DK151884B

DK151884B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK151884B
Application number: DK042580AA
Authority: DK
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-03-07
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1988-01-11
Also published as: PH15198A; IE49542B1; NO800650L; YU41911B; FR2450832A1; CS253702B2; ES8205789A1; PL128296B1; DK151884C; IT1218420B; JPS55133380A; AT375366B; CH649546A5; IL59524A; AU5623180A; ATA125780A; NZ193052A; FI66860B; NO152217C; LU82224A1

Description

DK 151884 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af visse 3-(1-imidazolylalkyl)indoler. Sådanne forbindelser er i stand til selektivt at hæmme virkningen af thromboxan-synthetaseenzymet uden i væsentlig grad at 5 hæmme virkningen af prostacyclin-synthetase- eller cyclo-oxygenaseenzymer. Forbindelserne kan derfor anvendes f.eks. til behandling af thrombosis, iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, migræne og vasculære diabeteskomplikationer.

10 Ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen til vejebringes således forbindelser med den almene formel I, 12 3 (se krav 1), hvori symbolerne R , R , R , X og Y har den i krav 1 anførte betydning, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

1-5 Farmaceutisk acceptable syreadditions salte af forbindelserne· fremstillet ifølge opfindelsen er salte med syrer, som indeholder farmaceutisk acceptable anioner, f.eks. hydrochlorid-, hydrobormid-, sulfat- eller bisulfat-, phosphat- eller surt phosphat-, acetat-, maleat-, fuma-20 rat-, lactat-, tartrat-,citrat-, gluconat-, succinat og p-toluensulfonat-salte.

Alkyl- og alkoxygrupper indeholdende 3 eller flere carbonatomer og alkanoylgrupper indeholdende 4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.

O C

Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er 1 3 de, hvori R betegner hydrogen, R betegner hydrogen 2 eller brom, og R betegner hydrogen, isopropyl eller 1 3 cyclopropyl, specielt de, hvor R , R og R hver især betegner hydrogen. I en foretrukken gruppe forbindelser 30 betegner X specielt -CI^- eller -(CH2) 2”» 1 en anden foretrukken gruppe forbindelser betegner X en benzylgruppe, specielt en benzylgruppe, som er substitueret i 4-stillingen.

Foretrukne grupper Y er CC^H, CC^CI^CH^, CONH^, 35 CONHC6H5 og tetrazolyl; idet C09H og C0NH2 specielt foretrækkes.

DK 151884B

2

Specielt foretrukne individuelle forbindelser omfatter s S-brcm^tcarboxyethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, l-carboxyethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, 5 l-carboxyethyl-2-cyclopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, l-carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, 1-carbamoylethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, og 1-(4-carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolvlmethvl)indol.

10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnede del anførte.

Egnede baser til anvendelse til dannelsen af anionen fra forbindelsen med formlen II er natriumamid eller et alkalimetalhydrid, idet natriumhydrid er en 15 foretrukken base. Bromiderne med formlen III, hvori Hal betegner brom, er foretrukne alkyleringsmidler. Eksempler på egnede alkyleringsmidler er estere af bromalkan-syrer, f.eks. ethylbromacetat, a-halogentoluenderivater, f.eks. α-bromtolunitril og ethyl-a-bromtoluat, og halo-20 genalkanoylanilinderivater, f.eks. 3-chlorpropionanilid.

Ved en typisk fremgangsmåde opløses den egnede forbindelse med formlen II i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tør dimethylformamid, hvorefter der forsigtigt tilsættes natriumhydrid. Efter at dannelsen af anionen 25 er afsluttet, tilsættes et egnet alkyleringsmiddel, hvorefter den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i op til 24 timer. Reaktionsblandingen kan derefter udhældes i vand, og den resulterende blanding ekstraheres med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethyl-30 acetat, og den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes til opnåelse af det ønskede produkt, som om nødvendigt yderligere kan renses ved omkrystalli-sation eller ved chromatografi.

Fremstillingen af udgangsmaterialerne med form-35 len II er beskrevet i beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 0003901 offentliggjort 5. september 1979.

DK 151884B

3

Ved omsætningen af en forbindelse med formlen II med acrylonitril i nærværelse af en base udføres reaktionen ' sædvanligvis med forbindelsen med formlen II og acrylonitril opløst i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dioxan. Derefter 5 tilsættes en stærk organisk base, f.eks. benzyltrime-thylammoniumhydroxid, og den resulterende opløsning opvarmes f.eks. til 50-60°C, i ca. 1 time. Produktet isoleres og renses om ønsket yderligere som beskrevet ovenfor.

Naturligvis kan visse af grupperne Y opnås ved kemiske omdannelsesreaktioner, og disse muligheder vil være velkendte for en fagmand. Således kan f.eks. forbindelser med formlen I, hvori Y betegner en carboxyl- gruppe, opnås ved hydrolyse af de tilsvarende estere, , . 4 4 hvori Y betegner CC^R , og R betegner en lavere alkyl-gruppe. Syren kan omdannes til forskellige derivater, f.eks. opnås amiderne, hvori Y betegner CONH2, ved dannelse af syrechloridet eller imidazolidet efterfulgt af omsætning med ammoniak. Ved tilsvarende omsætning 20 af syrechloridet eller -imidazolidet med en (C^-C^)al-kylamin opnås forbindelser, hvori Y betegner CONHR^, 5 og R betegner en (C^-C^)alkylgruppe, eller ved omsætning med en di-lavere alkylamin opnås forbindelser, hvori Y betegner CON((C^-C^)alkyl)2, eller ved omsæt- 25 ning med en cycloalkylamin, anilin eller heterocyclisk 5 5 amin opnås forbindelser, hvori Y betegner CONHR , og R betegner en cycloalkyl-,phenyl- eller heterocyclisk gruppe.

Amiderne, hvori Y betegner CONH2, kan også frem-30 stilles ved hydrolyse af forbindelsen med formlen I, hvori Y betegner en cyanogruppe, f.eks. ved anvendelse af kold koncentreret saltsyre i tilfælde af alkylni-trilerne, hvori X betegner (CH2)n, eller alkalisk hydro-genperoxid i tilfælde af arylnitrilerne, hvori X beteg-35 ner

“-O

) 4

DK 1518 8 4 B

Kraftigere alkalisk hydrolyse af nitrilet kan også anvendes til opnåelse af de tilsvarende syrer, hvor Y betegner en carboxylgruppe, eller alternativt kan 5-tetra-zolylringen opbygges ved omsætning af nitrilet med et 5 azid, f.eks. natriumazid.

Forbindelser, hvori Y betegner tetrazolyl, fremstilles ud fra cyanoderivatet ved omsætning med natriumazid og ammoniumchlorid.

Alle disse reaktioner er helt sædvanlige, og 10 fremgangsmåderne og udførelsesbetingelserne herfor samt andre muligheder og variationer vil være velkendte for fagmanden.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan fremstilles 15 ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af den frie base i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, med en opløsning indeholdende et ækvivalent af den ønskede syre i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ether.

Saltene udfældes sædvanligvis fra opløsningen, eller de 2o opnås ved afdampning af opløsningsmidlet.

Når forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indphnlrter et asymmetrisk carbonatom, omfatter opfindelsen de ra-cemiske blandinger samt de optisk aktive isomere D- og L-former hver for sig. Sådanne isomere former kan opnås 25 ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af et salt med en egnet optisk aktiv syre, f.eks. vinsyre.

Forbindelserne med formlen I har vist sig selektivt at hæmme virkningen af thromboxan-synthetaseenzy-2o met uden i væsentlig grad at påvirke virkningen af prostacyclin-synthetase- eller cyclo-oxygenase-enzymerne.

35

DK 151884B

5

Forbindelserne er derfor værdifulde til behandling af forskellige kliniske tilstande, som er kendetegnet ved manglende balance mellem prostacyclin og thromboxan A2.

Af nedenfor anførte årsager kan disse tilstande omfatte 5 thrombosis, iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, migræne og vasculære diabetes komplikationer.

Forskning har vist, at i de .fleste væv er hovedproduktet fra arachidonsyremetabolismen et af to usta-10 bile stoffer, thromboxan A2 (TxA2) eller prostacyclin (PGI2). (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897).

I de fleste tilfælde er prostaglandinerne PGE2, PGF2 og PGD2 biprodukter, som forekommer i forholdsvis små mæng-15 der ved denne bio-syntetiske reaktion. Opdagelsen af thromboxan A2 og prostacyclin har i væsentlig grad forøget forståelsen af vasculær homeostasis, prostacyclin er f.eks. en kraftig vasodilator og inhibitor for blod-pladeaggregation, og er i denne henseende det kraftigst 20 virkende endogene stof, som hidtil er opdaget. Prosta-cyclin-synthetaseenzymet findes i det endothele lag af karvævet, og forsyning sker med endoperoxider frigivet af blodplader, som kommer i kontakt med karvæggen.

Det således frembragte prostacyclin er af betydning til 25 modvirkning af aflejring af blodplader på karvægge.

(Prostaglandins, 1976, 1£, 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 273, 765).

Thromboxan A2 dannes af thromboxan-synthetase-enzymet, som f.eks. findes i blodpladerne. Thromboxan 30 A2 er en kraftig vasoconstrictor og et kraftigt aggregations fremmende stof. Som sådant er dets virkninger direkte modsatte af prostacyclins virkninger. Hvis karvævets prostacyclindannelse af en eller anden grund er nedsat, omdannes endoperoxiderne frembragt af blodpla-35 der, som kommer i kontakt med karvæggén, til thromboxan, men omdannes ikke effektivt til prostacyclin (Lancet,

DK 151884 B

6 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3). Ændring af pro-stacyclin/thromboxan-balancen til gunst for det sidstnævnte stof kunne resultere i blodpladeaggregation, vasospasme (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, 5 Amer. J. Cardiology, 1978, Al, 787) og en forøget risiko for atherothrombosis (Lancet (i) 1977, 1216). Det er også kendt, at ved eksperimeital atherosclerosis undertrykkes prostacyclindannelse, og thromboxan A2~dannelse forøges (Prostaglandins, 1977, 1£, 1025 og 1035). Der-10 for er man gået ud fra, at thromboxan A2 er det forårsagende stof ved variant angina, myocardieinfarkt, pludselig hjertedød og slagtilfælde (Thromb. Haemostasis, 1977, _38/ 132). Undersøgelser på kaniner har vist, at EKG-forandringer typiske for disse tilstande blev 15 frembragt, når frisk fremstillet thromboxan A2 blev injiceret direkte i dyrets hjerte (Biochem. aspects of Prostaglandings and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch og J. Fried, Academic Press 1977 side 189). Denne teknik anses for at være en særlig egnet dyremodel for hjerte- 20 anfaldene hos coronarpatienter og har været anvendt til at påvise, at administrering af en forbindelse, som har været anset for at modvirke virkningerne af thromboxan A2,beskytter kaninerne mod skadelige virkninger af thromboxan A2~injektion.

25 Et andet område, hvor manglende balance mellem PGI2 og TxA2 anses for at være medvirkende faktor er migræne. Migræne-hovedpinen ledsages af forandringer i intra- og extra-cerebral blodstrømning, specielt før hovedpinens opståen fremkommer reduktion i cerebral 30 blodstrømning efterfulgt af dilatering i begge vasculære områder under hovedpinefasen.

Før udviklingen af hovedpinen er blodets indhold af 5-hydroxytryptamin forhøjet, og dette tyder på fremkomst af in vivo aggregation og frigørelse af aminen fra 35 blodpladelagrene. Det er kendt, at blodpladerne hos migrænepatienter har mere tendens til at aggregere end

DK 151884B

7 blodpladerne hos normale individer (J. Clin. Pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, Γ7 101). Endvidere er det blevet påstået, at en abnormalitet i blodpladefunk-tionen ikke alene er en hovedfaktor ved pathogenesen af 5 migræneanfald, men faktisk er hovedåsag hertil (Lancet (i), 1978, 501). Derfor kunne et lægemiddel som selektivt ændrer blodpladefunktionen til hæmning af throm-boxan A2-dannelse betragtes som værende af stor værdi til behandling af migræne.

10 Abnormaliteter ved blodpladernes opførsel har været rapporteret hos patienter med diabetes mellitus (Metalolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i) 235).

Det er kendt, at diabetespatienter er specielt udsatte for mikrovasculære komplikationer, atherosclerosis og 15 thrcribosis, og blodplade-hyperreaktivitet er blevet foreslået som årsag til sådan angiopathi. Blodplader hos diabetespatienter frembringer forhøjede mængder TxB2 og malondiaaldehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis -Implications for Therapy", Leeds U.K., April 1979). Det 20 er også påvist, at hos rotter med eksperimentel diabetes er vasculær prostacyclinproduktion nedsat, og TxA2~syn-tese fra blodpladerne er forhøjet (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C. May 1979). Derfor anses den manglende balance mellem prostacyclin og 25 TxA2 for at være ansvarlig for de mikrovasculære komplikationer ved diabetes. En inhibitor for TxA2~synthe-tase kunne derfor finde klinisk anvendelse til modvirkning af disse vasculære komplikationer.

Aspirin og de fleste andre ikke-steroide anti-30 inflammatoriske lægemidler hæmmer cyclo-oxygenaseenzy-met. Virkningen heraf er nedsættelse af dannelsen af PGG2/H2 endoperoxider og dermed nedsættelse af både prostacyclin- og thromboxan A2-mængderne. Aspirin og aspirinlignende lægdemidler er blevet klinisk under-35 søgt til modvirkning af slagtilfælde og hjerteanfald (New England og J. Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, £ 301).

DK 151884 B

8

Skønt der er opnået nogle opmuntrende resultater med disse lægemidler, ville en forbindelse, som specifikt hæmmer thromboxan A2-dannelse uden at påvirke biosyntesen af prostacyclin, være mere værdifuld til 5 disse kliniske tilstande (Lancet (ii) , 1978, 780).

Virkningen af forbindelserne med formlen I på thromboxan-synthetaseenzymet og prostacyclin-synthetase-og cyclo-oxygenaseenzymerne er blevet målt ved følgende in vitro enzymforsøg: 10 1. Cyclo-oxygenase

Ram-seminale vesicel-mikrosomer (Biochemistry, 1971, 1£, 2372) inkuberes med arachidonsyre (100 yM; 1 min.; 22°C) til frembringelse af PGH2, og prøver af reaktionsblandingen injiceres i en strøm af Krebs-bi-15 carbonat ved 37°C (indeholdende en blanding af antagonister (Nature, 1978, 218, 1135) og indomethacin (Brit.

J. Pharmacol., 1972, 4J5 451), som strømmer over en spiralskåret strimmel kaninaorta (Nature, 1969, 223, 29) .

20 Evnen af en forbindelse til at hæmme enzymet måles ved sammenligning af forøgelsen i isometrisk spænding frembragt af PGH2 i fravær af forsøgsforbindelsen og efter pre-inkubering af enzymet med forsøgsforbindelsen i 5 minutter.

25 2. Prostacyclin (PGI2)-synthetase

Svine aorta-mikrosomer (Nature, 1976, 263, 663) inkuberes (30 sekunder; 22°C) med PGH2 (frembragt som beskrevet under 1), og prøver blev undersøgt som beskrevet under 1. PGI2-Produktion bestemmes indirekte 30 ved måling af formindskelsen i PGH2“induceret spænding (PGI2 kontraherer ikke selv aorta). Denne formindskelse kan helt undgås ved pre-inkubering af enzymet med den selektive PGI2-synthetase-inhibitor, 15-hydroxy-arachidonsyre (Prostaglandins, 1976, 12, 35 715). Forsøgsforbindelsen pre-inkuberes derefter med enzymet i 5 minutters, og dens evne til at modvirke formindskelsen i spænding måles.

DK 151884B

9 3. Thromboxan A2 (TxA2)-synthetase

Humane blodplade-mikrosomer, som forud var behandlet med Indomethacin (Science, 1976, 193, 163) inkuberes (2 min.; 0°C) med PGH2 (frembragt som be-5 skrevet under 1), og prøver af reaktionsblandingen bringes til at strømme over to kaninaorta-spiraler, som er adskilt af en nedbrydningsspiral (2 min.). Sidstnævnte er nødvendig for at muliggøre den selektive nedbrydning af den mere ustabile thromboxan A2 10 (Proc. Nat. Acad. Sci., 1975, 72^ 2994), hvorved der muliggøres særskilt måling af forøget isometrisk spænding, som skyldes dannet TxA2 og tilbageværende PGH2· Forsøgsforbindelsen inkuberes forud med enzym i 5 minutter, og dens evne til at hæmme thromboxan-synthe-15 taseenzymet måles som dens reduktion af TxA2-komponenten af den isometriske spænding.

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, som er prøvet på denne måde, har vist sig at være i stand til selektivt at hæmme thromboxan-synthetaseenzymet.

20 Foruden det ovenfor anførte er beskrevet en in vitro bestemmelse til måling af hæmningen af human blodpladeaggregation, og dette kan indicere antithrom-botisk virkning klinisk (Lancet (ii), 1974, 1223, J.Exp. Med., 1967, 126, 171). De to klinisk virksomme midler 25 aspirin og sulfinpyrazon udviser hæmmende virkning in vitro mod forskellige aggregationsmidler ved dette forsøg.

Der er også beskrevet et antal in vivo forsøg hos dyr til vurdering af potentielle anti-thrombotiske 30 lægemidler. Intravenøs injektion af arachidonsyre bevirker dødsfald hos kaniner ved at fremkalde blodplade-saramenklumpning og embolisering i lungerne. Atter beskytter klinisk virksomt aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) og sulfinpyrazon ( Pharmacology, 1976, 35 1£, 522) kaninen mod den lethale virkning af injektio nen. Sulfinpyrazon har også vist sig at modvirke blod-

DK 151884 B

ίο ! pladeaggregationen i et extracorporealt stykke af den abdominale aorta hos rotter in vivo (Throinb. Diathes.

Haem., 1973, 30, 138).

Forbindelserne kan administreres oralt i form 5 af tabletter eller kapsler indeholdende en enhedsdosis af forbindelsen sammen med sådanne hjælpestoffer som majsstivelse, calciumcarbonat, dicalciumphosphat, al-ginsyre, lactose, magnesiumstearat, "Primogel" (varemærke) eller talkum. Tabletterne fremstilles typisk 10 ved granulering af ingredienserne sammen og presning af den resulterende blanding til opnåelse af tabletter af den ønskede størrelse. Kapsler fremstilles typisk ved granulering af ingredienserne sammen og påfyldning heraf i hårde gelatinekapsler af en størrelse, som er 15 passende til at indeholde den ønskede dosis.

Forbindelserne kan også administreres parente-ralt, f.eks. ved intramuskulær, intravenøs eller subkutan injektion. Til parenteral administrering anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som 20 kan indeholde andre opløste stoffer, såsom stoffer til justering af toni og pH-værdi. Forbindelserne kan sættes til destilleret vand, og pH-værdien kan indstilles til 3-6 ved anvendelse af en syre, såsom citronsyre, mælkesyre eller saltsyre. Der kan tilsættes en tilstræk-25 kelig mængde opløste stoffer, såsom dextrose eller salt, til at gøre opløsningen isotonisk. Den resulterende opløsning kan derefter steriliseres og fyldes på sterile glasflasker af en størrelse, som er passende til at indeholde det ønskede volumen.opløsning. Forbindelserne 30 fremstillet ifølge opfindelsen kan også administreres ved infusion af et parenteralt præparat som beskrevet ovenfor i en vene.

Til oral administrering til mennesker forventes det, at den daglige dosis af en forbindelse fremstillet ifølge 35 opfindelsen vil være fra 0,1 til 20 mg/kg pr. dag for en typisk voksen patient (70 kg). Til parenteral admi-

DK 151884 B

11 nistrering forventes det, at den daglige dosis af en forbindelse med formlen I vil være fra 0,01 til 0,5 mg/kg pr. dag for en typisk voksen patient. Derfor kan tabletter og kapsler sædvanligvis forventes at inde-5 holde fra 5 til 150 mg af den aktive forbindelse til administrering oralt op til 3 gange dagligt. Dosisenheder til parenteral administrering kan forventes at indeholde fra 0,5 til 35 mg af den aktive forbindelse.

En typisk flaske kan være en 10 ml flaske indeholdende 10 5 mg aktiv forbindelse i 6-10 ml opløsning.

Det vil selvsagt forstås, at lægen i hvert tilfælde vil bestemme den aktuelle dosis, som vil være mest hensigtsmæssig for individdet, og den vil variere med patientens alder, vægt og reaktion.

15 De ovennævnte doser er eksempler for gennem snitspatienten, og der kan naturligvis være individuelle tilfælde, hvor større eller mindre doser er hensigtsmæssige.

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen afprøvet ved 20 anvendelse af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder har vist sig at være i stand til selektivt at hæmme throm-boxan-synthetaseenzymet. Resultaterne af disse forsøg er vist i følgende tabel, i hvilken der for hver forbindelse er anført den molære koncentration, som bevir-25 kede en 50% forandring i virkningen af det pågældende enzym på. isometrisk spænding, dvs. bevirkede en 50% hæmning af virkningen af det pågældende enzym.

DK 151884B

12 j Molær koncentration som bevirker 50% hæmning af

Eksempel (1) thromboxan- (2) prostacyclin- synthetase synthetase ' .1 . *1,8 x ίο"8 .2,4 X ib"5 • 4 4,8 x l(f9 2,2 x 10-6 .

7 1,6 x 10'10 >10~4 10 9 · 1,2 X 10~8 >10“4 10 4,0 x 10-11 >.10“4 ' 12 2,0 x 10"9 1,0 x 10~4 13 3,7 x 10_U 4,0 x 10“5 .

15 U_____'_· -12. -4 19 lf8 X 10 A > 10^ — _Y6 17 21 8,0 X 10 >10 22 1,6 x 10_1° >10“4 20 23 2,4 x 10-9 >10~4 25 1 ,4 x 10 7 1,0 x 10 4 26 6,0 x 10-9 7,0 x ΙΟ-5.

35 1,3 x 10"7 25 - - — .

39 3,4 x/10 4,5x10 · I tabellen anførte resultater viser, at alle de afprøvede forbindelser bevirkede 50% hæmning af thromboxan-synthetaseenzymet i en molær koncentration 30 -7 pa 1,0 x 10 eller mindre, og at adskillige bevirkede 50% hæmning ved koncentrationer på 10-^8 eller mindre.

Af forbindelser, som er afprøvet for hæmning af prostacyclin-synthetaseenzymet, bevirkede ingen 50% hæmning ved en molær koncentration mindre end 450 gange større end den koncentration, ved hvilken de bevirkede 50% hæmning af thromboxan-synthetaseenzymet, dvs. de

DK 151884B

13 var alle mindst 450 gange kraftigere som inhibitorer for thromboxan-synthetase end for prostacyclin-synthetase, og mange var væsentligt kraftigere.

Det forventes, at alle forbindelserne fremstillet ifølge 5 opfindelsen, når de afprøves på denne måde, vil give resultater, som svarer til resultaterne for de allerede afprøvede forbindelser.

.< Det bemærkes,' at der i dansk patentansøgning 3760/78 beskrives visse 1-alkylimidazolderivater, som 10 har thromboxan%nthetasehæmmende virkning. De pågældende derivater falder under den almene formel r=\

N-A-R

H=/' 15 hvori A betegner en acyclisk carbonhydridgruppe og R betegner en eventuelt med alkyl substitueret cycloalkyl-eller cycloalkenylgruppe med fra 4-9 carbonatomer.

Det fremgår af beskrivelsen til nævnte patent-20 ansøgning at de mest aktive af de der afprøvede forbindelser har en ED,-q værdi på 4 ng/ml. Denne koncentration svarer til en molær koncentration på ca. 2x10 5. Sammenligning med resultaterne i ovenstående tabel antyder at forbindelserne, som fremstilles ved fremgangs-25 måden ifølge nærværende ansøgning, har væsentligt større aktivitet.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler: 1 2 3 4 5 6

Eksempel 1 2 1-(2-Cyanoethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indolfumarat.

3 0,5 ml af en 40%'s opløsning af benzyltrimethyl- 4 ammoniumhydroxid i methanol blev sat til en suspension 5 af 1,97 g 3-(1-imidazolylmethyl)indol i 25 ml dioxan 6 indeholdende 2,0 ml acrylonitril til opnåelse af en klar opløsning. Opløsningen blev opvarmet til 50-60°C i 30 minutter og derefter henstillet til afkøling og natten over ved stuetemperatur. Derefter blev den ud-

DK 151884B

14 hældt i vand, og blandingen blev ekstraheret med 3 x 50 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og tørret (Na2SO^). Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes 2f50 g l-cyanoethyl-3-(1-imidazo-5 lylmethyl)indol i form af en olie.

Olien blev opløst i nogle få ml ethanol, og der blev tilsat et lille overskud af en mættet opløsning af fumarsyre i ether. Bundfaldet blev frafiltreret og krystalliseret fra 2-butanon/benzin (kogepunkt 60-80°C) 10 til opnåelse af 1-(2-cyanoethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-indolfumarat med smeltepunkt 167-169°C.

Analyse (%):

Fundet: C, 61,93; H, 4,99; N, 15,14

Beregnet for C^5H^4N^*C4H404: C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29 15

Eksempel 2 1-(2-Cyanoethyl)-3-[1-(1-imidazolyl) ethyl]indolfumarat.

Ved behandling af 3-[1-(1-imidazolyl)ethyl]indol med acrylonitril ved den i eksempel 1 beskrevne 20 fremgangsmåde opnåedes en olie, som blev renset ved chromatografi på silicagel. Ved eluering med chloroform opnåedes produktet i form af en olie. En portion blev behandlet med fumarsyre som beskrevet i eksempel 1, og det resulterende faste stof blev krystalliseret fra 25 ethylacetat til opnåelse af 1-(2-cyanoethyl)-3-[1-(1-imidazolyl)ethyl]indolfumarat med smeltepunkt 128-129°C. Fundet : C, 62,80; H, 5,33; N, 14,48

Beregnet for : 63,15; H, 5,30; N, 14,73%. 1 2 3 4 5 6

Eksempel 3 2 1-(2-Cyanoethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol.

3

Ved behandling af 3-(1-imidazolylmethyl)-5- 4 methoxyindol med acrylonitril og rensning af råpro 5 duktet som beskrevet i eksempel 2 opnåedes l-(2-cyano- 6 ethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol med smeltepunkt 130°C (fra chloroform/benzin) (kogepunkt 60-80°C).

DK 151884 B

15

Fundet: C,68,22; H,5,72; N, 19,99

Beregnet for C16H16N40 : C,68,55; H,5,72; N, 19,99%.

Andre 1-(2-cyanoethyl)indol-analoge er fremstillet på lignende måde ud fra egnede 3-(1-imidazolyl-5 methyl)indoler. I alle tilfælde blev råproduktet delvis renset ved chromatografi på silicagel ved anvendelse af chloroform som elueringsmiddel, hvorefter det uden yderligere undersøgelse blev anvendt som udgangsmateriale ved de i eksempel 12-22 og 28-37 beskrevne frem-10 gangsmåder.

Fremstilling af 3-(1-imidazolylmethyl)indol-udgangsmaterialerne er beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 0003901 med undtagelse af 5-chlor-3-(1-imi-dazolylmethyl)indol, som blev fremstillet på følgende 15 måde:

En opløsning af 3,73 g 5-chlorgramin og 1,22 g imidazol i 20 ml xylen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkølet. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med toluen og derefter med 20 benzin, hvorefter det blev omkrystalliseret fra en blanding af isopropanol og benzin (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af 3,50 g 5-chlor-3-(1-imidazolylmethyl)-indol med smeltepunkt 195-197°C.

Fundet: C, 62,48; H, 4,31; N, 18,09 25 Beregnet for c12hioC1N3: C, 62,20; H, 4,35; N, 18,14%.

Eksempel 4 1- (4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

4,93 g 3-(1-imidazolylmethyl)indol blev opløst 30 i 25 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid, og opløsningen blev afkølet til 0°C. Der blev portionsvis under omrøring tilsat 1,2 g af en 50% dispersion af natriumhydrid i olie, og blandingen blev omrørt ved 0°C i 30 minutter.

I løbet af 2 minutter blev der under omrøring tilsat 35 en opløsning af 4,90 g a-brom-p-tolunitril i 10 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter den blev udhældt i vand. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 50 ml ethyl-

DK 151884B

16 acetat, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og tørret (Na2S0^). Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en olie, som blev chromatograferet på silicagel. Kolonnen blev først elueret med en blanding 5 af chloroform og benzin (kogepunkt 60-80°C) (1:1) til fjernelse af nogle urenheder og mineralolie, hvorefter rent produkt blev elueret ved anvendelse af en blanding af chloroform og methanol (95:5). Ved afdampning af elueringsmidlet opnåedes 7,25 g af en olie, som krystal-10 liserede ved henstand. Det faste stof blev omkrystalliseret fra ethylacetat/benzin (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af 1-(4-cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)in-dol med smeltepunkt 127-129°C.

Fundet: C, 76,55; H, 5,15; N, 17,80 15 Beregnet for c2oHl6N4: C' 76'90' H' 5,16; N,17,94%.

Eksempel 5 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

Forbindelsen blev fremstillet som beskrevet i 20 eksempel 4 ved anvendelse af α-brom-o-tolunitril i stedet for a-brom-p-tolunitril. Produktet havde et smeltepunkt på 135-136,5°C (fra ethylacetat/benzin (kogepunkt 60-80°C)).

Fundet: C, 77,10; H, 5,22; N, 17,92 25 Beregnet for ^20H16N4: C' 75'9^' H' 5,16; N, 17,94%.

Eksempel 6 1-(3-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indolfumarat.

Denne forbindelse blev fremstillet som be-30 . skrevet i eksempel 4 ved anvendelse af a-brom-m-tolu-nitril i stedet for a-brom-p-tolunitril. Fumaratet havde et smeltepunkt på 156-158°C (fra isopropanol/ben-zin med kogepunkt 60-80°C).

Fundet: C, 67,01; H, 4,70; N, 12,95 35 Beregnet for C, 67,28; H, 4,71; N, 13,08%.

DK 151884 B

17

Eksempel 7 1-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-hemi-fumarat.

Denne forbindelse blev fremstillet som beskre-5 vet i eksempel 4 ved anvendelse af ethyl(α-brom-p-to-luat) i stedet for a-brom-p-tolunitril. Hemifumaratet havde et smeltepunkt på 120-122°C (fra isopropanol/ben-zin med kogepunkt 60-80°C).

Fundet: C, 68,61; H, 5,37; N,9,76 10 Beregnet for C22H21N302.1/2C2H4C>4: C, 69,05; H, 5,55; N 10,07%.

Eksempel 8 1-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol.

Denne forbindelse blev fremstillet som beskrevet i eksempel 4 ved anvendelse af 3-(1-imidazolylmethyl) -5-methoxyindol og ethyl(α-brom-p-toluat) som udgangsmaterialer. Fumarat-hemihydratet havde smeltepunkt 113-114°C.

20 Fundet: C, 63,10; H, 5,29; N, 7,82

Beregnet for C23H23N303*C4H404*1/2H20: C, 63,02; H,5,48; N 8,16%.

Eksempel 9 l-Ethoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

25 Denne forbindelse blev fremstillet som beskre vet i eksempel 4 ved anvendelse af ethylbromacetat i stedet for a-brom-p-tolunitril. Produktet havde et smeltepunkt på 123-124°C (fra ethylacetat/benzin (kogepunkt 60-80°C)).

30 Fundet: C, 67,51; H, 6,03; N, 14,68

Beregnet for ci5Hi7N3°2: cr 67,82; H, 6,05; N, 14,83%.

Eksempel 10 1-(2-Carboxyethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-fumarat-35 monohydrat.

En blanding af 1,0 g 1-(2-cyanoethyl-3-(1-imi-dazolylmethyl)indol og 10 ml 10% vandig kaliumhydroxid

DK 151884B

18 blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer til opnåelse af en klar opløsning. Opløsningen blev gjort netop sur med eddikesyre, hvorefter den blev inddampet. Remanensen blev chromatograferet på silicagel. Ved eluering 5 med en blanding af chloroform og methanol (1:1) fik man først en lille mængde urenhed og derefter det rene produkt. Ved inddampning af produktholdigt eluat opnåedes en olie, som blev opløst i et minimalt volumen ethanol. Der blev tilsat et lille overskud af mættet ethano-10 lisk opløsning af fumarsyre,og blandingen blev fortyndet med ether. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering og krystalliseret fra methanol til opnåelse af 0,45 g 1-(2-carboxyethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indolfumarat, monohydrat med smeltepunkt 161-163°C.

15 Fundet: C, 56,67? H, 4,82? N, 9,97

Beregnet for c15Hi5N302*C4H404*H20: C, 56,57? H, 5,25? N, 10,42%.

Eksempel 11-20

Andre 1-(2-carboxyethyl)indol-analoge fremstil-20 let på lignende måde ud fra passende 1-(2-cyanoethyl)-indoler er anført i tabel 1. I nogle tilfælde udkrystalliserer råproduktet efter syrning, og chromatogra-fl er ikke nødvendig. Produktet ifølge eksempel 19 blev renset ved opløsning i vandig natriumhydroxid, filtre-25 ring og genudfældning med eddikesyre.

DK 151884 B

19 ^ ko co o r" lo oo lo σ Φ σ\ oo LD^t* co LD r^· co rr{ p?| fc. * h> ^ ·»·>.

tn ^ co co co co HH

o\P pi HH HH HH HH

ffi φ s ^ tn tn >i(D<D r-' m om o co cd ΗΰΐΚ o o oo oo m σ oooo td cu d *· “ * * *·* *· *

ββ(1) ΙΟ (O KO KO KO KO LD ID

rij O' P (U cd

tøfil CM CM CO <JK O 00 CM H

O) cm oo h ^ ko oo min CQ .tø «. *. *» * ·.*. " '— o co S σι <d σι cd co co ko ko ko ko ko ko Γ' n;

H S I

0) .9 H P

tJ i >1 V

-d IS d Λ _ -

H tn +J 4-> O

g Η (ϋ <L> CM

w H \ \ W

θ' Η Η H \ β +5 O O H .

h i« a -p « 9 β η d d td β tn π ,β -P o -β d i©, s +j tu ; <n -p d - o, ° Id: * : S : w a_- : °| /---—"—~ “

H \ U

\ io . _ H g-- HJ φ Γ- CM 00 00 Φ / cm +> +> cn o . m . r·* .

,Q H / CM O Η ,ϊιί H CM Η H

tå Pi-t Pi u <D β l.l I » ch \ / cm g β m o ko ko \ / b tn ft σι' o.m.

> —t o H <N H H

\ CM____:----- \ Cd s—u / ,-/ pi cd__æ__a a V - Y7 i «η ' αΤ V \ \ cm ω u Υ η Pi Ο w / « s 1 γ

Hcd æ cd cd Cd

rH

tu &

S t— CM CO

Q) ϊ— r— t— t— tn

M

M_____J

DK 151884 B

20 Φ vo m vo m ^ ^ cm «a· or· vdco vo oo r- o vooo oo *> k> ^ *» ** ** ** *· *

G τΤ ri ri Π< M 'tf MM N N

dofij HH HH HH HH HH

S-' φ Dl

οΐφφ coin oo in o om mm r^M

4j <y\ o ον o r* p- r> vd o o η Φ C K - «· «·* **> *· *· ·~ φ β φ M VO M VO MM *tf 'tf »tf fi (Τ' Μ <? Φ (ΰ CM CM MOM O O 00 Η ο Π< φ r~ oo r· co o om r· μ m r· fQ.r) ·. ·. - - · ·· * *· - *·

^ O r~r· r- r- m ri co σ HH

VOVO VD VO VD VO MM MM

. - . . —.. —'

Sj ’ Ί_Ι_Τ" " " ' _

H B

<D -rj rrt fo -H 10

6 Η Η Η Η H

ω H O O O O

tT <4 β β . ζ S

β +ί β β β β

Η & Λ Λ \ Λ . Λ I

β ff +> +>.+>. -Ρ .

0)3 W Η W Μ 3}1

3 o"S

β >______ 01 -μ u ο w ι ο σι ο ο οτι Γ- φ t- Γ" 031 00 031 H-P-P H H H η η

Η Αί I III I

Η φ β co 00 031 00 Μ φ g 2 r· r· co οο σι 43(Λ£1ι Η Η Η Η Η β______ * Μ Μ Η Μ

ίΕ Ο U PQ

μ U Ο I 1 CE JE I I Μ Μ Μ Μ °Ρ5 ίχΐ « W Μ Κ ι—I ΓΠ pj w ΪΕ W Μ Μ

U

ιΗ Φ Β* g ιη νο γ·* οο σι φ *— r— t— ι- ϋΐ Αί Η _, 21

DK 1518 8 4 B

s i

0) Γ- H

>0 cn ro jg ** *·

C CN CN

ft) HH

£ —

W

o\° <0 <D

Ό +j o ro

O) (D C OH

CQ ti Φ ffi - - .

>1 tji Μ 'tf H (D Cd liUft C 0) «30 <! CQ -H o ro W ^ hk

U VO \D

ID Lf) ; __g------

Φ H •ΰ -ti Η Φ W to pH β r-i CQ H

: It : a : fi ns .

to S Λ .

& 1 +> h o h —: ft : P Ot) .

(β Φ to ϊ> 4J ------- P C" o ' υ oo m ίο h

w ’ Φ I

•P -P kd H ' T-{ X 00

0) fi H

h ; g 3 ο) ω ft Λ ni __—,----—— EH .

ro ro fø

Pi U

o

CN

Pi K

i—I

Pi P3

H

<D

&

φ O

to <N

H___

DK 151884B

22

Eksempel 21 l-Carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

0,98 g l-ethoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl) indol blev opløst i 10 ml ethanol, og der blev 5 tilsat en opløsning af 0,25 g natriumhydroxid i 2 ml vand. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den blev inddampet. Remanensen blev opløst i 5 ml vand, og opløsningen blev gjort netop sur med eddikesyre. Opløsningen blev inddampet til tør-10 hed, og remanensen blev omrørt med lidt vand, hvorefter blandingen blev filtreret til opnåelse af 0,65 g l-carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 218-220°C, som steg til 223-224°C efter krystallisation fra vand.

15 Fundet: C, 65,47; H, 5,11; N, 16,19

Beregnet for C/ 65,87; H, 5,13; N, 16,46%.

Eksempel 22 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

1,53 g 1-(4-ethoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imida-20 zolylmethyl)indol blev opløst i 25 ml ethanol, og der blev tilsat en opløsning af 0,2 g natriumhydroxid i 5 ml vand. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den blev inddampet. Remanensen blev optaget i vand, og opløsningen blev gjort 25 netop sur med eddikesyre. Der blev dannet et gummiagtigt bundfald, som blev fast ved skrabning. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og krystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,76 g 1-(4-carboxybenzyl)- 3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 234-235°C.

30 Fundet: C, 72,32; H, 4,96; N, 12,67

Beregnet for C^E^N^: C, 72,49; H, 5,17; N, 12,68%.

Eksempel 23 1-(3-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

1,0 g 1-(3-cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-35 indol blev opløst i 5 ml ethanol, og der blev tilsat en opløsning af 0,5 g kaliumhydroxid i 5 ml vand. Bian- 23 ·

DK 151884B

dingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter den blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 10 til opnåelse af 0,70 g 1-(3-carboxybenzyl)-3-(1-imi-dazolylmethyl)indol med smeltepunkt 201,5-203,5°C (fra 5 ethanol).

Fundet: C, 72,16; H, 5,19; N,12,66

Beregnet for ^20^171¾¾1 C, 72,49; H, 5,17; N,12,68%.

Eksempel 24 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxy-10 indol.

Denne forbindelse blev fremstillet som beskrevet i eksempel 22 ved anvendelse af 1-(4-ethoxycarbonyl-benzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol som udgangsmateriale. Råproduktet blev renset ved opløsning 15 i et minimalt volumen N natriumhydroxidopløsning, filtrering og genudfældning med eddikesyre. Det rene produkt havde smeltepunktet 232-233°C.

Fundet: C, 69,79; H, 5,30; N, 11,63

Beregnet for C' 69,41; H, 5,43; N, 11,36%.

20 Eksempel 25 l-Carbamoylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

10 ml koncentreret ammoniumhydroxid (S.G. 0,880) blev sat til en opløsning af 0,50 g 1-ethoxycarbonyl-methyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol i 5 ml ethanol, og 25 blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer.

Det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand, tørret og krystalliseret fra ethanol/benzin (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af 0,24 g l-carbamoylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 211-212°C.

30 Fundet: C, 65,65; H, 5,58; N, 21,69

Beregnet for ^4^41^°2 c/ 66,12; H, 5,55; N, 22,04%.

Eksempel 26 1-(2-Carbamoylethyl)-2-isopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)-indol.

35 2,0 g 1-(2-cyanoethyl)-2-isopropyl-3-(1-imida-

DK 151884B

24 zolylmethyl)indol blev opløst i 10 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen blev henstillet i 18 timer ved stuetemperatur. Den blev forsigtigt gjort basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev 5 ekstraheret med 3 x 25 ml ethylacetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter blev vasket med vand og tørret (Na2SC>4) . Opløsningsmidlet blev af dampet, og remanensen blev chromatograferet på silicagel. Ved eluering med en blanding af chloroform og methanol (95:5) fik man 10 først en lille mængde urenhed og derefter rent produkt.

Ved inddampning af den produktholdige fraktion opnåedes en gummi, som blev fast ved triturering med ethanol.

Det faste stof blev krystalliseret fra ethanol/benzin (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af 1,03 g l-(2-car-15 bamoylethyl)-2-isopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 169-171°C.

Fundet: C, 69,54; H, 7,25; N, 18,12

Beregnet for C^gH^N^O^: C, 69,64; H, 7,14; N, 18,05%.

Eksempel 27-35 20 Andre 1-(2-carbamoylethyl)indol-analoge fremstillet ud fra egnede 1-(2-cyanoethyl)indoler som beskrevet i eksempel 26 er anført i tabel 2.

DK 151884B

25 * * S *—% t^s μ to > w h σι to

0 Ifl in 00 CM "tf CD

rcjjg»*· »·* *·*·

φ OS OS Lf) CO 00 OO

d Η Η HH HH

o\° g 6 —

øm H sr H CD OH

møø (N tn o oo r~r^ >ιΌ +> E » *· * “ H 0 d co co vom co co

(ti Cl 0 d &> U

rijøø r~· cm r- η Γ' co d ft m σι cm cm σι σι ø *» ·» - » - *·

CQ-HO CM CM HH HH

*— CD CO Γ*» Γ"' CO CO

a o

H

4J

0 h m ^ ø -H o i u Ό H CM \ 00

Ό Η E H tn O

•H (0 \ O O CO

g +> H C! Μ I

mm 0 (ti o t n >i d Λ co o d d (ti oc, jn ri M Di d -H +> id

dg +> A N M

m o <u Odd •ø. S mød

S- HT) η λ A

// ft ¢8 « /

Η ' CM

0 S- E

ø H / CM O U

Eh E—< E O 10 . H

\ / CM 0 H 00 O

\ / E +)-P Η Η H

\-< u η λ: i i i \ CM 0 d cn CM os 'jr! g d o oo os

S-—u W ft H H

M . .

\ Jy E E b e

H

E

cm co

E E E E

o

U

H co -d E E E E d u ϋ T3 >i Λ

H Q

ø d t g 0 Γ" co cr> m CM CM CM ) * * w

DK 151884 B

26 ri * (D k —' /—s ' ' td m vo o oo H r·' "st* •'tf

tji (O u> co > Γ-· -tf co H

£j k. k. k. k k k k k o\o ft) ja oo co coco' Γ'Γ" in o

g r-k HH HH HH HH

0) ω W CD CD

>,*d +J HH co oo m co σι m ri ID d vor- O O "tf H Γ'- co Φ ri CD K *· *· - ** *· " ritPi-l CD CO CO VO in Kl *tf "tf C cd fd ri ft

<D 00 00 OH H CO CM CO

CQ-H ro σι co "tf m h ro co '—' k k k k k k k k

u oo ·ςρ *tf ΙΟ ιο HH

co co co vo mm mm ri u

•S O

H jj ft cd ri ω d tg

Ol + _ .

H3 o o

£ Cd CM +> H CM

W +s K Cd O H to &iffl \ -p ri o \ rir? h cd cd ri h η π O o rri cd o ri Ί ri cd +) .ri ri w D ri h <D -P ri r-k -s Λ >1 £ m -ri P H *d H ri 4->

ri ft cd h +) m W

co o > H ri ri ri

O

m ----------

CM O

10 cm co cm m

H (D cn co cm H

Q) ri ri H i—I Η H

ri Η Μ I I I I

td o ri co m o co

Eh g ri cm CO CM H

CO ft Η Η H i—I

CO

»jj ro ro U H ri

Pi W O U m

Ulli m m m °Ρη tx; w æ ri ri H ri

Pi riri tc w w V

>Ί x -----o ri CD £ ft £ * CD o *— CM co

tn CO CO CO CO

λ: H____

DK 151884B

27 (D r» to Γφ i—1 to

Cn - -.

β S VO VD

(B HH

op S — to g; dl 01 o o to ts +> mm >i 4) C K *· *· Η β Φ .

nJ tr> Η β Φ Φ < U pj φ O <3*

pq h in H

<w" *» V

t_> to r- in in I - hIs > α) -H «

2 H -P

g h φ :

II sH

q tj >t(0 .

P U

II

✓—s P "" m σ> to o ™ P 10 ™ u φ < o -P -p m *Ρ Η Λί *· —' Φ β ^ ε β ™ cm to a μ Η ο--- Λ Φ Εη Η Ρί _ η fct υ ι to m _

(¾ W

Η Μ κ ® Η Φ il φ ^ C0 ^ Λ! I Μ I '_

DK 151884 B

28

Eksempel 35 1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

1,0 g 1-(4-cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-indol blev opløst i 10 ml ethanol, og der blev tilsat 5 5 ml 30% hydrogenperoxid og 5 ml 6 N natriumhydroxid.

Den resulterende blanding blev omrørt i 2 timer ved 50°C og derefter udhældt i vand. Det faste produkt blev frafiltreret, vasket med vand og krystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,65 g 1-(4-carbamoylben-10 zyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 173-175°C.

Fundet: C, 72,63; H, 5,54; N, 16,29

Beregnet for C2QH^gN^: C, 72,71; H, 5,49; N, 16,96%.

Eksempel 36 15 1-[2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol.

0,50 g oxalylchlorid blev dråbevis sat til en opløsning af 1,0 g 1-(2-carboxyethyl)-3-(1-imidazolylmethyl) indol i 10 ml tør chloroform. Blandingen blev 20 omrørt ved stuetemperatur i 1 time og derefter opvarmet på dampbad i 10 minutter og inddampet til tørhed. Den tilbageværende olie blev genopløst i 5 ml tør chloroform, der blev tilsat 5 ml ethylamin i 5 ml tør chloroform, og blandingen blev omrørt ved stuetempeatur i 2 25 timer og derefter inddampet. Der blev tilsat 2 N natriumhydroxid, og blandingen blev ekstraheret med 3 x 25 ml methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgS0^),"og inddampet til opnåelse af et fast stof, som blev krystalliseret fra 30 benzin (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af 0,25 g 1-[2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol med smeltepunkt 128°C.

Fundet: C, 68,89; H, 6,73; N, 18,63

Beregnet for G^I^qN^O : 68,89; H, 6,80; N, 18,91%.

Eksempel 37 351-[2-(Ν,Ν-Diethylcarbamoyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-

DK 151884 B

29 indolfumarat.

Ved behandling af 1-(2-carboxyethyl)-3-(1-imi-dazolylmethyl)indol først, med oxalylchlorid og derefter med dimethylamin ved den i eksempel 36 beskrevne f rem-5 gangsmåde opnåedes en olie, som blev chromatograferet på silicagel. Ved eluering med chloroform opnåedes en olie, som blev opløst i ether og behandlet med et overskud af en etherisk opløsning af fumarsyre. Det faste produkt blev opsamlet og krystalliseret fra en blanding 10 af isopropanol og ethylacetat til opnåelse af l-[2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indolfumarat med smeltepunkt 124°C.

Fundet: C, 62,55; H, 6,26; N, 12,62

Beregnet for ci9H24N4°*C4H4°4: C, 62,71; H, 6,41; N, 12,72%.

15 Eksempel 38 1-[2-(N-Phenylcarbamoyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol.

1,97 g 3-(1-imidazolylmethyl)indol blev opløst i 50 ml tør Ν,Ν-dinenthylfontamid, og blandingen blev afkø-20 let til 0°C. 0,55 g af en 50%'s dispersion af natrium-hydrid i olie blev portionsvis tilsat under omrøring, og blandingen blev omrørt ved 0°C i 30 minutter. Der blev dråbevis og under omrøring tilsat en opløsning af 1,83 g 3-chlorpropionanilid i tør Ν,Ν-dimethylformamid, 25 og den resulterende blanding blev omrørt ved 0°C i 2 timer og derefter i 18 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev inddampet og til remanensen blev sat vand.

Det faste produkt blev frafiltreret, vasket med chloroform til fjernelse af urenheder og krystalliseres fra 30 methanol til opnåelse af 1,20 g 1-[2-(N-phenylcarbamoyD-ethyl] -3- (1-imidazolylmethyl) indol med smeltepunkt 254-255°C.

Fundet: C, 73,14; H, 5,82; N, 15,88

Beregnet for C, 73,23; H, 5,85; N, 16,27%.

DK 151884B

30

Eksempel 39 1-[2-(5-Tetrazolyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

En blanding af 2,50 g l-cyanoethyl-3-(1-imidazolylmethyl) indol, 3,25 g natriumazid og 2,67 g am-5 moniumchlorid i 25 ml Ν,Ν-dime thyl formamid blev opvarmet på dampbad i 18 timer og derefter inddampet til tørhed.

Der blev tilsat vand, og blandingen blev ekstraheret med 2 x 50 ml chloroform. De kombinerede chloroform-ekstrakter blev tørret (Na2SO^) og inddampet til opnåel-10 se af en gummi, som blev chromatograferet på silicagel.

Ved eluering med en blanding af chloroform og methanol (15:1) fik man først nogle urenheder og derefter rent produkt. Ved inddampning af den produktholdige fraktion opnåedes en gummi, som krystalliserede ved henstand.

15 Det faste stof blev omkrystalliseret fra ethylacetat indeholdende spor af methanol til opnåelse af 0,45 g 1-[2-(5-tetrazolyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 180-181°C.

Fundet: C, 61,43; H, 5,25; N, 33,59 20 Beregnet for C^5H25N7 : C' 61,42} H, 5,15; N, 33,43%.

Eksempel 40 1-[4-(5-Tetrazolyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol.

Ved behandling af 1-(4-cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl) indol med natriumazid og ammoniumchlorid 25 ved den i eksempel 39 beskrevne fremgangsmåde opnåedes 1-[4-(5-tetrazolyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 187-188°C (fra ethanol/ethylacetat).

Fundet: C, 67,27; H, 4,66; N 27,53

Beregnet for C20Hr7N7: C, 67,59; H, 4,82; N, 27,58%.

i

DK 151884 B

31

Eksempel 41 1-[4-(2-Pyridylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol.

En blanding af 1,50 g 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-5 imidazolylmethyl)indol og o,97 g N,N1-carbonyldiimida-zol blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 ml dioxan i 1 time til opnåelse af en klar opløsning. Der blev tilsat 0,94 g 2-aminopyridin, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 1,5 timer, 10 hvorefter den blev inddampet. Remanensen blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev vasket godt med vand og tørret (Na^O^). Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en olie, som krystalliserede ved triturering med ether. Det faste stof blev krystalliseret fra iso-15 propanol til opnåelse af 0,45 g 1-[4-(4-pyridylcarba-moyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 191-193°C.

Fundet: C, 73,22; H, 5,44; N, 16,86

Beregnet for C25H21N50: C, 73,69; H, 5,18; N, 17,19%.

20

Eksempel 42 1-[4-(2-Thiazolylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl) indol.

Ved behandling af 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-imi-25 dazolylmethyl)indol først med N,Ν'-carbonyldiimidazol og derefter med 2-aminothiazol ved den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåde opnåedes 1-[4-(2-thiazolylcar-bamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 197-199°C (fra acetone/H_0).

30 1

Fundet: C, 64,02; H, 4,58; N, 16,50

Beregnet for C23Hi9N5OS*H20:C' 64,03; H, 4,91; N, 16,24%.

«

DK 151884B

32

Eksempel. 43 1-[4-(2-Pyrimidinylcarbamoyl)benzyl ]-3-(1-imidazolyl-methyl)indol.

Ved behandling af 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-5 imidazolylmethyl)indol først med N,N!-carbonyldiimida-zol og derefter med 2-aminopyrimidin ved den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåde opnåedes 1-[4-(2-pyrimidinyl-carbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol med smeltepunkt 194-197°C (fra ethanol/ether).

10 Fundet: C, 69,02; H, 4,96; N, 20,07

Beregnet for C24H2()N60.1/2H20: C, 69,04; H, 5,07; N, 20,13%.

Eksempel 44 5-Brom-l-[2-(2-pyridylcarbamoyl)ethyl]-3-(1-imidazolyl-15 methyl)indol.

Ved en behandling af 5-brom-l-(2-carboxyethyl)- 3-(1-imidazolylmethyl)indol først med Ν,Ν'-carbonyldi-imidazol og derefter med 2-aminopyridin ved den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåde opnåedes 5-brom-l-20 [2-(2-pyridylcarbamoyl)ethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)in dol med smeltepunkt 165-167°C (fra isopropanol/benzin (kogepunkt 60-80°C)).

Fundet: C, 56,67; H, 4,46; N, 16,87

Beregnet for C2OHi8BrN50: C, 56,61; H, 4,28; N, 16,51%.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater med den almene formel I: 1 R X-sy 10 i hvori R betegner hydrogen eller (C.,-C,) alkylj 2 ’ R betegner hydrogen, (C^-Cg) alkyl, (C3~Cg) cycloalkyl eller phenyl, som eventuelt kan være substitueret med 3 (C1-C4) alkyl; R betegner hydrogen, (C^ —C4) alkyl, 15 (C^-C4) alkoxy, trifluormethyl, di ((C^-C^)alkyl)amino, chlor eller brom; X betegner en gruppe: 20 -(CH2>rf' -CH2HQT eUer hvori n betegner 1, 2 eller 3; Y betegner C02R4, CONHR5, CON((C1 -c4) alkyl) 2, CN eller 25 5-tetrazolyl; 4 R betegner hydrogen eller (C^-C4)alkyl; og R^ betegner hydrogen, (C^-C^)alkyl, phenyl, thiazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl; eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 30 kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II: E1 " H * DK 151884B 12 3 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, enten med acrylonitril under tilstedeværelse af en organisk base til opnåelse af en forbindelse, hvori X betegner (CH2)2' °9 Y betegner CN, eller med en alkalimetal-5 base og omsætter den resulterende anion med et alkyle-ringsmiddel med formlen III: Hal-X-Y1 III 10 hvori Hal betegner chlor, brom eller iod, X har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner C02-R^ (hvori R^ betegner (C^-C4)alkyl) , CONHR^ (hvori R~* betegner (C-j-C^) alkyl eller phenyl), CCN.((G^-C^) alkyl) 2 eller CN, hvorpå man, om ønsket, hydrolyserer en resul-15 terende forbindelse, hvori Y betegner CN eller CC>2 ((C^-C4)alkyl) med vandig alkali til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Y betegner C02H? eller hydrolyserer en fremstillet forbindelse, hvori Y betegner CN med vandig alkali til opnåelse af en forbindelse 20 med formlen I, hvori Y betegner CONH2; eller omsætter en fremstillet· forbindelse, hvori Y er CN med natrium-azid og ammoniumchlorid til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Y betegner tetrazolyl; eller amiderer en forbindelse, hvori Y betegner C02H eller 25 C02((C^-C^)alkyl) ved omsætning med ammoniak eller ved omdannelse til et syrechlorid efterfulgt af omsætning 5 med en amin med formlen R NH2 eller ((C^-C^)alkyl)2NH til opnåelse en forbindelse med formlen I, hvori Y betegner CONH2, CONHR1 eller CON ((^-ΰ4)alkyl) 2, og om øn-30 sket, danner et farmaceutisk acceptabelt salt af produktet.

2* Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbin- 12 3 delser med formlen I, hvori R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og X betegner -(CH2)2”r °9 Y betegner CN, 35 kendetegnet ved, at man omsætter en forbin- 12 3 delse med formlen II, hvori R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger, med acrylonitril i nærværelse af en base og eventuelt anvender sædvanlige kemi- DK 151884 B ske omdannelsesreaktioner til opnåelse af de forbindelser med formlen I, hvori Y betegner CO«R^, CONHR^, 4 Δ 5 CON((C^-C^Jalky^, 5-tetrazolyl, hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og eventuelt danner et far- 5 maceutisk acceptabelt salt af produktet.

3. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at man om- 1 2 3 sætter forbindelsen med formlen III, hvor R , R og R hver især betegner hydrogen.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelsen med formlen III, hvori X betegner 15 -(CH2)-, -(CH2)2- eller -CH2—^ 1 2 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelsen med formlen III, hvor Y' betegner C00C0H,-20 £ £ o eller C0NHCrHc eller man omsætter forbindelsen med 6 5 4 4 formlen III, hvor Ύ' er CC>2R , hvor R- er.· C^-C4-alkyl eller CN, hvorpå dén fremstillede forbindelse som angivet i krav 1 omdannes til forbindelsen med formlen I, hvor Y er COOH, C0NHo eller tetrazolyl. 25 Δ 2 Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-(2-carboxyethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-methyl-indol, kendetegnet ved, at man omsætter 3-(1-imidazolylmethyl)-2-methyl-indol med acrylonitfiil og hydrolyserer den resulterende 1-(2-cyanoethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-methylindol med vandig alkali.