обычным процессом для получения соединения (II). Примеры растворителя включают простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид.
Соединение, представленное общей формулой (VI), может быть также получено с помощью следующего процесса:
Figure 00000170
CH
Figure 00000171
(VII)
Figure 00000172

(где Y обозначает атом галогена, R низшую алкильную или низшую алкиленовую группу)
Figure 00000173
CH
Figure 00000174
(VIII)
Figure 00000175
R1X (IX)
(где Х обозначает атом галогена)
Figure 00000176
C
Figure 00000177
(X)
Figure 00000178
(VI) (в приведенных формулах R1 указанные значения).
Соединение, представленное общей формулой (VII), подвергается взаимодействию с металлическим магнием при нагревании в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран, если необходимо, в присутствии йода в качестве катализатора для получения реакции Гриньяра (VIII). Данный реактив Гриньяра подвергается взаимодействию с галогенидом, представленным формулой (IX), в присутствии металлического комплексного катализатора при комнатной температуре или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником согласно обычному процессу для получения соединения, представленного общей формулой (Х). Примеры катализатора включают бис-(1,3-дифенилфосфинопропин)никель (II) хлорид и тетракис(трифенилфосфин)палладий. Соединение, представленное общей формулой (Х), подвергается деацетализации кислотой для получения соединения (VI).
Соединение (III), используемое в качестве другого исходного вещества, может быть получено, например, с помощью следующих процессов:
Процесс получения 1
I-(CH2)n-
Figure 00000179
H (XI)
Стадия 1
Figure 00000180
ю
Figure 00000181

Стадия 2
I-(
Figure 00000182
H2)
Figure 00000183
(X
Figure 00000184
(где Z обозначает атом водорода или щелочной металл).
I-(CH2)n-
Figure 00000185
A-N
Figure 00000186
(XV)
Cтадия 3
Figure 00000187
(III)' (соединение формулы III, где R2 атом водорода).
Стадия 4
I-(CH2)n-
Figure 00000188
A-
Figure 00000189
(III) (в приведенных формулах R2, R3, n, A и Y каждый имеет определенные значения.
Стадия 1.
На данной стадии соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением, представленным формулой (XII), согласно обычному процессу для получения соединения (XIII).
Указанная реакция осуществляется в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при нагревании с получением соединения (XIII). Примеры растворителя включают бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диоксан и тетрагидрофуран.
Стадия 2.
Когда Y представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена или метансульфонилокси группа, соединение (XIII) подвергается взаимодействию с солью щелочного металла фталимида (XIV), такой как его калиевая или натриевая соль, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, для получения соединения (XV). С другой стороны, когда Y представляет собой защищенную гидроксильную группу, такую как тритилокси или трет-бутилдиметилсилокси группа, соединение (XIII) освобождается от защитной группы в соответствии с обычным методом и подвергается реакции Мицунобу с фталимидом, трифенилфосфином или диэтилазодикарбоксилатом, для получения соединения (XV). В данном случае предпочтительно использовать инертный растворитель, такой как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран.
Стадия 3.
Соединение, представленное с формулой (XV), подвергается взаимодействию, например, с гидразинмоногидратом в органическом растворителе, таком как метанол или этанол, при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (III') (соответствующего соединению формулы (III), в которой R2 атом водорода).
Стадия 4.
Соединение, представленное формулой (III'), соответствующее соединению формулы (III), в которой R2 атом водорода), подвергается реакции с альдегидом или кетоном в присутствии катализатора, только как палладий на угле, окись платины или никель Ренея, в атмосфере водорода и для осуществления восстановительного аминирования. Таким образом получается соединение, представленное формулой (III).
Альдегид или кетон, используемый на данной стадии, включает ацетон, циклобутанон, циклопентанон и бензальдегид. На данной стадии может использоваться растворитель и примеры его включают метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и этилацетат.
Альтернативно соединение, представляемое формулой (III), может быть получено с помощью превращения соединения, представленного формулой (III'), в амид или карбомат данного соединения, например N-формил, N-ацетил, N-метоксикарбонил или N-этоксикарбонилпроизводное, согласно обычному процессу восстановления полученного амида или карбомата в присутствии металлгидридного комплекса, такого как литий, алюминий, гидрид или боран.
Данное восстановление может осуществляться в растворителе при комнатной или при повышенной температуре при нагревании с обратным холодильником, примеры растворителя включают простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и диэтиленгликоль-диметиловый эфир.
Соединение (XV) может быть также получено с помощью следующего процесса:
Figure 00000190
-(
Figure 00000191
)
Figure 00000192
-
Figure 00000193
Figure 00000194
I)
Figure 00000195
где Hal атом галогена
I-(CH2)n-
Figure 00000196
A-N
Figure 00000197
(XV)
Соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением (XVI) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, каустическая сода, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при комнатной или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (XV).
На данной стадии может использоваться подходящий растворитель, примеры его включают диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.
Процесс получения 2.
Стадия 1
I-(CH2)n-
Figure 00000198
H (XI)
Figure 00000199
Figure 00000200
(XVII)
I-(CH2)n-
Figure 00000201
-
Figure 00000202
Figure 00000203
CN (XVIII) (где R9, R10, R11 каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу)
Стадия 2
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
(III') (соответствующее соединение формулы (III), в которой R2 атом водорода).
Стадия 1.
Соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением, представленным формулой (XVII) в отсутствие растворителя или в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, простой эфир, тетрагидрофуран, метанол или этанол, при нагревании или при кипячении с обратным холодильником для получения соединения (XVIII).
Стадия 2.
Соединение, представленное формулой (XVIII), гидрируется в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, окись платины или никель Ренея, для получения соединения, представленного формулой (III). Гидрирование осуществляется в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид или этилацетат, при обычном или при повышенном давлении, при обычной или повышенной температуре.
Процесс получения 3.
I-(CH2)n-X (XIX) (где Х удаляемая группа, такая как атом галогена, или метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси группа)
Figure 00000208
H
Figure 00000209
- A
Figure 00000210
(XX)
Figure 00000211
A -
Figure 00000212
(III)
Соединение, представленное формулой (XIX), подвергается взаимодействию с соединением (ХХ) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, каустическая сода, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при комнатной или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (III). В данном процессе может использоваться подходящий растворитель, примеры растворителя включают диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.
G
Figure 00000213
Figure 00000214
(
Figure 00000215
H2)m-
Figure 00000216
OH (II)
H
Figure 00000217
- A
Figure 00000218
-
Figure 00000219
CH2)m-I (III)
G
Figure 00000220
Figure 00000221
(CH2)m-
Figure 00000222
Figure 00000223
- A
Figure 00000224
- (CH2)n-I (I) где R1, R2, R3, R4, X, m, G, A и I в каждой из формул имеют указанные значения.
Целевое соединение (I) может быть получено с помощью амидирования карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее реакционноспособного производного аминосоединением, представленным общей формулой (III). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфиры с галоидангидридомкислоты, таким как хлорангидрид кислоты или бромангидрид кислоты, азидом кислоты, N-гидроксибензотриазол или гидроксиянтарный имид, смешанный ангидрид кислоты с симметричным ангидридом кислоты, алкилугольная кислота, толуолсульфокислота или сложный эфир фосфорной кислоты и др. Когда в качестве соединения (II) используется свободная карбоновая кислота, предпочтительно проводить реакцию в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, хлорформат, диэтилазодикарбоксилат, дипиридилсульфид и др. при охлаждении льдом или при нагревании с обратным холодильником. Реакция осуществляется при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) по существу в эквимолярном соотношении или при слегка избыточном молярном отношении одного из них в растворителе, таком как вода или органический растворитель, инертный по отношению к реакции, например метанол, этанол, пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, диметилформамид, метиленхлорид, этилацетат и ацетонитрил. В зависимости от вида реакционноспособного производного иногда может быть благоприятным добавлять основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия, ввиду гладкости протекания реакции. Температура реакции варьируется в зависимости от вида реакционноспособного производного и не имеет особых ограничений, и целевое соединение может обычно получаться с помощью реакции при температуре от -20оС до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании.
Способ III:
Соединение (I) может также получаться с помощью следующего способа:
G
Figure 00000225
Figure 00000226
(CH2)m-
Figure 00000227
OH (II)
Первая стадия
Figure 00000228
H
Figure 00000229
- A Y (IV) (где Y представляет отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси)
G
Figure 00000230
Figure 00000231
(CH2)m-
Figure 00000232
Figure 00000233
- A Y (V)
Вторая стадия
Figure 00000234
H
Figure 00000235
- (CH2)m-I (VI)
G
Figure 00000236
Figure 00000237
(CH2)m-
Figure 00000238
Figure 00000239
- A
Figure 00000240
- (CH2)n-I (I) где R1, R2, R3, R4, X, m, n, G, A, I в каждой из формул имеют указанные значения.
Первая стадия.
На данной стадии соединение (V) образуется с помощью амидирования карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее ракционноспособного производного с помощью реакции с аминосоединением, представленным общей формулой (IV). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфиры с галоидангидридом кислоты, таким как хлорангидрид или бромангидрид кислоты, азид, кислоты, N-гидроксибензотриазол или Н-гидроксисукцинимид, смешанный ангидрид кислоты с симметричным ангидридом кислоты, алкилугольная кислота, п-толуолсульфокислота или сложный эфир фосфорной кислоты и др. Когда в качестве соединения (II) используется свободная карбоновая кислота, предпочтительно проводить реакцию в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, хлорформат, диэтилазодикарбоксилат, дипиридилдисульфид и проч. при охлаждении льдом или при нагревании с обратным холодильником. Реакция осуществляется при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) по существу в эквимолярном соотношении и при слегка избыточном молярном отношении одного из них, в растворителе, таком как вода, или органическом растворителе, инертном по отношению к реакции, например метаноле, этаноле, пиридинотетрагидрофуране, диоксане, простом эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, метиленхлориде, дихлорэтане, хлороформе, диметилформамиде, метиленхлориде, этилацетате и ацетонитриле.
В зависимости от вида реакционноспособного производного иногда может быть благоприятно добавлять основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютодин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия в виду гладкости протекания реакции. Реакционная температура изменяется в зависимости от вида реакционноспособного производного и не имеет особых ограничений, и целевое соединение может обычно получаться при взаимодействии при температуре от -20 до температуры дефлегмации при нагревании.
Вторая стадия.
На данной стадии целевое соединение (I) образуется при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (V), с соединением, представленным общей формулой (VI), с помощью обычного метода. То есть соединение (I) образуется при взаимодействии соединения, представленного формулой (V), с соединением (VI) при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин и диизопропилэтиламин.
В данном случае может использоваться растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.
Соединение (V) может также образовываться с помощью следующего способа:
G
Figure 00000241
Figure 00000242
(CH2)m-
Figure 00000243
Figure 00000244
(VIII)
Figure 00000245
Z-A-Y (VII) (где Z, Y каждый представляет отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси).
G
Figure 00000246
Figure 00000247
(CH2)m-
Figure 00000248
Figure 00000249
- A Y (V) где R1, R2, R3, R4, X, m, n, G, A и I в каждой из формул имеют указанные значения при условии, что R3 не является водородом. То есть соединение (V) может образовываться при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (VIII), и соединения, представленного общей формулой (VII), с помощью обычного метода при температуре от температуры, достигаемой при охлаждении льдом, до температуры кипения с обратным холодильником при нагреве, при использовании растворителя, например простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, диметилацетамида и диметилсульфоксида, в присутствии трет-бутилата калия, метилата натрия, этилата натрия, амида натрия, гидрида натрия и гидрида калия.
Среди соединений, представленных общей формулой (II), используемых в качестве исходного материала в изобретении, те соединения, в которых R1 R2 H, m 1, X 0, могут образовываться, например, с помощью следующего способа:
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256

G-CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000257
- OH (II') где G имеет указанные значения, Ph предоставляет собой фенильную группу в каждой из формул.
Первая стадия.
Соединение (II) может образовываться с помощью взаимодействия соединения, представленного общей формулой (IX), и соединения, представленного общей формулой (X), с помощью обычного метода при температуре от -78оС до комнатной при использовании растворителя, например простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, диметилацетамида или диметилсульфоксида, и в присутствии трет-бутилата калия, гидроокиси калия, гидроокиси натрия, метилата натрия, этилана натрия или гидрида натрия.
Соединение (III), используемое в качестве исходного материала, может быть получено, например, с помощью следующей методики получения.
I (CH2)n-
Figure 00000258
- H (XI)
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Z - A -
Figure 00000262
(XII) (где Z представляет атом галогена)
I (CH2)n-
Figure 00000263
- A N
Figure 00000264
(XIII)
Вторая
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
(III') (соединение формулы (III), в которой R3 H)
Третья
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
(III) где R3, R4, n, A и I в каждой из формул имеет указанные значения.
Первая стадия.
На данной стадии соединение (XIII) образуется при реакции соединения, представленного формулой (XI), и соединения, представленного формулой (XII), с помощью обычного метода. В частности, соединение (XIII) образуется при взаимодействии обоих из соединений при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, при нагревании с использованием растворителя, например бензола, толуола, ксилола, диметилформамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диоксана и тетрагидрофурана, и в присутствии основания, например карбоната калия, карбоната натрия, триэтиламина и диизопропилэтиламина.
Вторая стадия.
Соединение (III'), в котором R3 Н в формуле (III), может образовываться с помощью реакции соединения, представленного формулой (XIII), например с гидразинмоногидратом при нагревании с обратным холодильником в присутствии органического растворителя, такого как метанол или этанол.
Третья стадия.
Соединение, представленное формулой (III), может образовываться при проведении амидирующего восстановления между соединением, представленным формулой (III'), в которой R3 Н в формуле (III), и альдегидом или кетоном при использовании катализатора, такого как палладий на угле, окись платины, никель Ренея и др. в атмосфере водорода.
В данном случае в качестве альдегида или кетона могут использоваться ацетон, циклобутанон, циклопентанон или бензальдегид. В качестве растворителя для реакции может использоваться метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и этилацетат.
В качестве альтернативного метода соединение, представленное формулой (III), может образовываться с помощью превращения обычным способом соединения, представленного формулой (III'), в амид кислоты или карбомат, например N-формил, N-ацетил, N-метоксикарбонил или N-этоксикарбонил, производное, который затем восстанавливается с помощью металлводородного комплексного соединения, например литийалюминий гидрида или борана.
Восстановительная реакция проводится при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве при использовании растворителя, такого как эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоль-диметиловый эфир и прочие.
Получение 2.
I (CH2)n-
Figure 00000279
- H (XI)
Первая стадия
Figure 00000280
Hal A- CN (XIV)
I (CH2)n-
Figure 00000281
- A CN (XV)
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
(III') (соединение, в котором в формуле (III) R3 H), где R4, n, A и I в каждой из формул имеют указанные значения, и Hal представляет собой атом галогена.
Первая стадия.
Соединение (XV) может быть получено с помощью реакции соединения, представленного формулой (XI), и соединения, представленного формулой (XIV), при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве без использования растворителя или в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, хлорформ, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, простой эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол и др.
Вторая стадия.
Соединение, представленное формулой (III), может быть получено при подвержении соединения, представленного формулой (XV), реакции гидpиpования при использовании катализатора, такого как палладий на угле, окись платины или никель Генея.
В данном случае реакция проводится под давлением от нормального до повышенного и при температуре от нормальной до повышенной при использовании растворителя, например метанола, этанола, диметилформамида и этилацетата.
Получение 3.
I-(CH2)n-Y (XVI)
Figure 00000287

H
Figure 00000288
- A
Figure 00000289
(XVII)
I-(CH2)n-
Figure 00000290
- A
Figure 00000291
(III)
(где Y представляет отщепляющую группу как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси) где R3, R4, n, A, J в каждой из формул имеют указанные значения.
Соединение (III) может быть получено при взаимодействии соединения, представленного формулой (XVI), с соединением (XVII) при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроокись натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин. В качестве реакционного растворителя в данном случае могут использоваться, например, такие растворители, как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид или ацетонитрил.
Способ IV
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
(II)
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
(III)
Figure 00000302
CH CHCH2-
Figure 00000303
-
Figure 00000304
- A
Figure 00000305
- (CH2)n-I (I) где R1, R2, R3, n и I в каждой из формул имеют указанные значения.
Целевое соединение (I) может быть получено с помощью амидирования карбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее реакционноспособного производного аминосоединением, представленным общей формулой (III). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфиры с галоидангидридом кислоты, таким как хлорангидрид или бромангидрид кислоты, азид кислоты, N-гидроксибензотриазол или Н-гидроксисукцинамид, смешанный ангидрид кислоты с симметричным ангидридом кислоты, алкилугольная кислота, п-толуолсульфокислота или эфир фосфорной кислоты и др. Когда в качестве соединения (II) используется свободная карбоновая кислота, предпочтительно проводить реакцию в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, хлорформат, диэтилазодикарбоксилат, дипиридилдисульфид и др. при охлаждении льдом или при дефлегмации при нагревании. Реакция осуществляется с использованием соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) по существу в эквимолярном соотношении или при слегка избыточном молярном отношении одного из них, в растворителе, таком как вода, или органическом растворителе, инертном по отношению к реакции, например метаноле, этаноле, пиридине, тетрагидрофуране, диоксане, эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, метиленхлориде, дихлорэтане, хлороформе, диметилформамиде, метиленхлориде, этилацетате и ацетонитриле.
В зависимости от вида реакционноспособного производного иногда может быть выгодно добавлять основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланил, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия, ввиду гладкого протекания реакции. Температура реакции варьирует в зависимости от вида реакционноспособного производного и не имеет особых ограничений, и целевое соединение может обычно получаться при взаимодействии при температуре от -20оС до температуры кипения с обратным холодильником при нагреве.
Соединение, представленное общей формулой (II), используемое в качестве исходного материала в настоящем способе, может получаться, например, с помощью следующего метода.
R
Figure 00000306
H (IV)
Figure 00000307
л
Figure 00000308
к
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312

Figure 00000313
CHO
Figure 00000314

Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
(VI')
Figure 00000318
CH CHCH2-
Figure 00000319
-OH (II) где R1 в каждой из формул имеет указанные значения и Ph представляет фенильную группу.
Первая стадия.
На данной стадии соединение (VI) образуется с помощью повреждения соединения, представленного общей формулой (V), и соединения, представленного общей формулой (IV), реакции типа Улльмана при нагревании с использованием медного катализатора, такого как порошок меди или окись меди. В данном случае реакция может осуществляться без растворителя или с использованием инертных органических растворителей, не мешающих реакции, например нитробензола, диметилформамида, пиридина или воды.
В качестве еще одного способа образования соединения, представленного общей формулой (VI), может быть способ взаимодействия соединения, представленного общей формулой (V), с соединением, представленным общей формулой (IV), после превращения в металлическую соль, такую как соль лития, натрия или калия, а затем получения соединения (VI) с помощью реакции замещения и др.
Реакция может осуществляться без использования растворителя или с использованием инертных органических растворителей, не мешающих реакции, например диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диоксана, эфира и тетрагидрофурана.
Вторая стадия.
Соединение (II) может образовываться при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (VI), и соединения, представленного общей формулой (VI), с помощью обычного метода при температуре от -78оС до комнатной с использованием растворителя, например эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, диметилацетамида и диметилсульфоксида, в присутствии трет-бутилата калия, метилата натрия, этилата натрия, амида натрия, гидрида натрия и гидрида калия.
Еще один способ образования соединения, представленного общей формулой (VI):
Figure 00000320
CH
Figure 00000321
(VII)
Figure 00000322
Figure 00000323
(VIII)
Figure 00000324
(IX) (где Х представляет атом галогена).
Figure 00000325
C
Figure 00000326
(X)
Figure 00000327
CHO (VI) где R1 имеет указанное значение.
То есть, соединение, представленное общей формулой (VII), нагревается вместе с металлическим магнием в присутствии растворителя, такого как эфир или тетрагидрофуран, с добавлением йода в качестве катализатора, если потребуется, для получения реактива Гриньяра (VIII). Затем он вводится в реакцию с галогенидом, представленным формулой (IX), с добавлением металлического комплексного соединения в качестве катализатора, например хлорида бис-(1,3-дифенилфосфинопропан) никеля (II) или тетракистрифенилфосфинпалладия с помощью обычного метода при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве, для получения соединения, представленного общей формулой (Х). Затем соединение деацетализируется кислотой с получением соединения, представленного общей формулой (VI).
Соединение (III) как исходный материал может быть получено, например, с помощью следующего способа получения.
Получение 1
I (CH2)n-
Figure 00000328
H (XI)
X-A-Y (XII)
Первая стадия (где Х, Y каждый представляет отщепляемую группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, или защищенную гидрокси группу, такую как тетрагидропиранилокси, триметилокси, трет-бутилдиметилсилокси или тритилокси)
I (CH2)n-
Figure 00000329
A-Y (XIII)
Вторая стадия
Figure 00000330
Figure 00000331
(XIV) (где Z атом водорода или щелочной металл)
I-(CH2)n-
Figure 00000332
A-N
Figure 00000333
(XV)
Третья
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
(соединение формулы (III), в которой R2 H)
Четвертая стади
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
(III) где R2, R3, n, А и I в каждой из формул имеют указанные значения.
Первая стадия.
На данной стадии соединение (ХIII) образуется при взаимодействии соединения, представленного формулой (ХI), и соединения, представленного формулой (ХII), с помощью обычного способа, в частности, соединение (ХIII) образуется с помощью реакции обоих соединений при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагревании с использованием растворителя, например бензола, толуола, ксилола, диметилформамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диоксана и тетрагидрофурана, и в присутствии основания, например карбоната кальция, карбоната натрия, триэтиламина и диизопропилэтиламина.
Вторая стадия.
В том случае, когда Y представляет собой отщепляющуюся группу, например атом галогена или метансульфонилокси, соединение, представленное формулой (ХIII), подвергается реакции с щелочнометаллической солью фталимида, представленного формулой (ХIV), такой фталимид калия или фталимид натрия, в присутствии основания, такого как карбонат калия или натрия, с образованием соединения, представленного формулой (ХV). Когда Y защищенная гидрокси, например тритилокси или трет-бутилдиметилсилокси, защищающая группа удаляется с помощью обычного метода, затем проводится реакция Мицунобу с использованием фталимида, триметилфосфина и диэтилазодикарбоксилата для получения соединения формулы (ХV). В данном случае в качестве растворителя используется инертный растворитель, не касающийся реакции, предпочтительно диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран и другие.
Третья стадия.
Соединение (III'), где R3 Н в формуле (III), может образовываться при взаимодействии соединения, представленного формулой (ХV), например с гидразинмоногидратом при нагревании с обратным холодильником, в присутствии органического растворителя, такого как метанол или этанол.
Четвертая стадия.
Соединение, представленное формулой (III'), может образовываться с помощью проведения амидирующего восстановления между соединением, представленным формулой (III), в которой в формуле (III) R3 Н, и альдегидом или кетоном с использованием катализатора, такого как палладий на угле, окись платины, никель Ренея и др. в атмосфере водорода. В данном случае в качестве альдегида или кетона используется ацетон, циклобутанон, циклопентанон или бензальдегид. В качестве реакционного растворителя могут использоваться метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и этилацетат. В качестве альтернативного метода, соединение, представленное формулой (III), может образовываться с помощью превращения соединения, представленного формулой (III'), в амид кислоты или карбонат, например N-фтормил, N-ацетил, N-метоксикарбонил или N-этоксикарбо- нилпроизводное с помощью обычного метода, который затем восстанавливается металлгидридным комплексным соединением, например литийалюминийгидридом или бораном. Реакция восстановления проводится при температуре от комнатной до температуры нагревания с обратным холодильником с использованием растворителя, такого как эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликольдиметиловый эфир и др.
Соединение (ХV) может быть получено с использованием следующего способа.
I (CH2)m-
Figure 00000348
- H (XI)
Figure 00000349
Hal - A -
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
(XVI)
I-(CH2)n-
Figure 00000354
A-N
Figure 00000355
(XV)
Соединение формулы (ХV) образуется при взаимодействии соединения, представленного формулой (ХI), с соединением, представленным формулой (ХVI), в присутствии основания, например карбоната калия, карбоната натрия, гидроокиси натрия, триэтиламина и диизопропилизоэтиламина, при температуре от комнатной до температуры нагревания с обратным холодильником. В данном случае в качестве растворителей могут использоваться такие растворители, как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.
Получение 21.
I (CH2)m-
Figure 00000356
- H (XI)
Первая стадия
Figure 00000357
(XVII) (где R9, R10, R11 каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу)
I-(CH2)n-
Figure 00000358
-
Figure 00000359
CN (XVIII)
Figure 00000360
Figure 00000361
(соединение, в котором R2 Н в формуле (III);
Первая стадия.
Соединение (ХVIII) может получаться при взаимодействии соединения, представленного формулой ХI, и соединения, представленного формулой (ХVII), при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагревании, без использования растворителя или в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол и др.
Вторая стадия.
Соединение, представленное формулой (III), может образовываться с помощью подвержения соединения, представленного формулой (ХVIII), реакция гидрирования с использованием катализатора, такого как палладий на угле, окись платины или никель Ренея. В данном случае реакция проводится при давлении от нормального до повышенного и при температуре от нормальной до повышенной, с использованием растворителя, например метанола, этанола, диметилформамида и этилацетата.
Получение 3.
I-(CH2)m-X (XIX)
Figure 00000362
H
Figure 00000363
- A
Figure 00000364

I (CH2)n-
Figure 00000365
- A
Figure 00000366
(III) (где Х представляет отцепляющуюся группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси).
Соединение (III) может быть получено при реакции соединения, представленного формулой (ХIХ), с соединением формулы (ХХ) при температуре от комнатной до кипения, с обратным холодильником, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроокись натрия, триэтиламин и диизопропиленэтиламин. В качестве реакционного растворителя в данном случае могут использоваться, например, растворители, такие как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид или ацетонитрил.
Изобретение далее представляет фармакологическое применение предлагаемых соединений. Фармакологическая композиция изобретения включает фармакологически эффективное количество производного бутеновой или пропеновой кислоты, определенное формулой II, и фармакологически приемлемый носитель. Предлагается способ лечения, профилактики, реабилитации или улучшения состояния ишемических болезней сердца с помощью назначения производного бутеновой или пропеновой кислоты, имеющего формулу II, людям в фармакологически эффективном количестве. Соединение изобретения представляет, в частности, превосходное действие коронарного расширения сосудов и понижения частоты сердечных сокращений. Соединение изобретения является эффективным для лечения, профилактики, ремиссии или улучшения ишемической болезни сердца, такие как коронарный склероз, различные пекторальные ангины или кардиальный инфаркт.
При использовании предлагаемого соединения в качестве лекарства оно может назначаться или орально, или парентерально. Доза варьирует в зависимости от степени симптомов, возраста, пола, массы и восприимчивости пациента, способа, времени и интервала назначения, свойств, способа приготовления и вида лекарства или вида активного ингредиента и, следовательно, особенно не ограничивается. Обычно доза составляет примерно 1-1000 мг, предпочтительно около 5-500 мг, еще предпочтительнее около 50-200 мг. Она назначается обычно в виде одной или 2-4 порций.
Твердое лекарство, содержащее предлагаемое соединение, для орального назначения может быть получено при смещении соединения с наполнителем и, если необходимо, связующим, дезинтегратором, смазочным агентом, красящим агентом или модификатором лекарственного вещества и с помощью формования полученной смеси в таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошок или капсулы.
Примеры наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и двуокись кремния. Примеры связующего включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, камедь акации, трагакант желатин, шеллак, гидрооксипропилцеллюлозу, гидроксипропил- метилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры смазочных веществ включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и отвержденные растительные масла. Красящим агентом может быть любой агент, который разрешается добавлять к лекарству. Модификатор лекарственного вещества включает порошок какао, лекарственное растение мента, ароматическую пудру, масло мента. Борнеол, порошкообразную корицу. Таблетки или гранулы могут иметь покрытие из сахара, желатина или аналогичных.
Инъекционный препарат, содержащий соединение, может быть получен путем смещения соединения в качестве главного компонента с регулятором рН, буфером, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, тонизирующим агентом или консервирующим агентом, и обработки полученной смеси с помощью общепринятого процесса для получения внутривенного, подкожного или внутримышечного инъекционного препарата. Если необходимо, инъекционный препарат может подвергаться сушке вымораживанием с помощью обычного способа.
Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, полисорбит 80, гидроксиэтилцеллюлозу, камедь, акации, порошок трагаканта, натриевую карбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат.
Примеры солюбилизующих агентов включают отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, полисорбит 80, никотинамид полиоксиметилен-сорбитан-монолаурат, макроголь и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла. Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метасульфит натрия и простой эфир, в то время как консервирующие вещества включают метил п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
Фармакологические испытания.
Фармакологические испытания проводились для соединений изобретения, включая группы I, II и III, ввиду: (1) действия на кардиальную мышцу, полностью удаленную из морских свинок, (2) эффекта понижения частоты сердцебиений и увеличения протока коронарной крови на анестезированных торакотомированных собаках и (3) токсичности.
Испытываемые соединения: А-М из I, А-I из II, и А-Е из III, перечислены ниже.
Соединение А-М из I
Соединение А (соединение примера 1).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение В (соединение примера 2).
(Е)N-[3-((N'-2-(3,5-диметоксифенил)этил)- N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.
Соединение С (соединение примера 3).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил-N' -метил)амино)бутил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение D (соединение примера 19).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(3-пиридил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение Е (соединение примера 23).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение F (соединение примера 26).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-бензимидазол-1)ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение G(соединение примера 9).
(Е)-N-[3-((N'-(2-фенилэтил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил)-3-бутенамид.
Соединение Н (соединение примера 10).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил-N' -метил)амино)пропил] -4-(4)-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение I (соединение примера 29).
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-(1Н)-пиридон-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение J (соединение примера 7).
(Е)-N-[3-((N' -(2-(3-метоксифенил)этил-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение К (соединение примера 13).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-метилендиоксифен-ил)этил-N' -метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение L (соединение примера 18).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-метил-1Н-имидазол)1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение М (соединение примера 25).
(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Соединение А-J из II.
А: дихлоргидрат (Е)-N-(3-((N' -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)-пропил)-4-(4-фторфенил)-3-бутенамида.
В: дихлоргидрат (Е)-N-(3-((N' -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3-бутена- мида.
С: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'- метил)амино)пропил)-3-(4-фторфенил)пропенамид.
D: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-3-(4-цианофенил)пропенамид.
Е: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N' -метил)амино)-пропил)-3-(4-фторбензилиден)-2-пирролидинон.
F: (E)-N-3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил)-N' -аллил)амино)пропил)-3-(4-фторфенил)пропенамид. G:(E)-N-(3-((N'-(3-(3,4-диметоксифенил)пирролидин-1-ил)пропил)-3-(4-фторфени л)п
Н: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3-4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид.
I: (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3-бутенамид.
J: (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-N-циклопентил-4-(4-цианофенил)-3-бутенамид.
Соединения А-Е из III.
А: (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3-бутенамид.
В: (Е)-N-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3-пирролидино)-4-(4-(1Н-имида- зол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
С: (Е)-N(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пирролидино)этил)-4-(4-(1Н-им- идазол)-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
D: (Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-2-ил)-3-бутенамид.
Е: (Е)-N-(3-((N'-(3,4-диметоксифенил)-2-пропил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.
Примеры фармакологических экспериментов, чтобы проиллюстрировать более подробно действие предлагаемых соединений.
Примеры фармакологического эксперимента.
Экспериментальный пример 1.
Действие на сердечную мышцу, экстирпированную (полностью удаленную) из морской свинки.
Действие соединения (испытываемого соединения) на сердечную мышцу проверялось с помощью использования самцов морских свинок массой 300-500 г. У самца морской свинки экстирпировалось правое предсердие и перфузировалось раствором Кребс-а-Хенселейт, а для подсчета его спонтанных (самопроизвольных) сокращений с помощью кардиотахометра. Показан кологарифм концентрации испытываемого соединения, при которой частота сердечных сокращений снижалась на 30%
Действие соединений на сердечную мышцу, полностью удаленную из морской свинки, log EC30:I А 6,3; В 5,9; С 6,0; D 6,8; Е 6,6; F 6,1; G 6,1; Н 5,5; II А 6,6; В 6,8; С 6,0; D 6,1; Е 6,3; III А 6,4; В 6,5; С 6,2; Е 5,7.
Экспериментальный пример 2.
Эффект снижения частоты сердечных сокращений и увеличения коронарного кроветока у анестезированных торакотомированных собак. Грудная клетка взрослой нечистопородной собаки вскрывалась при ингаляционной анестезии энфлураном. Кровоток коронарной артерии определялся с помощью установки в ее левом изгибе зонда электромагнитного измерителя кровотока, при этом частота сердечных сокращений определялась путем пуска волновой формы давления в его левом желудочке и подсчета его с помощью тахометра. Внутривенное назначение испытываемого соединения (при дозе 0,3 мг/кг массы анестезированной нечистопородной собаки) осуществлялось при использовании катетера, вставленного в ее бедренную артерию. Эффект увеличения кровотока изгиба левой коронарной артерии или эффект снижения частоты сердечных сокращений оценивался на основе разницы между кровотоком или частотой сердечных сокращений после назначения препарата и таковыми до назначения в соответствии со следующими критериями.
Результаты показаны в табл.1 с помощью символа (+).
Экспериментальный пример 3.
Испытание на токсичность.
Типичные представители соединений изобретения проверялись с помощью испытания на обычную острую токсичность (внутривенная инъекция) с использованием мышей, с получением результатов, показанных в табл.3.
Изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на примеры (препаративные примеры или примеры получения) получения исходных материалов для предлагаемых соединений изобретения и примеры соединений I, II, III).
Препаративные примеры или примеры получения для соединений: I 1-14, II 1-6; III 1-25.
Примеры или рабочие примеры для соединений: I 1-36; II 1-120; III 1-20.
Примеры соединения I.
Препаративный пример 1. 4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегид
Figure 00000367

4,20 г гидрата натрия (60%-ная суспензия его в минеральном масле) суспендировались в 150 мл диметилформамида с получением суспензии. К суспензии добавлялось 8,62 г 4-диметилимидазола порциями при комнатной температуре при перемешивании. Спустя 1 ч к полученной смеси добавлялось 12,4 г 4-фторбензальдегида. Полученная смесь перемешивалась в течение 4 ч и выливалась в смесь льда и воды. Полученная смесь экстрагировалась хлороформом. Экстракт сушился при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на колонке на силикагеле (растворитель: хлороформ-метанол 50: 1) с получением твердого продукта. Данный твердый продукт промывался эфиром, и получалось 2,67 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошка (выход 14%), т. пл. (оС) 85,0-85,5.
Элементный анализ для С11Н10N2O.
Вычислено, С 70,95; Н 5,41; N 15,05.
Найдено, C 71,17; Н 5,51; N 15,13.
ЯМР/CDCl3/ δ: 2,29 (3Н, дублет, I 1,5 Гц), 7,04 (1Н, мультиплет, м), 7,3 7,5 (2Н, м), 7,7-8,1 (3Н, м), 9,96 (1Н, синглет, с).
По указанному способу приготавливалось следующее соединение (выход 55%).
4-(4-(1Н)-пиридин-1-ил)бензальдегид
Figure 00000368
N
Figure 00000369
CHO
Т.пл. 228-230оС. Элементный анализ для С12Н9NO2
Вычислено, С 72,35; Н 4,55; N 7,03.
Найдено, С 72,58; Н 4,64; N 7,04;
ЯМР/ДМСО d6/ δ: 6,1-6,4 (2H, м), 7,6-7,9 (2Н, м), 7,9-8,2 (4Н, м), 10,05 (1Н, с).
Препаративный пример 2.
3-(1Н-имидазол-1-ил)бензальдегид
Figure 00000370

Смесь, включающая 9,25 г 3-бромбензальдегида, 20,4 имидазола, 0,31 г медного порошка и 50 мл воды, нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 дней с последующим добавлением водного аммиака. Полученная смесь экстрагировалась хлороформом. Экстракт очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (растворитель: метиленхлорид-метанол) с получением 4,61 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов (выход 54%).
Т.пл. 76,0-77,0оС. Элементный анализ для С10Н8N2О
Вычислено, С 69,75; Н 4,68; N 16,27.
Найдено, С 69,80; Н 4,83; N 16,61.
ЯМР/CDCl3/ δ: 7,20 (1Н, широкий, с), 7,31 (1Н, м), 7,5-7,7 (2Н,м), 7,7-8,0 (3Н, м), 10,02 (1Н, с).
Препаративный пример 3.
4-(4-Пиридил)бензальдегид
N
Figure 00000371
CHO
Раствор 6,93 г 4-бромбензальдегида-диметилацеталя в 40 мл тетрагидрофурана по каплям добавлялся к смеси, включающей 0,80 г порошка магния, каталитическое количество иода и 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании при температуре в массе 40-50оС в атмосфере азота для получения реактива Гриньяра. Данный реактив Гриньяра по каплям добавлялся к раствору 4,46 г 4-бромпиридина и 0,4 г хлористого бис-(1,3-дифенилфосфинопропан)никеля (II) в 100 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 4 ч и оставалась охлаждаться до комнатной температуры с последующим добавлением воды. Полученная смесь перегонялась для удаления тетрагидрофурана. К остатку добавлялся этилацетат. Полученная смесь экстрагировалась разбавленной соляной кислотой три раза. Экстракты объединялись, оставлялись стоять в течение короткого промежутка времени, подщелачивались концентрированным водным аммиаком и экстрагировались хлороформом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и перегонялся для удаления растворителя. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (растворитель: хлороформ-метанол) с получением 3,28 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов (выход 64%).
Т.пл. 89,5-90оС. Элементный анализ для С12Н9NO
Вычислено, С 78,67; Н 4,95; N 7,65.
Найдено, С 78,77; Н 5,12; N 7,57.
ЯМР/CDCl3/ δ: 7,50-7,62 (2Н, м), 7,75-7,93 (2Н, м), 7,962-8,16 (2H, м), 8,70-8,84 (2Н, м), 10,14 (1Н, с).
По способу, аналогичному описанному в препаративном примере 3, получались следующие соединения:
4-(3-Пиридил)бензальдегид
Figure 00000372
CHO
Т.пл. 53,5-54,5оС. Элементный анализ для С12Н9NO
Вычислено, С 78,67; Н 4,95; N 7,65.
Найдено, С 78,57; Н 5,06; N 7,56.
ЯМР(CDCl3) δ: 7,44 (1Н, ддд. I 7,2 Гц, 4,7 Гц, 1,0 Гц), 7,6-8,2 (5Н, и), 8,75 (1Н, м), 8,94 (1Н, м), 10,12 (1Н, с).
4-(2-Пиридил)бензальдегид
Figure 00000373
CHO
Т.пл. 48,0-48,5оС. Элементный анализ С12Н9NO
Вычислено, C 78,67; Н 4,95; N 7,65.
Найдено, С 78,50; Н 5,08; N 7,57.
ЯМР/CDCl3/ δ 7,22 (1Н,м), 7,8-7,5 (2Н, м), 7,90 (2Н, ж, I 8,3 Гц), 8,08 (2Н, д, I 8,3 Гц), 8,65 (1Н, д, I 4,4 Гц), 9,98 (1Н, с).
4-(Имидазол[1,2-a]пиридин-6-ил)бенза- льдегид
Figure 00000374

Т.пл. 138,5-139,5оС. Элементный анализ для С14Н10N2O
Вычислено, С 75,67; Н 4,51; N 12,61.
Найдено, С 75,78; Н 4,67; N 12,68.
ЯМР/CDCl3/ δ: 7,42 (1E, дд. I 9,0 Гц, 2,5 Гц), 7,55-7,80 (5Н, м), 7,84 2-8,03 (2Н, м), 8,15 (1Н, м), 9,98 (1Н, с).
Препаративный пример 4.
(Е)-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бу- теновая кислота
Figure 00000375
‗‗ CHCH2COOH
5,45 г 4-(1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида и 12,93 г β-карбоксиэтилтрифенилфосфонийхлорида суспендировались в 70 мл тетрагидрофурана. Полученная суспензия охлаждалась до -50оС и энергично перемешивалась. 30 мл раствора 7,83 г трет-бутилата калия в тетрагидрофуране постепенно добавлялось по каплям к получающейся суспензии. Температура полученной смеси постепенно поднималась до 0оС. Спустя один час к смеси добавлялись лед-вода. Полученная смесь промывалась эфиром. Величина рН водного слоя доводилась с помощью концентрированной соляной кислоты примерно до 4 для осаждения твердого вещества. Данное твердое вещество выделялось с помощью фильтрования и промывалось водой и метанолом, и получалось 5,44 г названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход 75%).
Т.пл. 212-213,5оС. Элементный анализ для С13Н12N2O2.
Вычислено, С 68,41; Н 5,30; N 12,27.
Найдено, C 68,51; Н 5,42; N 12,08.
ЯМР/ДМСО-d6/ δ 3,21 (2Н, д. I 5,7 Гц), 6,33 (1Н, дт. I 5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,57 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,3-7,7 (4Н, м), 7,72 (1Н, с), 8,25 (1Н, с).
По способу, аналогичному описанному выше, приготавливались следующие соединения:
(Е)-4-[3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бу- теновая кислота
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378

Т.пл. 148,5-150,0оС.
Элементный анализ для С13Н12N2O2
Вычислено, С 68,41; Н 5,30; N 12,27.
Найдено, С 68,23; Н 5,39; N 12,34.
ЯМР/ДМСО- d6/ δ 3,22 (2H, д. I 5,4 Гц), 6,4-6,6 (2Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,3-7,6 (3Н, м), 7,66 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).
(Е)-4-[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фе-нил]-3-бутеновая кислота
Figure 00000379
CH ‗‗ CHCH2COOH
Т.пл. 237-240оС (разложение).
Элементный анализ для С14Н14N2O2
Вычислено, С 69,40; Н 5,82; N 11,57.
Найдено, С 69,57; Н 6,05; N 11,45.
ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 2,30- (3H, д. I 0,9 Гц), 3,22 (1Н, д. I 6,2 Гц), 6,37 ( 1Н, двойной триплет дт. I 6,2 Гц, 16,3 Гц), 6,61 (1Н, д. I 16,3 Гц), 6,92 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,3-7,4 (2Н, м), 7,4-7,6 (2Н, м),
(Е)-4-[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фе-нил]-3-бутеновая кислота
Figure 00000380
CH ‗‗ CHCH2COOH
Т.пл. 196-198оС. Элементный анализ для С14Н14N2O2
Вычислено, С 69,40; Н 5,82; N 11,57.
Найдено, С 69,64; Н 5,87; N 11,54.
ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 2,17 (3Н, с), 3,21 (2Н, д. I 6,2 Гц), 6,31 (1Н, дт. I 6,2 Гц, 16,3 Гц), 6,55 (1Н, д. I 16,3 Гц), 7,41 (1Н, д. I 0,9 Гц), 7,52 (4Н, с), 8,13 (1Н, д. I 0,9 Гц).
(Е)-4-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3-буте- новая кислота
Figure 00000381
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 140-142оС. Элементный анализ для С13Н12N2O2
Вычислено, С 68,41; Н 5,30; N 12,27.
Найдено, С 68,30; Н 5,45; N 12,41.
ЯМР/CDCl3/ δ: 3,20 (2H, д. I 7 Гц), 6,04-6,60 (3Н, м), 7,2-8,1 (6Н, м).
(Е)-4-[4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-бу- теновая кислота
Figure 00000382
CH ‗‗ CHCH2COOH
Т.пл. 217-218,5оС. Элементный анализ для С12Н11N3O2
Вычислено, С 62,87; Н 4,84; N 18,33.
Найдено, С 63,07; Н 4,95; N 18,34.
ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 3,23 (2Н, д. I=5,7 Гц), 6,36 (1Н, дт. I= 5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,60 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,5-7,7 (2Н, м), 7,7-7,9 (2H, м), 8,21 (1Н, с), 9,28 (1Н, с), 12, 35 (1Н, широкий).
(Е)-4-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]-3-буте- новая кислота
Figure 00000383
‗‗
Figure 00000384

Т.пл. 191,0-192,0оС. Элементный анализ для С13Н14NO2
Вычислено, С 73,99; Н 5,77; N 6,16.
Найдено, С 74,30; Н 5,93; N 6,10.
ЯМР/CDCl3/ δ: 3,17 (2Н, д. I 5,8 Гц), 6,04-6,62 (4Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,44 (4Н, с).
(Е)-4[-4-(3-пиридил)фенил]-3-бутеновая кислота
Figure 00000385
CH ‗‗ CHCH2COOH
Т.пл. 205,5-206,0оС. Элементный анализ для С15Н13NO2
Вычислено, С 75,30; Н 5,48; N 5,85.
Найдено, С 75,42; Н 5,64; N 5,80.
ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 3,20 (2Н, д. I 5,4 Гц), 6,40 (1Н, д.т. I 15,5 Гц, 5,4 Гц), 6,50 (1Н, дт. I 15,5 Гц), 7,4 (1Н, м), 7,50 (2H, д. I 8,3 Гц), 7,66 (2Н, д. I 8,3 Гц), 8,13 (1Н, д. I 7,2 Гц), 8,5 (1Н, шир.с), 8,8 (1Н, шир.с).
(Е)-4-[4-(2-пиридил)фенил]-3-бутеновая кислота
Figure 00000386
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000387
-OH
Т.пл. 155,0-156,0оС. Элементный анализ для С15Н13NO2
Вычислено, С 75,30; Н 5,48; N 5,85.
Найдено, С 74,95; Н 5,44; N 5,72.
ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 3,25 (2Н, д. I 5,7 Гц), 6,45 (1Н, дт. I 15,8 Гц, 5,7 Гц), 6,58 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,30-7,50 (1Н, м), 7,58 (2Н, д. I 8,4 Гц), 7,80-8,00 (2Н, м), 8,08 (2Н, д. I8,4 Гц), 8,65 (1Н, м).
(Е)-4-[4-(4-пиридил)фенил]-3-бутеновая кислота
N
Figure 00000388
CH ‗‗ CHCH2COOH
Т.пл. 209,5-211,0оС. Элементный анализ для С15Н13NO2
Вычислено, С 75,30; Н 5,48; N 5,85.
Найдено, С 75,23; Н 5,59; N 5,78.
Н-ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 3,25 (2Н, д. I 6,1 Гц), 6,48 (1Н, дт. I 15,5 Гц, 6,1 Гц), 6,60 (1Н, д. I 15,5 Гц), 7,4-8,0 (6Н, м), 8,7 (2Н, м).
(Е)-4-[4-((1Н)пиридон-1-ил)фенил)-3-бу-теновая кислота.
O=
Figure 00000389
N
Figure 00000390
CH ‗‗ CHCH2COOH
Т.пл. 275оС (разложение). Элементный анализ для С15Н13NO3
Вычислено, С 70,58; Н 5,13; N 5,49.
Найдено, С 70,55; Н 5,25; N 5,46.
Н-ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 3,21 (2Н, д. I 5,6 Гц), 6,1-6,3 (2Н, м), 6,36 (1Н, дт. I 5,6 Гц, 16,3 Гц), 6,60 (1Н, д. I 16,3 Гц), 7,3-7,7 (2Н, м), 7,8-8,1 (2Н, м).
(Е)-4-[4-(имидазол-[1,2-a]пиридин-6-ил) фенил]-3-бутеновая кислота
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393

Т.пл. 254-260,0оС (разл.).
Элементный анализ для С16Н14N2O2
Вычислено, С 73,37; Н 5,07; N 10,07.
Найдено, С 73,15; Н 5,16, N 10,00.
Н-ЯМР/ДМСО-d6/ δ: 3,23 (2Н, д. I 5,8 Гц), 6,47 (1Н, дт. I 15,5 Гц, 5,8 Гц), 6,57 (1Н, д. I 15,5 Гц), 7,4-7,8 (7Н, м), 7,99 (1Н, с), 7 8,98 (1Н, с).
Препаративный пример 5.
N-[3-{N' -метил-N' -(2-(3,5-диметоксифенил)этил)амино}пропил]фталимид
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397

Смесь, включающая 9,30 г N-метил-(2-(3,5-диметоксифенил)-этил)амина, 13,4 г N-(3-бромпропил)фталимида, 7,2 г карбоната калия и 100 мл диметилформамида, перемешивалась при 80оС в течение 8 ч. После завершения реакции реакционная смесь фильтровалась для удаления неорганического вещества. Фильтрат перегонялся для удаления диметилформамида. К остатку добавлялся этилацетат. Полученная смесь промывалась водой и экстрагировалась три раза разбавленной соляной кислотой. Экстракты объединялись, нейтрализовались концентрированным водным аммиаком и экстрагировались хлороформом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и фильтровался. Фильтрат перегонялся для удаления растворителя. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол) и получалось 12,4 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 64%). ЯМР/CDCl3/ δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,5-3,8 (2Н, м), 3,75 (6Н,с), 6,20-6,36 (3Н, м), 7,50-7,90 (4Н, м).
Препаративный пример 6.
N-метил-N-(2-(3,5-диметоксифенил)эт-ил)-1,3-пропандиамин
CH3O
Figure 00000398
(CH2)-
Figure 00000399
(CH2)3- NH2
9,24 г N-[3-(N'-метил-N'-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)амино)пропил фталимида, полученного в препаративном примере 5, и 4 мл гидразинмоногидрата растворялись в 100 мл этанола, и получался раствор. Данный раствор нагревался при дефлегмации в течение 2 ч, охлаждался до комнатной температуры и фильтровался для удаления выделившегося осадка. Фильтрат перегонялся для удаления этанола. К остатку добавлялся хлороформ. Полученная смесь промывалась водным раствором каустической соды два раза и насыщенным водным раствором поваренной соли один раз, сушилась над безводным сульфатом магния и перегонялась для удаления растворителя. Получалось 5,81 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 96%). Данное масло использовалось в следующей реакции без дополнительной очистки.
ЯМР/CDCl3/ δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 1,22 (2Н, широкий с), 2,28 (3Н, с), 2,3-2,8 (8Н, м), 3,75 (6Н, с), 6,2-6,4 (3Н, м).
По способу, аналогичному описанному выше, приготавливались следующие соединения:
N-метил-N-[2-(3,4-диэтоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H2N -(CH2)3-
Figure 00000400
(CH2)
Figure 00000401
желтое масло, ЯМР /CDCl3/ δ: 1,21 (2Н, с), 1,3-1,8 (8Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,3-2,9 (8Н, м), 4,04(2Н, кв. I 7,0 Гц), 4,07 (2Н, кв. I 7,0 Гц), 6,6-7,0 (3Н, м).
N-метил-N-[2-(3,4-этилендиоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H2N -(CH2)3-
Figure 00000402
(CH2)
Figure 00000403
желтое масло, ЯМР/CDCl3/ δ: 1,4-2,1 (4Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,3-2,9 (8Н, м), 4,22 (4Н, с), 6,4-6,8 (3Н, м).
N-метил-N-[2-(4-пиридил)этил]-1,3-пропандиамин
H2N -(CH2)3-
Figure 00000404
(CH2)
Figure 00000405
N желтое масло, ЯМР/CDCl3/ δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,0-2,9 (13Н, м), 6,9-7,2 (2Н, м), 8,3-8,6 (2Н, м). N-метил-N-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тет-рагидронафтален-2-ил)-1,3-пропандиамин
H2N -(CH2)3-
Figure 00000406
желтое масло, ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-2,2 (6Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (9Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,56 (2Н, с).
H2N -(CH2)3-
Figure 00000407
(CH2)
Figure 00000408
желтое масло, ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (4Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,3-2,9 (8Н, м), 6,9-7,3 (5Н, м).
N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифен-ил)-этил]-1,3-пропандиамин
H2N -(CH2)3-
Figure 00000409
(CH2)
Figure 00000410
желтое масло, ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (4Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,1-2,8 (8Н, м), 5,90 (2Н, с), 6,4-6,7 (3Н, м).
N-метил-N-[2-(3-метоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H2N -(CH2)3-
Figure 00000411
(CH2)
Figure 00000412
желтое масло, ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (2Н, с), 1,4-1,8 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,2-2,9 (8Н, м), 3,84 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,9-7,2 (1Н, м).
N-аллил-N-[2-(4-метоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H2N -(CH2)3-
Figure 00000413
желтое масло, ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (2Н, с), 1,4-1,8 (2Н, м), 2,4-2,8 (8Н, м), 3,10 (2Н, д. I 7 Гц), 3,74 (3Н, с), 4,96-5,30 (2Н, м), 5,76-6,02 (1Н, м), 6,6 (2Н, д. I 10 Гц).
Препаративный пример 8. N-циклопентил-N'-метил-N-[2-(3,4-ди-метоксифенил)этил-1,3-пропандиамин
Figure 00000414
(CH2)3-
Figure 00000415
(CH2)
Figure 00000416

500 мг N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-1,3-пропандиамина и 0,21 мл циклопентанона растворялись в 5 мл этанола с последующим добавлением 10 мг окиси платины для осуществления гидрирования при комнатной температуре под давлением 1 атм в течение 6 ч. Реакционная смесь фильтровалась для удаления катализатора. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, и получалось 660 мг целевого соединения в виде желтого масла (выход 100%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,1-2,1 (10Н, м), 2,2-2,9 (12Н, м), 2,9-3,2 (1Н, м), 3,84 (3H, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).
Препаративный пример 9.
N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]гомопи- перазин
HN
Figure 00000417
N
Figure 00000418
(CH2)
Figure 00000419

32,27 г гомопиперизина, 13.2 г 2-(3,4-диметоксифенил)этилхлорида и 71,3 г карбоната калия добавлялись к 500 мл ацетонитрила. Полученная смесь нагревалась при дефлегмации в течение 20 ч, охлаждалась и фильтровалась. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, и получался остаток. Данный остаток экстрагировался три раза эфиром. Экстракты объединялись, сушились над безводным сульфатом натрия и фильтровались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол изопропиламин 100: 10:1), и получалось 13,40 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 77%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,83-1,98 (2Н, м), 2,39-3,11 (13Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,55-6,83 (3Н, м).
Препаративный пример 10.
N,N'-диметил-N-[2-(3,4-диметоксифенил) этил]-1,3-пропандиамин
H
Figure 00000420
(CH2)3-
Figure 00000421
(CH2)
Figure 00000422

3,0 г N-метил-N-2-(3,4-диметоксифенил)этил-1,3-пропандиамина растворялось в смеси, включающей 1,8 мл триэтиламина и 100 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при охлаждении смесью лед-вода. К полученному раствору по каплям добавлялось 1,0 мл метилхлорформата. Полученная смесь перемешивалась в течение нескольких минут и перегонялась для удаления дихлорметана. Остаток экстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и перегонялся для удаления растворителя. Таким образом получалось 2,84 г метилкарбамата. Данный метилкарбамат растворялся в 100 мл тетрагирофурана с получением раствора. Данный раствор по каплям добавлялся к раствору 0,54 г литийалюминийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана. Полученная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждалась льдом. К получающейся смеси последовательно добавлялось 0,5 мл воды, 0,5 мл 15% водного раствора каустической соды и 1,5 мл воды. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением сульфата магния. Полученная смесь фильтровалась, и фильтрат перегонялся для удаления растворителя. Таким образом получалось 2,30 г целевого соединения в виде светло-коричневого масла (выход 72%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (1Н, шир.с), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,39 (3Н, с), 2,4-2,9 (8Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).
Препаративный пример 11.
N-метил-N-(4-(трет-бутилдиметилсилокси) бутан-2-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] амин
t Bu
Figure 00000423
- O (CH2)2-CH-N-(CH2)
Figure 00000424

2,39 г метансульфонилхлорида постепенно добавлялось к 50 мл раствора 3,55 г 4-(трет-бутилдиметилсилокси)бутан-2-ола и 2,1 г триэтиламина в эфире при охлаждении льдом. Через 30 мин к полученной смеси добавлялась вода. Полученная смесь экстрагировалась эфиром. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия, фильтровался и перегонялся для удаления эфира. Остаток растворялся в 50 мл ацетонитрила с последующим добавлением 6,74 г N-метил-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амина хлоргидрата и 7,7 г карбоната калия. Полученная смесь нагревалась при дефлагмации в течение 12 ч, охлаждалась и фильтровалась для удаления образовавшихся кристаллических осадков. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и экстрагировался три раза эфиром. Эфирные слои объединялись, промывались водным раствором обычной соли, сушились над безводным сульфатом магния и фильтровались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 100:1), получалось 2,34 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 35%).
ЯМР (CDCl3) δ: 0,05 (6Н, с), 0,88 (9Н, с), 0,94 (3Н, д. I 6,1 Гц), 1,26-1,95 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,36-3,03 (5Н, м), 3,58 (2Н, т. I 5,8 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,55-6,80 (3Н, м).
Препаративный пример 12. N-[3-((N'-метил-N'-2-(3,4-диметоксифе-нил)этил)амино)бутил]-фталимид
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428

N-метил-N-(4-(трет-бутилдиметилсилок- си)бутан-2-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] амин растворялся в 12 мл тетрагидрофурана с получением раствора. К указанному раствору при комнатной температуре постепенно по каплям добавлялось 12 мл раствора (1 ммоль) тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч и перегонялась для удаления растворителя. Остаток экстрагировался три раза эфиром. Экстракты объединялись, сушились над безводным сульфатом натрия и концентрировались при пониженном давлении. Остаток растворялся в 12 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением 900 мг фталимида и 1,61 г трифенилфосфина. К полученной смеси при комнатной температуре постепенно добавлялось 1,07 г диэтилазодикарбоксилата. Полученная смесь перемешивалась в течение ночи и перегонялась для удаления растворителя. Остаток подкислялся 0,5 н. соляной кислотой и промывался эфиром. Водный слой подщелачивался гидроокисью лития и экстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и фильтровался. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 100-1), и получалось 2,19 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 90%).
ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (3Н, д. I 8,5 Гц), 1,43-2,01 (2Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,44-2,93 (5Н, м), 3,60-3,81 (2Н, м), 3,91 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,80 (3Н, м), 7,57-7,97 (4Н, м).
Препаративный пример 13.
3-[N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)амино]бутиламин
H2N -(CH2)2-
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431

46,36 г N-[3-[N'-метил-2-(3,4-диметоксифенил)этил)амино-3-метилпропил] фтали- мида и 7,03 г гидразинмоногидрата добавлялись к 500 мл этанола. Полученная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждалась и фильтровалась для удаления образовавшихся белых осадков. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавлялось 200 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия с последующим экстрагированием три раза хлороформом. Экстракты объединялись, промывались насыщенным водным раствором обычной соли, сушились над безводным сульфатом натрия и концентрировались при пониженном давлении с получением 26,88 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 86%).
ЯМР(CDCl3) δ: 0,93 (3Н, д. I 6,3 Гц), 0,93-1,82 (4Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,24-2,93 (7Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,54-6,84 (3Н, м).
Препаративный пример 14.
N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил]-2-метил-1,3-пропандиамин
H2N CH2-
Figure 00000432
- CH2-
Figure 00000433
(CH2)
Figure 00000434

Смесь, включающая 6,5 г иодгидрата N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)этиламина, 1,6 г метакрилонитрила и 2,4 г триэтиламина нагревалась примерно при 70оС в течение 2,5 ч и охлаждалась с последующим добавлением дихлорметана. Объединенная смесь промывалась водой, сушилась над сульфатом магния и перегонялась для удаления растворителя. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан этанол 100:1) и получалось 2,1 г 3-[N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-амино]-2-метилпропио- нитрила.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,24 (3Н, д. I 7 Гц), 2,30 (3Н, с), 2,3-2,8 (7Н, м), 3,8 (6Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м).
2,1 н. указанного нитрила и 0,2 мл концентрированной соляной кислоты растворялись в 30 мл этанола с последующим добавлением 0,2 г окиси платины для осуществления гидрирования под давлением водорода 2,1 кг/см2. Реакционная смесь фильтровалась для удаления катализатора. Фильтрат перегонялся при пониженном давлении для удаления этанола. Остаток подщелачивался разбавленным раствором каустической соды. Водный слой экстрагировался дихлорметаном. Экстракт промывался водой, сушился над сульфатом магния и перегонялся при пониженном давлении, давая 1,98 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 38%).
ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (3Н, д. I 7 Гц), 1,36 (2Н, с), 1,50-1,80 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,1-2,8 (8Н, мэ), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м).
П р и м е р 1. (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)-пропил] -4-(4-1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутанам- ид
Figure 00000435
‗‗ CHCH2CONH - (CH2)3- N -
Figure 00000436

62,1 г (Е) 4-[4(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бутеновой кислоты и 36,8 г N-гидроксибензотриазола добавлялись к 800 мл ацетонитрила, содержащего 50% воды, с последующим перемешиванием при охлаждении смесью льда и воды. К полученной смеси порциями добавлялось 56,2 г N,N -дициклогексилкарбодиимида. Полученная смесь перемешивалась в течение 2 ч с последующим добавлением 65,4 г N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] 1,3-пропандиамина. После завершения указанного капельного добавления полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 дней и фильтровалась для удаления образовавшихся осадков. Фильтрат промывался достаточно этилацетом и экстрагировался разбавленной соляной кислотой. Величина рН водного слоя доводилась с помощью карбоната калия до 9. Получающийся в результате слой эстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия, концентрировался при пониженном давлении и очищался с помощью хроматографии нам силикагельной колонке (растворитель: хлороформ-метанол-концентрированный водный аммиак 1000:100:2) с получением 61,7 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 52%).
ЯМР (СDСl3) δ: 1,5-1,8 (2Н,м), 2,2 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,02 (2Н, д. I= 6,5 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н,с), 3,86 (3Н,с), 6,20 (1Н, дт, I=6,1 Гц, 15,8 Гц), 7,46 (1Н, д. I=15,8 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,1-7,5 (7Н,м), 7,77 (1Н,с).
П р и м е р 2. (Е)-N-[3((N -(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-проп- ил]-4-(4-1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-буте- намид
Figure 00000437
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000438
-
Figure 00000439
(CH2)3-
Figure 00000440
(CH2)
Figure 00000441

60 г (Е-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бутеновой кислоты добавлялось к 1000 мл ацетонитрила, содержащего 50% воды. Полученная смесь перемешивалась при охлаждении смесью льда и воды с последующим добавлением 57,0 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 37,3 г N-гидроксибензотриазола. Полученная смесь перемешивалась в течение примерно 4 ч и получался раствор. К указанному раствору добавлялся раствор 66,3 г N-метил-N-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-1,3-пропандиамина примерно в 60 мл ацетонитрила по каплям. Температура полученной смеси поднималась до комнатной. Полученная смесь перемешивалась в течение ночи, нагревалась до температуры 30-40оС и перемешивалась примерно в течение 4 ч. После завершения реакции реакционная смесь фильтровалась для удаления образовавшихся осадков. Фильтрат перегонялся для удаления ацетонитрила, а затем добавлялся этилацетат. Полученная смесь экстрагиpовалась разбавленной соляной кислотой два раза. Экстракты объединялись, нейтрализовались концентрированным водным аммиаком и экстрагировались хлороформом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и перегонялся для удаления растворителя, давая таким образом желтое масло. Данное желтое масло очищалось с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ-метанол-концентрированный водный аммиак 100:10:0,2), получалось 74 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 62%).
ЯМР (СDСl3) δ: 1,5-1,8 (2Н,м), 2,17 (3Н, с), 2,3-2,5 (6Н,м), 3,01 (2Н, д. I=5,4 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,72, (6Н,с), 6,0-6,3 (4Н,м), 6,40 (1Н, д. I= 15,5 Гц), 7,1-7,5 (7Н,м), 7,78 (1Н, с).
Дигидрат дихлоргидрата полученного бутенамида получался следующим образом.
258,9 г полученного продукта растворялось в 7770 мл ацетона и к раствору добавлялось 516 мл воды. Смесь охлаждалась льдом. К ней по каплям добавлялось 210 мл ацетонового раствора и 100 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь перемешивалась на протяжении одной ночи. Получившиеся в смеси осадки отделялись фильтрованием и промывались 1 л ацетона. Они затем сушились при 55оС, давая 270 г дигидрата дихлоргидрата, представляющего собой порошок от белого до светло-желтого, при этом выход составил 90,1% Было найдено, что продукт показал пик теплового поглощения примерно 100оС согласно DSC. Со ссылкой на С27Н34N4О3 ˙ 2НСl ˙ 2Н2О, результаты его элементного анализа были:
Вычислено, С 56,74; Н 7,05; N 9,80.
Найдено, С 56,72; Н 6,93; N 9,86.
П р и м е р 3. (Е)-N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-бутил]-4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
Figure 00000442
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000443
-
Figure 00000444
-(CH2)2-
Figure 00000445
N-(CH2)
Figure 00000446

51,2 г (Е)-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бутеновой кислоты и 27,24 г N-гидроксибензотриазола растворялись в смеси, включающей 500 мл воды и 500 мл ацетонитрила, с последующим добавлением 41,6 г N,N -дициклогексилкарбодиимида. Полученная смесь перемешивалась при 0оС в течение 30 мин с последующим медленным ступенчатым добавлением раствора 3-(N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)амино)бутиламина, полученного в препаративном примере 13, в 160 мл ацетонитрила. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи, нагревалась при 40оС в течение 2 ч, охлаждалась и фильтровалась. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Величина рН водного слоя доводилась до 3, после чего добавлялся этилацетат. Полученная смесь встряхивалась для удаления органического слоя. Остающийся водный слой подщелачивался гидроокисью натрия и экстрагировался три раза этилацетатом. Этилацетатные слои объединялись, сушились над сульфатом натрия и концентрировались при пониженном давлении, давая остаток. Данный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ-метанол-концентрированный водный аммиак 1000:100:2), давая 57,7 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 63%).
ЯМР (400 мГц, СDСl3) δ: 0,92 (3Н,д, I=6,2 Гц), 1,40 -1,65 (2Н,м), 2,18 (3Н, с), 2,50-2,70 (4Н,м), 2,65-2,90 (1Н, м), 3,02 (2Н,д. I=7,0 Гц), 3,05-3,20 (1Н, м), 3,50-3,60 (1Н, м), 3,83 (3Н,с), 3,85 (3Н,с), 6,30 (1Н, дт. I= 7,0 Гц, 16,1 Гц), 6,47 (1Н, д. I=16,1 Гц), 6,62-6,71( 2Н,м), 6,76 (1Н,д. I= 8,1 Гц), 7,16 (1Н, широкий с), 7,26 (1Н,м), 7,29 (2Н,д, I=8,4 Гц), 7,43 (2Н, д. I=8,4 Гц), 7,83 (1Н, широкий с).
П р и м е р ы 4-36. Соединения, описанные в примерах 4-37, получались по способу, аналогичному примеру 1, за исключением того, что (Е)-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] -3-бутеновая кислота заменялась соответствующей 4-замещенной фенил-3-бутеновой кислотой, а N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -1,3-пропандиамин заменялся соответствующим замещенным алкилендиамином.
П р и м е р 4. (Е)-N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N -метил)амино)пропил]-N- циклопентил-4-(4)-(1Н-имидазол-1-ил)фенил) -3-бутенамид
Figure 00000447
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000448
H2)3-N-(CH2)
Figure 00000449

ЯМР (CDСl3) δ: 1,2-2,0 (10Н,с), 2,30 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,0-3,4 (5Н, м), 3,80 (3Н,с), 3,83 (3Н,с),6,24 (1Н,дт. I=7,2 Гц, 16,0 Гц), 6,46 (1Н, д. I=16,7 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,77 (1Н, с).
П р и м е р 5. (Е) N-[3-((N -(2-(4-пиридилэтил)-N'-метил)амино)пропил] -4- (4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенам- ид
Figure 00000450
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000451
Figure 00000452
(CH2)3- N -(CH2)
Figure 00000453
N
ЯМР (СDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н,м), 3,22 (3Н,с), 2,3-3,8 (6Н,м), 3,06 (2Н,д. I= 5,7 Гц), 3,1-3,5 ( 2Н, тм), 6,26 (1Н,дт, I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,51 (1Н,д. I=15,8 Гц), 6,7-7,1 (3Н,м), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,78 (1Н,с), 8,3-8,5 (2Н,м).
П р и м е р 6. (Е)-N-метил-N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутен- амид
Figure 00000454
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000455
-
Figure 00000456
(CH2)3-
Figure 00000457
(CH2)
Figure 00000458

ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 150оС) δ: 1,65≈1,75 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,45 (2Н, м), 2,60-2,7 (2Н, м), 2,70-2,80 (2Н, м), 2,94 (3Н, бс), 3,30 (2Н, I=6,6 Гц, 1,5 Гц), 3,33-3,37 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,77 (3Н,с), 6,37 (1Н, дт. I= 16,1 Гц, 6,6 Гц), 6,52 (1Н, дт. I=16, 1 Гц, 1,5 Гц), 6,74 (1Н, дд, I=8,1 Гц, 2,2 Гц), 6,83 (1Н, д. I=2,2 Гц), 6,84 (1Н, д, I=8,1 Гц), 7,09 (1Н, бс), 7,46, 7,55 (4Н, м), 7,55-7,57 (1Н, м), 8,05 (1Н, бс).
П р и м е р 7. (Е) N-[3-((N -(2-(3-метоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000459
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000460
-
Figure 00000461
(CH2)3-
Figure 00000462
(CH
Figure 00000463

ЯМР (СDСl3) δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н,с), 2,40-2,81 (6Н, м), 3,08 (2Н,I=6,8 Гц), 3,2-3,5 (2Н,м), 3,75 (3Н,с), 6,23 (1Н,дт, I=6,8 Гц, 16, 2Н Гц), 6,48 (1Н,д, I=16,2 Гц), 6,64-6,80 (4Н, м), 7,00-7,48 (7 Н, м), 7,80 (1Н, шир).
П р и м е р 8. (Е) N[3-((N -(2-(4-метоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4)-(1Н-имидазол- 1-ил)фенил-3-бутенамид
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472

ЯМР (CDCl3) δ: 1,44-1,80 (2Н,м), 2,20 (3Н,с), 2,30-2,80 (6Н,м), 3,0 (2Н, д. I=7,0 Гц), 3,16-3,40 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 6,20 (1Н, дт. I=7,0 Гц, 16,0 Гц), 6,40 (1Н, д. I=16,0 Гц), 6,60-7,5 (11Н,м), 7,72 (1Н,с).
П р и м е р 9. (Е) N-3-((N -(2-фенилэтил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)- 3-бутенамид
Figure 00000473
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000474
-
Figure 00000475
(CH2)3-
Figure 00000476
(CH
Figure 00000477

ЯМР (СОСl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,35-2,90 (6Н,м), 3,00 (2Н, д. I=7,2 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 6,20 (1Н, дт. I=7,2 Гц, 16,2 Гц), 6,43 (1Н, д. I=16,2 Гц), 6,75-7,65 (12Н,м), 7,75 (1Н, шир.).
П р и м е р 10. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил-N -метил)амино)проп-ил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)-3-бутенамид
Figure 00000478
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000479
-
Figure 00000480
-(CH2)3-
Figure 00000481
C
Figure 00000482

ЯМР (СDСl3) δ: 1,50-1,84 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,34-2,76 (6Н, м), 3,04 (2Н, I= 6,0 Гц), 3,16-3,46 (2Н,м), 3,74 (9Н,с), 5,96-6,56 (4Н,м), 7,04-7,48 (7Н,с), 7,72-(1Н,с).
П р и м е р 11. (Е) N-3-((N -(2-(3,4-диэтоксифенил)этил)N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол 1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000483
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000484
-
Figure 00000485
-(CH2)3-
Figure 00000486
C
Figure 00000487

ЯМР (СDСl3) δ:
1,40 (3Н, I=7,0 Гц), 1,41 (3Н, т, I=7,0 Гц), 1,5-1,8 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I=5,7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,99 (2Н, кв, I= 7,0 Гц), 4,00 (2Н, кв, I=7,0 Гц), 6.18 (1Н, дт. I=5,7 Гц, 15,5 Гц), 6,44 (1Н; д, I=15,5 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,0-7,5 (7Н,м), 7,75 (1Н, шир.с).
П р и м е р 12. (Е) N-[3-((N -(2-(2,5-диметоксифенил)этил) N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-буте-намид
Figure 00000488
‗‗
Figure 00000489
Figure 00000490

ЯМР (СDСl3) δ:
1.50-1,80 (2Н,м), 2,20 (3Н,с), 2,40-2,80 (6Н,с), 3,04 (2Н,д. I=5,7 Гц), 3,16-3,44 (2Н,м), 3,64 (3Н,с), 3,68 (3Н,с), 5,90-6,52 (2Н,м), 6,52-6,80 (3Н, м), 7,04-7,60 (7Н,м), 7,72 (1Н,с).
П р и м е р 13. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-метилендиоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-буте-намид
Figure 00000491
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000492
-
Figure 00000493
-(CH2)3-
Figure 00000494
(CH2)
Figure 00000495

ЯМР (СDCl3) δ:
1,45-1,80 (2Н, м), 2,16 (3Н,с), 2,30-2,70 (6Н,м), 3,04 (2Н,д. I=5,4 Гц), 3,10-3,40 (2Н, м), 5,80 (2Н,с), 6,0-6,72 (5Н, м), 7,04-7,60 (7Н,м), 7,76 (1Н,с).
П р и м е р 14. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-этилендиоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)3-бутен- амид
Figure 00000496
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000497
-
Figure 00000498
-(CH2)3-
Figure 00000499
(C
Figure 00000500

ЯМР (СDCl3) δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,18(3Н, с), 2,3-2,7 (6Н,м), 3,06 (2Н,д, I=6,2 Гц), 3,2-3,5 (2Н,м), 4,18 (4Н,с), 6,0-6,8 (5Н,м), 7,0-7,5 (7Н,м), 7,78 (1Н,с).
П р и м е р 15. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-пропил]-4-(3-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505
H
Figure 00000506
Figure 00000507

ЯМР (СDСl3) δ:
1.5-1,8 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,0 (2Н,д,I=6,1 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н,с), 3,80 (3Н,с), 6,26 (1Н,дт. I=16,6 Гц, 6,1 Гц), 6,38 (1Н, д, I=16,6 Гц), 6,5-6,7 (3Н, м), 6,9-7,2 (7Н,м), 7,72 (1Н, шир.с).
П р и м е р 16. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)-амино)пропил]-4-(4-(2-метил 1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513

ЯМР (СDСl3) δ:
1,5-1,9 (2Н,м), 2,23 (3Н,с), 2,33 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,06 (2Н,д,I= 5,7 Гц), 3,1-3,5 (2Н,м), 3,82 (3Н,с), 3,85 (3Н,с), 6,30 (Н,дт.I=5,7 Гц, 15,4 Гц), 6,53 (1Н, д. I=15,4 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 6,95 (1Н, д. I=1,3 Гц), 7,00 (1Н, д. I=1,3 Гц), 7,0-7,2 (2Н,м), 7,2-7,5(3Н,м).
П р и м е р 17. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил] -циклопентил-4- (4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000514
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000515
H2)3-N-(CH2)
Figure 00000516

ЯМР (CDCl3) δ:
1,20-2,08 (10Н,м), 2,31 (3Н,с), 2,34 (3Н,с), 2,40-2,87 (6Н,м), 2,95-3,40 (5Н, м), 3,81 (Н3, с), 3,84 (3Н, с), 6,20-6,50 (2Н,м), 6,51-6,80 (3Н,м), 6,81-7,00 (2Н,м), 7,00-77,20 (2Н,м), 7,30-7,50 (2Н,м).
П р и м е р 18. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-метил- 1Н-имидазол-1-ил)-3-бутенамид
Figure 00000517
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000518
-
Figure 00000519
-(CH2)3-
Figure 00000520
(C
Figure 00000521

ЯМР (СDCl3) δ:
1,5-1,8 (2Н,м), 2,20-(3Н,с), 2,27 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,04 (2Н,д,I= 5,7 Гц), 3,2-3,5 (2Н,м), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,23 (1Н, дт. I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,49 (1Н,д,I=15,8 Гц), 6,96 I1Н,д, I=0,9 Гц), 7,1-7,5 (5Н,м), 7,67 (1Н,д, I=0,9 Гц).
П р и м е р 19. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N -метил)амино)пропил]-4-4-(3- -пиридил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000522
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000523
-
Figure 00000524
-(CH2)3-
Figure 00000525
(C
Figure 00000526

ЯМР (СDCl3) δ:
1,5-1,7 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,04 (2Н,д,I=5,4 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н,с), 3,80 (3Н,с), 6,30 (1Н,дт,I=15,8 Гц, 5,4 Гц), 6,44 (1Н, д, I= 15,8 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,2-7,5 (6Н,м), 7,76 (1Н,дм,I=8,3 Гц), 8,50 (1Н,дд. I=5,4 Гц, 2,5Гц), 8,76 (1Н,д, I=2,5 Гц).
П р и м е р 20. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(3-пиридил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000527
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000528
-
Figure 00000529
-(CH2)3-
Figure 00000530
(C
Figure 00000531

ЯМР (СDCl3) δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н,с), 2,30-2,70 (6Н,м), 3,08 (2Н,д, I=5,4 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (9Н,с), 6,30 (2Н,с), 6,36 (1Н,дт. I=5,4 Гц, 15,8 Гц), 6,46 (1Н,д,I=15,8 Гц), 7,1-7,6 (6Н,м), 7,75 (1Н,д, I=7,2 Гц), 8,5 (1Н, шир. с), 8,75 (1Н, шир.с).
П р и м е р 21. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил) N -метил)амино)пропил]-4-(4-(2-пиридил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000532
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000533
-
Figure 00000534
-(CH2)3-
Figure 00000535
(CH
Figure 00000536

ЯМР (СDCl3) δ:
1,5-1,9(2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,2-2,8 (6Н,м), 3,08 (2Н,д,I=6,5 Гц), 3,2-3,6 (2Н,м), 3,82 (6Н,с), 6,34 (1Н,дт,I=15,8 Гц, 6,5 Гц), 6,50 (1Н,д, I= 15,8 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,4 (2Н,м), 7,46 (2Н,д, I=8,3 Гц), 7,7-7,8 (2Н, м), 7,96 (2Н,д, I=8,3 Гц), 7,7-7,8 (2Н,м), 7,96 (2Н,д, I=8,3 Гц), 8,70 (1Н,м).
П р и м е р 22. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N -метил)амино) пропил]-4-(4-(4-пиридил)фенил)-3-бутена- мид
N
Figure 00000537
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000538
-
Figure 00000539
-(CH2)3-
Figure 00000540
(CH
Figure 00000541

ЯМР (CDCl3) δ:
1,6-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н,м), 3,14 (2Н,д, I=6,1 Гц), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,88 (3Н,с), 3,90 (3Н,с), 6,48 (1Н,дт.I=16,8 Гц, 6,1 Гц), 6,60 (1Н,д,I=16,6 Гц), 6,6-6,9 (3Н,м), 7,3-7,7 (7Н,м), 8,71 (2Н,м).
П р и м е р 23. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н- пиррол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000542
‗‗
Figure 00000543
Figure 00000544
Figure 00000545

ЯМР (СDCl3) δ:
1,48-1,92 (2Н,м), 2,19 (3Н,с), 2,35-2,80 (6Н,м), 3,05 (2Н,д, I=6,2 Гц), 3,20-3,60 (2Н,м), 3,82 (6Н,с), 6,0-6,5 (4Н,м), 6,5-6,8 (3Н,м), 6,9-7,1 (2Н, м), 7,1-7,4 (4Н,м).
П р и м е р 24. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил] -4-(4-(имидазо 1,2-а пиридин-6-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000546
Figure 00000547
Figure 00000548
Figure 00000549
Figure 00000550

ЯМР (СDCl3) δ:
1,6-1,9 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,7-2,8 (6Н,м), 3,09 (2Н,д,I=6,1 Гц), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н,с), 3,85 (3Н, с), 6,36 (1Н,дт,I=16,2 Гц, 6,1 Гц), 6,52 (1Н,д, I=16,2 Гц), 6,6-6,9 (3Н,м), 7,2-7,6 (8Н,м), 8,46 (1Н,м).
П р и м е р 25. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4- (1Н-1,2,4-триазол)-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000551
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000552
-
Figure 00000553
-(CH2)3-
Figure 00000554
(CH
Figure 00000555

ЯМР (СDCl3) δ:
1,50-1,85 (2Н, м), 2,20 (3Н,с),2,18-2,80 (6Н,м), 3,02 (2Н,д,I=6,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н,с), 6,22 (1Н,дт, I=6,0 Гц, 16,2 Гц), 6,46 (1Н, д, I= 16,2 Гц), 6,35-6,78 (3Н,м), 7,0-7,3 (1Н,м), 7,3-7,6 (4Н,м), 8,00 (1Н,с), 8,44 (1Н,с).
П р и м е р 26. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)проп-ил]-4-(4-(1Н- бензимидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000556
Figure 00000557
Figure 00000558
Figure 00000559

ЯМР (СDCl3) δ:
1,44-1,80 (2Н, м), 2,20 (3Н,с), 2,32-2,80 (6Н,м), 3,0 (2Н,д,I=6,0 Гц), 3,10-3,44 (2Н, м), 3,72 (3Н,с), 3,76 (3Н,с), 6,0-6,44 (2Н,м), 6,48-6,76(3Н, м), 7,10-7,6 (9Н,м), 8,0 (1Н,с).
П р и м е р 27. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000560
CH ‗‗ CHCH2__
Figure 00000561
-
Figure 00000562
-(CH2)3-
Figure 00000563
(CH
Figure 00000564

ЯМР (СDCl3) δ:
1,4-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н,м), 3,0 (2Н,д, I=5,0 Гц), 3,16-3,40 (2Н,м), 3,76 (6Н,с), 5,96-6,76 (6Н,м), 7,2-7,7 (7Н,м), 7,8 (1Н, д, I=3 Гц).
П р и м е р 28. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-пропил]-4-(4-(1,3- оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000565
‗‗ CHCH2__
Figure 00000566
Figure 00000567
Figure 00000568

ЯМР (СDCl3) δ:
1.50-1,86 (2Н, м), 2,18 (3Н,с), 2,30-2,76 (6Н,м), 3,05 (2Н,д,I=6,2 Гц), 3,20-3,54 (2Н,м), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,22 (1Н,дт,I=15,1 Гц, 6,2 Гц), 6,44 (1Н,д,I=15,1 Гц), 6,56-6,76 (3Н,м), 7,28 (1Н,с), 7,3-7,66 (5Н,м), 7,86 (1Н,с).
П р и м е р 29. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-(1Н)- пиридон-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000569
N
Figure 00000570
CH ‗‗ CHCH2_
Figure 00000571
-
Figure 00000572
-(CH2)3-
Figure 00000573
(CH
Figure 00000574

ЯМР (СDCl3) δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,05 (2Н,д, I=5,3 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,0-6,5 (4Н,м), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,0-7,6 (7Н,м).
П р и м е р 30. (Е) N-[3-((N -(2-(4-метоксифенил)этил-N -аллил)-амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000575
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000576
-
Figure 00000577
-(CH2)3-
Figure 00000578

ЯМР (СDCl3) δ:
1,50-1,80 (2Н, м), 2,4-2,7 (6Н,м), 3,04 (2Н,д,I=5,0 Гц), 3,03 (2Н,д, I= 7,2 Гц), 3,16-3,44 (2Н, м), 3,7 (3Н,с), 4,96-5,24 (2Н,м), 5,5-6,0 (1Н,м), 6,0-7,5 (13Н,м), 7,76 (1Н,с).
П р и м е р 31. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил)-3-бутенамид
Figure 00000579
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000580
-
Figure 00000581
-(CH2)3-
Figure 00000582
(C
Figure 00000583

ЯМР (СDCl3) δ:
1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (1Н, шир.с), 2.50-3,00 (6Н,м), 3,08 (2Н, д, I=7,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н,с), 3,86 (3Н,с), 6,26 (1Н,дт,I=7,0 Гц, 14,4 Гц), 6,50 (1Н,д, I=14,4 Гц), 6,58-6,80 (3Н,м), 7,0-7,55 (7Н,м), 7,78 (1Н,с).
П р и м е р 32. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -аллил)амино)-пропил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000584
CH ‗‗ CHCH2-
Figure 00000585
-
Figure 00000586
-(CH2)3-
Figure 00000587

ЯМР (СDCl3) δ:
1,55-1,80 (2Н, м), 2,30-2,74 (6Н,м), 2,80-3,25 (4Н,м), 3,2-3,5 (2Н,м), 3,74 (6Н,с), 4,98-5,18 (2Н,м), 6,24 (1Н,дт,I=5,4 Гц, 16,2 Гц), 6,47 (1Н,д,I= 16,2 Гц), 6,62-7,45 (10 Н,м), 7,78 (1Н,с).
П р и м е р 33. N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N [(Е)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фе-нил)-3- бутеноил]гомопиперазин
Figure 00000588
CH ‗‗ CHCH2-C -N- N
Figure 00000589
N (C
Figure 00000590

ЯМP (СDCl3) δ:
1,73-2,07 (2Н,м), 2,41-3,13 (8Н,м), 3,21-3,83 (6Н,м), 3,83 (3Н,c), 3,85 (3Н,с),6,37-6,57 (2Н,м), 6,61-6,89 (3Н,м), 7,14-7,65 (6Н,м), 7,83 (1Н,с).
П р и м е р 34. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-2-метил- пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
Figure 00000591
CH ‗‗ CHCH2__
Figure 00000592
-
Figure 00000593
-CH
Figure 00000594
H2-
Figure 00000595
(CH2)
Figure 00000596

ЯМР (СDCl3) δ:
0,84 (3Н, д, I= 76,0 Гц), 2,16 (3Н,с), 2,2-2,8 (7Н,м), 3,0 (2Н,д,I=6,0 Гц), 3,4-3,8 (2Н,м), 3,8 (6Н,с), 5,96-6,8 (5Н,м), 7,0-7,5 (6Н,м), 7,76 (1Н, с), 7,8-8,1 (1Н,м).
П р и м е р 35. (Е) N[4-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)бутан-2-ил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
Figure 00000597
CH ‗‗ CHCH2_
Figure 00000598
-
Figure 00000599
-
Figure 00000600
(CH2)2-
Figure 00000601
(CH
Figure 00000602

ЯМР (CDCl3) δ:
1,16 (3Н, д,I=7,0 Гц), 1,4-1,8 (2Н,м), 2,2 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н,с), 3,9-4,2 (1Н,м), 6,0-6,8 (5Н,м), 7,04-7,6 (7Н,м), 7,74 (1Н,с).
П р и м е р 36. (Е) N-[4-((N -(2-3,5-диметоксифенил)этил-N -метил)амино)бутан-2-ил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000603
‗‗
Figure 00000604
Figure 00000605
Figure 00000606
Figure 00000607

ЯМР (СDСl3) δ:
1,18 (3Н,д,I=7,2 Гц), 1,4-2,0 (2Н,м), 2,21 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,01 (2Н, д,I=6,6 Гц), 3,73 (6Н,с), 3,9-4,3 (1Н,м), 6,24 (3Н,с), 6,27 (1Н, дт, I= 6,6 Гц), 15,8 Гц), 6,44 (1Н, д, I=15,8 Гц), 7,0-7,5 (7Н,м), 7,76 (1Н,с).
Примеры соединения II.
Пример получения I. (Е)-4-(4-фторфенил)-3-бутеновая кислота
F
Figure 00000608
CH ‗‗ CHCH2CO2H
74,4 г 4-фторбензальдегида и 233,6 г β-карбоксиэтилтрифенилфосфонийхлорида суспендиpовались в 700 мл тетрагидрофурана, и все выдерживалось на льду и перемешивалось. В смесь медленно по каплям добавлялось 500 мл тетрагидрофуранового раствора 141,4 г трет-бутилата калия. Спустя 30 мин температура доводилась до комнатной, а затем все перемешивалось в течение 10 ч. После добавления к смеси льда с водой и осветления эфиром показатель водородных ионов в водном слое устанавливался до рН 2 с помощью неразбавленной соляной кислоты. Затем осуществлялось экстрагирование этилацетатом. После сушки сульфатом магния и концентрирования, проводимого при пониженном давлении, полученное твердое вещество перекристаллизовывалось из водного этанола и получалось 53,98 г указанного соединения (выход 50%) в виде белых иглообразных кристаллов.
Т.пл. 114-115оС.
Элементный анализ для С10Н9FО2
Вычислено, С 66,64; Н 5,04; F 10,55.
Найдено, С 66,64; Н 5,02; F 10,44.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,28 (2Н,д,I=6,5 Гц), 6,16 (1Н,дт,I=6,5 Гц, 16,2 Гц), 6,50 (1Н,д.I=16,2 Гц), 7,2-7,5(4Н,м), 9,3 6 (1Н, широкий).
Указанным образом получалось следующее соединение.
(Е) (4-(2-фторфенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00000609
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 61-62оС. Элементный анализ для С10Н9FО1
Вычислено,С 66,64; Н 5,04.
Найдено, С 66,75; Н 5,03.
ЯМР (CDCl3) δ: 3,30 (2Н, д. 6,5 Гц), 6,17 (1Н, д, I=6,5 Гц, 16,6 Гц), 6,68 (1Н, д. I=16,6 Гц), 6,9-7,4 (4Н, м), 11,62 (1Н, широкий).
(Е) 4-(3-фторфенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00000610
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 66,5-67оС.
Элементный анализ для С10Н9FО2
Вычислено, С 66,64; Н 5,04; F 10,55.
Найдено, С 66,66; Н 4,95; F 10,51.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,28 (2Н, д. I=6,5 Гц), 6,24 (1Н, дт. I= 6,5 Гц, 16,2 Гц), 6,50 (1Н, д. I=16,2 Гц), 7,7-8,4 (4Н,м), 11,92 (1Н, широкий).
(Е) 4-(4-(метилтио)фенил)-3-бутеновая кислота
CH3S
Figure 00000611
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 131-132оС. Элементный анализ для С11Н12О2S
Вычислено, С 63,43; Н 5,81; S 15,40.
Найдено, С 63,78; Н 5,78; S 15,34.
ЯМР (СDCl3) δ: 2,47 (3Н,с), 3,28 (2Н, д. I=6 Гц), 6,16 (1Н,дт, I=7 Гц, 15 Гц), 6,44 (1Н, д. I=0,15 Гц), 7,01-7,35 (4Н, м).
(Е) 4-(4-цианофенил)-3-бутеновая кислота
NC
Figure 00000612
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 111-113оС. Элементный анализ для С11Н9NО2.
Вычислено, С 70,58; Н 4,85; N 7,48.
Найдено, С 70,61; Н 4,96; N 7,41.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,29 (2Н,д. I=5,7 Гц), 6,34 (1Н,дт. I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,58 (1Н,д. I=15,8 Гц), 7,3-7,7 (4Н,м), 9,84 (1Н, широкий).
(Е) 4-(4-хлорфенил)-3-бутеновая кислота
Cl
Figure 00000613
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 118,5-110оС. Элементный анализ для С10Н9Сl2
Вычислено, C 61,08; Н 4,61.
Найдено, С 61,12; Н 4,67.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,28 (2Н,д. I=6,0 Гц), 6,19 (1Н,дт. I=6,0 Гц, 16,2 Гц), 6,49 (1Н,д.I=16,2 Гц), 7,1-7,4 (4Н,м), 11,32 (1Н, широкий).
(Е) 4-(2-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00000614
‗‗ CHCH2CO2H
ЯМР (СDCl3) δ: 3,31(2Н, дд, I=1,0 Гц, 7,0 Гц), 3,86 (3Н,с), 6,27 (1Н, дт. I=7,0 Гц, 16,3 Гц), 6,7-7,5 (5Н,м) 10,5 (1Н, широкий).
(Е) 4-(3-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00000615
‗‗
Figure 00000616

Т.пл. 96,5-97,5оС.
Элементный анализ для С11Н12О3
Вычислено, С 68,74; Н 6,29.
Найдено, С 68,92; Н 6,23.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,29 (2Н, д. I=5,7 Гц), 3,80 (3Н,с), 6,28 (1Н, дт. I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,45 (2Н, д. I=15,8 Гц), 6,45 (2Н, д. I=15,8 Гц), 6,7-7,3 (4Н, м), 9,8 (1Н, шир.с).
(Е) 4-(4-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
CH
Figure 00000617
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 102,5-104,5оС. Элементный анализ для С11Н12О3
Вычислено, С 68,73; Н 6,30.
Найдено, С 68,84; Н 6,20;
ЯМР (СDCl3) δ: 3,26 (2Н,д, I=6,8 Гц), 3,78 (3Н,с), 6,10 (1Н, дт, I=6,8 Гц), 6,45 (1Н,д.I=16,6 Гц), 6,83 (2Н, д, I=8,6 Гц), 7,30 (2Н, д, I=8,6 Гц), 11,26 (1Н, шир.).
(Е) 4-(4-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00000618
‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 113-114оС. Элементный анализ для С11Н12О2
Вычислено, С 74,97; Н 6,87.
Найдено, С 79,94; Н 6,87.
ЯМР (СDCl3) δ:
2,32 (3Н, с), 3,27 (2Н, д. I=7,2 Гц), 6,18 (1Н, дт, I=7,2 Гц, 16,2 Гц), 6,49 (1Н, д, I=16,2 Гц), 7,0-7,4 (4Н,м), 11,0 (1Н, шир.).
(Е) 4-(3,4-дифторфенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00000619
‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 95-96оС. Элементный анализ для С10Н8F2О2
Вычислено, C 60,61; Н 4,07.
Найдено, С 60,85; Н 4,02.
ЯМР (СDCl3) δ:
3,28 (2Н, д, I=8 Гц), 6,10 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,24 (1Н, д. I=16 Гц), 6,9-7,3 (3Н,м).
(Е) 4-3,4-диметоксифенил)-3-бутеновая кислота
CH
Figure 00000620
CH ‗‗ CHCH2CO2H
ЯМР (СDСl3) δ:
3,24 (2Н, д, I= 6,5 Гц), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,06 (1Н,дт, I=6,5 Гц, 16,2 Гц), 6,40 (1Н, д, I=16,2 Гц), 6,8-7,0 (3Н,м), 8,40 (1Н, шир.).
(Е) 4-(3,4-метилендиоксифенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00000621
Figure 00000622
Figure 00000623

Т.пл. 114-115оС. Элементный анализ для С11Н10О4
Вычислено, С 64,07; Н 4,89.
Найдено, С 64,28; Н 4,95.
ЯМР (СDСl3) δ: 3,22 (2Н, д, I=8 Гц), 5,90 (2Н,с), 6,00 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,36 (1Н, д. I=16 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м).
(Е) 4-(3,4-метилендиокси)фенил-3-бутеновая кислота
Figure 00000624
Figure 00000625
Figure 00000626

Т.пл. 114-115оС. Элементный анализ для С11Н10О4
Вычислено, С 65,44; Н 5,49.
Найдено, С 65,56; Н 5,61.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,20 (2Н, д, I=8 Гц), 4,18 (4Н,с), 6,00 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д. I=16 Гц), 6,6-6,9 (3Н,м).
(Е) 4-(3,4-дихлорфенил)-3-бутеновая кислота
Cl
Figure 00000627
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 77-78оС. Элементный анализ для С10Н8Сl2
Вычислено, С 51,98; Н 3,49; Cl 30,68.
Найдено, С 52,21; Н 3,47; Сl 30,57.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,30 (2Н, д. I=6,5 Гц), 6,26 (1Н, дт. I=6,5 Гц, 15,8 Гц), 7,1-7,5 (3Н,м), 9,8 (1Н, шир.).
(Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-3-бутеновая кислота
CH
Figure 00000628
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 85-87оС. Элементный анализ для С13Н14О5
Вычислено, C 61,89; Н 6,39.
Найдено, С 61,90; Н 6,33.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,26 (2Н,д. I=8 Гц), 3,80 (3Н,с), 3,84 (6Н,с), 6,08 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I=16 Гц), 6,56 (2Н,с).
(Е) 4-(4-диметиламино)фенил)-3-бутеновой кислоты
Figure 00000629
N
Figure 00000630
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 203-204оС. Элементный анализ для С12Н15О2N
Вычислено, С 70,22; Н 7,37; N 6,82.
Найдено, С 70,36; Н 7,21; N 6,73.
ЯМР (СDCl3) δ: 2,94 (6Н, с), 3,25 (2Н, д. I=7 Гц), 6,00 (1Н, дт. I=7 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д. I=16 Гц), 6,55-6,75 (2Н,м), 7,16-7,35 (2Н,м).
(Е) 4-(4-(ацетиламино)фенил)-3-бутеновая кислота
CH3CONH
Figure 00000631
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 216-217оС. Элементный анализ для С12Н13С3N
Вычислено, С 65,74; Н 5,98; N 6,39.
Найдено, С 65,89; Н 5,93; N 6,24.
ЯМР (СDCl3) δ: 2,02 (3Н,с), 3,13 (2Н, д. I=6 Гц), 6,12 (1Н, дт. I=6 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д. I=16 Гц), 7,14-7,60 (4Н,м).
(Е) 4-(4-метоксикарбонил)фенил)-3-бутеновая кислота
CH3O2C
Figure 00000632
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 118,5-121оС. Элементный анализ для С12Н12О4
Вычислено, С 65,44; Н 5,49.
Найдено, C 65,65; Н 5,4.
ЯМР (СDCl3) δ: 3,30 (2Н,д. I=6,1 Гц), 3,88 (3Н, c), 6,33 (1Н, дт. I=6,1 Гц, 15,5 Гц), 6,56 (1Н, д. I= 15,5 Гц), 7,3-7,5 (2Н, м), 7,8-8,1 (2Н,м), 9,45 (1Н, шир).
(Е) 4-(4-(карбамоил)фенил)-3-бутеновая кислота
H2NCO
Figure 00000633
CH ‗‗ CHCH2CO2H
Т.пл. 247-249oC.
Элементный анализ для С11Н11NО3
Вычислено, C 64,38; H 5,40; N 6,83.
Найдено, C 64,54; H 5,38; N 6,78.
ЯМР (CDCl3) δ: 3,20 (3Н, д. I 5,8 Гц); 6,34 (1Н, дт. I 5,8 Гц, 15,8 Гц); 6,66 (1Н, д. I 15,8 Гц); 7,1-7,6 (3Н, м), 7,6-8,1 (3Н, м).
(Е) 4-((2-изопропилокси-4-метокси-3-метил)фенил)-3-бутеновая кислота
CH3O
Figure 00000634
HCH2CO2H
T.пл. 116-117оС. Элементный анализ для С15Н20О34
Вычислено, C 68,16; H 7,63.
Найдено, C 68,22; H 7,68.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (6H, д, I 7 Гц), 2,12 (3Н, с), 3,26 (2Н, дд, I 1 Гц, 6 Гц), 3,80 )3Н, с), 4,10 (1Н, гептет, I 7 Гц), 6,06 (1Н, дт, I 6 Гц, 17 Гц), 6,54 (1Н, д, I 9 Гц), 6,88 (1Н, д, I 17 гц), 7,22 (1Н, д. I 9 Гц), 8,40 (1Н, шир).
П р и м е р получения 2. N-(2-(N'-метил-N'-(2-(3,4-диметоксифенилэтил))амино)этил) фталимид
Figure 00000635
N-(CH2)4-
Figure 00000636
CH2)
Figure 00000637
H3
8,08 г соли йодистоводородной кислоты и N-метил(2-(3,4-диметоксифенил)этил)амина, 8,46 г N-(4-бромбутил) фталимида, 8,29 г карбоната калия и 50 мл N,N'-диметилформамида смешивались, и смесь перемешивалась при 80оС в течение 4 ч. После завершения реакции смесь разбавлялась водой и экстрагировалась хлороформом. После сушки безводным сульфатом магния смесь фильтровалась, и растворитель отгонялся. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель хлороформ-метанол 100:1) и получалось 9,44 г названного соединения (выход 95%) в виде желтоватого маслянистого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-1,9 (4Н, м), 2,2-2,9 (9H, м), 3,65 (2Н, т, I 6,8 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,5-6,7 (3Н, м), 7,5-7,9 (4Н, м).
П р и м е р получения 3. N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-1,4-(бутандиам- ин
H2N -(CH2)4-
Figure 00000638
(CH2)
Figure 00000639
H3
9,44 г N-(4-(N'-метил-N'-(3,4-диметоксифенил)этил)амино)бутил)фталимида, полученного в примере получения 2 и 1,27 г моногидрата гидразина растворялись в 50 мл метанола, и раствор нагревался с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывался, и метанол отгонялся. К нему добавлялся водный раствор каустической соды, и проводилось экстрагирование хлороформом, затем производилась сушка безводным карбонатом калия. Растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель хлороформ метанол неразбавленный водный аммиак 100:10:1) и получaлось 5,21 г названного соединения (выход 82%) в виде желтоватого маслянистого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-1,8 (4Н, м), 2,2-2,9 (11Н, м), 3,26 (2Н, шир.с), 3,84 (3Н, с), 3,8 (3Н, с); 6,5-6,9 (3Н, м).
Пpиведенное ниже соединение получалось указанным образом.
N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) 1,2-этилендиамин (желтое масло).
N-(3-аминопропил)-3-(3,4-(диметокси-фенил) пирролидин (желтое масло) и N-изопропил-N-(2-фенилэтил)-1,3-пропандиамин (желтое масло). Они имеют соответственно следующие формулы. Показаны соответственно результаты ЯМР:
H2N -(CH2)2-
Figure 00000640
(CH2)
Figure 00000641
H3
ЯМР (CDCl3) δ: 1,75 (2Н, шир.с); 2,1-2,9 (11Н, м); 3,85 (3Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,5-6,8 (3Н. м).
H2N -(CH2)3-
Figure 00000642

ЯМР ( CDCl3 CD3OD) δ: 1,5-3,5 (15Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,76 (3Н, с).
Figure 00000643
Figure 00000644
Figure 00000645

ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (3Н, д, I 7 Гц); 1,04 (3Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,8 (2Н, м), 2,1-3,4 (11Н, м), 6,9-7,4 (5Н, м).
П р и м е р получения 4. N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-изопропил-1,3-пропандиамин
H
Figure 00000646
-
Figure 00000647
(CH2)
Figure 00000648
H3
3,87 г N-метил-N-(2-(3.4-диметоксифенил)этил-1,3-пропандиамина и 15 мл ацетона растворялись в 50 мл этанола. К данному раствору добавлялось 0,1 г окиси пластины, а затем проводилось гидрирование при комнатной температуре и при давлении 3 кг/см2. В конце 3-часового периода катализатор концентрировался после фильтрования, получалось 4,52 г отмеченного соединения в виде желтого маслянистого вещества (выход 100%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,06 (3Н, д. I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,2-2.9 (13Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).
П р и м е р получения 5. (E)-N-(3-хлорпропил)3-(4-фторбензилиден)-2-пирролиди- нон
Figure 00000649
Figure 00000650
N-(CH2)3- Cl
0,96 г 60% гидроокиси натрия, 2,58 г 1-хлор-3-иодпропана и 20 мл N,N-диметилформамида смешивались, и смесь перемешивалась при комнатной температуре. К смеси добавлялось по каплям 3,82 г (Е)-3-(4-(фторбензилиден)-2-пирролидинона, растворенного в 20 мл N,N-диметилформамида, и смесь перемешивалась в течение 3 ч. После завершения реакции продукт помещался в смесь льда и воды и экстрагировался этилацетатом. После промывки водой продукт сушился безводным сульфатом магния, и растворитель отгонялся. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: н-гексан этилацетат 3:2), получалось 3,55 г отмеченного соединения (выход 66%) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м); 3,4-3,7 (6H, м), 6,9-7,6 (5Н, м).
С помощью указанного способа получалось следующее соединение.
(Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(3,4-метиленок-си)бензилиден-2- пирролидинон
Figure 00000651
Figure 00000652
N-(CH2)3- Cl желтоватое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,4-3,7 (6H, м), 5.99 (2Н, с), 6,7-7,1 (3Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м).
(Е)-N-(3-хлорпропил-3-(4-цианобензили- ден)-2-пирролидинон
Figure 00000653
Figure 00000654
N-(CH2)3- Cl
ЯМР (CDCl3) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,4-3,8 (6Н, м), 7,2-7,4 (1Н, м), 7,4-7,8 (4Н, м).
П р и м е р получения 6. (Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(4-фторфенил) пропанамид
F
Figure 00000655
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3- Cl
Смесь 4,15 г 3-(4-фторфенил) пропиленовой кислоты, 2,37 мл (тионилхлорида и 20 мл бензола нагревалась с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрирования при пониженном давлении получался хлорангидрид кислоты. Продукт затем растворялся в 20 мл дихлорметана, и раствор добавлялся по каплям при выдерживании на льду к смеси 4,23 г хлоргидрата 3-хлорпропиламина 10,47 мл N,N-диизопропилэтиламина и 50 мл дихлорметана. По истечении 1 ч смесь концентрировалась при пониженном давлении. После разбавления водой осуществлялось экстрагирование этилацетатом. Данная смесь промывалась разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушилась безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: н-гексан этилацетат 3,2 ), получалось 5,73 г отмеченного в заголовке соединения (выход 95%) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 3,3-3,7 (4Н, м), 6.20 (1Н, шир), 6.32 (1Н, д, 15,8 Гц), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,7 (3Н, м).
Рабочий пример 1. (Е)-N-(3-(N'-2-(2,3-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000656
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000657
(CH2)
Figure 00000658
H3
Смесь 30,0 г (Е)-4-(4-фторфенил)-3-бутеновой кислоты 14,6 мл тионилхлорида и 350 мл бензола нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрирование при пониженном давлении давало неочищенный хлорангидрид кислоты. Он растворялся в 200 мл дихлорметана и раствор затем добавлялся по каплям при выдерживании на льду в смеси 47,1 г (N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил-1,3-пропандиа- мина, 26,3 г безводного карбоната калия и 400 мл дихлорметана. Спустя 30 мин температура понижалась до комнатной, и смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции добавлялась вода, проводилось экстрагирование хлороформом, а затем сушка с использованием безводного сульфата натрия. Растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель хлороформ метанол 25: 1), получалось 55,3 г указанного соединения (выход 79%) в виде желтого маслянистого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ:1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д. I 6,8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,12 (1Н, дт, I 6,8 Гц, 15,2 Гц), 6,48 (1Н, д, I15,2 Гц), 7,6-7,8 (3Н, м), 7,8-8,1 (2Н, м), 8,1-8,4 (3Н, м).
Рабочий пример 2. Дихлоргидрат (Е-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамида
F
Figure 00000659
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000660
(CH2)
Figure 00000661

55,3 г (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил) амино)пропил)-4-(4-фтор- фенил)-3-бутенамида, полученного в рабочем примере 1, растворялось в 100 мл метанола, к которому добавлялся хлороформ. Далее к смеси добавлялся для кристаллизации простой эфир, получалось 56,1 г указанного соединения (выход 86%) в виде слегка желтого порошка.
Т.пл. 101оС.
Элементный анализ для C24H33FCl2N2O3
Вычислено. C 59.13; H 6,82; N 5,75; F 3,89.
Найдено, C 59,13; H 6,83; N 5,60; F 3,91.
Рабочие примеры 3-69. Следующие ниже соединения получались как в рабочем примере 1.
Рабочий пример 3. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)метил)амино)пропил))-3-фенилпропанамид
Figure 00000662
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000663
(CH2)
Figure 00000664
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,18 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,0-7,6 (7Н, м).
Рабочий пример 4. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,4-диметоксифенил)пропенамид
CH
Figure 00000665
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000666
(CH2)
Figure 00000667
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (СDСl3) δ 1,6-2,0 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,81 (6Н, с), 6,44 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-7,2 (6Н м), 7,50 (1Н, д. I 16 Гц).
Рабочий пример 5. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил))-3-(2,6-дихлорфенилпропена- мид
Figure 00000668
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000669
(CH2)
Figure 00000670
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 2,6-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,40 (1Н, д, I 18 Гц), 66-6,8 (3Н, м), 6,9-7,8 (5H, м).
Рабочий пример 6. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3.4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(2,5-диметоксифенил) пропe- намид
Figure 00000671
‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000672
(CH2)
Figure 00000673
H3
Желтое маслянистое вещество
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,30 (1Н, д, I 18 Гц), 6,6-7,3 (8Н, м), 7,7 (1Н, д, I 18 Гц).
Рабочий пример 7. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил))-3-(4-фторфенил)пропенамид
F
Figure 00000674
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000675
(CH2)
Figure 00000676
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ 1,5-1.9 (2Н,м), 2,28 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,12 (1Н, д, I 18 Гц), 6,72 (3Н, с), 6,8-7,6 (6Н, м).
Рабочий пример 8. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-фторфенил) пропенамид
Figure 00000677
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000678
(CH2)
Figure 00000679
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,09 (1Н, д, I 14 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,6 (6Г, м).
Рабочий пример 9. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3.4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил))-3-(4-цианофенил)пропeнамид
NC
Figure 00000680
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000681
(CH2)
Figure 00000682
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-3,0 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,14 (1Н, д, I 18 Гц), 6,72 (3Н, с), 7,2-7,9 (6Н, м).
Рабочий пример 10. (Е)-N-(((-3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-цианофенил) пропeнамид
Figure 00000683
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000684
(CH2)
Figure 00000685
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,20 (1Н, д, I 15 Гц), 6,68 (3Н, с), 7,1-7,7 (6Н, м).
Рабочий пример 11. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил))-4-(3-цианофенил)-3-бутенамид
Figure 00000686
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000687
(CH2)
Figure 00000688
H3
Коричневое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,02 (2Н, д. I= 6,8 Гц), 3,2-3,5(2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,1-6,9 (5Н, м), 7,1-7,7 (5Н, м).
Рабочий пример 12. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)N'-метил) амино)пропил)))-4-(2-цианофенил)-3-бутенамид
Figure 00000689
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000690
(CH2)
Figure 00000691
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,06 (2Н, д. I 6,8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,48 (1Н, дт, I 6,8 Гц, 16,2 Гц), 6,7-6,9 (4Н, м), 7,1-7,7 (5Н, м).
Рабочий пример 13. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил))-3-(2-трифторметил)фенил)пропeнамид
Figure 00000692
H ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000693
(CH2)
Figure 00000694
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (СDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,63-3,8 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,79 )3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,2-7,8 (6Н, м).
Рабочий пример 14. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-трифторметил)фенил) про- пенамид
Figure 00000695
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000696
(CH2)
Figure 00000697
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6H, м), 3,2-3,7 (2Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,16 (1Н, д, I 18 Гц), 6,76 (3Н, с), 7,20 (1Н, шир), 7,4-7,8 (6Н, м).
Рабочий пример 15. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил))-3-2-нафтил)пропенамид
Figure 00000698
Figure 00000699
Figure 00000700
Figure 00000701
H
Figure 00000702
Figure 00000703

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 2,5-2,9 (6Н, м), 3,4-3,9 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,30 (1Н, д, I 16 Гц), 6,76 (3Н, с), 7,2 (1Н, шир), 7,4-8,0 (8Н, м).
Рабочий пример 16. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино) пропил)))-3-(4-хлорфенил) пропенамид
Cl
Figure 00000704
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000705
(CH2)
Figure 00000706
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,2 (1Н, шир), 7,3-7,6 (5Н, м).
Рабочий пример 17. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-метансульфонилфенил) пропенамид
CH3-
Figure 00000707
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000708
(CH2)
Figure 00000709
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР )CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,08 (3Н, с), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3H, c), 3,87 (3Н, с), 6,22 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-6,8 (3Н, с), 7,36 (1Н, шир), 7,4-7,7 (3Н, м), 7,8-8,0 (2Н, м).
Рабочий пример 18. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-нитрофенил) пропенамид
O2N
Figure 00000710
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000711
(CH2)
Figure 00000712
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,2-7,6 (4Н, м), 8,0-8,2 (2Н, м).
Рабочий пример 19. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)ами- но)пропил)))-3-(3,4-дихлорфенил) пропенамид
Cl
Figure 00000713
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000714
(CH2)
Figure 00000715
H3
Слегка желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,02 (1Н, д, I 18 Гц), 6,70 (3Н, с), 7,1-7,6 (5Н, м).
Рабочий пример 20. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-дихлорфенил)-3-бутена- мид
Cl
Figure 00000716
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000717
(CH2)
Figure 00000718
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,4-2,8 (6H, м), 2,99 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3H, c), 6,18 (1Н, дт. I 7 Гц, 16 Гц), 6,38 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (3Н, м), 7,0-7,4 (4Н, м).
Рабочий пример 21. (Е)-N-(((3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-(метилтио)фенил)пропена- мид
CH3S
Figure 00000719
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000720
(CH2)
Figure 00000721
H3
Белые кристаллы.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9, (2Н, м), 2,32(3H,c), 2,4-2,9 (9Н, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,08 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н,м), 7,0-7,7 (6Н, м).
Рабочий пример 22. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,4-метилендиоксифенил) пропенамид
Figure 00000722
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000723
(CH2)
Figure 00000724
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6H, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 5,94 (2Н, с), 5,96 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,2 (8Н, м), 7,40 (1Н, д, I 16 Гц).
Рабочий пример 23. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-метоксифенил) пропенамид
CH3O
Figure 00000725
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000726
(CH2)
Figure 00000727
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,3-3,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,06 (1Н, д, I16 Гц), 6,6-6,9 (5H, м), 7,02 (1Н, шир), 7,2-7,6 (3Н, м).
Рабочий пример 24. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-хлорфенил)пропенамид
Figure 00000728
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000729
(CH2)
Figure 00000730
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,08 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (6Н, м).
Рабочий пример 25. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-метилфенил) про- пенамид
CH
Figure 00000731
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000732
(CH2)
Figure 00000733
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6H, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,16 (1Н, д, I 17 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7.0-7,4 (5Н,м), 7,50 (Н1, д, I 17 Гц).
Рабочий пример 26. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-фтор-4-метоксифенил) пропенамид
CH3O
Figure 00000734
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000735
(CH2)
Figure 00000736
H3
Слегка желтоватое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 6,00 (1Н, д, I 17 Гц), 6,7-7,4 (7H, м), 7,46 (1Н, д, I 17 Гц).
Рабочий пример 27. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-фенил)-3-бутенамид
Figure 00000737
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000738
(CH2)
Figure 00000739
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,7 (6Н, м), 3,10 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,86 (6Н, с), 6,0-6,5 (2Н, м), 6,5-6,9 (3Н, м), 7,0-7,5 (6Н, м).
Рабочий пример 28. (Е(-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,5-диметоксифенил) про- пенамид
Figure 00000740
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000741
(CH2)
Figure 00000742
H3
Слегка желтоватое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,20 (3Н, м), 2,2-2,7 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м); 3,66 (9Н, с); 3,72 (3Н, с), 6,16 (1Н, д. I 18 Гц), 6,2-6,7 (6Н, м), 7,24 (1Н, шир), 7,36 (1Н, д, I 18 Гц).
Рабочий пример 29. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-((2-изопропилокси-4-метокси-3-ме-тил) фенил)-3-бутенамид
CH3O
Figure 00000743
-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000744
(CH2)
Figure 00000745
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 2,3-2,9 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,9-4,3 (1Н, м), 6,04 (дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,4-6,9 (5Н, м), 7,04 (1Н, шир), 8,23 (1Н, д, I9 Гц).
Рабочий пример 30. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000746
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000747
(CH2)
Figure 00000748
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,90 (6Н, с), 6.0-6,5 (2Н, м), 6,5-7,0 (5Н, м), 7,1-7,4 (2Н, м).
Рабочий пример 31. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-3-(3,4-диметоксифенил) пропенамид
CH3O
Figure 00000749
CH ‗‗ CH-CO
Figure 00000750
(CH2)3-
Figure 00000751
(CH2)
Figure 00000752
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,04 -3,16 (общее 3Н, шир.с), 3,84 (6Н, с), 3,90 (6Н, с), 6,6-7,2 (7Н, м), 7,66 (1Н, д, I 16 Гц).
Рабочий пример 32. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-3-(4-дицианофенил) пропенамид
NC
Figure 00000753
CH ‗‗ CH-CO
Figure 00000754
H2)3-
Figure 00000755
(CH2)
Figure 00000756
CH3
Желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,0-1,4 (3Н, м), 1,6-2,0 (2Н, м), 2,30-2,34 (общее 3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,84 (6Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,10 (1Н, д, I 18 Гц), 7,5-7,8 (5Н, м).
Рабочий пример 33. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-3-(4-хлорфенил) пропенамид
Cl
Figure 00000757
CH ‗‗ CH-CO
Figure 00000758
H2)3-
Figure 00000759
(CH2)
Figure 00000760
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,0-1,3 (3Н, м), 1,6-2,0 (2Н, м), 2,3 (3Н, шир), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,90 (1Н, д, I 16 Гц), 7,2-7,6 (4Н, м), 7,62 (1Н, д, I 16 Гц).
Рабочий пример 34. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-3-(4-фторфенил) пропенамид
F
Figure 00000761
CH ‗‗ CH-CO
Figure 00000762
CH2)3-
Figure 00000763
(CH2)
Figure 00000764
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 3,00, 3,10 (общее 3Н, с), 3,3-3,6 (2Н,м), 3,80 (6Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,4 (6Н, м).
Рабочий пример 35. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамид
F
Figure 00000765
CH ‗‗ CH-CH2CO
Figure 00000766
CH2)3-
Figure 00000767
(CH2)
Figure 00000768
H3
Коричневое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,28 2,30 (общее 3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I8 Гц), 3,1-3,6 (5Н, м), 3,84 (6Н, с), 6,0-6,6 (2Н, м), 6,6-7,4 (7Н, м).
Рабочий пример 36. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-3-(3-фторфенил) про- пенамид
Figure 00000769
CH ‗‗ CH-CO
Figure 00000770
CH2)3-
Figure 00000771
(CH2)
Figure 00000772
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,4-2,9 (9Н, м), 3,00-3,12 (общее 3Н, с), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,4 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, I 14 Гц).
Рабочий пример 37. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-3-(4-фторфенил) пропена- мид
F
Figure 00000773
CH ‗‗ CH-CO
Figure 00000774
H2)3- N (CH2)
Figure 00000775
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,17 -1,24 (общее 3Н, т, I 6 Гц), 1,6-2,0 (2Н, м), 2,2-2,8 (9H, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,7-6,8 (4Н, м), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,7 (3Н, м).
Рабочий пример 38. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-4-(4-фторфенил)-3-буте- намид
F
Figure 00000776
CH ‗‗ CH-CH2CO
Figure 00000777
H2)3-
Figure 00000778
(CH2)
Figure 00000779
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,10-1,16 (общее 3Н, т, I 6 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2.1-2,8 (9Н, м), 3,1-3,6 (6Н, м), 3,82 (6Н, с), 6,2-6,4 (2Н, м), 6,6-7,4 (7Н, м).
Рабочий пример 39. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(4-цианофенил)- 3-бутенамид
NC
Figure 00000780
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000781
H2)3-
Figure 00000782
(CH2)
Figure 00000783
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-2,0 (10Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 2,9-3,4 (4Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,9-4,7 (1Н, шир.м), 6,2-6,9 (5Н, м), 7,2-7,6 (4Н, м).
Рабочий пример 40. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(4-метилфенил)-3- бутенамид
CH
Figure 00000784
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000785
H2)3-
Figure 00000786
(CH2)
Figure 00000787
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-2,0 (10Н, м). 2,2-2,9 (9Н, м), 3,0-3,4 (4H, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,9-4,8 (1Н, шир.м), 6,20 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (3Н, м), 6,9-7,3 (4Н, м).
Рабочий пример 41. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3.4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклометил-4-фенил-3- бутенамид
Figure 00000788
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000789
H2)3-
Figure 00000790
(CH2)
Figure 00000791
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,2-2,0 (10Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,0-3,4 (4Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,9-4,7 (1Н, шир.м), 6,20 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (5Н, м).
Рабочий пример 42. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид
CH3O
Figure 00000792
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000793
H2)3-
Figure 00000794
(CH2)
Figure 00000795

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-2,0 (10Н, м), 2,1-2,9 (9Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,0-4,8 (1Н, шир. м), 6,16 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,41 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-7,0 (5Н, м), 7,2-7,4 (2Н, м).
Рабочий пример 43. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентилметил-(4-(3,4- метилендиокси) фенил-3-бутенамид
Figure 00000796
CH ‗ CH-CH2CO
Figure 00000797
-
Figure 00000798
(CH2)
Figure 00000799
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,0-1,9 (11Н, м), 2,0-2,8 (9Н, м), 3,1-3,5 (6Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,87 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д. I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).
Рабочий пример 44. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-арил-4-(3,4-(метилендиокси)фенил)-3- бутенамид
Figure 00000800
CH ‗‗ CH-CH2CO
Figure 00000801
Figure 00000802
(CH2)
Figure 00000803
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,1-3,5 (4Н, м), 3,8-4,1 (8Н, м), 5,0-5,4 (2Н, м), 5,5-5,9 (1Н, м), 5,97 (2Н,c), 6,1-6,6 (2Н, м), 6,6-7,0 (6Н, м).
Рабочий пример 45. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-пропил-4(3,4-метилендиокси) фенил-3-бутенамид
Figure 00000804
CH ‗‗ CH-CH2CO
Figure 00000805
Figure 00000806
(CH2)
Figure 00000807
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 0,86, 0,90 (общее 3Н, т, I 7 Гц), 1,3-1,9 (4Н, м), 2,1-2,8 (9Н, м), 2,9-3,5 (6Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,86 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,33 ( Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).
Рабочий пример 46. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) -этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-(2-метилпропил)-4-(3,4- (метилендиокси)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000808
CH ‗‗
Figure 00000809
Figure 00000810
Figure 00000811

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (3Н, д, I 7 гц), 1,10 (3Н, д, I 7 Гц), 1,5-2,1 (3Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 2,9-3,5 (6Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,31 (2Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).
Рабочий пример 47. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-(1-метилпропил)-4-(3,4- метилендиокси)фенил-3-бутенамид
Figure 00000812
CH ‗‗
Figure 00000813
Figure 00000814
Figure 00000815

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,06-1,08 (общее 3Н, д, I 7 Гц), 1,08-1,20 (общее 3Н, д, I 7 Гц), 1,3-2,0 (4Н, м), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,0-3,4 (4Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,28 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д, I 16 Гц).
Рабочий пример 48. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклогексил-4(3,4-метилендиокси) фенил)-3-бутенамид
Figure 00000816
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000817
CH2)3-
Figure 00000818
(CH2)
Figure 00000819
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 0,9-2,1 (12Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,84(3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,9-4,4 (1Н, шир), 5,92 (2Н, с), 6,1-6,5 (2Н, м), 6,6-7,0 (6Н, м).
Рабочий пример 49. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-трет-бутил-4-(3,4- метилендиокси) фенил-3-бутенамид
Figure 00000820
CH ‗‗ CH-CH2CO
Figure 00000821
-
Figure 00000822
(CH2)
Figure 00000823
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (9Н, с), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,1-3,5 (4Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 5,87 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт. I=6 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).
Рабочий пример 50. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-изопропил)-4-(3,4-метилендиокси) фенил-3-бутенамид
Figure 00000824
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000825
H2)3-
Figure 00000826
(CH2)
Figure 00000827
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,1-2,0 (10Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,9-4,8 (1Н, шир.м), 5,92 (2Н, с), 6,16 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,41 (1Н, д, I 16 Гц), 6,8-7,0 (6Г, м).
Рабочий пример 51. (Е)-N'-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(3,4- (метилендиокси)фенил-3-бутенамид
Figure 00000828
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000829
H2)3-
Figure 00000830
CH2)
Figure 00000831
OCH3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-2,0 (10Н, м), 2,3 (3Н, с), 2,3-2,84 (6H, м), 3,0-3,32 (4Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,9- 45 (1Н, м), 5,86(2Н, с), 6,1 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,3 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,16 (7H, м).
Рабочий пример 52. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3-метоксифенил) этил)-N'-метил)амино(пропил)))-N-циклопентил-4-(3,4-метилен- диокси)фенил)-3-бутенамид
Figure 00000832
CH ‗‗ CH-CH
Figure 00000833
H2)3-N-(CH2)
Figure 00000834

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-2,0 (10Н, м), 2,26 (3Н, с), 7,3-7,9 (6Н, м), 3,6-3,5 (4Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,92 -4,56 (1Н, м), 5,86 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-7,24 (7Н, м).
Рабочий пример 53. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-диметоксифенил) этил-N'-метиламино)пропил)))-2-циано-3-(3,4-диметоксифенил) пропенамид
CH
Figure 00000835
CH ‗‗
Figure 00000836
CONH-(CH2)3-
Figure 00000837
(CH2)
Figure 00000838
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,5-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,90 (6Н, с), 6,68 (3Н, с), 6,82 (1Н, д. I 8 Гц), 7,40 (1Н, дд, I 8 Гц), 7,64 (1Н, д, I 3 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,76 (1Н,
Рабочий пример 54. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-метил-3-(3,4-диметокси- фенил)пропенамид
CH3O
Figure 00000839
CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000840
(CH2)
Figure 00000841
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,02 (3Н, д, I 2 Гц), 2,36 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,0 (3Н, м), 7,08 (1Н, д, I 2 Гц), 7,60 (1Н, шир).
Рабочий пример 55. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-2-фтор-3-фенил)пропенамид
Figure 00000842
‗‗
Figure 00000843
Figure 00000844
Figure 00000845

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2.0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2.9 (6Н, м), 3,3-3,7 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,0-7,4 (6Н, м), 8,3 (1Н, шир).
Рабочий пример 56. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил) N'-метил)амино)пропил)))-2-метил-3-(4-фторфенил) про- пенамид
F
Figure 00000846
CH
Figure 00000847
-CONH-(CH2)3-
Figure 00000848
(CH2)
Figure 00000849
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 1,96 (3Н, д, I 3 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,4 (5Н, м), 7,70 (1Н, шир.).
Рабочий пример 57. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-2-циано-3-фенилпро- пенамид
Figure 00000850
CH ‗‗
Figure 00000851
-CONH-(CH2)3-
Figure 00000852
(CH2)
Figure 00000853
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,74 (3Н, с), 7,4-7,6 (2Н, м), 7,8-8,0 (3Н, м), 8,28 (1Н, с), 8,90 (1Н, шир).
Рабочий пример 58. (Е)-N-(((2-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил) N'-арил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000854
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000855
OCH3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,5-2,7 (6Н, м), 2,9-3,2 (4Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 5,0-5,3 (2Н, м), 5,5-6,6 (3Н, м), 6,7-7,4 (9Н, м).
Рабочий пример 59. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-изопропил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)про- пенамид
F
Figure 00000856
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000857
)
Figure 00000858
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,3-2,9 (6Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,04 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,7 (6Н, м).
Рабочий пример 60. (Е)-N-(((3-((N'-фенилэтил)-N'-метил)амино) пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
F
Figure 00000859
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000860
(CH2)
Figure 00000861

Белые кристаллы.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 5.99 (1Н, д, I 16 Гц), 6,8-7,6 (11Н, м).
Рабочий пример 61. (Е)-N-(((3-((N'-(2-фенилэтил)-N'-изопропил) амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
F
Figure 00000862
CH ‗‗ CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000863
)
Figure 00000864

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,8 (6Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 5,99 (1Н, д, I 16 Гц), 6,9-7,6 (11Н, м).
Рабочий пример 62. (Е)-N-(((3-((N'-2-(3-метоксифенил)этил) -N'-изопропил)амино)- пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
Figure 00000865
‗‗
Figure 00000866
Figure 00000867

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,9 (6Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 6,00 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-7,7 (10Н, м).
Рабочий пример 63. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(2,5-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамид
F
Figure 00000868
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000869
(CH
Figure 00000870

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5(2Н,м), 3,74 (6Н, с), 5,9-6,6 (2Н, м), 6,0-7,6 (8Н, м).
Рабочий пример 64. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-этилендиокси)фенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамид
F
Figure 00000871
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000872
(CH2)
Figure 00000873

Слегка коричневатое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,3-2,6 (6H, м), 2,96 (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 4,14 (4Н, с), 5,8-7,4 (10Н, м).
Рабочий пример 65. (Е)-N-(((3-(4-3,4-диметоксифенил)пиперидин- 1-ил)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000874
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3- N
Figure 00000875
H3
Светло-желтое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,6 (11Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,81 (6Н, с), 6,15 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,4.
Рабочий пример 66. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-пиридил)-этил)-N- метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000876
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000877
(CH2)
Figure 00000878
N
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2H,м), 2,15 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,00 (2Н, д. I 7 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 6,04 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,36 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-7,3 (7 Н, м), 8,3-8,5 (2Н, м).
Рабочий пример 67. (Е)-N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) пипередин-4-ил)-3-(фторфенил)пропенамид
F
Figure 00000879
CH ‗‗ CH-CONH
Figure 00000880
N-(CH2)
Figure 00000881
H3
Белое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-1,8 (2Н, м), 1,9-2,4 (6Н, м), 2,4-3,1 (7Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 5,68 (1Н, д. I 8 Гц), 6,32 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м), 6,9-7,2 (2Н, м), 7,3-7,7 (3Н, м).
Рабочий пример 68. (Е)-N-(((4-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пиперидин-1-ил)-3-(4-фторфенил)-3- пропенамид
Figure 00000882
‗‗
Figure 00000883
Figure 00000884

Cветло-желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,2-2,1 (4Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,5-3,2 (7Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,9-7,3 (4Н, м), 7,4-7,8 (3Н, м).
Рабочий пример 69. (Е)-N-(((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)этил-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000885
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)2-
Figure 00000886
CH2)
Figure 00000887
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 7 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,12 (1Н, шир), 6,14 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,48 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,4 (2Н, м), 6,35 (1Н, шир), 6,49 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,4 (2Н, м).
Рабочий пример 70. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил- N'-метил)амино)пропил-4-(4-цианофенил)-3-бутенам- ид
NC
Figure 00000888
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000889
CH2)
Figure 00000890
H3
Смесь 0,72 г (Е)-4-(4-цианофенил)-3-бутеновой кислоты, 1,07 г N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-1,3-пропандиаминa, 0,87 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 0,57 г N-гидроксибензотриазола и 13 мл ацетонитрила перемешивалась при 70оС в течение 30 мин. Затем она выдерживалась для снижения температуры. Осадок отфильтровывался и смесь концентрировалась. К реакционной смеси добавлялся водный раствор карбоната калия и осуществлялось экстрагирование хлороформом, а затем применялась сушка с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель концентрировался, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колоне (растворитель: дихлорметан метанол 20:1), получалось указанное соединение 1,52 г (выход 93%) в виде желтого маслянистого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,14(3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,01 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,1-6,5 (2Н, м), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,0
Рабочие примеры 71-95. Следующие ниже соединения приготавливались с помощью указанного способа.
Рабочий пример 71. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)))-4-(2-фторфенил)-3-бутенамид
Figure 00000891
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000892
CH2)
Figure 00000893
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,17 3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,32 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,5-6,8 (4Н, м), 6,9-7,2 (3Н, м), 7,2-7,5 (2Н, м).
Рабочий пример 72. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N-метил)амино)пропил)))-4-(3-фторфенил)-3-бутенамид
Figure 00000894
CH ‗‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000895
CH2)
Figure 00000896
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3H,c), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,20 (1Н, дт, I 7Гц, 16 Гц), 6,43 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,4 (8H, м).
Рабочий пример 73. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-диметиламино)фенил)-3- бутенамид
Figure 00000897
‗‗
Figure 00000898
Figure 00000899

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,2-2,8 (6Н, м), 2,93 (6Н, с), 3,03 (2Н, д, I7 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,98 (1Н, дт, I7 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д, I 16 Гц), 6,4-6,8 (5Н, м), 7,0-7,3 (3Н, м).
Рабочий пример 74. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3-бутенамид
CH
Figure 00000900
CH ‗ CH CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000901
(CH2)
Figure 00000902
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (9Н, сс), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,10 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I16 Гц), 6,5-6,8 (6Н, м).
Рабочий пример 75. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино) пропил)))-4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид
Figure 00000903
‗ CH -
Figure 00000904
Figure 00000905

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,03 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,06 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,42 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,9 (5Н, м), 7,2-7,4 (3Н, м)
Рабочий пример 76. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино) пропил)))-4-(3-метоксифенил)-3-бутенамид
Figure 00000906
CH ‗ CH CH2CONH-(CH2)3-N (CH2)
Figure 00000907
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6,2 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,25 (1Н, дт, I 6,2 Гц, 15,8 Гц), 6,40 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,5-7,4 (8Н, м).
Рабочий пример 77. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(2-метоксифенил)-3-бутенамид
Figure 00000908
‗ CH CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000909
(CH2)
Figure 00000910
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,2-2,7 (6Н, м), 3,09 (2Н, дд, I 1,0 и 7,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, ), 3,84 (6Н, с), 6,25 (1Н, дт, I 7,0 Гц, 16 Гц), 6,5-7,0 (6Н, м), 7,1-7,5 (3Н, м).
Рабочий пример 78. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-ацетиламино)фенил)пропенамид
CH3CONH
Figure 00000911
CH ‗ CH CONH-(CH2)3-
Figure 00000912
(CH2)
Figure 00000913
H3
Желтое аморфное вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,8 (7Н, м).
Рабочий пример 79. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-ацетиламино)фенил)-3- бутенамид
CH3CONH
Figure 00000914
CH ‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-N-(CH2)
Figure 00000915
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I7 Гц), 3,1-3,4 (2H, м), 3,81 (3Н,с), 3,84 (3Н, с), 6,01 (1Н, дт, I 7 Гц, 15 Гц), 6,33 (1Н, д, I 15 Гц), 6,4-6,8 (3Н, м), 6,9-7,6 (7Н, м), 8.82 (1Н, с).
Рабочий пример 80. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-(хлорфенил)-3-бутенамид
Cl
Figure 00000916
CH ‗ CH CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000917
(CH2)
Figure 00000918
H3
Маслянистое желтое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 7 гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н,с), 6,16 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,43 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,1-7,4 (5Н, м).
Рабочий пример 81. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-метансульфонил)фенил)-3- бутенамид
CH3-
Figure 00000919
CH‗CH-CH2-CONH-(CH2)3-
Figure 00000920
(CH2)
Figure 00000921
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,9, (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,02 (2Н, д, I 4 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,3-6,9 (5Н, м), 7,0-7,9 (5Н, м).
Рабочий пример 82. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метол)амино)пропил)))-4-(4-метилтио)фенил)-3- бутенамид
CH3S
Figure 00000922
CH ‗ CH CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000923
(CH2)
Figure 00000924
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,3-2,8 (9Н, м), 3,03 (2Н, д, I 7 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,9-6,8 (5Н, м), 6,9-7,4 (5Н, м).
Рабочий пример 83. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-метил)фенил)-3-бутенам- ид
CH
Figure 00000925
CH ‗ CH CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000926
(CH2)
Figure 00000927
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,03 (2Н, д, I7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,83 (3Н, с).
Рабочий пример 84. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-метоксикарбонил)фенил)-3- бутенамид
CH3O2C
Figure 00000928
CH ‗ CH CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000929
(CH2)
Figure 00000930
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,4 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (7Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,26 (1Н, дт. I 6 Гц, I 16 Гц), 6,46 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (3,Н, м), 2,8-8,0 (2Н, м).
Рабочий пример 85 (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил= этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-этилендиокси)фенил- 3-бутенамид
Figure 00000931
Figure 00000932
Figure 00000933
Figure 00000934
Figure 00000935
Figure 00000936
Figure 00000937

Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,4-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,18 (4Н, с), 5,8-6,5 (2Н, м), 6,6-6,9 (6Н, м), 7,15 (1Н, шир).
Рабочий пример 86. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-(дифтор)фенил-3-бутенамид
F
Figure 00000938
CH ‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000939
(CH2)
Figure 00000940
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00- (2Н, д, I 6Гц), 3,1-3,3 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,10 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,26 (1Н, д, I 16 Гц), 6,3-6,8 (2Н, м), 6,8-7,3 (4Н, м).
Рабочий пример 87. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-метилендиокси)фенил) этил(-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-(фторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000941
CH ‗ CH CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000942
(CH2)
Figure 00000943

Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,1-2,6 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I 8 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 5,84 (2Н, с), 5,9-7,4 (10Н, м).
Рабочий пример 88. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4,5-триметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-буте- намид
F
Figure 00000944
CH ‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000945
(CH2)
Figure 00000946
H3
Желтовато-коричневое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,92 (9Н, с), 5,9-6,5 (4Н, м), 6,8-7,4 (5Н, м).
Рабочий пример 89. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
F
Figure 00000947
CH ‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000948
(CH2)
Figure 00000949
OCH3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,2-2,7 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I 8 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 5,8-6,5 (2Н, м), 6,6-7,4 (9Н, м).
Рабочий пример 90. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-метилендиоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил-3- бутенамид
Figure 00000950
Figure 00000951
Figure 00000952
Figure 00000953
Figure 00000954

Слегка желтоватое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,4-2,6 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 5,90 (2Н, с), 5,92 (2Н, с), 6.0-7,0 (8Н, м), 7,15 (1Н, шир).
Рабочий пример 91. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-фторфенил)этил)-N'- метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил-3-буте- намид
Figure 00000955
CH ‗ CH-CH2CON-(CH2)3-
Figure 00000956
(CH2)
Figure 00000957
F
Слегка желтоватое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 5,90 (2Н, с), 6,0-6,6 (2Н, м), 6,6-7,3 (8Н, м).
Рабочий пример 92. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3-бутена- мид
Figure 00000958
CH ‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000959
(CH2)
Figure 00000960
OCH3
Слегка желтоватое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 5,90 (2Н, с), 5,8-6,5 (2Н, м), 6,8-7,3 (8Н, м).
Рабочий пример 93. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил) этил)-N'-арил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3- бутенамид
Figure 00000961
Figure 00000962
Figure 00000963
Figure 00000964

Слегка коричневатое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,4-2,7 (6Н,м), 2,9-3,2 (4Н, м), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н,с), 5,0-5,3 (2Н, м), 5,6-6,5 (5Н, м), 6,6-7,1 (8Н, м).
Рабочий пример 94. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3-метоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3- бутенамид
Figure 00000965
Figure 00000966
Figure 00000967
Figure 00000968
Figure 00000969

Слегка коричневатое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,3-6. 2,7 (6Н, м), 2,94 (2Н, д, I 8Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 5,7-6,4 (4Н, м), 6,5-7,2 (8Н, м).
Рабочий пример 95. N-(((2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-((((Е)- 4-(3,4-(метилендиокси)фенил)-3-бутеноил))))гомопиперазин
Figure 00000970
CH‗CH-CON
Figure 00000971
N-(CH2)
Figure 00000972
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,73-2,08 (2Н, м), 2,49-3,15 (8Н, м), 3,25 (2Н, д, I 7 Гц), 3,35-3,98 (4Н, м), 3,85- (3Н,с), 3,87 (3Н, с), 5,93 (2Н, кв), 6,16 (1Н, дт, I 15 Гц, 7 Гц), 1,42 (1Н, д, I 15 Гц), 6,57-6,90 (6Н, м).
Рабочий пример 96. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил-3- бутенамид
Figure 00000973
CH ‗ CH-CH2CONH-(CH2)3-N-(CH2)
Figure 00000974
H3
Смесь, составленная из 37,45 г (Е)-4-(3,4-метилендиокси(фенил)-3-бутеновой кислоты, 23 г N-гидроксисукцинимида и 800 мл дихлорметана, выдерживалась на льду и перемешивалось. К данной смеси по каплям в течение 1 ч добавлялось 41,3 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 200 мл дихлорметана. Спустя 1,5 ч к смеси в течение 30 мин добавлялось по каплям 50 г N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)1,3-пропандиамина. Через 5 ч осадок отфильтровывался, а затем органический слой промывался 0,5 н. водной соляной кислотой. Затем снова проводилась промывка водой и водным карбонатом натрия с последующей сушкой и безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 50:1-3), давая 70,36 г (выход 88%) указанного соединения.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 5,90 (2Н, с), 6,00 (1Н, дт, I 1 Гц, 18 Гц), 6,40 (1Н, д, I 18 Гц), 6,6-7,0 (6Н, м), 7,2 (1Н, шир).
Рабочий пример 97. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино).
Figure 00000975
CH‗CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00000976
(CH2)
Figure 00000977
H3
В 150 мл метанола растворялось 72 г (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4- диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4- метилендиокси)фенил)-3-бутенамида, полученного в рабочем примере 93. К данному раствору добавлялась смесь этилацетата и хлористого водорода, а затем этилацетат. Смесь инкубировалась на льду и кристаллизовалась с использованием смеси этанол)-этилацетат, давая 44 г названного соединения (выход 52%) в виде светло-желтых кристаллов
Данные элементного анализа для С25H34Cl2N2O2
Вычислено, C 58,48; H 6,67; N 5,46.
Найдено, C 58,27; H 5,51; N 5,37.
Рабочий пример 98. (Е)-N-(((3-((N'(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-диметиламино)фенил)про- пенамид
(CH3)2N
Figure 00000978
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000979
(CH2)
Figure 00000980
H3
К смеси, состоящей из 765 мг (Е)-3-(((4-(-ди- метиламино)фенил) пропиленовой кислоты, 0,67 мл триэтиламина и 20 мл тетрагидрофурана, добавлялось 0,64 мл диэтилхлорфосфата при выдерживании на льду, смесь перемешивалась в течение 1 ч. К данной смеси добавлялось 1,0 г N-метил-N-(((2-(3,4-диметоксифенил)этил(((1,3-пропандиамина при выдерживании на льду, смесь перемешивалась в течение 2 ч. В реакционную жидкость добавлялась вода, проводилась экстракция дихлорметаном, смесь сушилась безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся, а остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан этанол 9:1), давая 800 мг (выход 47%) указанного соединения в виде желтого маслянистого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,56-1,9 (2Н, м), 2,74 (3Н, с), 2,3-2,9 (6Н, м), 3,00 (6Н, с), 3,3-3,7 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3.88 (3Н, с), 6,06 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-7,0 (6Н, м), 7,2-7,7 (4Н, м).
Рабочий пример 99. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-гидроксифенил) пропенамид
HO
Figure 00000981
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00000982
(CH2)
Figure 00000983
H3
Смесь 0,82 г (Е)-3-(4-гидроксифенил)пропиленовой кислоты, 1,68 мл триэтиламина и 5 мл ацетонитрила охлаждалась до -10оС, а затем перемешивалась. К данной смеси добавлялось по каплям 0,92 мл этилхлорформата, смесь перемешивалось в течение 30 мин. Затем добавлялось по каплям к смеси 3 мл ацетонитрильного раствора, 3,02 г N-метил- N-(3,4-диметоксифенил)этил)-1,3-пропандиа- мина, смесь подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование хлороформом и сушка безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 10:1), давая 0,59 г (выход 30%) указанного соединения в виде желтого аморфного вещества.
ЯМР (DMSO-d6) δ; 1,4-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,0-3,3 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,30 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (5Н, м), 7,1-7,5 (3Н, м), 7,85 (1Н, шир).
Рабочий пример 100. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,4-метилендиокси) бензилиден-2-пирролидинон.
Figure 00000984
Figure 00000985

Смесь, состоящая из 1,17 г (Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(3,4-(метилендиокси)бен- зилиден)-3-пирролидинона, 1,55 г N-метил-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминиодгидра- та, 1,33 г безводного карбоната калия и 8 мл N, N'-диметилформамида, перемешивалась при 90оС в течение 5 ч. Смесь охлаждалась, добавлялась вода, проводилось экстрагирование хлороформом, а затем сушилась безводным сульфатом натрия. Растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 30:1), давая 1,69 г (выход 93%) указанного соединения в виде желтого маслянистого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (2Н, м); 2,2-2,8 (9Н, м), 2,8-3,1 (2Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,6-7,1 (6Н, м), 7,1-7,4 (1Н, м).
Рабочие примеры 101-107. Следующие соединения получались с помощью указанного способа в примере 100.
Рабочий пример 101. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2- пирролидинон
Figure 00000986
Figure 00000987
N-(CH2)3-
Figure 00000988
CH2)
Figure 00000989
H3
Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,7-2,1 (2Н, м), 2,40 (3Н, с), 2,4-3,0 (6Н, м), 3,0-3,2 (2Н, м), 3,4-3,7 (4Н, м), 3,90 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 6,7-7,0 (3Н, м), 7,0-7,5 (5Н, м).
Рабочий пример 102. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2-пиперидон
Figure 00000990
Figure 00000991

Слегка желтоватое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (4Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,3-2,8 (8Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,9-7,4 (4Н, м), 7,7 (1Н, с).
Рабочий пример 103. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)амино)пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2-пирролидинон
Figure 00000992
Figure 00000993
N-(CH2)3-NH-(CH2)
Figure 00000994
H3
Белое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,5-3,2 (7Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м), 6,9-7,6 (5Н, м).
Рабочий пример 104. (Е)-N-(((3-((N'-(6,7-диметокси-1,2,3,4-) тетрагидронафтален-2-ил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторбен-зилиден)-2- пирролидинон
Figure 00000995
Figure 00000996

Слегка коричневатое твердое вещество.
ЯМР ((CDCl3) δ:1,5-2,2 (4Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-3,2 (10H, м), 3.3-3,7 (4Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,56 (2Н, с), 6,9-7,6 (5Н, м).
Рабочий пример 105 (Е)-N-(((3-((N'-(индан-2-ил)-N-метил)амино) пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2-пирролидинон
Figure 00000997
Figure 00000998

Слегка коричневатое твердое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,3-2,6 (2Н, м), 2,6-3,7 (11Н, м), 6,8-7,6 (9Н, м).
Рабочий пример 106. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-цианобензилиден)-2-(пир- ролидинон
Figure 00000999
Figure 00001000
N-(CH2)3-N-(CH2)
Figure 00001001
H3
Слегка коричневатое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 2,9-3,3 (2Н, м), 3,3-3,7 (4Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,2-7,8 (5Н, м).
Рабочий пример 107. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-пиридил)этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3- (3,4-метилендиокси)бензилиден)-2-пиррол- идинон
Figure 00001002
Figure 00001003

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3 ) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,2-3,2 (11Н, м), 3,3-3,6 (4Н, м), 5,95 (2Н, с), 6,7-7,3 (6Н, м), 8,4-8,6 (2Н, м).
Рабочий пример 108. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
F
Figure 00001004
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00001005
(CH2)
Figure 00001006
OCH3
Смесь, состоящая из 0,6 г (Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(4-фторфенил) пропенамида, 0,75 г N-метил-N-(2-(4-метоксифенил)этил)амин- хлоргидрата, 0,91 г безводного карбоната калия, тетраиод-п-бутиламмония (каталитический объем) и 5 мл N, N'-диметилформамида, перемешивалась при 80оС в течение 7 ч. Смесь охлаждалась, к ней добавлялась вода и проводилось экстрагирование хлороформом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся. Затем остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 50: 1) и получалось 0,38 г (выход 41%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 6,11 (1Н, д, I 16 Гц), 6,77-7,7 (10 Н, м).
Рабочие примеры 109-120. Следующие соединения получались по способу, описанному в рабочем примере 108.
Рабочий пример 109. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил) -N'-арил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид
F
Figure 00001007
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00001008
OCH3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,8 (6Н, м), 3,10 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,62 (3Н, с), 5,0-5,3 (2Н, м), 5,5-6,1 (2Н, м), 6,6-7,6 (10 Н, м).
Рабочий пример 110. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-арил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
F
Figure 00001009
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00001010
H3
Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,9 (6Н, м), 3,14 (2Н, д. I 7 Гц), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 5,0-5,4 (2Н, м), 5,6-6,0 (1Н, м), 6,10 (1Н, д. I 16 Гц), 6,73 (3Н, с), 6,9-7,6 (6Н, м).
Рабочий пример 111. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3-метоксифенил)этил) -N'-метил)амино(пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид
F
Figure 00001011
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00001012
(CH2)
Figure 00001013

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 5,98 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-7,6 (1Н, м).
Рабочий пример 112. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-метилендиокси) фенил)этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропе- намид
F
Figure 00001014
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00001015
(CH2)
Figure 00001016

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 5,81 (2Н, с), 6,12 (1Н, д, I 16 Гц), 6,69 (3Н, с), 6,9-7,7 (6Н, м).
Рабочий пример 113. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-этилендиокси)фенил)этил)-N'-метил) амино) пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид
Figure 00001017

Слегка желтоватое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,1-3,5 (2Н, м), 4,10 (4Н, с), 6,00 (1Н, д, I 17 Гц), 6,4-7,6 (9Н, м).
Рабочий пример 114. (Е)-N-(((3-((N'-(4-(3,4-диметоксифенил) пиперидин-1-ил)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропена- мид
F
Figure 00001019
CH‗CH-CONH-(CH2)3-N
Figure 00001020
H3
Ярко-желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,7 (11Н, м), 3,0-3,3 (2Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,28 (1Н, д. I 16 Гц), 6,69 (3Н, с), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,1-7,5 (3Н, м), 7,6 (1Н, шир).
Рабочий пример 115. (Е)-N-(((3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензадицин-3-ил)- пропил-3-(4-фторфенил) пропенамид.
F
Figure 00001021
CH‗CH-CONH-(CH2)3- N
Figure 00001022

Белое аморфное вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,5-3,0 (10Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,25 (1Н, д. I 16 Гц), 6,59 (2Н, с), 6,8-7,7 (6H, м).
Рабочий пример 116. (Е)-N-(((3-((3,4-диметоксифенил)пирролидин -1-ил)пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид
F
Figure 00001023
CH‗CH-CONH-(CH2)3- N
Figure 00001024

Ярко-желтое маслянистое вещество
ЯМР (CDCl3) δ; 1,7-2,6 (3Н, м), 2,7-3,7 (10Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,40 (1Н, д. I 16 Гц), 6,7-7,2 (5Н, м), 7,3-7,6 (3Н, м), 7,64 (1Н, шир).
Рабочий пример 117. (Е)-N-(((3-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-1- ил)пропил-3-(4-фтор-фенил)пропенамид
F
Figure 00001025
CH‗CH-CONH-(CH2)3- N
Figure 00001026

Ярко-желтое аморфное вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,2-2,2 (7Н, м), 2,5-2,7 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,79 (6Н, с), 6,27 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,6 (6Н, м).
Рабочий пример 118. (Е)-N-(((3-((2-(2-пиридил)этил)-N'-метил) амино)пропил)-3-(4-фторфенил)пропенамид
Figure 00001027
Figure 00001028

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (СDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,3-3,1 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 6,24 (1Н, д. I17 Гц); 6,9-7,8 (9Н, м), 8,4-8,6 (1Н, м).
Рабочий пример 119. (Е)-N-(((3-(N'(2-(3-пиридил)этил)-N'-метил) амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
F
Figure 00001029
CH‗CH-CONH-(CH2)3-
Figure 00001030
(CH2)
Figure 00001031

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, мэ), 3,3-3,6 (2Н, м), 6,07 (1Н, д. I 17 Гц), 6,7- (1Н, шир), 6,9-7,4 (3Н, м), 7,4 7,7 (4Н, м), 8,4-8,6 (2Н, м).
Рабочий пример 120. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-пиридил)этил)-N'- метил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
F
Figure 00001032
CH‗CH-CONH-(CH2)3-N-(CH2)
Figure 00001033

Желтое маслянистое вещество.
ЯМР (СDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 6,09 (1Н, д, I 17 Гц), 6,65 (1Н, шир), 6,9-7,2 (4Н, м), 7,3-7,7 (3Н, м), 8,4-8,6 (2Н, м).
Примеры соединения III.
П р и м е р получения 1.
4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)бенза- льдегид
Figure 00001034
CHO
К 4,4 г 60% гидрида натрия, суспендированного в 150 мл N,N-диметилформамида, добавлялось понемному при комнатной температуре 10,78 г 2-гидроксипиридина. Через 20 мин добавлялось 12,4 г 4-фторбензальдегида и перемешивалось при 120оС в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировался при пониженном давлении, добавлялась ледяная вода, смесь экстрагировалась хлороформом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгонялся. Полученные в результате кристаллы промывались этилацетатом, получалось 10,3 г названного соединения в виде тонкодисперсного серого порошка (выход 52%).
Т.пл. 130-131оС.
Элементный анализ для С12H9NO2
Вычислено, C72,35; H 4,55; N 7,03.
Найдено, C 72,51, H 4,66; N 7,12.
ЯМР (CDCl3) δ: 6,20 (1Н, дт. I 1,2 Гц и 7,2 Гц), 6,47 (1Н, дд, I 1,2 Гц и 7,2 Гц), 7,1-7,6 (4Н, м), 7,8-8,0 (2Н, м), 10,04 (1Н, с).
П р и м е р получения 2. 4-(3-метокси-6-пиридазинил)бензальдегид
CH3O
Figure 00001035
CHO
В токе азотного газа 20 мл тетрагидрофуранового раствора 12,31 г 4-бромбензальдегиддиметилацеталя добавлялось по каплям при перемешивании к смеси 1,14 г магния, иода (каталитическое количество) и 30 мл тетрагидрофурана для получения реактива Гриньяра. Полученный таким образом реактив Гриньяра добавлялся по каплям при комнатной температуре к смеси 7,00 г 3-хлор-6-метоксипиридазина, 1,0 г хлористого бис-(1,3-дифенилфосфинопропан)никеля (II) и 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч добавлялись ледяная вода, а затем 20 мл 10%-ной соляной кислоты, осуществлялось перемешивание в течение 30 мин. Тетрагидрофуран отгонялся при пониженном давлении, остаток экстрагировался этилацетатом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель н-гексан этилацетат), получалось 4193 г (выход 48%) названного соединения виде бледно-оранжевого твердого вещества.
Т.пл. 139-141оС.
Элементный анализ для С12H10H2O5
Вычислено, C 67,28; H 4,71; N 13,08.
Найдено, C 67,32; H 4,74; N 13,24.
ЯМР (СDCl3) δ: 5,18 (3Н, с), 7,02 (1Н, д. I 9,4 Гц), 7,77 (1Н, д. I 9,4 Гц), 7,8-8,0 (2Н, м), 8,0-8,2 (2Н, м), 10,07 (1Н, с).
Следующие ниже соединения синтезировались с использованием приемов, как в примере получения 2, за исключением использования 2-хлорпиридазина, 5-хлор-1-метил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина, 3-хлор-6-трет-бутилпиридазина, 5-хлор-2-(3,4-ди- метоксифенил)метил)пиридина соответственно вместо 4-(3-хлор)-6-метоксипиридазина.
4-(2-Пиридинил)бензальдегид
Figure 00001036

Т.пл. 85,0-86,0оС.
Данные элементного анализа для С11Н8N2O
Вычислено, C 77,73; H 4,38; N 15,21.
Найдено, C 71,83; H 4,48; N 15,17.
ЯМР (CDCl3) δ: 7,9-8,2 (4Н, м), 8,4-8,7 (2Н, м), 9,0 (1Н, м), 10,00 (1Н, с).
4-(1-Метил-1,2-дигидро-2-оксо-5-пири- дил)бензальдегид
Figure 00001037
CHO
ЯМР (CDCl2) δ: 3,61 (3Н, с), 6,5-6,6 (2Н, м), 7,5-7,7 (4Н, м), 7,8-7,9 (2Н, м), 9,92 (1Н, с).
4-(2,3-Дигидро-3-оксо-6-пиридазинил) бензальдегид
Figure 00001038
CHO
Т.пл. 291-292оС.
Данные элементного анализа для С11Н8N2O2
Вычислено, C 65,99; H 4,03; N 14,00.
Найдено, C 66.21; H 4,15; N 14,02.
ЯМР (CDCl3) δ: 7,04 (1Н, д, I 10,1 Гц), 7,8-8,2 (5Н, м), 10,06 (1Н, с), 13,38 (1Н, шир).
4-(1,2-Дигидро-2-оксо-5-пиридил)бензальдегид
Figure 00001039
CHO
Т.пл. 265-266,5оС.
Данные элементного анализа для С12H9NO2
Вычислено, C 72,35; H 4,55; N 7,03.
Найдено, C 72,47; H 4,70; N 7,02.
ЯМР (DMCO-d6) δ: 6,4-6,6 (1Н, м), 7,8-8,1 (6Н,м), 10,04 (1Н, с), 12,0 (1Н, шир).
П р и м е р получения 3. 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензальдегид
Figure 00001040
CHO
2,95 г 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензонитрила растворялось в 100 мл бензола, к раствору добавлялся по каплям раствор в толуоле (1,5 М) диизобутилалюминийгидрида при комнатной температуре. В течение 1 ч производилось пересушивание. К смеси добавлялось избыточное количество дигидрата сульфата натpия, полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре. Фильтратная жидкость смеси концентрировалась и очищалась с помощью хроматографии на колонке с использованием силикагеля и дихлорметана, получалось 1,95 г целевого соединения с выходом 68%
ЯМР (CDCl3) δ: 2,77 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,8-8,1 (4Н, м), 10,00 (1Н, с).
П р и м е р получения 4. 4-(1,3-тиазол-4-ил)бензальдегид (светло-желтое твердое вещество)
Figure 00001041
CHO
Способ получения проводился таким же образом, как в примере получения 3.
ЯМР (CDCl3) δ: 7,70 (1Н, д. I 2Гц), 7,8-8,2 (4Н, м), 8,88 (1Н, д. I 2 Гц), 10,02 (1Н, с).
П р и м е р получения 5. (Е)-4-(4-(1,2-дигидро-2-оксо-1- пиридил)фенил)-3-бутеновая кислота.
Figure 00001042
=
Figure 00001043

3,00 г 4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)бензальдегида и 6,15 г β-карбоксиэтилтрифенилфосфонийхлорида суспендировались в 30 мл тетрагидрофурана, охлаждались до -50оС и перемешивались. По каплям добавлялось 20 мл тетрагидрофуранового раствора 3,72 г трет-бутилата калия, температура постепенно поднималась до 0oС. Спустя 10 ч добавлялась ледяная вода, водный слой промывался простым эфиром. Водный слой доводился до величины рН примерно 3 с помощью концентрированной соляной кислоты, выпавшие в осадок кристаллы собирались с помощью фильтрования, получалось 2,96 г указанного соединения в виде бледно- желто-коричневого порошка (выход 77%).
Т.пл. 218,5-221,5oC.
Данные элементного анализа для С15H13NO3
Вычислено, C 70,58; H 5,13; N 5,49.
Найдено, С 70,55; Н 5,23; N 5,42.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,22 (2Н, д, I 5,7 Гц), 6,1-6,4 (4Н, м), 7,1-7,6 (6Н, м).
С помощью указанных приемов получались следующие соединения (Е)-4-(4-(3-метокси-6-пиридазинил)фенил)-3-бутеновая кислота.
CH3O
Figure 00001044
CH=CH-CH2CO2H
Т.пл. 181-183оС.
Данные элементного анализа для С15H14N2O3
Вычислено, C 66,65; H 5,22; N 10,37.
Найдено, C 66,70; H 5,08; N 10,38.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,18 (2Н, д. I 5,7 Гц), 4,04 (3Н, с), 6,28 (1Н, дт. I 5,7 Гц и 15,8 Гц), 6,52 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,18 (1Н, д, I 9,7 Гц), 7,3-7,6 (2Н, м), 7,8-8,2 (3Н, м).
(Е)-4-(4-(2-пиридинил)фенил-3-бутенов- ая кислота
Figure 00001045

Т.пл. 207,0-208,5оС.
Данные элементного анализа для С14H12NO2
Вычислено, C 69,99; H 5,03; N 11,66.
Найдено, С 69,77; H 5,09; N 11,07.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,25 (2Н,д. I 6,0 Гц), 6,43 (1Н, дт, I 6,0 Гц и 15,5 Гц), 6,56 (1Н, д, I 15,5 Гц), 7,60 (2Н, д, I 8,0 Гц), 8,10 (2Н, д, I 8,0 Гц), 8,59 (1Н, д, I 3,0 Гц), 8,670 (1Н, дд, I 1,0 Гц и 3,0 Гц), 9,25 (1Н, д, I 1,0 Гц), 12,4 (1Н, шир.с).
(E)-4-(4-((1-метил-1,2-дигидро-2-оксо-5-пиридил)-фенил)-3- бутеновая кислота
Figure 00001046

Т.пл. 217,5-219,0оС (разлож.).
Данные элементного анализа для С16H15NO3
Вычислено, C 71,36; H 5,61; N 5,20.
Найдено, C 71,46; H 5,65; N 5,08.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,21 (2Н, д, I 15,0 Гц), 3,51 (3Н, с), 6,32 (1Н, дт. I 5,0 Гц и 16,0 Гц), 6,47 (1Н, д, I 9,0 Гц), 6,47 (1Н, д, I 16 Гц), 7,4-7,6 (4Н, м), 7,82 (1Н, дд. I 3,0 Гц) и 9,0 Гц), 8,14 (1Н, д, I 3,0 Гц).
(Е)-4-(4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3-бутеновая кислота
Figure 00001047
CH=CH-CH2CO2H
Т.пл. 170-171оС.
Данные элементного анализа для C14H13NO2S
Вычислено, C 64.84; H 5,05; N 5,40; S 12,36.
Найдено, C 64,86; H 5,13; N 5,42; S 12,33.
ЯМР (CDCl3 + ДМСО-d6) δ: 2,73 (3Н, с), 3,19 (2Н, д, I 6 Гц), 6,0-6,6 (2Н, м), 7,2-8,0 (5Н, м).
(Е)-4-(4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3-бутен- овая кислота
Figure 00001048
CH=CH-CH2CO2H
Т.пл. 190-191оС.
Данные элементного анализа для C13H11NO2S
Вычислено, C 63,65; H 4,62; N 5,71; S 13,07.
Найдено, С 63,45; H 4,75; N 5,61; S 13,20.
ЯМР (СDCl3 + ДМСО-d6) δ: 3,20 (7Н, д, I 6 Гц), 6,1-6,7 (3Н, м), 7,42 (2Н, дт, I 1 Гц, 8 Гц), 7,67 (1Н, д, I=7 Гц), 7,89 (7Н, дт, I 1 Гц, 8 Гц), 8,91 (1Н, д, I 3 Гц).
(Е)-4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-5-ил) -3-бутеновая кислота.
Figure 00001049

Т.пл. 155,0-156,0оС.
Данные элементного анализа для С11H10N2O2S
Вычислено, C 56,39; H 4,40; N 11,96
Найдено, C 56.62; H 4,22; N 11,70.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,16 (2Н, д, I= 7,2 Гц), 5,96 (1Н, дт. I 7,2 Гц и 15,8 Гц), 6,50 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,88 (1Н, д, I 3,6 Гц), 7,04 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, I 3,6 Гц), 7,54 (1Н, м), 8,04 (1Н, с).
(Е)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)-тиофен-2-ил) -3-бутеновая кислота
Figure 00001050
N
Figure 00001051

Т.пл. 177,5-179,ОоС.
Данные элементного анализа для C11H10N2O2
Вычислено, C 56,39; H 4,30; N 11,96.
Найдено, C 56,32; H 4,30; N 11,70.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,18 (2Н, д, I 7,6 Гц), 6,13 (1Н, дт. I 7,6 Гц и 15,8 Гц), 6,56 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6.97 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,61 (1Н, с), 8,12 (1Н, с).
П р и м е р получения 6. (Е)-4-(4-2,3-дигидро-3-оксо-6-пиридазинил)фенил)-3-буте- новая кислота
O
Figure 00001052

Смесь 3,00 г 4-(2,3-дигидро-3-оксо-6-пиридазинил)бензальдегида, 6,12 г хлористого j-этоксиэтилтрифенилфосфония и 50 мл N,N-диметилформамида охлаждалась до -50оС и перемешивалась. По каплям добавлялось 20 мл N,N-диметилформамидного раствора, 5,55 г трет-бутилата калия, температура постепенно поднималась до 0оС Через 2 ч температура повышалась до комнатной температуры и велось перемешивание еще в течение 10 ч. Добавлялась ледяная вода, и водный слой промывался хлороформом. Водный слой доводился до рН примерно 3 с помощью соляной кислоты, и выпавшие в осадок твердые вещества собирались фильтрованием. Продукт перекристаллизовывался из 50% водного N,N-диметилформамида, и получалось 1,51 г названного соединения в виде бледно-оранжевого порошка (выход 39%).
Т.пл. 251-254оС.
Данные элементного анализа для С14Н12N2O2
Вычислено, C 65,61; H 4,72; N 10,93.
Найдено, C 65,76; H 4,70; N 10,91.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,23 (2Н, д, I 5,7 Гц), 6,37 (1Н, дт. I 5,7 Гц и 15,8 Гц), 6,59 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,98 (1Н, д, I 10,1 Гц), 7,51 (2Н, д, I 8,4 Гц), 7,83 (2Н, д, I=8,4 Гц), 8,03 (1Н, д, I 10,1 Гц), 13,15 (1Н, шир).
Следующие соединения синтезировались с помощью указанных приемов.
(Е)-4-(4-(1,2-дигидро-2-окси-4,5-пиридил) фенил)-3-бутеновая кислота.
Figure 00001053
CH=CH-CH2CO2H
Т.пл. 250оС (разложение).
Данные элементного анализа для С15Н13NO3
Вычислено, C 70,58; H 5,13; N 5,49.
Найдено, C 70,67; H 5,21; N 5,29.
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,20 (2Н, д, I 6 Гц), 6,1-6,6 (3Н, м), 7,2-7,6 (4Н, м), 7,6-7,9 (2Н, м), 12,0 (1Н, шир).
П р и м е р получения 7. Метил-N-(3,4-диметоксифенилацетил)пиперидин-2-карбоксилат
Figure 00001054

5,00 г пиперидин-2-карбоновой кислоты растворялось в водном 80 мл растворе насыщенного бикарбоната натрия и перемешивалось при комнатной температуре. Добaвлялось по каплям 20 мл ацетонитрильного раствора 9,2 г 3,4-диметоксифенилацетилхлорида и перемешивалось в течение 30 мин. После промывки водного слоя этилацетатом водный слой доводился до рН примерно 2 с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагировался хлороформом. Хлороформ отгонялся и полученный в результате остаток нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч с добавлением 150 мл метанола и 0,5 мл концентрированной серной кислоты. После отгонки метанола добавлялся водный разбавленный раствор бикарбоната натрия и осуществлялось экстрагирование этилацетатом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: н-гексан этилацетат 1:1), давая 3,94 г названного соединения в виде желтого масла (выход 32%).
ЯМР (СDCl3) δ: 1,1-1,9 (5Н, м), 2,0-2,2 (1Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,56 (1Н, д, I 14 Гц), 3,68 (3Н,c), 3,78 (1Н, д, I 14 ГЦ), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, c), 4,4-4,7 (1Н, м), 5,40 (1Н, м), 7,76 (3Н, с).
П р и м е р получения 8. N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин-2-метанол
CH
Figure 00001055
(CH2)2-
Figure 00001056

2,33 г литийалюминийгидрида суспендировалось в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивалось 3,94 г метил-N-(3,4-диметоксифенилацетил)пиперидин-2-карбоксилата растворялось в 20 мл тетрагидрофурана, полученный раствор добавлялся по каплям, после чего осуществлялось нагревание с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения льдом и разложения избытка реагента этилацетатом добавлялись последовательно 2,3 мл воды, 2,3 мл водного 15% раствора гидроокиси натрия и 7 мл воды, а затем добавлялся безводный сульфат магния и осуществлялось перемешивание. Нерастворимые вещества отфильтровывались, и фильтрат тщательно промывался тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол концентрированный водный аммиак 1000:100: 2), давая 2,77 г названного соединения в виде белого твердого вещества (выход 81%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,1-1,8 (6Н, м), 2,2-3,2 (8Н, м), 3,44 (1Н, дд, I 5 Гц и 12 Гц), 3,68 (1Н, дд, I 4 Гц и 12 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м).
П р и м е р получения 9. N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин -1-ацетонитрил
CH
Figure 00001057
(CH2)2-
Figure 00001058

2,77 г N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин-2-метанола растворялись в 30 мл хлороформа и охлаждались льдом. Добавлялось по каплям 0,87 мл тионилхлорида и осуществлялось перемешивание при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавлялся водный раствор насыщенного бикарбоната натрия и осуществлялосль экстрагирование хлороформом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол 100:1), в результате чего получалось 2,77 г бледно-желтого масла. Добавлялось 1,21 г цианата калия, дициклогексил-18-кроун-6 (каталитическое количество) и 20 мл ацетонитрила и осуществлялось нагревание с обратным холодильником в течение 24 ч. После оставления смеси охлаждаться добавлялся водный раствор карбоната калия и осуществлялось экстрагирование этилацетата. После промывки водой и сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (растворитель: н-гексан-этилацетат 2:1), давая 920 мг названного соединения в виде желтого масла (выход 34%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,3-1,8 (6Н, м), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,8-6,9 (3Н, с).
П р и м е р получения 10. N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-(2-аминоэтил)-пиперидин
Figure 00001059

10 мл тетрагидрофуранового раствора 920 г N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин-2-ацетонитрила добавлялось по каплям при комнатной температуре к смеси 360 мл литийалюминийгидрида и 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 18 ч, реакционная смесь охлаждалась льдом, к ней добавлялось понемному 10 гидрат сульфата натрия и осуществлялось сильное перемешивание в течение 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывались, и фильтрат промывался тщательно тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол концентрированный водный аммиак 200:20:1), давая 650 мг названного соединения в виде бледно-желтого масла (выход 70%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,1-2,0 (8Н, м), 2,0-3,1 (10Н, м), 3,5-3,7 (1Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).
П р и м е р получения 11. (S-)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-2-мета-нол
Figure 00001060

50 мл ацетонитрила добавлялось к 1,0 г S-(+)пролинола, 1,9 г 2-(3,4-диметоксифенил)этил)хлорида и 1,64 г безводного карбоната калия и нагревалось с обратным холодильником в течение одного дня. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавлялось около 50 мл метиленхлорида, и выпавшие в осадок неорганические соли отфильтровывались. После отгонки метиленхлорида при пониженном давлении, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 0,83 г названного соединения (выход 32%).
ЯМР (СDCl3) δ: 1,7-2,0 (4Н, м), 2,3-3,4 (7Н, м), 3,47 (1Н, дд, I4,0Гц и 11,0 Гц), 3,66 (1Н, дд, I 4,0 Гц и 11,0 Гц), 3,88 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,38 (1Н, шир.с), 6,7-6,9 (3Н, м).
П р и м е р получения 12. (S)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) пирролидин-2-ацетонитрил
CH
Figure 00001061
(CH2)2-N
Figure 00001062

Названное соединение получалось с помощью приемов примера получения 9, за исключением использования S-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-2-метано-ла в качестьве исходного материала.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-3,1 (12Н, м), 3,1-3,3 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м).
П р и м е р получения 13. (S)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -2-(2-аминоэтил)пирролидин
CH
Figure 00001063
(CH2)2-N
Figure 00001064

Названное соединение получалось с использованием процедур примера получения 10, за исключением использования в качестве исходного материала (S)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-2-ацетонитр- ила.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,1-3,3 (16Н, м), 3,5-3,8 (1Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).
П р и м е р получения 14. N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) пропил)-1,3-пропандиамин
H2N-(CH2)3-
Figure 00001065
CH2-
Figure 00001066
H3
Смесь 1,55 г (N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил) амина, 1,98 г N-(3-бромпропил) фталимида, 1,0 г безводного карбоната калия и 10 мл ацетонитрила нагревалось при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Смеси давали возможность охлаждаться, а затем смесь концентрировалась после отфильтровывания нерастворимых веществ. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 100:1), давая 2,71 г N-(3-(N-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил)-N'-метил)амино) пропилфталимида в виде желтого масла. Продукт растворялся в 20 мл этанола, к нему добавлялось 0,54 мл моногидрата гидразина и осуществлялось нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч. Выпавшие в осадок вещества отфильтровывались и добавлялся разбавленный водный раствор гидроокиси натрия, смесь экстрагировалась хлоро- формом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ- метанол концентрированный водный аммиак 100: 10:1), давая 1,54 г названного соединения в виде желтого масла (выход 78%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,23 (3Н, д, I 6, Гц), 1,3-1,7 (2Н, м), 3,20 (3Н, с), 2,2-2,5 (4Н, м), 2,5-3,1 (3Н, м), 3,84 (3Н, м), 3.87 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м)
П р и м е р получения 15. N-метил-N-(3-(3,4-диметоксифенил) пропан-2-ил)1,3-пропандиамин
H2N-(CH2)3-
Figure 00001067
Figure 00001068
-CH
Figure 00001069
H3
Названное соединение получалось как описано в примере получения 13, при использовании N-метил-N'-(3,4-диметоксифенил)прoпан-2-ил)амина вместо N-метил- N-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил) амина. Желтое масло.
ЯМР (СDCl3) δ: 0,92 (3Н, д, I 6,6 Гц), 1,3-1,8 (4Н, м), 2,1-3,1 (10Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).
П р и м е р получения 16. N-(1-бензилпирролидин-3-ил) фталимид
Figure 00001070
N
Figure 00001071
N CH
Figure 00001072

10,0 г 3-амино-1-бензилпирролидина растворялись в 10 мл хлорметана, к раствору добавлялось 12,4 г N-этокси- карбонилфталимида и раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 10 ч. Растворитель отгонялся, добавлялся диэтиловый эфир, и нерастворимые вещества отфильтровывались. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 12,70 г названного соединения (выход 73%).
ЯМР (СDCl3) δ: 2,1-2,3 (2Н, м), 2,6-3,1 (4Н, м), 3,86 (2Н, с), 5 4,7-5,1 (1Н, м), 7,1-7,3 (5Н, м), 7,6-7,8 (4Н, м).
П р и м е р получения 17. N-(1-(3-(3,4-диметоксифенил) этил)пирролидин-3-ил)фталимид
Figure 00001073
N
Figure 00001074
N -(CH2)
Figure 00001075
H3
12,70 г N-(1-бензилпирролидин-3-ил)фталимида растворялось в 100 мл этанола, а затем раствор подвергался гидрированию с разложением при добавлении 1,0 г 10% палладия на угле и 5,2 мл концентрированной соляной кислоты при 60оС при 1 атм. Спустя 12 ч катализатор отфильтровывался, и растворитель отгонялся, давая 11,03 г N-(3-пирролидил)фталимид хлоргидрата. 6,03 г хлоргидрата суспендировалoсь в 100 мл ацетонитрила, к суспензии добавлялись 4,79 г 2-(3,4-диметоксифенил)этилхлорида, 8,24 г безводного карбоната калия и иодистый н-тетрабутиламмоний (каталитическое количество), и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 20 ч. После того как ей давали возможность охладиться, неорганические соли отфильтровывались, и растворитель отгонялся. После добавления этилацетата смесь промывалась водой, сушилась безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировался и продукт очищался с помощью хроматографии на силикагале, давая 1,03 г названного соединения (общий выход 6,5%).
ЯМР (СDCl3) δ: 2,1-2,5 (2Н, м), 2,6-3,2 (8Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,95 (1Н, м), 6,80 (3Н, шир.с), 7,6-7,9 (4Н, м).
П р и м е р получения 18. 3-Амино-1-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)пирролидин
Figure 00001076
Figure 00001077

1,03 г N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-3-ил) фталимида растворялось в 50 мл этанола, к которому добавлялось 2 мл гидразинмоногидрата, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель отгонялся, и к остатку добавлялся водный разбавленный раствор гидроокиси натрия, и осуществлялось экстрагирование хлороформом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгонялся, давая 0,68 г названного соединения (выход 100%).
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,7 (3Н, м), 2,1-2,9 (9Н, м), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,7-6,9 (3Н, м).
П р и м е р получения 19. N-(3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил) этил)-N-метил)амино)-2-гидроксипропил)фталимид
Figure 00001078
N-CH2-
Figure 00001079
-CH2-
Figure 00001080
(CH2)
Figure 00001081

1,25 г N-(2,3-эпоксипропил) фталимида и 1,0 г N-метил-(2-(3,5- диметоксифенил)этил)амина растворялось в 50 мл этанола, и раствор перемешивался при 40оС в течение 12 ч. После отгонки растворителя остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 1,90 г названного соединения в виде желтого масла (выход 93%).
ЯМР (CDCl3) δ: 2,32 (3Н, с), 2,46 (2Н, д, I6,0 Гц), 2,6-2,8 (4Н, м), 3,4 (1Н, шир.с), 3,8-4,1 (9Н, м), 6,2-6,4 (3Н, м), 7,6-7,9 (4Н, м).
П р и м е р получения 20. N-метил-N-(2-(3,5-диметоксифенил) этил)-2-гидрокси-1,3-пропандиамин
H2N-CH2-
Figure 00001082
-CH2-
Figure 00001083
(CH2)
Figure 00001084

При использовании в качестве исходного материала N-(3-((N'-(2- (3,5-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)-2-гидроксипропил) фталимида получался неочищенный продукт с помощью процедур примера получения 18. Очистка осуществлялась с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол концентрированный водный аммиак), давая названное соединение.
ЯМР (CDCl3) δ: 2,15 (3Н, шир.с, способ. обмен. с D2O), 2,3-2,5 (5Н, м), 2,5-3,0 (6Н, м), 3,4-3,7 (1Н, м), 3,76 (6Н, с), 6,32 (3Н,
П р и м е р 1. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино) пропил)-4-(4-пирадинил)фенил-3-бутенамид
Figure 00001085

1,03 г (Е)-4-(4-(2-пирадинил)фенил)-3-бутеновой кислоты, 0,90 г N.N'-дициклокгексилкарбодиимида, 0,59 г N-гидроксибен- зотриазола, 1,16 г N-2-((3,4-диметоксифенил)этил)-N-метил-1,3-пропандиамина и смесь 10 мл ацетонитрила и 10 мл воды перемешивались при 60оС в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывались и раствор концентрировался при пониженном давлении. Очистка проводилась с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 1,03 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 84,5-86,0оС.
Данные элементного анализа для С28H34N4O3
Вычислено, C 70,86; H 7,22; N 11,81.
Найдено, C 70,84; H 7,24; N 11,83.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,2-2,7 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,28 (1Н, дт. I 6,0 Гц и 17,0 Гц), 6.40 (1Н, д, I 17,0 Гц), 6,5-6,7 (3Н, м), 7,18 (1Н, шир.с), 7,3-7,4 (2Н, м), 7,8-7,9 (2Н, м), 8,3-8,5 (2Н, м), 8.88 (1Н, шир.с).
П р и м е р ы 2-18. Следующие соединения синтезировались с помощью приемов примера 1.
П р и м е р 2. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(3-метокси-6-пиридазинил)фенил)- 3-бутеновая кислота
CH3O
Figure 00001086
CH=CH-CH2CONH-(CH2)3-N-(CH2)
Figure 00001087
H3
Т.пл. 116-118оС.
Данные элементного анализа для С29H36N4O4
Вычислено, C 69,02; H 7,19; N 11,10.
Найдено, C 69,06; H 7,17; N 11,04.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,08 (2Н, д. I 6,2 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (6Н, с), 4,18 (3Н, с), 6,22 (1Н, дт, I 6,2 Гц и 15,1 Гц), 6,52 (1Н, д, I 15,1 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,02 (1Н, д, I 9,2 Гц), 7,28 (1Н, шир), 7,44 (1Н, д, I 8,4 Гц), 7,73 (1Н, д, I 9,2 Гц), 7,93 (Н, д, I 8,4 Гц).
П р и м е р 3. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил) фенил)-3-бутенамид
Figure 00001088
CH=CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00001089
CH2)
Figure 00001090
H3
Т.пл. 114-116оС.
Данные элементного анализа для С29H35N3O4 ˙ 1/4H2O
Вычислено, C 70,19; H 7,24; N 8,50.
Найдено, С 70,20; H 7,07; N 8,42.
ЯМР (CDCl2) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,16 (3H,c), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 6,2 Гц), 3,14-3,5 (2Н, м), 3,80 (3H,c), 3,82 (3Н, с), 5,9-6,8 (7Н,м), 6,0-7,5 (7Н, м).
П р и м е р 4. (Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N-метил)амино)пропил-4-(4-(1-метил-1,2-дигидро-2-оксо-5- пиридио)фенил)-3-бутенамид (желтое масло)
O
Figure 00001091

ЯМР (CDCl3) δ: 2,5-1,9(2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,4-2,7 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 7,6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,60 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,26 (1Н, дт. I 6 Гц и 16 Гц), 6,43 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,8 (4Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, I 3 Гц), 7,58 (1Н, дд, I=3 Гц и 9 Гц).
П р и м е р 5. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-пиридил)фенил) -3-бутенамид (желтое твердое вещество).
Figure 00001092
CH=CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00001093
CH2)
Figure 00001094
H3
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,64 (2Н, д), I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,1-6,5 (2Н, м), 6,5-6,8 (4Н, м), 7,2-7,8 (7Н, м).
П р и м е р 6. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(2,3-дигидро-3-оксо-6-пиридазинил) фенил)-3-бутенамид
O
Figure 00001095
CH=CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00001096
CH2)
Figure 00001097
H3
Т.пл. 129-131оС.
Данные элементного анализа для С28H34N4O4 ˙ 1/4H2O
Вычислено, C 67,92; H 7,02; N 11,32.
Найдено, C 67,82; H 6,97; N 11.35.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,07 (2Н, д, I 5,7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,0-6,9 (5Н, м), 7,03 (1Н, д, I 9,7 Гц), 7,2-7,5 (3Н, м), 7,5-7,8 (3Н, м).
П р и м е р 7. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3- бутенамид (светло-желтое масло).
Figure 00001098
CH=CH-CH2CON-(CH2)3-
Figure 00001099
CH2)
Figure 00001100
H3
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,9 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (6Н, с), 5,9-6,9 (5Н, м), 7,40 (1Н, шир. с), 7,44 (1Н, д. I 2 Гц), 7,5-8,0 (4Н, м), 8,77 (1Н, д, I 2 Гц).
П р и м е р 8. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил) фенил)-3-бутенамид (светло-желтое масло).
Figure 00001101
CH=CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00001102
CH2)
Figure 00001103
H3
ЯМР (CDCl3) δ: 1,4-1,9 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,05- (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,81 (6Н, с ), 6,1-6,8 (5Н, м), 7,1-8,0 (6Н, м).
П р и м е р 9. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)тиофен-2-ил)-3- бутенамид
Figure 00001104

ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 2,97 (2Н, д, I 6,5 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,08 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 16,5 Гц), 6,46 (1Н, д. I 15,5 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,91 (2Н, с), 7,0-7,2 (2Н, м), 7,30 (1Н, шир), 7,68 (1Н, с).
П р и м е р 10. (Е)-N'-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил(амино(пропил)-4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-4-ил)-3-буте- намид
Figure 00001105

Желтое масло.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2Н= М), 2,13 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 2,96 (1Н, д, I 6,5 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (3Н, c), 3,82 (3Н, с), 5,97 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 15,8 Гц), 6,42 (1Н, д, I15,8 Гц), 6,6-6,9 (5Н, м), 7,08 (2Н, с), 7,28 (1Н, шир), 7,64 (1Н, с).
П р и м е р 11. (Е)-N-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3- пирролидино)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00001106
CH=CH-CH2CONH
Figure 00001107
N-(CH2)
Figure 00001108
H3
Желтое масло.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (1Н, м), 2,1-3,0 (9Н, м), 3,12 (2Н, д, I 6,5 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,34 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 17,0 Гц), 6,44 (1Н, д, I 17,0 Гц), 6,6-6,8 (4Н, м), 7,11 (1Н, шир.с), 7,2-7,5 (5Н, м), 7,77 (1Н, шир.с).
П р и м е р 12. (Е)-N-(3-(3-(3,4-диметоксифенил)-1-пиррoлидино) пропил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00001109
Figure 00001110

Желтое масло
ЯМР (СDCl2) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,0-2,4 (1Н, м), 2,5-3,5 (12Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,40 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 16,2 Гц), 6,48 (1Н, д, I 16,2 Гц), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,2-7,5 (6Н, м), 7,81 (1Н, м).
П р и м е р 13. (Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2- пирролидино)этил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00001111

Желтое масло.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,5-3,5 (17H, м), 3,80 (3H, c), 3,82 (3H, c), 6,28 (1H, дт. I 6,5 Гц и 16,0 Гц), 6,40 (1Н, д, I 16,0 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,1-7,4 (7Н, м), 7,75 (1Н, шир.с).
П р и м е р 14. (Е)-N-(2-(2-N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- 2-пиперидино)этил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенам- ид
Figure 00001112
CH=CH-CH2CONH-(CH2)
Figure 00001113

Желтое масло.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,2-2,0 (8Н, м), 2,3-3,6 (10Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,9-4,5 (1Н, м), 6,24 (1Н, дт. I 6 Гц и 16 Гц), 6,45 (1Н, д, I 616 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,0-7,5 (7Н, м), 7,80 (1Н, с).
П р и м е р 15. (Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил-N'- метил)амино)пропил)-4-(4-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутена- мид
Figure 00001114
CH=CH-CH2CONH-(CH2)3-
Figure 00001115
CH2-
Figure 00001116
H3
Желтое масло.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,20 (3Н, д, I 6,8 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,3-2,6 (4Н, м), 2,6-3,0 (3Н, м), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,13 (1Н, дт. I 5,8 Гц и 15,1 Гц), 6,37 (1Н, д. I Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,90 (1Н, шир), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,76 (1Н, с).
П р и м е р 16. (Е)-N-(3-((N'-(3-(3,4-диметоксифенил)-2- пропил)-N'-метилпропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3- бутенамид
Figure 00001117
Figure 00001118

Желтое масло
ЯМР (СDCl3) δ: 0,92 (3Н, д, I 6,5 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,3-3,1 (5Н, м), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,25 (1Н, дт. I 6,2 Гц и 15,8 Гц), 6,50 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,1-7,6 (7Н, м), 7,83 (1Н, с).
П р и м е р 17. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)-2-гидроксипропил)-4-(4-(1Н-имидазол)-1-ил)- фенил)-3-бутенамид (светло-желтая вязкая жидкость).
Figure 00001119

ЯМР (CDCl3) δ: 2,32 (3Н, с), 2,4 (2Н, д, I7 Гц), 2,5-2,8 (4Н, м), 2,9-3,5 (4Н, м), 3,16 (2Н, д, I 7 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,0-6,5 (2Н, м), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (7Н, м), 7,8 (1Н, с).
П р и м е р 18. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)-2-гидроксипропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил)-3-бутенамид (бесцветное масло).
Figure 00001120

ЯМР (CDCl3) δ: 2,32 (3Н, с), 2,39 (2Н, д, I 8 Гц), 2,5-2,8 (4Н, м), 3.0-3,8 (12Н, м), 6,1-6,4 (4Н, м), 6,50 (1Н, д, I 16,0 Гц), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,83 (1Н, шир.с).
П р и м е р 19. (Е)-N-(3-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3- морфолино) метил-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00001121
CH=CH-CH2CONH-CH
Figure 00001122

ЯМР (CDCl3) δ: 1,8-2,2 (2Н, м), 2,2-3,0 (6Н, М), 3,0-3,4 (3Н, м), 3,4-4,1 (10Н, м), 6,16 (1Н, шир.с), 6,32 (1Н, дт. I 6,1 Гц и 15,5 Гц), 6,48 (1Н, I 15,5 Гц), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,14 (1Н, шир.с), 7,2-7,5 (5Н, м), 7,80 (1Н, шир.с).
П р и м е р 20. (Е)-N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-4- пиперидино)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
Figure 00001123
CH=CH-CH
Figure 00001124
NH
Figure 00001125
N-(CH2)
Figure 00001126
H3
Т.пл. 161-161,5оС. С 28H34N4O3
Вычислено, С 70,86; H 7,22; N 11,81.
Найдено, C 70,98; H 7,33; N 11,80.
ЯМР (CDCl3) δ: 1,1-1,7 (2Н, м), 1,8-2,3 (4Н, м), 2,4-3,0 (6Н, м), 3,14 (2Н, д, I 6,5 Гц), 3,75 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 5,64 (1Н, шир, д. I 7 Гц), 6,29 (1Н, дт. I=6,5 Гц, 15,1 Гц), 6,53 (1H,д. I=15,1 Гц), 6,6-6,8 (3H, м), 7,1-7,6 (6H, м), 7,81(1H,c).

Claims (1)

  1. ПРОИЗВОДНЫЕ БУТЕНОВОЙ ИЛИ ПРОПЕНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы
    Figure 00001127

    где 1) G R1-фенил;
    R1 1 и R1 2 водород,
    m 1;
    X кислород;
    R1 5- или 6- членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота или азот и кислород и который может быть сконденсирован с бензольным или азотсодержащим ядром;
    R2 и R3 каждый водород, низший алкил, C5-C6-циклоалкил, аллил
    или R2 и R3 могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены;
    A C1 C6-алкилен, возможно замещенный низшим алкилом;
    n 1-4;
    J пиридил или фенил формулы
    Figure 00001128

    где R4, R5 и R6 каждый водород, низший алкоксил,
    или два из R4, R5 и R6 могут образовывать C1-C2-алкилендиокси вместе с двумя соседними атомами углерода у фенила,
    или
    2) G фенил формулы
    Figure 00001129

    где R1 5 R1 6 водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген, циано, трифторметил, C1-C4-алканоиламино, C1-C4 -алкилсульфонил, нитро, гидроксил, C1-C4-алкилтио, карбамоил, NR7R8, где R7 и R8 низший алкил
    или R1 5 и R1 6 могут образовывать циклическое кольцо вместе с кислородом между двумя соседними атомами углерода;
    R1 1 и R1 2 каждый водород, циано, галоген,
    m 0 или 1;
    X кислород;
    R2 и R3 каждый водород, низший алкил, цикло (С5 - С6)алкил, низший алкенил
    или R2 и R3 могут образовывать 6 -7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R2 может образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с А и атомом азота;
    А С1 С6-алкилен; n 1 4;
    J пиридил или фенил формулы
    Figure 00001130

    где R4, R5 и R6 каждый водород или низший алкоксил
    или два из R4, R5, R6 могут образовывать С1 -С2-алкилендиокси вместе с двумя соседними атомами углерода у фенила,
    или J может образовывать 5 6-членный цикл, имеющий азот, вместе с группой -(CH2)n,
    или
    3) G группа формулы
    Figure 00001131

    где R3 1 означает 5- или 6- членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота или азот и серу;
    X кислород,
    R1 1 и R1 2 водород;
    R2 и R3 каждый водород, низший алкил, или R3 может образовывать 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, включающее азот или азот и кислород, вместе с А и азотом;
    А С1 С3-алкилен, который может быть замещен низшим алкилом или гидроксилом;
    W сера или винилен /-C=C-/;
    J фенил, имеющий заместители R4, R5 и R6, которые представляют собой водород или низший алкоксил;
    n 1-4;
    m 0 или1.
SU925010978A 1988-06-01 1992-03-02 Производные бутеновой или пропеновой кислоты RU2041871C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP134892/88 1988-06-01
JP13489288 1988-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2041871C1 true RU2041871C1 (ru) 1995-08-20

Family

ID=15138957

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614354A RU1833371C (ru) 1988-06-01 1989-06-01 Cпocoб пoлучehия amидoпpoизboдhыx 4-фehил-3-буtehoboй kиcлotы
SU925010978A RU2041871C1 (ru) 1988-06-01 1992-03-02 Производные бутеновой или пропеновой кислоты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614354A RU1833371C (ru) 1988-06-01 1989-06-01 Cпocoб пoлучehия amидoпpoизboдhыx 4-фehил-3-буtehoboй kиcлotы

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5047417A (ru)
EP (1) EP0344577B1 (ru)
KR (1) KR910007208B1 (ru)
CN (1) CN1040366A (ru)
AT (1) ATE143949T1 (ru)
AU (1) AU616014B2 (ru)
CA (1) CA1318667C (ru)
DD (1) DD287496A5 (ru)
DE (1) DE68927311T2 (ru)
DK (1) DK264989A (ru)
FI (1) FI892362A (ru)
HU (1) HU210932B (ru)
NO (1) NO892170L (ru)
NZ (1) NZ229345A (ru)
PH (1) PH27028A (ru)
PT (1) PT90698B (ru)
RU (2) RU1833371C (ru)
ZA (1) ZA894102B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2745914A2 (en) 2012-12-24 2014-06-25 Université de Mons Process for desulphurization of gases

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI902321A0 (fi) * 1989-05-19 1990-05-09 Eisai Co Ltd Butensyraderivat.
US5292770A (en) * 1989-05-19 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Butenoic acid derivatives
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
YU49898A (sh) * 1996-05-10 2000-03-21 Icos Corporation Hemijska jedinjenja
US6458806B1 (en) 1996-08-15 2002-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl alkenamides derivatives as MCP-1 antagonists
DE19931116A1 (de) * 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Phenethylaminen und neue chemische Verbindungen
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
AU6031001A (en) 2000-05-25 2001-12-03 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
DE102007036126B4 (de) * 2007-08-01 2019-01-24 Clariant International Ltd. Neues Phenylpyrazolon-Farbmittel, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
CN109912418B (zh) * 2019-03-29 2021-04-20 大连理工大学 一种反式-4-苯基-3-丁烯酸乙酯化合物的制备方法
CN112691097B (zh) * 2020-12-31 2022-01-28 广州市妇女儿童医疗中心（广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心） 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839489A (ru) * 1971-09-29 1973-06-09
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
JPS5583774A (en) * 1978-12-20 1980-06-24 Kanebo Ltd N-substituted trimethoxybenzylpiperazine derivative and its acid addition salt
US4368199A (en) * 1980-01-21 1983-01-11 Delalande S.A. Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics
JPS5793971A (en) * 1981-07-24 1982-06-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Preparation of piperazine derivative
DE3242344A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4703056A (en) * 1983-01-21 1987-10-27 Alkaloida Vegyeszeti Gyar New alkyl diamine derivatives
JPH0623194B2 (ja) * 1985-03-23 1994-03-30 鐘淵化学工業株式会社 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤
JPS6219577A (ja) * 1985-07-16 1987-01-28 Kanebo Ltd 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPH0755931B2 (ja) * 1986-03-24 1995-06-14 アース製薬株式会社 １，５−ジ置換イミダゾ−ル
GB2192394A (en) * 1986-07-11 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
US4737511A (en) * 1986-11-03 1988-04-12 Schering A.G. Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
FI902321A0 (fi) * 1989-05-19 1990-05-09 Eisai Co Ltd Butensyraderivat.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент СССР N 618039, кл. C 07C 233/40, 1973. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2745914A2 (en) 2012-12-24 2014-06-25 Université de Mons Process for desulphurization of gases

Also Published As

Publication number Publication date
HU210932B (en) 1995-09-28
US5047417A (en) 1991-09-10
RU1833371C (ru) 1993-08-07
NZ229345A (en) 1990-08-28
PT90698B (pt) 1993-09-30
DK264989A (da) 1989-12-02
PT90698A (pt) 1989-12-29
EP0344577B1 (en) 1996-10-09
AU616014B2 (en) 1991-10-17
ZA894102B (en) 1990-03-28
NO892170L (no) 1989-12-04
EP0344577A2 (en) 1989-12-06
FI892362A (fi) 1989-12-02
DD287496A5 (de) 1991-02-28
PH27028A (en) 1993-02-01
DE68927311T2 (de) 1997-03-20
NO892170D0 (no) 1989-05-30
EP0344577A3 (en) 1992-03-25
DK264989D0 (da) 1989-05-31
FI892362A0 (fi) 1989-05-17
ATE143949T1 (de) 1996-10-15
DE68927311D1 (de) 1996-11-14
CN1040366A (zh) 1990-03-14
HUT50319A (en) 1990-01-29
KR900000343A (ko) 1990-01-30
CA1318667C (en) 1993-06-01
AU3582289A (en) 1989-12-07
KR910007208B1 (ko) 1991-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1303483B1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
US6017919A (en) Compounds and pharmaceutical use thereof
US20030153596A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
MXPA01008606A (es) Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
NZ562873A (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3 -receptor ligands
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
JP2007509846A (ja) テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
AU2006323700A1 (en) Diarylether derivatives as antitumor agents
AU782993B2 (en) 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
JPH09501650A (ja) 治療薬としてのイミダゾール誘導体
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
JP6313264B2 (ja) ケイ皮酸アミド誘導体を含有する医薬
JP6415985B2 (ja) ケイ皮酸アミド誘導体
KR850000676B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
KR920006823B1 (ko) 부텐산 유도체
US5382595A (en) Butenoic or propenoic acid derivative
US4971985A (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
CA2787860C (en) Substituted 2-imidazolidones and analogs and their use against cancer
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0428703B2 (ru)
JP2905219B2 (ja) ブテン酸誘導体
JP2747013B2 (ja) ブテン酸又はプロペン酸誘導体