JP6313264B2 - ケイ皮酸アミド誘導体を含有する医薬 - Google Patents
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Description
X1及びX2は、同一又は異なって、水素、フッ素、トリフルオロメチル又はカルボキシを表すが、X1及びX2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、
R1は、
・炭素数1乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリル、
・炭素数1乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリル、
・アミノ、炭素数1乃至4のアルコキシ、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はモルホリノで置換されたフェニル、
・オキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニル、
・炭素数1乃至4のアルキル又はシクロヘキシルで置換されていてもよいピペラジノ、
・1又は2のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノ、或いは、
・アミノ、カルボキシ、グアニジノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ及びシクロヘキシルアミノから選ばれるいずれか一つの置換基を表し、
R2は水素、シアノ又は炭素数1乃至4のアルキルを表す。〕
一般式(A)の化合物を、反応に不活性な溶媒中で適当な縮合剤の存在下、適当な活性化試薬を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって活性エステル体である一般式(B)の化合物〔Yは、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ(1,3,5-トリクロロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ(HOSu)、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]-8-デセン-4-イルオキシ(HONB)、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシである。〕を得ることができる。一般式(B)の化合物と一般式(C)の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって一般式(D)の化合物を得ることができる。尚、不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられ、アセトニトリル−水、1,4-ジオキサン−水、テトラヒドロフラン(THF)−ジメチルホルムアミド(THF-DMF)等の混合溶媒を用いてもよい。また、縮合剤としては、水溶性カルボジイミド(WSC・HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、DCC-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC-HOBt)、カルボニルジイミダゾール(CDI)等が、活性化試薬としては、N-ヒドロキシコハク酸イミド、フェノール、p-ニトロフェノール等が挙げられる。活性エステル体である一般式(B)の化合物は、後述する酸塩化物に、HOSu等を、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって得ることもできる。
一般式(A)の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で、室温以下の温度で、適当なハロゲン化試薬と反応させて一般式(B)の化合物〔Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである。〕を生成させる。一般式(B)の化合物を単離して、又は単離することなく、一般式(C)の化合物を0℃以下又は室温以下で加えた後、通常1乃至30時間反応させることによって、一般式(D)の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。また、適当なハロゲン化試薬として、フッ化シアヌル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、塩化シアヌル、臭化シアヌル、ジブロモトリフェニルホスホラン、1-ジメチルアミノ-1-ヨード-2-メチルプロペン等が挙げられる。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物1]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-ピリジルメチル)-2-プロペナミド[化合物2]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド[化合物3]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1-ピペリジル)エチル]-2-プロペナミド[化合物4]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-2-プロペナミド[化合物5]
(E)-N-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド[化合物6]
(E)-N-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド[化合物7]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物8]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩 [化合物9]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(3-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩 [化合物10]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物11]
(E)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物12]
(E)-N-(4-ジメチルアミノブチル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物13]
(E)-N-(4-アミノブチル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物14]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩[化合物15]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩[化合物16]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩[化合物17]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物18]
(E)-N-[2-(2-アミノフェニル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド[化合物19]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物20]
(E)-N-[2-(ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド[化合物22]
(E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物23]
(E)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物24]
(E)-3-(3-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物25]
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物26]
(E)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物27]
(E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物28]
(E)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物29]
(E)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物30]
(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物31]
(E)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物32]
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[4-モルホリノフェニル]-2-プロペナミド[化合物33]
(E)-N-(2-アミノエチル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物34]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物35]
(E)-N-[(2-アゼパン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド[化合物36]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-2-プロペナミド[化合物37]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピラゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物38]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,4]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩[化合物39]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物40]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物42]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物43]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物44]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物45]
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物46]
(E)-3-(2-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド[化合物47]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物48]
(E)-3-(3-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物49]
(E)-3-(4-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物50]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]-2-プロペナミド[化合物51]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]-2-プロペナミド[化合物52]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(イソキサゾール-5-イル)フェニル]-2-プロペナミド[化合物53]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル]-2-プロペナミド[化合物54]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-2-プロペナミド[化合物55]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-プロペナミド[化合物56]
(E)-N-(3-モルホリノプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物57]
(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物58]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-ピペリジル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物59]
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド[化合物60]
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物62]
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物63]
(E)-N-[(3-シクロヘキシルアミノ)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物64]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(4-グアニジノブチル)-2-プロペナミド塩酸塩[化合物65]
3-{[(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}プロパン酸[化合物66]
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド[化合物67]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物68]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[(3-チオモルホリノフェニル)メチル]-2-プロペナミド[化合物69]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-{[3-(オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メチル}-2-プロペナミド[化合物70]
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩[化合物71]
(1)下記一般式(I)で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
〔式中、nは0乃至4の整数を表し、
X1及びX2は、同一又は異なって、水素、フッ素、トリフルオロメチル又はカルボキシを表すが、X1及びX2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、
R1は、
・炭素数1乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリル、
・炭素数1乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリル、
・アミノ、炭素数1乃至4のアルコキシ、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はモルホリノで置換されたフェニル、
・オキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニル、
・炭素数1乃至4のアルキル又はシクロヘキシルで置換されていてもよいピペラジノ、
・1又は2のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノ、或いは、
・アミノ、カルボキシ、グアニジノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ及びシクロヘキシルアミノから選ばれるいずれか一つの置換基を表し、
R2は水素、シアノ又は炭素数1乃至4のアルキルを表す。〕
(2)R2が水素で、X1及びX2のいずれか一方が水素であり他方がフッ素である上記(1)記載の医薬。
(3)R1が炭素数1乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルである上記(2)記載の医薬。
(4)R1が炭素数1乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリルである上記(2)記載の医薬。
(5)R1がアミノ、炭素数1乃至4のアルコキシ、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はモルホリノで置換されたフェニルである上記(2)記載の医薬。
(6)R1がオキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニルである上記(2)記載の医薬。
(7)R1が炭素数1乃至4のアルキル又はシクロヘキシルで置換されていてもよいピペラジノである上記(2)記載の医薬。
(8)R1が1又は2のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノである上記(2)記載の医薬。
(9)R1がアミノ、グアニジノ、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ及びシクロヘキシルアミノから選ばれるいずれか一つの置換基である上記(2)記載の医薬。
(10)R1がピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジノ及びモルホリノから選ばれるいずれか一つの置換基である上記(9)記載の医薬。
(11)(E)-N-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル]-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される上記(1)記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。。
(12)(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される上記(1)記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
(13)鎮痛薬である上記(1)乃至(12)のいずれかに記載の医薬。
(14)鎮痛薬が慢性疼痛治療薬である上記(13)に記載の医薬。
(15)慢性疼痛治療薬が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛の治療薬である上記(14)に記載の医薬。
(16)鎮痛薬が神経障害性疼痛の治療薬である上記(13)に記載の医薬。
(17)経口剤である上記(1)乃至(16)のいずれかに記載の医薬。
(18)注射剤である上記(1)乃至(16)のいずれかに記載の医薬。
(19)疼痛疾患である患者に前記(1)の一般式(I)で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、疼痛疾患の治療方法。
(20)疼痛疾患が慢性疼痛疾患である上記(19)に記載の疼痛疾患の治療方法。
(21)慢性疼痛疾患が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛疾患である上記(20)に記載の疼痛疾患の治療方法。
(22)疼痛疾患が神経障害性疼痛である上記(19)に記載の疼痛疾患の治療方法。
(23)経口剤で投与する上記(19)乃至(22)のいずれかに記載の疼痛疾患の治療方法。
(24)注射剤で投与する上記(19)乃至(22)のいずれかに記載の疼痛疾患の治療方法。
(25)疼痛疾患を治療するための医薬の製造における前記(1)の一般式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用。
(26)疼痛疾患が慢性疼痛疾患である上記(25)に記載の使用。
(27)慢性疼痛疾患が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛疾患である上記(26)に記載の使用。
(28)疼痛疾患が神経障害性疼痛である上記(25)に記載の使用。
(29)医薬が経口剤である上記(25)乃至(28)のいずれかに記載の使用。
(30)医薬が注射剤である上記(25)乃至(28)のいずれかに記載の使用。
(31)疼痛疾患を治療するために用いる前記(1)の一般式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
(32)疼痛疾患が慢性疼痛疾患である上記(31)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
(33)慢性疼痛疾患が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛疾患である上記(32)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
(34)疼痛疾患が神経障害性疼痛である上記(31)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
(35)経口剤として用いる上記(31)乃至(34)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
(36)注射剤として用いる上記(31)乃至(34)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
融点はヤマトMP-21型融点測定器で測定し、温度計の補正はしていない。核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)はBruker ARX-500型核磁気共鳴装置で測定し、TMS(δ=0)を内部標準物質に用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには順相クロマトグラフィー用シリカゲルPSQ100B(富士シリシア化学(株))を用いた。薄層クロマトグラフィーにはSilica gel F254(Merck、No.5715)を使用し、UVランプ及び5%リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物1)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(3.4 g、21 mmol)及びトリプタミン(3.0 g、19 mmol)の塩化メチレン(150 mL)溶液に、0 ℃でWSC・HCl(4.3g、22 mmol)を加え、4時間かき混ぜた。DMF(120 mL)を加え、そのまま72時間かき混ぜた。反応溶液を減圧下で1/2容に濃縮したのち、氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、表題化合物(2.1 g、51%)を非晶質固体として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-ピリジルメチル)-2-プロペナミド(化合物2)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(3.0 g、18 mmol)の塩化メチレン(60 mL)懸濁液に、0 ℃で3-アミノメチルピリジン(2.0 g、19 mmol)及びWSC・HCl(3.8 g、20 mmol)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、表題化合物(3.9 g、85%)を結晶として得た。
化合物3乃至5を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
2-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-シクロヘキシルピペラジン(1.7 g、10 mmol)のDMF(30 mL)溶液に、室温でN-(2-ブロモエチル)フタルイミド(2.5 g、10 mmol)及び炭酸カリウム(2.0 g、15 mmol)を加え、100 ℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、表題化合物(2.8 g、82%) を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.41 (m, 11H), 2.35-2.37 (m, 4H), 2.54 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.21-3.22 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例3で得られた化合物(2.8 g、8.2 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に、室温でヒドラジン一水和物(0.8 g、16 mmol)を加え、24時間加熱還流した。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(1.3 g、75%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.05-1.17 (m, 5H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 4H), 2.11-2.13 (m, 1H), 2.30-2.45 (m 7H), 2.48-2.51 (m, 3H), 3.67 (t, J=6.6 Hz, 2H)。
(E)-N-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド(化合物6)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(1.3 g、7.8 mmol)、実施例4で得られた化合物(1.8 g、8.5 mmol)、WSC・HCl(1.9 g、10 mmol)及び塩化メチレン(50 mL)から、化合物2と同様にして表題化合物(1.9 g、63%)を結晶として得た。
2-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-シクロヘキシルピペラジン(1.7 g、10 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(2.7 g、10 mmol)、炭酸カリウム(2.0 g、15 mmol)及びDMF(30 mL)から、実施例3と同様にして表題化合物(2.5 g、71%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99-1.04 (m, 3H), 1.08-1.19 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 3H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 10H), 3.64 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.81-7.87 (m, 4H)。
3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピルアミンの製造。
実施例6で得られた化合物(2.5 g、7.0 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.5 g、10 mmol)及びエタノール(30 mL)から、実施例4と同様にして表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
(E)-N-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド(化合物7)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(1.2 g、7.2 mmol)、実施例7で得られた化合物(1.6 g、7.1 mmol)、WSC・HCl(1.6 g、8.3 mmol)及び塩化メチレン(40 mL)から、化合物2と同様にして表題化合物(1.8 g、69%)を結晶として得た。
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エタノールの製造。
水素化ホウ素ナトリウム(6.8 g、180 mmol)及び塩化リチウム(7.6 g、180 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、室温で1-メチルピロール-2-酢酸メチル(23 g、150 mmol)のTHF(200 mL)溶液を滴下して、そのまま24時間かき混ぜた。析出した結晶をろ去した後、ろ液を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、表題化合物(15.4 g、93%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.75-5.76 (m, 1H), 5.83-5.84 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H)。
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチルメタンスルホネートの製造。
実施例9で得られた化合物(7.5 g、67 mmol)及びトリエチルアミン(10 mL、74 mmol)の塩化メチレン(80 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(5.7 mL、74 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を室温で滴下し、そのまま18時間かき混ぜた。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製して、表題化合物(4.5 g、33%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.35 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.87-5.90 (m, 2H), 6.63-6.64 (m, 1H)。
2-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
実施例10で得られた化合物(4.5 g、22 mmol)、フタルイミドカリウム(4.7 g、25 mmol)、炭酸カリウム(4.0 g、29 mmol)及びDMF(80 mL)から、実施例3と同様にして表題化合物(3.7 g、66%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.76 (t, J=7.4 Hz, 2H), 5.71-5.73 (m, 1H), 5.79-5.80 (m, 1H), 6.60-6.61 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 4H)。
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチルアミンの製造。
実施例11で得られた化合物(3.7 g、14 mmol)、ヒドラジン一水和物(1.0 mL、21 mmol)及びエタノール(160 mL)から、実施例4と同様に処理して表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物8)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(3.0 g、18 mmol)、実施例12で得られた化合物(1.5 g、12 mmol)、WSC・HCl(3.5 g、18 mmol)及び塩化メチレン(60 mL)から、化合物2と同様にして表題化合物(1.8 g、56%)を結晶として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物9)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(3.0 g、 18 mmol)の塩化メチレン(50 mL)懸濁液に、0℃で2-(2-アミノエチル)ピリジン(2.3 g、19 mmol)及びWSC・HCl(3.8 g、20 mmol)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製物の塩化メチレン(10 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(13 mL、HCl 52 mmol相当)を室温で滴下した。そのまま1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(4.0 g、73%)を得た。
化合物10乃至14を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-メチルピペラジン(1.9 g、10 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(2.7 g、10 mmol)、炭酸カリウム(2.0 g、15 mmol)及びDMF(30 mL)から、実施例3と同様にして表題化合物(2.6 g、70%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.75 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 13H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.82-7.87 (m, 4H)。
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミンの製造。
実施例15の化合物(1.1 g、3.8 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.4 g、8.0 mmol)及びエタノール(30 mL)から、実施例4と同様にして表題化合物(0.3 g、48%) を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.49 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20-2.40 (br, 9H),2.49-2.54 (m, 3H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩(化合物15)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(0.39 g、1.5 mmol)、実施例16で得られた化合物(0.24 g、1.5 mmol)、WSC・HCl(0.29 g、1.5 mmol)及び塩化メチレン(4 mL)から、化合物9と同様にして表題化合物(0.11 g、22%)を結晶として得た。
tert-ブチル4-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.9 g、10 mmol)、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(2.5 g、10 mmol)、炭酸カリウム(2.0 g、15 mmol)及びDMF(30 mL)から、実施例3と同様にして表題化合物(1.8 g、69%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (s, 9H), 2.36-2.37 (m, 4H), 2.54 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.20-3.22 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
tert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
実施例18で得られた化合物(1.8 g、5.0 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.5 g、10 mmol)及びエタノール(30 mL)から、実施例4と同様にして表題化合物(0.8 g、72%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 9H), 2.29-2.35 (m, 8H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩(化合物16)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(0.34 g、2.0 mmol)、実施例19で得られた化合物(0.55 g、2.1 mmol)、WSC・HCl(0.42 g、2.2 mmol)及び塩化メチレン(20 mL)から、化合物9と同様にして表題化合物(0.4 g、63%)を結晶として得た。
tert-ブチル4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.0 g、10 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(2.7 g、10 mmol)、炭酸カリウム(2.0 g、15 mmol)及びDMF (30 mL)から、実施例3と同様にして表題化合物(1.1 g、38%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 4H), 2.32 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.33-3.35 (m, 4H), 3.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 4H)。
tert-ブチル4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
実施例21で得られた化合物(4.7 g、13 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.7 g、14 mmol)及びエタノール(80 mL)から、実施例4と同様にして表題化合物(2.6 g、87%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 9H), 1.73-1.75 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 8H), 2.68 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩(化合物17)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(2.6 g、16 mmol)、実施例22で得られた化合物(4.0 g、16 mmol)、WSC・HCl(3.5 g、18 mmol)及び塩化メチレン(80 mL)から、化合物9と同様にして表題化合物(2.6 g、50%)を結晶として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイルクロリドの製造。
2-フルオロケイ皮酸(25.0 g、0.15 mol)に塩化チオニル(55 mL、0.75 mol)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(27.8 g、quant)を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 6.75 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.94 (d, J=15.8 Hz, 1H)。
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) (E)-3-(2-フルオロフェニル) -2-プロペノエートの製造。
HOSu(17.3 g、0.15 mol)及びトリエチルアミン(23 mL、0.17 mol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、0 ℃で実施例24で得られた化合物(27.8 g、0.15 mol)の塩化メチレン(200 mL)溶液を滴下した。室温で19時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗し、有機層を少量のシリカゲル存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して析出した結晶を、ジエチルエーテルを用いろ過して粗結晶(33.6 g)を得た。粗結晶(33.6 g)を酢酸エチル(210 mL)から再結晶して表題化合物(27.5 g、70%)を得た。Mp. 148-149 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (s, 4H), 7.03 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物18)の製造。
2-イミダゾール-4-イルエチルアミン(4.7 g、18 mmol)の水溶液(50 mL)に、炭酸水素ナトリウム(4.2 g、50 mmol)を室温で加えた。そのまま30分かき混ぜた後、実施例25で得られた化合物(4.7 g、18 mmol)のジオキサン(60 mL)溶液を滴下し、室温で18時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=4:1)で精製して、表題化合物(1.7 g、36%)を結晶として得た。
化合物19を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-メチルピペラジン(1.0 g、10 mmol)、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(2.5 g、10 mmol)、炭酸カリウム(2.0 g、15 mmol)及びDMF(30 mL)から、実施例3と同様にして表題化合物(1.6 g、59%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 8H), 2.51 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例27で得られた化合物(1.6 g、5.9 mmol)、ヒドラジン一水和物 (0.6 g、12 mmol)及びエタノール(30 mL)から、実施例4と同様にして表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物20)の製造。
実施例28で得られた化合物(0.21 g、1.5 mmol)、実施例25で得られた化合物(0.39 g、1.5 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.17 g、2.0 mmol)、水(5 mL)及びジオキサン(5 mL)から、化合物18と同様にして表題化合物(0.15 g、34%)を結晶として得た。
2-(2-イミダゾール-1-イルエチル)イソインドリン1,3-ジオンの製造。
イミダゾール(20 g、0.29 mol)及びN-(2-ブロモエチル)フタルイミド(33g、0.13 mol)のトルエン(400 mL)溶液を、16時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、クロロホルムを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて析出した結晶をろ取して、表題化合物(20g、64%)を得た。Mp. 155-156 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.92 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 4H)。
2-イミダゾール-1-イルエチルアミンの製造。
実施例30で得られた化合物(2.2 g、9.1 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.7 g、14 mmol)及びエタノール(40 mL)から、実施例4と同様に処理して表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物21)の製造。
実施例31で得られた化合物(0.66 g、5.9 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、実施例25で得られた化合物(2.6 g、10 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液を室温で加え、そのまま5時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製した。精製物の塩化メチレン(10 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(8 mL、HCl 32.0 mmol相当)を室温で滴下した。そのまま1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、表題化合物(1.3 g、50%)を非晶質固体として得た。
2-[2-(ベンズイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
ベンズイミダゾール(4.7 g、40 mmol)のDMF(150 mL)溶液に、室温でN-(2-ブロモエチル)フタルイミド(7.6 g、30 mmol)及び無水炭酸カリウム(6.2 g、45 mmol)を加え、100℃で18時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(2.6 g、30%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.98 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 4H), 8.17 (s, 1H)。
(E)-N-[2-(ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド(化合物22)の製造。
実施例33で得られた化合物(2.6 g、8.9 mmol)のエタノール(100 mL)溶液に、室温でヒドラジン一水和物(0.8 g、15 mmol)を加え、2時間加熱還流した。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して2-(ベンゾイミダゾール-1-イル)エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸(1.7 g、10 mmol)の塩化メチレン(80 mL)懸濁液に、0℃で本化合物(1.1 g、7.0 mmol)及びWSC・HCl(2.3 g、12 mmol)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、表題化合物(0.7 g、33%)を得た。
化合物23乃至37を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
2-[2-(ピラゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
水素化ナトリウム(60%油性)(1.4 g、35 mmol)のDMF(100 mL)溶液に、0℃でピラゾール(2.0 g、35 mmol)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に0℃でN-(ブロモエチル)フタルアミド(7.6 g、30 mmol)のDMF(50 mL)溶液を滴下した後、室温で18時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(4.0 g、56%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.93 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピラゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物38)の製造。
実施例35で得られた化合物(4.0 g、17 mmol)、ヒドラジン一水和物(1.0 g、20 mmol)及びエタノール(200 mL)から化合物22と同様にして2-(ピラゾール-1-イル)エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸(0.7 g、4.0 mmol)、本化合物(0.5 g、4.0 mmol)、WSC・HCl(1.0 g、5.0 mmol)及び塩化メチレン(50 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(0.4 g、9%)を結晶として得た。
2-[2-( [1,2,4]トリアゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1H-[1,2,4]トリアゾール(2.0 g、30 mmol)、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(7.6 g、30 mmol)、無水炭酸カリウム(6.2 g、45 mmol)及びDMF(150 mL)から実施例33と同様にして表題化合物 (1.7 g、23%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.96 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.46 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.84-7.86 (m, 5H), 8.51 (s, 1H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,4]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩(化合物39)の製造。
実施例37で得られた化合物(1.5 g、6.0 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.5 g、10 mmol)及びエタノール(100 mL)から化合物22と同様にして2-([1,2,4]トリアゾール-1-イル)エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸(1.0 g、 6.0 mmol)、本化合物(0.6 g、5.0 mmol)、WSC・HCl(1.5 g、8.0 mmol)及び塩化メチレン(70 mL)から化合物22と同様にして得られた油状物を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(13 mL、HCl 52 mmol相当)を室温で滴下した。そのまま3時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物(0.4 g、25%)を非晶質固体として得た。
2-[2-( [1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1H-[1,2,3]トリアゾール(2.0 g、30 mmol)、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(7.6 g、30 mmol)、無水炭酸カリウム(6.2 g、45 mmol)及びDMF(150 mL)から実施例33と同様にして表題化合物(3.3 g、45%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.84-7.85 (m, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物40)の製造。
実施例39で得られた化合物(3.0 g、12 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.9 g、18 mmol)及びエタノール(200 mL)から化合物22と同様にして2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸(1.4 g、9.0 mmol)、本化合物(0.9 g、8.0 mmol)、WSC・HCl(1.9 g、10 mmol)及び塩化メチレン(70 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(0.4 g、20%)を結晶として得た。
1-(2-クロロエチル)-1H-インドールの製造。
水酸化ナトリウム(4.0 g、100 mmol)をアルゴン雰囲気下で微粉末化した後、無水1,2-ジクロロエタン(60 mL)、インドール(3.5 g、30 mmol)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(0.7 g、2.0 mmol)を加え、室温で1時間かき混ぜた後、50℃で18時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製して、表題化合物(1.3 g、24%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.96 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.45(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H)。
2-[2-(インドール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
実施例41で得られた化合物(1.3 g、7.2 mmol)、フタルイミドカリウム(1.7 g、9.0 mmol)及びDMF(130 mL)から実施例33と同様にして表題化合物(0.9 g、43%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.81 (s, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(インドール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物41)の製造。
実施例42で得られた化合物(0.9 g、3.0 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.3 g、6.0 mmol)及びエタノール(50 mL)から化合物22と同様にして2-(インドール-1-イル)エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸(0.5 g、3.0 mmol)、本化合物(0.3 g、2.0 mmol)、WSC・HCl(0.8 g、4.0 mmol)及び塩化メチレン(30 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(0.4 g、17%)を結晶として得た
2-[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
2-メチルイミダゾール(3.3 g、40 mmol)、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(7.6 g、30 mmol)、無水炭酸カリウム(6.2 g、45 mmol)及びDMF(150 mL)から実施例33と同様にして表題化合物(1.8 g、23%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 3.87 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.87 (m, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物42)の製造。
実施例44で得られた化合物(1.7 g、6.6 mmol)、ヒドラジン一水和物(0.5 g、10 mmol)及びエタノール(100 mL)から化合物22と同様にして2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エタンアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸(0.8 g、5.0 mmol)、本化合物(0.5 g、4.0 mmol)、WSC・HCl(1.3 g、7.0 mmol)及び塩化メチレン(50 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(0.4 g、32%)を結晶として得た。
1-(2-クロロエチル)-2-フェニル-1H-イミダゾールの製造。
2-フェニルイミダゾール(10.0 g、69 mmol)、水酸化ナトリウム(9.2 g、213 mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(1.6 g、4.6 mmol)、及び1,2-ジクロロエタン(140 mL)から実施例41と同様にして表題化合物(5.4 g、38%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.43-7.59 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 2H)。
2-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
2-イソプロピルイミダゾール(5.0 g、45 mmol)のDMF(100 mL)溶液に、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(12.7 g、50 mmol)及び無水炭酸カリウム(6.9 g、50 mmol)を加え、100℃で14時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PSQ100B、クロロホルム:メタノール=100:1)で精製して、表題化合物(2.8 g、22%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (d, J=6.7 Hz, 6H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.88 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 4H)。
2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例47で得られた化合物(2.7 g、9.5 mmol)のエタノール(80 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.9 mL、19 mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して析出した結晶をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して表題化合物(1.1 g、77%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.79 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.04-3.07 (m, 1H), 3.83 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (s, 1H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
2-フルオロケイ皮酸(1.1 g、6.7 mmol)、実施例48で得られた化合物(1.1 g、7.3 mmol)、WSC・HCl(1.5 g、8.0 mmol)及び塩化メチレン(80 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(1.3 g、68%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (d, J=6.7 Hz, 6H), 3.00-3.03 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 4.02 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.51 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.40 (s, 1H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物43)の製造。
実施例49で得られた化合物(1.3 g、4.5 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(3.3 mL、HCl 13 mmol相当)を滴下した。1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物(1.2 g、83%)を非晶質固体として得た。
2-[2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
実施例46で得られた化合物(5.4 g、26 mmol)、フタルイミドカリウム(5.8 g、31 mmol)及びDMF(130 mL)から実施例47と同様にして表題化合物(5.4 g、66%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.76 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.79-7.80 (m, 2H)。
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例51で得られた化合物(5.4 g、17 mmol)、ヒドラジン一水和物(1.7 mL、34 mmol)及びエタノール(150 mL)から、実施例48と同様にして表題化合物(3.1 g、98%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物44)の製造。
2-フルオロケイ皮酸(2.8 g、15 mmol)、実施例52で得られた化合物(3.1 g、17 mmol)、WSC・HCl(3.5 g、18 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(4.0 g、79%)を結晶として得た。
2-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(5.4 g、20 mmol)、イミダゾール(1.4 g、20 mmol)、無水炭酸カリウム(4.1 g、30 mmol)及びDMF(100 mL)から実施例33と同様にして表題化合物(2.5 g、49%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.01-2.07 (m, 2H), 3.56 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物45)の製造。
実施例54で得られた化合物(2.5 g、10 mmol)、ヒドラジン一水和物(1.0 g、20 mmol)及びエタノール(100 mL)から化合物22と同様にして3-(イミダゾール-1-イル)プロピルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸(1.7 g、10 mmol)、本化合物(1.2 g、10 mmol)、WSC・HCl(2.3 g、12 mmol)及び塩化メチレン(120 mL)から化合物22と同様にして遊離型を油状物として得た。遊離型の塩化メチレン(10 mL)溶液に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(3.0 mL、HCl 12 mmol相当)を室温で滴下した。そのまま24時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物(0.8 g、26%)を油状物として得た。
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロペン酸の製造。
4-フルオロベンズアルデヒド(8.0 g、65 mmol)のピリジン(200 mL)溶液に、メチルマロン酸(11.4 g、97 mmol)及びピペリジン(9.6 mL、97 mmol)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取した。得られた結晶をジエチルエーテルに溶かし、10%水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層を希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取して表題化合物(7.1 g、61%)を得た。Mp. 154-155℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 3H), 12.55 (s, 1H)。
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド(化合物46)の製造。
実施例56で得られた化合物(2.5 g、14 mmol)、3-モルホリノプロピルアミン(2.2 mL、15 mmol)、WSC・HCl(3.2 g、17 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(2.6 g、60%)を結晶として得た。
エチル2-ホルミルベンゾエートの製造。
o-フタルアルデヒド酸(20 g、133 mmol)、ヨードエタン(13 mL、160 mmol)、無水炭酸カリウム(22.1 g、160 mmol)及びDMF(200 mL)から実施例47と同様にして表題化合物(20.9 g、88%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.77-7.91 (m, 4H), 10.40 (s, 1H)。
(E)-3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-2-プロペン酸の製造。
実施例58で得られた化合物(20.8 g、117 mmol)のピリジン(400 mL)溶液に、マロン酸(18.3 g、176 mmol)及びピペリジン(1.2 mL、12 mmol)を室温で加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物(21.0 g、82%)を得た。Mp. 170-171℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.24 (d, J=15.5 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H)。
(E)-3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
実施例59で得られた化合物(8.0 g、37 mmol)、1-(2-アミノエチル)イミダゾール(4.5 g、40 mmol)、WSC・HCl(8.4 g、44 mmol)及び塩化メチレン(400 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(7.3 g、64%)を結晶として得た。Mp. 135-136℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 6.52 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=15.5 Hz, 1H), 8.31 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
(E)-3-(2-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物47)の製造。
実施例60で得られた化合物(1.0 g、3.2 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に、室温で1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.8 mmol、NaOH 4.8 mmol相当)を滴下し、50℃で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、ダイアイオンSK-116H+フォームで中和した。イオン交換樹脂をミリポアフィルターでろ去した後、ろ液を減圧下で留去して表題化合物(0.6 g、71%)を非晶質固体として得た。
2-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
2-ブチルイミダゾール(5.0 g、40 mmol)、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(15.4 g、60 mmol)、無水炭酸カリウム(8.4 g、64 mmol)及びDMF(100 mL)から実施例47と同様にして表題化合物(4.6 g、39%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 2.49-2.53 (m, 2H), 3.87 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 4H)。
2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例62で得られた化合物(4.0 g、14 mmol)、ヒドラジン一水和物(1.3 mL、27 mmol)及びエタノール(80 mL)から実施例48と同様にして表題化合物(2.0 g、89%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)。
(E)-N-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
2-フルオロケイ皮酸(1.8 g、11 mmol)、実施例63で得られた化合物(2.0 g、12 mmol)、WSC・HCl(2.5 g、13 mmol)及び塩化メチレン(130 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(2.0 g、59%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.29-1.34 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 4.00 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.51 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.39 (s, 1H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物48)の製造。
実施例64で得られた化合物(2.0 g、6.3 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(4.8 mL、HCl 19 mmol相当)及び塩化メチレン(30 mL)から化合物43と同様にして表題化合物(2.2 g、99%)を非晶質固体として得た。
(E)-3-(3-メトキシカルボニルフェニル)-2-プロペン酸の製造。
メチル3-ホルミルベンゾエート(5.0 g、30 mmol)、マロン酸(4.7 g、45 mmol)、ピペリジン(0.3 g、3.0 mmol)及びピリジン(100 mL)から実施例59と同様にして表題化合物(4.7 g、76%)を結晶として得た。Mp. 195-197℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (s, 3H), 6.62 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 2H), 8.19 (s, 1H)。
(E)-3-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
実施例66で得られた化合物(1.5 g、7.0 mmol)、1-(2-アミノエチル)イミダゾール(0.8 g、6.0 mmol)、WSC・HCl(1.5 g、8.0 mmol)及び塩化メチレン(50 mL)から、化合物22と同様にして表題化合物(1.2 g、33%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.46-7.62 (m, 3H), 7.83 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (t, J=5.8 Hz, 1H)。
(E)-3-(3-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物49)の製造。
実施例67で得られた化合物(0.6 g、2.0 mmol)のメタノール(30 mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム(0.3 g、7.0 mmol)の水溶液(50 ml)を加え、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸で酸性とした後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノールに溶解し不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(3 mL、HCl 12 mmol相当)を室温で滴下した。そのまま24時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物(0.8 g、99%)を結晶として得た。
(E)-3-(4メトキシカルボニルフェニル-)-2-プロペン酸の製造。
メチル4-ホルミルベンゾエート(5.0 g、30 mmol)、マロン酸(4.7 g、45 mmol)、ピペリジン(0.3 g、3.0 mmol)及びピリジン(100 mL)から実施例59と同様にして表題化合物(6.0 g、97%)を結晶として得た。Mp. 246-248℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (s, 3H), 6.66 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H)。
(E)-3-(4-メトキシカルボニルフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
実施例69で得られた化合物(1.2 g、6.0 mmol)、1-(2-アミノエチル)イミダゾール(0.6 g、5.0 mmol)、WSC・HCl(1.5 g、8.0 mmol)及び塩化メチレン(50 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(1.2 g、80%)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51-3.53 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.09-4.11 (m, 2H), 6.73 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.48 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 2H)。
(E)-3-(4-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物50)の製造。
実施例70で得られた化合物(1.0 g、3.0 mmol)、水酸化ナトリウム(0.2 g、5.0 mmol)、メタノール(30 mL)、水(5.0 mL)、塩化メチレン(10 mL)及び4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(3.0 mL)から化合物49と同様にして表題化合物(1.2 g、99%)を結晶として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイルクロリドの製造。
2-フルオロケイ皮酸(1.0 g, 6.0 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(3.8 g, 30 mmol)を加え、室温で18時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(1.0 g,、91%)を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]-2-プロペナミド(化合物51)の製造。
5-[4-(アミノフェニル)]-2H-ピラゾール(0.7 g、4.0 mmol)の無水THF(25 mL)溶液に0℃で実施例72で得られた化合物(0.5 g、3.0 mmol)の無水THF(25 mL)溶液を滴下し、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物にメタノール(50 mL)を加え、沈殿物をデカンテーションにより除去した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。目的物を石油エーテルから結晶化して表題化合物(0.2 g、25%)を得た。
化合物52乃至56を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
(E)-N-3-モルホリノプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペナミドの製造。
2-トリフルオロメチルケイ皮酸(2.5 g、12 mmol)、3-モルホリノプロピルアミン(1.9 mL、17 mmol)、WSC・HCl(2.7 g、14 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(2.8 g、71%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.64 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 6H), 3.21-3.22 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 4H), 6.68 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.59-7.83 (m, 5H), 8.26 (s, 1H)。
(E)-N-(3-モルホリノプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩(化合物57)の製造。
実施例74で得られた化合物(2.8 g、8.2 mmol)の塩化メチレン(40 mL)溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(4.0 mL、HCl 16 mmol相当)を滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(2.6 g、84%)を得た。
(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペン酸の製造。
4-フルオロ安息香酸(10.0 g、81 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、室温でシアノ酢酸(7.2 g、85 mmol)及びピペリジン(9.0 mL、85 mmol)を加え、60℃で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物(13.2 g、88%)を得た。Mp. 192-193℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.44-7.48 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 13.85-14.20 (br, 1H)。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペノエートの製造。
実施例76で得られた化合物(5.0 g、26 mmol)、HOSu(4.5 g、39 mmol)、WSC・HCl(7.5 g、39 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(3.1 g、42%)を結晶として得た。Mp. 159-160℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (s, 4H), 7.51-7.55 (m, 2H), 8.57-8.29 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。
(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド(化合物58)の製造。
実施例77で得られた化合物(1.0 g、3.5 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、室温で3-モルホリノプロピルアミン(1.0 mL、6.9 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液を滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PSQ100B、クロロホルム:メタノール=60:1)で精製して、表題化合物(0.3 g、26%)を結晶として得た。
2-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(10.0 g、37 mmol)及びピペリジン(8.1 mL、82 mmol)のトルエン(300 mL)溶液を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶かして、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PSQ100B、クロロホルム:メタノール=50:1)で精製して表題化合物(6.7 g、67%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.30 (m, 6H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 6H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 4H)。
[3-(ピペリジン-1-イル)]プロピルアミンの製造。
実施例79で得られた化合物(6.7 g、25 mmol)、ヒドラジン一水和物(2.4 mL、50 mmol)及びエタノール(250 mL)から実施例48と同様にして表題化合物(1.9 g、55%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.52 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 6H), 2.34-2.43 (m, 6H), 2.63 (t, J=7.1 Hz, 2H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-ピペリジル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物59)の製造。
実施例80で得られた化合物(1.9 g、14 mmol)、2-フルオロケイ皮酸(2.2 g、13 mmol)、WSC・HCl(3.0 g、16 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)から化合物22と同様にして得られた油状物(3.0 g、10 mmol)を塩化メチレン(80 mL)に溶かし、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(5.2 mL、HCl 21 mmol相当)を滴下し、室温で30分かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(2.9 g、68%)を得た。
2-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(10.0 g、37 mmol)、チオモルホリン(7.8 mL、82 mmol)及びトルエン(300 mL)から実施例79と同様にして表題化合物(7.1 g、66%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72-1.74 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 6H), 2.49-2.51 (m, 4H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
3-(チオモルホリン-4-イル)プロピルアミンの製造。
実施例82で得られた化合物(7.1 g、25 mmol)、ヒドラジン一水和物(2.4 mL、49 mmol)及びエタノール(250 mL)から実施例48と同様にして表題化合物(2.5g、65%)を油状物として得た。1H-NMR (MeOD) δ: 1.63-1.68 (m, 2H), 2.41-2.63 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 10H)。
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド(化合物60)の製造。
実施例83で得られた化合物(2.4 g、15 mmol)、4-フルオロケイ皮酸(2.3 g、14 mmol)、WSC・HCl(3.2 g、19 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(2.9 g、67%)を結晶として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-3-チオモルホリノプロピル]-2-プロペナミドの製造。
実施例83で得られた化合物(2.5 g、16 mmol)、2-フルオロケイ皮酸(2.4 g、14 mmol)、WSC・HCl(3.3 g、17 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(3.7 g、84%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.62 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 8H), 3.17-3.21 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.22 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド塩酸塩(化合物61)の製造。
実施例85で得られた化合物(3.7 g、12 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(6.0 mL、HCl 24 mmol相当)及び塩化メチレン(100 mL)から化合物59と同様にして表題化合物(3.7 g、89%)を結晶として得た。
2-[3-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(10.0 g、37 mmol)、1,1-ジオキソチオオモルホリン(11.1 g、82 mmol)、DIPEA(9.7 mL、56 mmol)及びトルエン(300 mL)から実施例79と同様にして表題化合物(9.9 g、82%)を結晶として得た。Mp. 172-173℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.73-1.76 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 4H), 2.93-2.95 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
3-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)プロピルアミンの製造。
実施例87で得られた化合物(9.0 g、28 mmol)、ヒドラジン一水和物(2.7 mL、56 mmol)及びエタノール(300 mL)から実施例48と同様にして表題化合物(4.6g、86%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.49 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 4H), 3.05-3.07 (m, 4H)。
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
実施例88で得られた化合物(2.5 g、13 mmol)、2-フルオロケイ皮酸(2.0 g、12 mmol)、WSC・HCl(2.7 g、14 mmol)及び塩化メチレン(80 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(2.6 g、64%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.63 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.87-2.89 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.19-3.23 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.22 (t, J=5.4 Hz, 1H)。
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩(化合物62)の製造。
実施例89で得られた化合物(2.6 g、7.7 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(4.0 mL、HCl 16 mmol相当)及び塩化メチレン(60 mL)から化合物61と同様にして表題化合物(2.3 g、79%)を結晶として得た。
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
実施例88で得られた化合物(2.0 g、10 mmol)、4-フルオロケイ皮酸(1.5 g、9.2 mmol)、WSC・HCl(2.1 g、11 mmol)及び塩化メチレン(60 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(1.8 g、59%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.61 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 6.56 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.41 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 8.09 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩(化合物63)の製造。
実施例91で得られた化合物(1.8 g、5.4 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(2.7 mL、HCl 11 mmol相当)及び塩化メチレン(50 mL)から化合物58と同様にして表題化合物(1.6 g、79%)を結晶として得た。
(E)-N-[3-(シクロヘキシルアミノ)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノエート(3.0 g、11 mmol)のTHF(100 mL)溶液に、0℃でN-シクロヘキシル-1,3-プロパンジアミン(3.9 mL、23 mmol)のTHF(30 mL)溶液を滴下し、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かして水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、クロロホルム)で精製して表題化合物(2.9 g、84%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96-1.21 (m, 5H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 3H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.24 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
(E)-N-[(3-シクロヘキシルアミノ)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩(化合物64)の製造。
実施例93で得られた化合物(2.9 g、9.6 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(4.8 mL、HCl 19 mmol相当)及び塩化メチレン(80 mL)から化合物59と同様にして表題化合物(2.9 g、91%)を結晶として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(4-グアニジノブチル)-2-プロペナミド塩酸塩(化合物65)の製造。
化合物14(1.8 g、8.0 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム(0.4 g、10 mmol)水(30 mL)溶液を加え、そのまま1時間かき混ぜた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をDMF(10 mL)に溶解した後、室温でN‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)グアニジン(1.2 g、8.0 mmol)及びトリエチルアミン(3.6 g、36 mmol)を加え、72時間かき混ぜた。反応混合物にジエチルエーテル(100 mL)を加え、上層をデカンテーションにより除去した後、溶媒を減圧下で留去し油状物を得た。得られた残渣に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(13 mL、HCl 52 mmol相当)を室温で加え、そのまま3時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にメタノール及び塩化メチレンを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(1.8 g、75%)を得た。
メチル3-{[(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}プロパノエートの製造。
2-フルオロケイ皮酸(8.3 g、50 mmol)、3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩(7.0 g、50 mmol)、WSC・HCl(10.5 g、55 mmol)、トリエチルアミン(6.0 g、60 mmol)及び塩化メチレン(300 mL)から化合物22と同様にして表題化合物(9.7 g、78%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.55 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H)。
3-{[(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}プロパン酸(化合物66)の製造。
実施例96で得られた化合物(1.0 g、4.0 mmol)のエタノール(160 mL)溶液に、室温で1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。2時間加熱還流した後、不溶物を熱時ろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した後、水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取した後、ジエチルエーテルに溶かし、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層を希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物(950 mg、99%)を得た。
2-(3-チオモルホリノプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの製造。
N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(39.0 g、0.15 mol)及びチオモルホリン(30 mL)のトルエン(800 mL)溶液に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(39 mL)を加え、8時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、酢酸エチル(500 mL)を加え水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、表題化合物(37.3 g、88%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.78 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 6H), 2.49-2.51 (m, 4H), 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
2-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]イソインドリン-1,3-ジオンの製造。
実施例98で得られた化合物(15.0 g、52 mmol)の塩化メチレン(220 mL)溶液に、氷冷下でmCPBA(9.8 g、57 mmol)の塩化メチレン(140 mL)溶液を30分かけて滴下した後、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製して、表題化合物(5.9 g、37%)を固体として得た。Mp 95-96℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.80 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.50-2.64 (m, 6H), 2.77-3.33 (m, 2H), 3.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
3-(オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロパン-1-アミンの製造。
実施例99で得られた化合物(5.8 g、19 mmol)のエタノール(180 mL)溶液に、室温でヒドラジン一水和物(1.9 mL、38 mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して析出した固体をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に塩化メチレン(50 mL)を加え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に塩化メチレン(30 mL)を加え、再度不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して、表題化合物(3.3 g、98%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.55 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドの製造。
2-フルオロケイ皮酸(2.8 g、17 mmol)及び実施例100で得られた化合物(3.3 g、19 mmol)の塩化メチレン(100 mL)懸濁液に、氷冷下でWSC・HCl(3.9 g、20 mmol)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、表題化合物(3.5 g、63%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.64 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.41-2.64 (m, 4H), 2.71-2.87 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.03 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.22 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド(化合物67)の製造。
4-フルオロケイ皮酸(1.1g、6.5 mmol)、実施例100で得られた化合物(1.3 g、7.2 mmol)、WSC・HCl(1.5 g、7.8 mmol)及び塩化メチレン(40 mL)から、実施例101と同様にして表題化合物(0.8 g、38%)を固体として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物68)の製造。
実施例101で得られた化合物(3.4 g、11 mmol)の塩化メチレン(80 mL)溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(5.3 mL、HCl 21 mmol相当)を3分かけて滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(3.6 g、96%)を得た。
tert-ブチルN-[(3-ブロモフェニル)メチル]カルバメートの製造。
3-ブロモベンジルアミン(15.0 g、81 mmol)及びトリエチルアミン(23 mL、162 mmol)の塩化メチレン(160 mL)溶液に、氷冷下でBoc2O(21.2 g、97 mmol)の塩化メチレン(40 mL)溶液を20分かけて滴下して、室温で5時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にn-ヘキサンを加え、析出した固体をろ取して表題化合物(19.8 g、92%)を得た。Mp 41-42℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 9H), 4.12 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 3H)。
tert-ブチルN-[(3-チオモルホリノフェニル)メチル]カルバメートの製造。
実施例104で得られた化合物(10.0 g、35 mmol)のトルエン(70 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下室温でチオモルホリン(9.9 mL、105 mmol)、酢酸パラジウム(0.8 g、3.5 mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(2.1 g、7.0 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(3.7 g、38 mmol)を加え、80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却して析出した固体をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(3.1 g、28%)を固体として得た。Mp 62-63℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 9H), 2.64-2.66 (m, 4H), 3.48-3.50 (m, 4H), 4.06 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.30 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
(3-チオモルホリノフェニル)メタンアミン二塩酸塩の製造。
実施例105で得られた化合物(1.5 g、4.9 mmol)の塩化メチレン(60 mL)溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(12 mL、HCl 48 mmol相当)を5分かけて滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して表題化合物(1.3 g、98%)を得た。Mp 242-243℃. MS (EI): m/z 208 [M]+ (遊離型). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.90-3.10 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.67 (s, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[(3-チオモルホリノフェニル)メチル]-2-プロペナミド(化合物69)の製造。
実施例106で得られた化合物(1.3 g、4.6 mmol)、2-フルオロケイ皮酸(0.77 g、4.6 mmol)、WSC・HCl(1.0 g、5.1 mmol)及び塩化メチレン(40 mL)から、実施例101と同様にして表題化合物(1.0 g、61%)を固体として得た。
tert-ブチルN-{[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メチル}カルバメートの製造。
実施例105で得られた化合物(1.2 g、3.7 mmol)、mCPBA(1.0 g、4.1 mmol)及び塩化メチレン(20 mL)から、実施例99と同様にして表題化合物(0.9 g、71%)を固体として得た。Mp 94-95℃. MS (EI): m/z 324 [M]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 9H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 4.08 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.32 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メタンアミン二塩酸塩の製造。
実施例108で得られた化合物(0.9 g、2.6 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(6.5 mL、HCl 26 mmol相当)及び塩化メチレン(30 mL)から、化合物68と同様にして表題化合物(0.75 g、96%)を固体として得た。Mp 213-214℃. MS (EI): m/z 224 [M]+(遊離型). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.73-7.76 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.56 (s, 4H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-{[3-(オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メチル}-2-プロペナミド(化合物70)の製造。
実施例109で得られた化合物(0.74 g、2.5 mmol)、2-フルオロケイ皮酸(0.41 g、2.5 mmol)、WSC・HCl(0.53 g、2.7 mmol)及び塩化メチレン(20 mL)から、実施例101と同様にして表題化合物(0.38 g、41%)を固体として得た。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドの製造。
実施例100で得られた化合物(2.8 g、16 mmol)、(E)-3(-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロペン酸(2.6 g、14 mmol)、WSC・HCl(3.3 g、17 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例101と同様にして表題化合物(3.7 g、75%)を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.67 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.39-2.41 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.71-2.74 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 7.18 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 8.08 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物71)の製造。
実施例111で得られた化合物(3.7 g、11 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(8.0 mL、HCl 32 mmol相当)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例106と同様にして表題化合物(3.1 g、76%)を固体として得た。
本化合物をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験を行った。実験動物として4週齢のddY系雄性マウスを予備飼育した後、実験には1群8匹を用いた。本化合物は、0.5%(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与した。また、対照群には0.5%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与した。投与25分後に0.7%(v/v)酢酸/生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測した。個体毎の抑制率は次式により求め、群毎に平均値±標準誤差を算出した。
抑制率(%)=(対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数)÷対照群の平均ライジング回数×100
尚、有意差の検定は、対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBartlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重比較検定、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重比較検定を用いた。また、用量依存性の検定にはJonckheere−Terpstra検定を用いた。いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした(表中の「*」で表す)。
上記試験結果の一例を表9に示す。酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、本化合物は優れた鎮痛効果を示した。
神経障害性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢のWistar系雄性ラットを予備飼育した後、KimとChungの方法(Pain、50巻、355-363頁、1992年)に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール(40 mg/kg, 腹腔内投与)麻酔下に、ラット左L5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント(North Coast Medical Inc.製)を用い、Chaplan等(J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年)の方法に従い、up-down法により50%反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50%反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14日後以降に50%反応閾値を測定し、1g以上4g未満の閾値を示すものを実験用動物として、各群の50%反応閾値の平均値がほぼ均一になるように1群7又は8匹で群構成した。
Claims (17)
- 一般式(I)で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
X1及びX2は、同一又は異なって、水素、フッ素、トリフルオロメチル又はカルボキシを表すが、X1及びX2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、
R1は、
・炭素数1乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリル、
・炭素数1乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリル、
・アミノ、炭素数2乃至4のアルコキシ、ピラゾリル又はイソオキサゾリルで置換されたフェニル、
・オキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニル、
・1又は2のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノ、或いは
・ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル及びヘキサメチレンイミノから選ばれるいずれか一つの置換基を表し、
R2は水素、シアノ又は炭素数1乃至4のアルキルを表す。〕 - R2が水素で、X1及びX2のいずれか一方が水素であり他方がフッ素である請求項1に記載の医薬。
- R1が炭素数1乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルである請求項2に記載の医薬。
- R1が炭素数1乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリルである請求項2に記載の医薬。
- R1がアミノ、炭素数2乃至4のアルコキシ、ピラゾリル又はイソオキサゾリルで置換されたフェニルである請求項2に記載の医薬。
- R1がオキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニルである請求項2に記載の医薬。
- R1が1又は2のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノである請求項2に記載の医薬。
- R1がベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル及びヘキサメチレンイミノから選ばれるいずれか一つの置換基である請求項2に記載の医薬。
- R1がピラゾリル及びトリアゾリルから選ばれるいずれか一つの置換基である請求項8に記載の医薬。
- (E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される請求項1に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
- (E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、 (E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される請求項1に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
- 鎮痛薬である請求項1乃至11のいずれか一項に記載の医薬。
- 鎮痛薬が慢性疼痛治療薬である請求項12に記載の医薬。
- 慢性疼痛治療薬が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛の治療薬である請求項13に記載の医薬。
- 鎮痛薬が神経障害性疼痛の治療薬である請求項12に記載の医薬。
- 経口剤である請求項1乃至15のいずれか一項に記載の医薬。
- 注射剤である請求項1乃至15のいずれか一項に記載の医薬。
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