FI66860B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-imidazolylalkyl)indolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-imidazolylalkyl)indolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI66860B
FI66860B FI800672A FI800672A FI66860B FI 66860 B FI66860 B FI 66860B FI 800672 A FI800672 A FI 800672A FI 800672 A FI800672 A FI 800672A FI 66860 B FI66860 B FI 66860B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
indole
imidiazolylmethyl
formula
compound
Prior art date
Application number
FI800672A
Other languages
English (en)
Other versions
FI800672A7 (fi
FI66860C (fi
Inventor
Peter Edward Cross
Roger Peter Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI800672A7 publication Critical patent/FI800672A7/fi
Publication of FI66860B publication Critical patent/FI66860B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66860C publication Critical patent/FI66860C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Γ_, .... KUULUTUSJULKAISU _ jOr* ^ (11) UTLÄCÖNINGSSKIUFT 6 68 60 9*φ\β C (45) ' ?r’ *' "rr.c-L4:y 10 12 1921 Λ1. ‘c'ÖTd 403/06 (51)*Mk./tat- // C 07 D 209/14, 233/61 SUOMI—FINLAND pi) p»»«iw^-N««iew(»i 800672 (22) — AndMwtngrft 05.03.80 (23) AlkupUv·—GtMctetttfag 05.03.80 (41) Tulkit jvtUMfctJ — Whrk offantNg gg gg gg
Patentti· ja rekisterihallitut /44) Nth«ivlksipen«*i )· kmAJiHkei··* pvm.—
Patent- och register»tyrelsen # AmSkw uth|d edi wtUkrlhw peWk«r»d 31-08.84 (32)(33)(31) Fjrfdaer «—Ht«m prtorluc 07.03.79
Englanti-England(GB) 7908123 (71) Pfizer Corporation, Cal le 15έ, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama(PA) (72) Peter Edward Cross, Canterbury, Kent, Roger Peter Dickinson, Dover,
Kent, Englanti-Eng 1 and(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1 - imidatsolyy1ialkyy 1i)-indolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av terapeutiskt användbara 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivat
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten 3-(l-imidat-solyylialkyylilindolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R1 (i) r3-U^2
X-Y
1 2 jossa kaavassa R on vety tai C. .-alkyyli, R on vety, C. -ai- 1 — 4 l-o kyyli, C^^-sykloalkyyli tai fenyyliryhmä, joka voi olla substi-tuoitu C1_4-alkyylillä, R3 on vety, C^_4~alkyyli, C^_4~alkoksi, trifluorimetyyli, di(C^_4-alkyyli)amino, kloori tai bromi, X on 66860 2
E
-<ch2)„-, -ch2__/~V -ch2-/~V tai
X ' 0 X x s X
4 5 jolloin n on kokonaisluku 1-3, ja Y on CO~R , CONHR , CON(C, ,- a ~ a -L ” *· alkyyli) , CN, 5-tetratsolyyli, CONHCOR tai CONHSO R , jolloin 4 λ 5 1 R on vety tai C^^-alkyyli, R on vety, C^_4~alkyyli, fenyyli, 2-tiatsolyyli, 2-pyridyyli tai 2-pyrimidinyyli, ja R^ on C^_^-alkyyli, C^_g-sykloalkyyli, pyridyyli tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu -alkyylillä tai kloorilla. Tällaiset yhdis teet pystyvät selektiivisesti estämään troboksaani-syntetaasient-syymin toiminnan estämättä merkittävästi prostasykliini-synte-taasi- tai syklo-oksygenaasientsyymien toimintaa. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi hoidettaessa verisuonitukosta, sydämen verettömyyssairautta, halvausta, ohimenevää verettömyyskoh-tausta, migreeniä ja sokeritaudin verisuoni-komplikaatioita.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostuvat hapoista, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni. Tällaisia suoloja ovat esim. hydro-kloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- ja bisulfaatti-, fosfaatti-ja hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaat-ti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sukkinaatti- ja p-tolueenisulfonaatti-suolat.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät, joissa on kolme tai useampia hiiliatomeja, sekä alkanoyyliryhmät, joissa on 4 hiiliatomia, voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R"*" 3 2 on vety, R on vety tai bromi ja R on vety, isopropyyli tai syk- 12 3 lopropyyli, ja erityisesti ne, joissa R , R ja R tarkoittavat vetyä. Eräässä edullisessa yhdisteryhmässä X on -(CI^) -, er;*-tY·'--sesti -CH^- tai Eräässä toisessa edullisessa aineryh mässä X on bentsyyliryhmä, erityisesti 4-substituoitu bentsyyli-ryhmä.
Edullisia Y-ryhmiä ovat CO-H, C0_CH_CHo, CONH_, CONHC,H_
Δ Δ Δ 6 λ O D
ja tetratsoyyli, jolloin CC^H on erityisen edullinen.
! 3 66860
Erityisen edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat: 5-bromi-l-karboksietyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli, l-karboksietyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli l-karboksietyyli-2-syklopropyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli, 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli, l-karboksimetyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli, l-karbamoyylietyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli ja 1-(4-karbamoyylibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on R1 ^__ r3— F il u
^ R2 H
12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan a) akryylinitriilin kanssa orgaanisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on-fCl·^^ ja Y on CN, tai b) vahvan emäksen kanssa, minkä jälkeen muodostunut anioni saatetaan reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on
Hal-X-Y * (III), jossa Hai on kloori, bromi tai jodi, X tarkoittaa samaa kuin edel- • 41 4 ’ 5 ’ 5 ·
lä ja Y on CO^R , jossa R on C^_^-alkyyli; CONHR , jossa R
on C1_^-alkyyli tai fenyyli; CON(C^_^-alkyyli)^ tai CN, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi Y ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan akryylinitriilin kanssa emäksen läsnäollessa. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan siten, että kaavan (II) mukainen yhdiste ja akryylintriliin on liuotettu sopivaan liuottimeen, ------- - · J-- 6 6 8 6 0 esim. dioksaaniin. Vahvaa orgaanista emästä, esim. bentsyylitri-metyyliammoniumhydroksidia, lisätään sitten ja saatua liuosta kuumennetaan, esim. 50-60°C:ssa noin yksi tunti. Tuote eristetään ja haluttaessa sitä puhdistetaan edelleen.
Sopivia emäksiä käytettäväksi anionin muodostamiseksi kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä menetelmävaihtoehdossa b) ovat natriumamidi tai alkalimetallihydridi, edullisesti natriumhydridi on edullinen emäs. Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa hai on bromi, ovat edullisia alkylointiaineita. Esimerkkejä sopivista alkylointiaineista ovat bromialkaanihappojen esterit, esim. etyy-libromiasetaatti, -halogeenitolueeni-johdannaiset, esim.ot-bromi-tolunitriili ja etyyli-c^-bromitoluaatti, sekä halogeenialkanoyy-lianiliinijohdannaiset, esim. 3-klooripropionianilidi.
Erään tyypillisen suoritustavan mukaan sopiva kaavan (II) mukainen yhdiste liuotetaan sopivaan liuottimeen, esim. kuivaan dimetyyliformamidiin ja sitten lisätään natriumhydridiä varovasti. Senjälkeen kun anionin muodostaminen on loppuunsuoritettu lisätään sopiva alkylointiaine ja saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa enintään noin 24 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten veteen ja saatua seosta uutetaan sopivalla liuottimena, esim. etyyliasetaatilla, ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan haluttu tuote, jota tarvittaessa voidaan edelleen puhdistaa uudelleenkiteyttämällä tai kromatografi-sesti.
Kaavan (II) mukaisten lähtöaineiden valmistus on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 0003901.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa muuta kuin Y saadaan tyypillisillä lisäreaktioilla. Siten, esimerkiksi, kaavan (I), mukainen yhdiste jossa Y on karboksyyliryhmä, saadaan 4 4 vastaavasta esteristä, jossa Y on CC^R ja R on C^_4~alkyyli, hyd-rolyysin kautta. Haposta voidaan valmistaa erilaisia johdannaisia. Esimerkiksi muodostamalla happokloridi tai imidiatsolidi ja saattamalla saatu yhdiste reagoimaan ammoniakin kanssa, saadaan amidi, joissa Y on CONH^. Vastaavalla tavalla happokloridin tai imidiatsolidin reaktio C. .-alkyyliamiinin kanssa antaa yhdistei- 5 1 4 5 tä, joissa Y on CONHR ja R on C^_^-alkyyli, tai reaktio di-C-^_4-alkyyliamiinin kanssa antaa yhdisteitä, joissa Y on CON(C^_4~ alkyyli^ tai reaktio sykloalkyyliamiini, aniliinin tai 2-tiatso- / 5 668 6 0 lyyli-, 2-pyridyyli- tai 2-pyrimidinyyliamiinin kanssa antaa yh- 5 5 disteitä, joissa Y on CONHR ja R on sykloalkyyli, fenyyli, 2-tiatsolyyli, 2-pyridyyli tai 2-pyrimidinyyli.
Amideja, joissa Y on CONi^, voidaan valmistaa myös hydrolysoimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on syaaniryhmä, esim. käyttämällä kylmää väkevää kloorivetyhappoa alkyylinitrii-lien tapauksessa (X on (Ct^) ) tai alkalista vetyperoksidia kun kysymyksessä on aryylinitriilit, joissa X on
Myös voimakkaampaa nitriilin alkalista hydrolyysiä voidaan käyttää antamaan vastaavat hapot, joissa Y on karboksyyliryhmä, tai vaihtoehtoisesti muodostetaan 5-tetratsolyyli-rengas nitriilin reaktiolla atsidin, esim. natriumatsidin kanssa.
Yhdisteitä, joissa Y on ryhmä CONHCOR^ tai CONHSO^R^ saadaan käsittelemällä vastaavaa happo-imidiatsolidia sopivalla kar-boksiamidilla tai sulfoniamidilla lämpötilassa 100-150°C. Kun g kysymyksessä on yhdisteitä, joissa Y on ryhmä CONHSC^R , tuote eristetään usein vaihtoehtoisessa hydroksi-imino-tautomeerisessä muodossa.
Kaavan I mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja valmistetaan tavanomaisin menetelmin, esim. saattamalla vapaa emäs reagoimaan sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, liuoksen kanssa, joka sisältää yhden ekvivalentin haluttua happoa sopivassa liuottimessa, esim. eetterissä. Suola saostuu yleensä liuoksesta tai se otetaan talteen haihduttamalla liuotin.
Yhdisteiden sisältäessä epäsymmetrisen hiiliatomin, kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös raseemiset seokset ja erotetut D- ja L-optisesti aktiiviset isomeeri-muodot. Nämä muodot saadaan tavanomaisin menetelmin, esim. fraktiokiteyttämällä suola sopivalla optisesti aktiivisella hapolla, esim. viinihapolla.
6 66860
Kaavan (I) yhdisteiden on havaittu selektiivisesti estävän tromboksaani-syntetaasi-entsyymin toiminnan vaikuttamatta merkitsevästi prostasykliini-syntetaasi- tai syklo-oksygenaa-sientsyymien toimintaan. Siten nämä yhdisteet ovat arvokkaita hoidettaessa erilaisia kliinisiä tiloja, joille on ominaista prostasykliini/tromboksaani A^-suhteen epätasapaino. Seuraavas-sa esitetyistä syistä tällaiset tilat voivat käsittää verisuonitukoksen, sydämen verettömyyssairauden, halvauksen, ohimenevän verettömyyskohtauksen, migreenin ja sokeritaudin verisuoni-komplikaatioita .
Tutkimukset osoittavat, että useimmissa kudoksissa araki-donihappoaineenvaihdunnan päätuote on jompikumpi kahdesta py-symättömästä aineesta, tromboksaani A2 (TxA^) tai prostasykliini (PGI2). (Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). Useimmissa tapauksissa prostaglandiinit PGE2> PGF2 ja PGD2 ovat verraten vähäisiä sivutuotteita tällä biosynteettisellä tiellä. Trombok-saanin A2 ja prostasykliinin löytyminen on merkittävästi lisännyt verisuoni-homeostatiikan ymmärtämystämme, prostasykliini esimerkiksi on voimakas verisuonia laajentava aine ja verihiutaleiden kasautumisen estoaine ja tässä jälkimmäisessä suhteessa se on voimakkain tähän asti löydetty endogeeninen aine. Prostasykliini-syntetaasientsyymi sijaitsee verisuoniston endo-teeli-kerroksessa ja sitä syöttävät endoperoksidit, joita verisuonen seinän kanssa kosketukseen joutuvat verihiutaleet vapauttavat. Näin tuotettu prostasykliini on tärkeä estämään verihiutaleiden kerrostuminen verisuonien seiniin. (Prostaglandins, 1976, 12, 685, Scnience, 1976, 17, Nature, 1978, 273, 765).
Tromboksaania A2 syntetisoi tromboksaani-syntetaasientsyy-mi, joka sijaitsee, esimerkiksi, verihiutaleissa. Tromboksaani A2 on voimakas verisuonen supistaja ja kasautumista edistävä aine. Sellaisinaan sen vaikutukset ovat suoraan päinvastaisia prostasykliinin vaikutuksille. Jos verisuoniston prostasykliinin muodostus jostakin syystä heikkenee, silloin suonen seinän kanssa kosketukseen joutuvien verihiutaleiden tuottamat endoperoksidit muuttuvat tromboksaaniksi, mutta eivät muut tehokkasti prostasyk- li 7 66860 liiniksi (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3). Prosta-sykliini tromboksaanitasapainon muuttamisesta jälkimmäisen aineen eduksi voisi olla seurauksena verihiutaleiden kasautuminen, vasospasmi (verisuonen kouristus) (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J.Cardiology, 1978, 31, 787) ja lisääntynyt alttius aterotromboosille (Lancet (i) 1977, 1216). On myös tunnettua, että kokeellisessa ateroskleroosissa prostasykliinin kehittyminen tukahtuu ja tromboksaanin tuotanto kasvaa (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 ja 1035). Sitentromboksaani A2 on katsottu aiheuttavaksi aineeksi varianttiangiinassa, sydänlihas-salpauksessa, äkillisessä sydänkuolemassa ja halvauksessa (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132). Tutkimukset kaniineilla ovat osoittaneet, että näille tiloille tyypillisiä ECG-muutoksia tapahtui, kun vastavalmistettua tromboksaania injektoitiin suoraan eläimen sydämeen (Biochem.aspects of Prostaglandins and Thormboxanes, toimittajat N.Kharasch ja J.Fire, Academic Press 1977, sivu 189). Tämän menetelmän katsotaan edustavan sepelvaltimopotilaiden sydänkohtausten ainutlaatuista eläinmallia ja sitä on käytetty osoittamaan, että yhdisteen, jonka uskotaan vastustavan tromboksaanin A2 vaikutusta, antaminen suojaa kaniineja tromboksaani A2~injektion vahingollisilta seurauksilta.
Toinen alue, jolla PGI2/TxA2~epätasapainoa pidetään osaltaan vaikuttavana tekijänä, on migreeni. Migreeni-päänsärkyyn liittyy muutoksia aivojen sisäisessä ja ulkopuolisessa verenvirtauksessa, erityisesti esipäänsärkyyn aivoverenvirtauksen väheneminen, mitä seuraa laajeneminen kummallakin verisuonialueel-la päänsärkyvaiheen aikana.
Ennen päänsäryn kehittymistä veren 5-hydroksitryptaamiini-määrät nousevat, ja tämä tuo mieleen kasautumisen in vivo tapahtumisen ja amiinin vapautumisen verihiutalevarastoista. On tunnettua, että migreenipotilaiden verihiutaleet ovat alttiimpia kasautumaan kuin normaaliyksilöiden verihiutaleet (J.Clin .Pathol., 1971, 24, 250 J.Headache, 1977, 17, 101). Lisäksi nyt on esitetty, että poikkeavuus verihiutaleiden toiminnassa ei ole ainoastaan päätekijä migreenikohtauksien taudin synnyssä, vaan itse asiassa niiden perussyy (Lancet (i), 1978, 501). Siten lääkeaine, 8 66860 joka selektiivisesti muuttaa verihiutaletoimintaa estämään tromboksaanin A2 muodostuminen, olisi huomattavasti eduksi migreenin hoidossa.
Poikkeavuuksia verihiutalekäyttäytymisessä on selostettu olevan potilailla, joilla on diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i) 235). Diabetes-potilaiden tiedetään olevan erityisen alttiita pienverisuoni-komplikaatiolle, aterosskleroosille sekä verisuonitukoksille ja verihiutaleiden liiallinen reaktiivisuus on esitetty tälläisen verisuonitaudin syyksi. Diabeettiset verihiutaleet tuottavat kasvaneita määriä TxB2 ja malonidialdehydiä (Symposium "Diabetes and Thrombosis -Implications for Therapy", Leeds U.K., huhtikuu 1979). On myös osoitettu, että rotilla, joilla on kokeellinen diabetes, verisuonien prostasykliinin tuotanto huononee ja TxA2~synteesi verihiutaleista lisääntyy (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C., toukokuu 1979). Siten epätasapainoa Prostasykliinin ja TxA^in välillä pidetään vastuullisena diabeteksen pien-verisuoni-komplikaatioihin. TxA2~syntetaasin estoaineelle voisi siten löytyä kliinistä käyttöä estämään näitä verisuoni-komplikaatioita .
Aspiriini ja useimmat muut ei-steroidiset tulehduksenvas-taiset lääkeaineet estävät syklo-oksygenaasientsyymiä. Tämän tarkoituksena on katkaista PGG2/H2~endoperoksidien tuotanto ja tekemällä näin alentaa sekä prostasykliinin että tromboksaanin A2 määriä. Aspiriinia ja aspiriinin kaltaisia lääkeaineita on arvioitu kliinisesti halvauksen ja sydänkohtauksen estämisen suhteen (New England and J.Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, 8 301).
Vaikka näillä lääkeaineilla on saatu joitakin rohkaisevia tuloksia, olisi yhdiste, joka spesifisesti estää tromboksaanin A2 muodostumisen jättäen prostasykliinin biosynteesin vähentymät-tömäksi, arvokkaampi näissä kliinisissä tiloissa (Lancet (II), 1978, 780) .
Kaavan (I) yhdisteiden vaikutus tromboksaani-syntetaasi-entsyymiin sekä prostasykliini-syntetaasi- ja syklo-oksygenaa-sientsyymeihin on mitattu seuraavilla in vitro-entsyymianalyyseillä:
II
66860 9 1. Syklo-oksygenaasi Pässin siemenrakkula-mikrosomeja (Biochemistry, 1971, 10, 2372) inkuboidaan arakidonihapon kanssa (100 ^iM: 1 min: 22°C)-PGH2:n tuottamiseksi ja reaktioseoksen tasaosia ruiskutetaan Krebs-bikarbonaatin 37°Ceteiseen virtaan (joka sisältää antagonistien (Nature, 1978, 218, 1135) ja indometasiinin (Brit.
J. Pharmacol., 1972, 45, 451) seoksen), joka alijäähdyttää kierukkamaisesti leikatun kaniinin aortt-nauhan (Nature, 1969, 223, 29). Jonkun yhdisteen kyky estää entsyymiä mitataan vertaamalla lisäystä isometrisessä jännityksessä, jonka PGH2 saa aikaan testiyhdisteen poissaollessa ja entsyymin esi-inkuboin-nin jälkeen testiyhdisteen kanssa 5 minuutin ajan.
2. Prostasykliini (PGI2)-syntetaasi
Sian aortta-mikrosomeja (Nature, 1976, 263, 663) inkuboidaan (30 s:22°C) PGH2:n kanssa, joka on tuotettu kuten kohdassa 1), ja tasaosia bio-analysoidaan kuten kohdassa 1. PGI2*.n tuotanto arvioidaan epäsuorasti mittaamalla vähennys PGH2:n aiheuttamassa jännityksessä (PGI2 itse ei supista aorttaa). Tämä vähentyminen voidaan estää täydellisesti esi-inkuboimalla entsyymiä selektiivisen PGI2-syntetaasi-ehkäisimen, 15-hydroksi-arakidonihapon kanssa (Prostaglandins, 1976, 12, 715). Testi-yhdistettä esi-inkuboidaan sitten entsyymin kanssa 5 minuuttia ja sen kyky estää vähentyminen jännityksessä mitataan.
3. Tromboksaani A2 (TxA2)-syntetaasi
Indometasiinilla esikäsiteltyjä ihmisen verihiutale-mik-rosomeja (Scuebce. k976. 193, 163) inkuboidaan (2 min: 0°C) PGH2:n kanssa (joka on tuotettu kuten kohdassa 1) ja reaktio-seoksen tasaosia alijäähdytetään kahdella kaniinin aortta-kierukalla, joita erottaa estokierukka (2 min). Jälkimmäistä tarvitaan sallimaan pysymättömämmän tromboksaanin A2 selektiivisen hajoamisen sallimiseksi (Proc. Nat., Acad. Sei., 1975, 72, 2994) tehden siten mahdolliseksi lisääntyneen isometrisen jännityksen erillisen mittaamisen muodostuneen TxA2:n ja jäljelle jääneen PGH2:n perusteella. Testiyhdistettä esi-inkuboidaan entsyymin kanssa 5 minuuttia ja sen kyky estää tromboksaanisyntetaasient-syymiä mitataan sen TxA2~komponentin isometrisen jännityksen τ~.
10 66860 vähentymällä.
Tällä tavalla testattujen keksinnön yhdisteiden on osoitettu pystyvän selektiivisesti estämään tromboksaani-syntetaasi-entsyymiä.
Edellä esitetyn lisäksi on selostettu in vitro-määritystä ihmisen verihiutalekasautuman estämisen mittaamiseksi ja tämä saattaa olla antitromboottista tehokkuutta ennustavaa kliinisesti (Lancet (ii), 1974, 1223, J. EXP.Med., 1967, 126, 171). Kummallakin kliinisesti tehokkaalla aineella, aspiriinilla ja sulfiinipyratsonilla, on estävä vaikutus in vitro erilaisia yhteenkasaavia aineita vastaan tässä testissä.
Joukko in vivo-testejä eläimille on myös kuvattu voimakkaiden antitromboottisten lääkeaineiden arvioimiseksi. Arakidonihapon antaminen laskimonsisäisenä ruiskeena aiheuttaa kaniinien kuoleman aiheuttamalla verihiutaleiden yhteenkasautumista ja tulppautumista keuhkoissa. Jälleen sekä kliinisesti tehokas aspiriini (Agents and Actions, 1977, 1, 481) että sulfiinipyratsoni (Pharmacology, 1976, 14,522) suojaavat kaniinia ruiskeen kuollettavalta vaikutukselta. Sulfiinipyratsonin on myös osoitettu estävän verihiutaleiden kasautuminen rottien vatsa-aorttaan ulkopuolisessa kehon mutkassa in vivo (Thromb.Diathes. Haan.,1973,30, 138).
Näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tablettien tai kapselien muodossa, jotka sisältävät yksikköannoksen yhdistettä yhdessä sellaisten täyteaineiden kuin maissitärkkelys, kalsiumkarbonaatti, dikalsiumfosfaatti, algiinihappo, laktoosi, magnesiumstearaatti, "Primogel" (tavaramerkki) tai talkin kanssa. Tabletit valmistetaan tyypillisesti rakeistamalla aineosat yhteen ja puristamalla saatua seosta antamaan halutunkokoisia tabletteja. Kapseleita valmistetaan tyypillisesti rakeistamalla aineosat yhteen ja täyttämällä ne koviin, sopivankokoisiin gelatiinikapseleihin sisältämään halutun annoksen.
Näitä yhdisteitä voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, esimerkiksi lihaksensisäisenä, laskimonsisäisenä tai ihonalaisena ruiskeena. Antamista varten ruoansulatuskanavan ulko-puolisestiniitä käytetään parhaiten steriilien vesipitoisten liuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita liuenneita aineita, kuten vahvistamia aineita ja pH-säätelijöitä. Yhdisteet lisätään tislattuun veteen ja pH asetetaan välille 3-6 käyttäen jotakin happoa, kuten sitruuna-, maito- tai kloorivetyhappoa. Riittävästi liuenneita aineita kuten dekstroosia tai suolaa voidaan lisätä liuoksen 11 66860 tekemiseksi isotooniseksi. Saatu liuos steriloidaan sitten ja täytetään steriileihin sopivankokoisiin lasipulloihin sisältämään haluttu tilavuusmäärä liuosta. Keksinnön yhdisteitä voidaan antaa myös ruiskuttamalla edellä kuvattua ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti annettavaa yhdistelmää johonkin suoneen.
Suun kautta antamista varten ihmispotilaille uskotaan keksinnön yhdisteen päivittäisen annosmäärän olevan väliltä 0,1 - 20 mg/kg päivässä tyypilliselle täysikasvuiselle potilaalle (70 kg) . Antamista varten ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta arvellaan, että päivittäinen kaavan (I) yhdisteen annosmäärä on väliltä 0,01-0,5 mg/kj päivässä tyypilliselle täyskasvuiselle potilaalle. Siten tablettien tai kapseleiden voidaan yleisesti odottaa sisältävän n.5 - 150 mg aktiivista yhdistettä annettavaksi suun kautta kolme kertaan asti päivässä. Annosyksiköiden ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten voidaan odottaa sisältävän 0,5 - 35 mg aktiivista yhdistettä. Tyypillinen lääkepullo voisi olla 10 ml:n pullo, joka sisältää 5 mg aktiivista yhdistettä 6-10 ml:ssa liuosta.
On tietenkin selvää, että kaikissa tapauksissa lääkäri määrää todellisen annoksen, joka on sopivin yksilölle ja se vaihtelee iän, painon ja potilaan reaktion mukaan.
Edellä esitetyt annokset ovat esimerkinomaisia keskiarvopoti-laalle, tietenkin esiintyy yksittäistapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annosmäärät ovat perusteltuja.
Keksinnön yhdisteiden, joita on testattu käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä, on osoitettu pystyvän selektiivisesti estämään tromboksaanisyntetaasientsyymiä. Tulokset näistä testeistä on esitetty seuraavassa taulukossa, joka antaa jokaisen yhdisteen mooli-pitoisuuden, joka aiheutti 50 %:n muutoksen asiaankuuluvan entsyymin vaikutukseen isometriseen jännitykseen, ts. aiheutti 50 %:n eston tämän entsyymin vaikutukseen.
1 2 66860
Moolipitoisuus, joka aiheuttaa 5C %:n eston
Esimerkki --:-- (1)trariboksaani- ’ (2)prostasykliin i-syntetaa sille syntetaa sille 1 *1.0 x 1D~8 2.4 x 10-5 • 4 4.0 x 10"9 2.2 x 10-6 7 1.6 x 10“10 > 10~4 10 1.2 x 1θ"θ >10-4 — _ 11 4.0 x 10 7 10 13 2.0 x 10~9 1.0 x 10~4 1 14 3.7 x 10-11 4.0 x 10"5 ; 20 1.8 X 10'1Z > 10"4 .
. —— ; 23 . 8.0 x 10 >10 __ _ 24 1.6x10 >10 25 2.4 x 10~9 . > 10“4 27 1.4 x 10~7 1.0 x 10~4 20 6.0 x 10“9 7.0 x 10'5 30 1.3 x 10"7 42 3.4 x 10-11 4.5 x 10~5 46 2.1 x 10"9
47 5.5 x 10’9 4.0 x 10_S
40 1.0 x 10~9 1.0 x 10"4
II
13 66860
Taulukossa annetut tulokset osoittavat, että kaikki testatuista yhdisteistä aiheuttivat 50 %:n tromboksaani-syntetaasientsyymin -7 eston 1,0 x 10 :n tai pienemmällä moolipitoisuudella ja monet aiheuttivat 50 %:n eston 10 ^°:n tai pienemmillä pitoisuuksilla.
Yhdisteissä, joita testattiin prostasykliini-syntetaasi-entsyy-min eston suhteen yksikään ei aiheuttanut 50 %:n estoa moolipitoisuudella, joka olisi pienempi kuin 450 kertaa pitoisuus, jolla ne aiheuttivat tromboksaani-syntetaasientyymin 50 %:n eston, ts. ne olivat kaikki vähintään 450 kertaa voimakkaampia tromboksaani-synte-taasin estoaineina kuin prostasykliinisyntetaasin estoaineena ja monet olivat tehokkaampia vielä huomattavasti suuremmalla kertoimella.
Oletetaan, että kaikki keksinnön yhdisteet, kun niitä tällä tavalla testataan, antavat tuloksia jo testattujen alueelta.
Keksinnön uusien yhdisteiden valmistusta valaistaan seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 1-(2-syaanietyyli)-3-(1-imidatsolyylimetyyli)indoli-fumaraatti
Bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin 40-%:nen liuos metanolis-sa (0,5 ml)lisättiin suspensioon, jossa oli 3-(1-imidiatsolyylime-tyyli) indolia (1,97 g) dioksaanissa (25 ml), joka sisälsi akryyli-nitriiliä (2,0 ml) antamaan kirkas liuos. Liuosta kuumennettiin 50-60°C:ssa 30 minuuttia ja annettiin sitten jäähtyä ja seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Se kaadettiin sitten veteen ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S0^) . Liuottimen haihduttaminen antoi l-syaanietyyli-3-(1-imidatsolyylimetyyli)indolia (2,50 g)öljynä.
Tämä öljy liuotettiin muutamaan millilitraan etanolia ja lisättiin pieni ylimäärä fumaarihapon kyllästettyä liuosta eetterissä. Sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 2-butanoni/bensiinistä (kp. 60-80°C) antamaan 1-(2-syaanietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyy-li)indoli-fumaraattia, sp. 167-169°C.
Analyysi %: Löydetty: C, 61,93; H, 4,99; N, 15,14. .
C4H4°4 vaatii: C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29.
14 66860
Esimerkki 2 l-(2-syaanietyyli))-3-^l-(l-imidiatsolyyli)etyyli7indoli-fumaraatti 3-^1-(1-imidatsolyyli)etyyli/indolin käsittely akryylinitrii-lillä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti antoi öljyn, joka puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä. Eluointi kloroformilla antoi tuotteen öljynä. Osaa tästä käsiteltiin fumaarihapolla kuten esimerkissä 1 kuvattiin ja saatu jähmeä aine kiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 1-(2-syaanietyyli)-3-/Γ-(1-imidiatsolyyli) etyyli/indoli-fumaraatti, sp. 128-129°C. Löydetty: C, 62,80; H, 5,33; N, 14,48. C16H16N4-C4H404 vaatii: C, 63,15; H, 5,30; N, 14,73 %.
Esimerkki 3 1-(2-syaanietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)-5-metoksi-indoli 3-(1-imidiatsolyylimetyyli)-5-metoksi-indolin käsittely akryy-linitriilillä ja raakatuotteen puhdistaminen kuten esimerkissä 2 selostettiin antoivat 1-(2-syaanietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)- 5-metoksi-indolin, sp. 130°C (kloroformi/bensiinistä) (kp. 60-80°C). Löydetty: C, 68,22; H, 5,72; N, 10,99. C^H^O VMtll. c_ 68>55.
H, 5,72; N, 19,99 S.
Muita analogisia 1-(2-syaanietyyli)indoli-yhdisteitä on valmistettu samalla tavalla sopivista 3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indo-leista. Kaikissa tapauksissa raakatuote puhdistettiin osaksi kroma -tografisesti piihappogeelillä käyttäen kloroformia eluenttina ja käytettiin ilman lisäluonnehdintaa lähtöaineina esimerkkejä 12-22 ja 28-37 varten.
3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli-lähtöaineiden valmistus on kuvattu euroopplaisessa patenttihakemuksessa 0 003 901 lukuunottamatta 5-kloori-3-(1-imidatsolyylimetyyli)indolia, joka valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 5-kloorigramiinia (3,73 g) ja imidiatsolia (1,22 g) ksyleenissä (20 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Sakka suodatettiin, pestiin tolu-eenilla ja sen jälkeen bensiinillä ja kiteytettiin sitten isopropanolin ja bensiinin (kp. 60-8 0°C) seoksesta antamaan 5-kloori-3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indolia (3,50 g), sp. 195-197°C.
Löydetty: C, 62,48; H, 4,31; N, 18,09. vaatii: C, 62,20; H, 4,35; N, 18,14 %.
Il 15 6 68 6 0 E simerkki 4 1-(4-syaanibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli 3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indolia (4,93 g) liuotettiin kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin (25 ml) ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Natriumhydridiä (1,2 g 50-%:sta dispersiota öljyssä) liisättii annoksittain sekoittaen ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Liuos, jossa oli &-bromi-p-tolunitriiliä (4,90 g) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml), lisättiin sekoittaen 2 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2SO^). Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka kromatografoitiin piihappogeelillä. Pylväs eluoitiin ensin kloroformin ja bensiinin (kp. 60-80°C) (1:1) seoksella jonkinverran epäpuhtauksia ja mineraaliöljyä poistamiseksi ja puhdasta tuotetta eluoitiin sitten käyttäen kloroformin ja metanolin seosta (95:5). Eluaatin haihduttaminen antoi öljyn (7,25 g), joka kiteytyi seistessään. Sakka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/bensiinistä (kp. 60-80°C) antamaan 1-(4-suaanibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyyli-metyyli) indoli , sp. 127-129°C. Löydetty: C, 76,55; H, 5,15; N, 17,80 C20H16N4 vaatii: c' 76'9Oi H, 5,16; N, 17,94 %.
Esimerkki 5 1-(2-syaanibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 kuvattiin käyttäen A-bromi-o-tolunitriiliä ck-bromi-p-tolunitriilin asemesta. Tuotteen sulamispiste oli 135-136,5°C (etyyliasetaatti/bensiinistä (kp. 60-80°C)). Löydetty: C, 77,10; H, 5,22;N, 17,92; C20^16N4 vaatii: c' 76,90; H, 5,16; N, 17,94 %.
Esimerkki 6 1-(3-syaanibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli-fumaraatti Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 kuvattiin käyttäen - bromi-m-tolunitriiliä J,-bromi-p-tolunitriilin asemasta. Fumaraattisuolan sulamispiste oli 156-158°C (isopropanoli/bensii-nistä kp. 60-80°C). Löydetty: C, 67,01; H, 4,70; N, 12,95; C20H16N4*C4H4°4 vaatii: C' 67,28; H, 4,71; N, 13,08 %.
16 66860
Esimerkki 7 1-(4-etoksikarbonyylibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli- hemi-fumaraatti_ Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 kuvattiin käyttäen etyyli(-bromi-p-toluaattia) Λ-bromi-p-tolunitriilin asemasta. Hemi-fumaraattisuolan sulamispiste oli 120-122°C (isopropanoli/bensii-nistä kp. 60-80°C).Löydetty: C, 68,61; H, 5,37; N, 9,76. C22H21N3°2* 1/2C4H404 vaatii: C, 69,05; H, 5,55; N, 10,07 %.
Esimerkki 8 1-(4-etoksikarbonyylibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)-5-metoksi- indoli_ Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 kuvattiin käyttäen 3-(l-imidiatsolyylimetyyli)-5-metoksi-indolia ja etyyli -bromi-p-toluaattia) lähtöaineina. Fumaraatti-suola-hemihydraatin sp. oli 113-114°C. Löydetty: C, 63,10; H, 5,29; N, 7,82. C23H23N3°3* C4H4°4vaatii: C, 63,02; H, 5,48; N, 8,16 %.
Esimerkki 9 1-(3-etoksikarbonyylipropyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli-fumaraatti _____ (i) Fosforioksikloridia (10 ml) lisättiin tiputtaen ja jäähdyttäen sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli l-(3-karboksipropyyli)indo-lia (100 g) etanolissa (750 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 8 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös tislattiin antamaan 1-(3-etoksikarbonyylipropyyli)indolia (95,0 g), kp. 164-170°C/2 mm.
(ii) Dimetyyliamiinihydrokloridia (8,5 g) liuotettiin 40-%:seen vesipitoiseen formaldehydiliuokseen (7,9 g) ja saatu liuos lisättiin tiputtaen ja sekoittaen l-(3-etoksikarbonyylioropyyli)indoliin (23,1 g) sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 35°C. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja kaadettiin sitten natriumhydroksidin (4,5 g) liuokseen vedessä (50 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka jakotislattiin. Jae, joka kiehui välillä 162-170/0,1 mm, koottiin antamaan 1-(3-etoksikarbonyylipropyyli)-3-dimetyyli-amino-etyyli-indolia (2,8 g).
Il 66860 (iii) Metyylijodidia (1,70 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 1- (3-etoksikarbonyylipropyyli)-3-dimetyyliaminometyyli-indolia (2,80 g) kuivassa eetterissä (100 ml). Seoksen annettiin seistä 0°C:ssa 18 tuntia ja suodatettiin antamaan 3-/1-(3-etoksikarbonyylipropyyli) indolyylimetyyli7trimetyyliammoniumjodidia (4,30 g), sp. 154-156°C. Löydetty: C, 50,10; H, 6,36; N, 6,57. ci8H27JN2^2 vaatii: C, 50,46; H, 6,35; N, 6,54 %.
(iv) Liuosta, jossa oli 3-/1-(3-etoksikarbonyylipropyyli)indolyyli-metyyli7trimetyyliammoniumjodidia (3,30 g) ja imidiatsolia (0,53 g) etanolissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä. Eluointi kloroformilla antoi ensin jonkinverran epäpuhtauksia, joita seurasi puhdas tuote. Tuotteen sisältävien jakeiden haihduttaminen anto öljyn (0,35 g) joka liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin pienellä ylimäärällä fumaarihapon eetteripitoista liuosta. Jähmeä tuote suodatettiin ja kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta antamaan 1-(3-etoksikarbonyylipropyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli) indoli-fumaraattia (0,20 g), sp. 116-118°C. Löydetty: C 61,58; H, 5,92; N, 9,81. ci8H21N3°2* C4H4°4 vaatii ·* C' 61,81; H, 5,90; N, 9,83 %.
Esimerkki 10 l-etoksikarbonyylimetyyli-3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indoli Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 kuvattiin käyttäen etyylibromiasetaattia JL-bromi-p-tolunitriilin asemasta. Tuotteen sp. oli 123-124°C (etyyliasetaatti/bensiinistä (kp. 60-80°C)). Löydetty: C, 67,51; H, 6,03; N, 14,68 Ci6Hi7N3°2 vaatii: C, 67,82; H, 6,05; N, 14,83.
Esimerkki 11 1-(2-karboksietyyli)-3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indoli-fumaraatti- monohydraatti_
Seosta, jossa oli 1-(2-syaanietyyli)-3-(l-imidiatsolyylimetyy-li)-indolia (1,0 g) ja l-%:sta vesipitoista kaliumhydroksidia (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia antamaan kirkas liuos.
Liuos tehtiin lievästi happamaksi etikkahapolla ja haihdutettiin sitten. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä. Eluointi kloroformin ja metanolin seoksella (1:1) antoi ensin pienen määrän epäpuhtauksia, mitä seurasi puhdas tuote. Tuotteen sisältävän eluaatin 18 .
66860 haihduttaminen antoi öljyn, joka liuotettiin vähimmäistilavuusmää-rään etanolia. Pieni ylimäärä fumaarihapon kyllästettyä etanolipi-toista liuosta lisättiin ja seos laimennettiin eetterillä. Sakka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolista antamaan l-(2-karboksietyyli)-3-(1-imidiatsolyyiimetyyli)indoli-fumaraatti-monohyd-raattia 0,45 g, sp. 161-163°C. Löydetty: C, 56,67; H, 4,82; N, 9,97 C15H15N3°2'C4H4°4*H2° vaatii: C' 56,57; H, 5,25; N, 10,42.
Esimerkit 12-22
Muita analogisia 1-(2-karboksietyyli)indoli-yhdisteitä, jotka oli valmistettu samalla tavalla sopivista 1-(2-syaanietyyli)indoleis-ta, on koottu taulukkoon 1. Joissakin tapauksissa raakatuote kiteytyi happamaksi tekemisen jälkeen ja kromatografointi ei ollut tarpeen. Esimerkki 20 puhdistettiin liuottamalla vesipitoiseen natriumhydroksidiin, suodattamalla ja saostamalla tuote uudelleen etikkahapolla.
i i
II
6 6860 vO n or- uo co
Π3 . O CO ' ul ro lO
J® >3 roro roro
tn .-. r-ι *H
•H
Q) <*> x
rH
•H 3 tn W r- lo ο ιλ o >1 O O 00 CO ΓΟ σι
Su JJJ « · · » » ,_( Q) ώ ώ ο ο ο ο
(TJ C C ·Η < 4J
+J I
ω m ( (n (N ro σ o m
g (Ν CO v-tf U) CO
0> co r σ σ σ σ Εη o o o o o o
I I
CU) \ <u \
O -H -H (Λ -H
<D E C -H cd iH -H
r—I !to -H O "rH -H OP
2 H -P -P fi Ή -P o CO
, - (U 4J o fO >H -M (N itf -p // T3 >t C -P >i dl K -P .p
// C :rä -H (U+Jifl <U <D
C D -P H 53 (1) -P g O
2_
H a | O I" CN CD
8 -J “cc 8" ~ 8 -
ä ^ IS
d —< Π i—i tn en o o r-t 'CN 0 -H O O UOj 3 z-5 Ma _ • (\ .) ix a a a Λ / „ «
(N
CN - ro '"'ro ^ 7 <X E E \ / u a γ u
X E E E
- : λ; u Jö CN ro
S »-H
•H
tn -h M >! 66860 20
/*N /‘'"N
S ι-θα> ω m id m O' co en oo id oo #> ί' λ r> r> ^ tO v v d- J- J- J-
tn v t VV- VV
tn
öP -H
3 •H ft tn 3 >i tn >i on en o- un oo lo HCK 00 00 OO (7> o 1¾¾) v v rt ft r> rs ^CjC co un id to un co
P
4-> (1) 0)
O CM v CM CM CM CM
(1) un un cm oo O' oo 4-JO V v V V V v m-' on on oo o- r~~ r~~
O' O' (D ID CO CO
I 'w' W_ tn I ·Η e e (U :tti 0) -H C -H -H ·Η i—I P *rl i—I i—I ,—| ft >> μ o o o o 0) 0) O C CM e e Ό -μ 3 3 K Oj no 3 ·Η ft 4-) 4_> 4_i
X r-t W W M
.
m tn
•H
O ft X tn ^ oo θ' en X ft *3 o- en o-
3 E O V V V
f—I rO III
3 i—I co to oo tl 3 a) o~ en o-
E-t 00 4-) v v V
on
oo PC
« K K O
un en
K
O
CM rl on
05 g K
'"oi ®
K E
•rH
λ; μ <U un co θ' e v v v
•H
ω _w____
II
2i 6 68 60 ^ ^ cn o
Γ-* O ^ CD O O
cn mm cn <n fH *«4 »H ^4 «-4 s
Huo T
Jj <T\ tN n in t~~ in
.,4 $ r·* r» r-'VDOO
rn fn »tö , « * * * ♦ * sL m in <p tt I s 3 j φ O O CD *-· O ^ μ <J\ ΓΜ Γ- Π L/Ί qJ m rp © I h »h 4JU ^ lO ΙΠ U1 ΙΛΙΛ
Xj I *H *H
Ή W (H rH
^ +j g w £ . III____ H I '
n - f? o cn r-~ I
I i£ 2 2 2 I
1 i $ 11 1 j ft d .2 CO u-1 ^ w ä 2 2 2 .
-- -1- m ~s 33 r-l u "« 18 v ? I ld in
m ' I
(N
cs as tn x _!____{ ~ as a: as
H
£ H co σ> o
B «-Η ·-· CN
w w 2 ^ h-__ 66860 r- —< es) m "7“ Ä cm cm lU —I _ tn tn
•H
dP 3 rH | •H 3 o n tn tn f o -t >i a I · >1 3 ^ » Ή tl) 3 3 S 3
-P
o ^ ° μ ^
O P tD
Q> CJ UI LO
P w I 3
3 I -H
0) :«J -P
Φ -P O -H
Ή -P 3 ,π
1 rl >l-rl Q
<U <D rH 3 "ö -P tn (ö
3 -h -H 4J
e w M ^ U Γ' O 10 00 x tn — ^ 3 -h , 3 gd) 1 rH (0 -P l£> 3 .H tn m
rtj 3 -H j r I
E-< CO (¾ || --j---
(N
n ! X m ! <“· O tl· i X -r a 2 l
I I VO
in | i -- j- ffi ® .·
- B X
j λ; u
tl) r-ι CM
S (N CM ; •H ! tn -h ! ta x 1 _L_J_i
II
23 6 6 8 6 0
Esimerkki 23 1-karboksimetyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli l-etoksikarbonyylimetyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,98 g) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin natriumhydroksidin (0,25 g) liuos vedessä (2 ml). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan vettä ja liuos asetettiin lievästi happamaksi etikkahapol-la. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä sekoitettiin pienen määrän kanssa vettä ja seos suodatettiin antamaan 1-karboksimetyyli- 3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia, (0,65 g), sp. 218-220°C, nousten välille 223-224°C kiteyttäminen jälkeen vedestä.
Löydetty: C 65,47; H, 5,11; N, 16,19 ci4Hi3^3®2 vaat^^-: C' 65,87; H, 5,13; N, 16,46.
Esimerkki 24 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indoli l-(4-etoksikarbonyylihentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (1,53 g) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja lisättiin natrium-hydroksidin (0,2 g) liuos vedessä (5 ml). Liuosta kuumennettiin pa -lautusjäähdyttäen 2 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös koottiin veteen ja liuos asetettiin lievästi happamaksi etikkahapolla. Muodostui kumimainen sakka, joka jähmettyi raaputettaessa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista antamaan 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,76 g), sp. 234-235°C. Löydetty: C, 72,32; H, 4,96; N, 12,67 C20H17N3°2 vaatii: c' 72,49; H, 5,17; N, 12,68.
Esimerkki 25 l-(3-karboksibentsyyli)-3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indoli 1-(3-syaanibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (1,0 g) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin kaliumhydroksidin (0,5 g) liuos vedessä (5 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia ja käsiteltiin sitten valmiiksi kuten esimerkissä 11 kuvattiin antamaan 1-(3-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,70 g), sp. 201,5-203,5°C (etanolista).
Löydetty: C, 72,16; H, 5,19; N, 12,66 C20H17N3^2 vaat^·^5 C,72,4 9; H, 5,17; N, 12,68.
" Ί~ 24 66 860 E simerkkl 26 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)-5-metoksi-indoli Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 24 kuvattiin käyttäen 1-(4-etoksikarbonyylibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)-5-metoksi-indolia lähtöaineena. Raakatuote puhdistettiin liuottamalla vähimmäistilavuusmäärään N-natriumhydroksidiliuosta, suodattamalla ja seostamalla uudelleen etikkahapolla. Puhtaan tuotteen sp. oli 232-3°C. Löydetty: C, 69,79; H, 5,3 0; N, 11,63. c2iHi9N3°3 vaatii: C, 69,41; H, 5,43; N, 11,36 %.
Esimerkki 27 l-karbamoyylimetyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli Väkevää ammoniumhydroksidia (10 ml, ominaispaino 0,880) lisättiin liuokseen, jossa oli l-etoksikarbonyylimetyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli ) indolia (0,50 g) etanolissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin etanoli/bensiinistä (kp. 60-80°C) antamaan l-karbamoyylimetyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli) indolia (0,24 g), sp. 211-212°C.
Löydetty: C, 65,65; H, 5,58; N, 21,69 vaatii: C, 66,12; H, 5,55; N, 22,04.
Esimerkki 28 1-(2-karbamoyylietyyli)-2-isopropyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli) indoli_ 1-(2-syaanietyyli)-2-isopropyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli) indolia (2,0 g) liuotettiin väkevään kloorivetyhappoon (10 ml) ja liuoksen annettiin seistä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Se tehtiin varovaisesti emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksel-la ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä. Eluointi kloroformin ja metanolin (95:5) seoksella antoi aluksi pienen määrän epäpuhtauksia, mitä seurasi puhdas tuote. Tuotteen sisältävän jakeen hauduttaminen antoi kumihartsin, joka jähmettyi hierrettäessä etanolilla. Jähmeä aine kiteytettiin etanoli/bensiinista (kp. 60-80°C) antamaan 1-(2-karbamoyylietyyli)-2-isopropyyli-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (1,03 g), sp. 169-171°C.
66860 Löydetty: C, 69,54; H, 7,25; N, 18,12. c18Ii22N4°4 vaatii: C, 69,64; H, 7,14; N, 18,05.
Esimerkit 29-37
Muita analogisia 1- (2~karhamoyylietyyli)indoli-yhdisteitä, jotka on valmistettu sopivista 1-(2-syaanietyyli)indoleista kuten esimerkissä 28 kuvattiin, on koottu taulukkoon 2.
26 6 6 8 6 0 * OQ (T> Cl o
kD in CO CM cO
2 · · · ' ’
Cl rn u"l CO CO ffl ¥ .¾ <#> 3 pH ιη q· *-H O O r-Λ -ä g ^ ° « ^
>ι Λ cO CO CD in CD vD
fl +> jH t"·. cn m ' r- co H lh σ> cn cn o O' Φ O cn cm rn m mro
Γ*^ Γ*- v.Ω <D
/ΓΊ I» s jjj € ( IIa I U Σ ;~t f hi ^ilt- «Η * 8 I-( 5 .2 .2 · S 2 +j
x” g· I I
2—— U J I 1 2 / δ Ό I cn σΐ -< H O o oo £ Q ‘
X X S
Γ*Ί I
K
__j_I_i CM 0Ί
X K x X
cO
u I
— Γ0
- XX X
~JT~ : :
M
a; G σι o ’-c H cm m cn cn ή
W M
----i_I
II
27 i ΓΗ ~ ι m I oi to *-< r- 2} co u> I oo r~ r- ττ j' 22 I 22 ϋ 66860 23 ,
olp W
. . ‘d ΓΟ rH VD CD ω CD
3 5 ^ ^ f'; °,ο
gj VO νβ VO vQ VO UO
1 s 3 SI αο co o «- vo m o n ^ lo τη ι
TT m tTtT VO VO
vD VO vD VO LD LO
“F~ ’Tl ] || \ ali || rH ra* | ϊί L· |jjg « I 3 ί SI- g ί » |s .7 ! " 7 -ft 5 S O co oo o -g
3 J2 cn ro N Q
I g a -_ 3 s S 1 I * ί ro Ή
r~ i ro K O
IS 8 I Λ ι - ! --i-!- ι j j rs’
X X j X X
j _ "a k k ® e cn co Tr .9 co ι co co
w I
23 Γ I ρ------- «a· r~ >-0 * ^ ^ 66860 »—t *-Η ^-4 dP -Η *Η r3 en tn o o ^ 8 ,¾ n, ^ >i rr ^ Tj*
Is ^ 5
-P
3} (N CO O rr H r**) CO ιΛ *-h Φ »H p·* 4^ in in m m λ , > s
a I ä I x ! i 3 S
!§s a ; iä-s- 3sa__I ; an i i ! — Λ ; i z rj ui i r» I (Γ 1 ! ™ H w ^ - i ; M -H ! 1 1 I I : ! . ! “·: 2 3 -H , <" q WO,-1; i ™ g__i_ ^ S ' 1 ; !
; ! CN
! ! n I n r*. Μ Π3 i Cxj
i CQ j O 1 U
~ il w 1 1 in 1 z <0
I t I
! ! m I
! i _I_I_|_ ΓΜ » B K B ' ; _i 1 _
'- »IB· E
__!__,__ ^ in i» r- g n m m m -h M 2 29 6 6860
Esimerkki 38 1-(4-karbamoyylibentsyyli)-3-(l-imldiatsolyylimetyyli)indoli 1-(4-syaanibentsyyli)-3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indolia (1,0 g) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin 30-%:sta vetyperoksidia (5 ml) sekä 6N natriumhydroksidia (5 ml). Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 50°C:ssa ja kaadettiin sitten veteen. Kiinteä tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista 1-(4-karbamo-yylibentsyyli)-3-(l-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,65 g), sp. 173-175°C. Löydetty: C, 72, 63; H, 5,54; N, 16,29 C20H18N2°4 vaatii: c' 72,71; H, 5,49; N, 16,96.
Esimerkki 39 1-/2-(N-etyylikarbamoyyli)etyyli/-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli
Oksalyylikloridia (0,50 g) lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli 1-(2-karboksietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (1,0 g) kuivassa kloroformissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja lämmitettiin sitten höyryhautteella 10 minuuttia ja haihdutettiin kuiviin. Jäämäöljy liuotettiin uudelleen kuivaan kloroformiin (5 ml) ja lisättiin etyyliamiinia (5 ml) kuivassa kloroformissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja haihdutettiin sitten. Lisättiin 2N natriumhydroksidia ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan sakka, joka kiteytettiin bensiinistä (kp. 60-80°C) antamaan 1-/2-(N-etyylikarbamoyyli)etyyli7~3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,25 g), sp. 128°C. Löydetty: C, 68,89; H, 6,73; N, 18,63.
C17H20N4° vaatii: C, 68,89; H, 6,80; N, 18,91.
Esimerkki 40 1-/2-(Ν,Ν-dietyylikarbamoyyli)etyyli7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli) indoli-fumaraatti_ 1-(2-karboksietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin peräkkäin käsittely oksalyylikloridilla ja sitten dimetyyliamiinilla esimerkin 39 menetelmän mukaisesti antoi öljyn, joka kromatografoi-tiin piihappogeelillä. Eluointi kloroformilla antoi öljyn, joka liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin ylimäärällä fumaarihapon eetti-pitoista liuosta. Kiinteä tuote koottiin ja kiteytettiin isopropanolin ja etyyliasetaatin seoksesta antamaan 1-/2-(N,Ν-dietyylikaroa- 66860 30 moyyli) etyyli/-3- (1-imidiatsolyylimetyyli) indoli-fuxuaraatti, sp .124°C . Löydetty: C, 62,55; H, 6,26; N, 12,62. ci9H24N4^.C4H404 vaatii: C, 62,71; H, 6,41; N, 12,72 %.
Esimerkki 41 1-/2-(N-fenyylikarbamoyyli)etyyli/-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli 3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (1,97 g)liuotettiin kuivaan Ν,Ν-dimetyyliformamidiin (50 ml) ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Natriumhydridiä (0,55 g 50-%:sta dispersiota öljyssä) lisättiin annoksittain sekoittaen ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Liuos, jossa oli 3-klooripropionianilidia (1,83 g) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa, lisättiin tiputtaen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 0uC:ssa 2 tuntia, mitä seurasi 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Kiinteä tuote suodatettiin, pestiin kloroformilla epäpuhtauksien I poistamiseksi ja kiteytettiin metanolista antamaan l-/2-(N-fenyyli- karbamoyyli)etyyli7~3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (1,20 g), sp. 254-255°C. Löydetty: C, 73,14; H, 5,82; N, 15,88. c2iH20N4° vaatii: C, 73,23; H, 5,85; N, 16,27 %.
ί j Esimerkki 42 1-/2-(5-tetratsolyyli)etyyli7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli
Seosta, jossa oli l-syaanietyyli-3-(l-imidiatsolyylimetyyli) indolia (2,50 g), natriumatsidia (3,25 g) ja amnoniumkloridia (2,67 g) N,N-dimetyyliformamidissa (25 ml), kuumennettiin höyry-hauteella 18 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Lisättiin vettä ja seosta uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kloroformi-uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin antamaan kumihartsi, joka kromatografoitiin piihappogeelillä. Eluointi kloroformin ja metanolin (15:1) seoksella antoi aluksi joitakin epäpuhtauksia, joita seurasi puhdas tuote. Tuotteen sisältävän jakeen haihduttaminen antoi kumihartsin, joka kiteytyi seistessään. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, joka sisälsi pienen määrän metanolia, antamaan 1-/2-(5-tetratsolyyli)etyyli7-3-(l-imidi-atsolyylimetyyli)indolia (0,45 g), sp. 180-181°C.
Löydetty: C, 61,43; H,5,25; N, 33,59 ^15^15^7 vaatH: C, 61,42; H, 5,15; N, 33,43.
31 ♦
Esimerkki 43 6 686 0 l-Z?-(5-tetratsolyyli)bentsyyl£7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli 1-(4-syaanibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin käsittely natriumatsidilla ja ammoniumkloridilla esimerkin 42 menetelmän mukaisesti antoi l-/J-(5-tetratsolyyli)bentsyyl£7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin, sp. 187-188°C (etanoli/etyyli-asetaatista).
Löydetty: C, 67,27; H, 4,66; N, 27,53. vaatii: C, 67,59; H, 4,82; N, 27,58 %.
Esimerkki 44 1-(2-hydroksietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli
Suspensio, jossa oli l-etoksikarbonyylimetyyli-3-(imidiat-solyylimetyyli)indolia (1,42 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin annoksittain litiumaluminiumhydridin (0,19 g) sekoituksenalaiseen suspensioon kuivassa typessä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 6 tuntia ja jäähdytettiin sitten ja lisättiin vielä 0,19 g litiumaluminiumhydri-diä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen vielä 3 tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten. Varovaisesti lisättiin vettä (0,4 ml) sekoittaen ja jäähdytettiin, mitä seurasi 5N nat-riumhydroksidiliuosta (0,4 ml) ja lisäksi 1,2 ml vettä. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin piihappogeelillä, eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (20:1) antamaan sakka. Kiteyttäminen etyyliasetaatti/bensiinistä (kp. 60-80°C) antoi 1-(2-hydroksietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli )indolia, (0,55 g), sp. 134-135°C.
Löydetty: C, 69,75; H, 6,25; N, 17,46. C14H15N30 vaatii: C, 69,69; H, 6,27; N, 17,42 %.
Esimerkki 45 1-/4- (pyridyylikarbamoyyli)bentsyyli7~3-(1-imidiatsolyylimetyyli)- indoli_
Seosta, jossa oli 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli) indolia (1,50 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidiatsolia (0,97 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen dioksaanissa (10 ml) 1 tunti antamaan kirkas liuos. Lisättiin 2-aminopyridiiniä (0,94 g) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 1,5 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin metyyliasetaattiin ja 66860 liuos pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin (Na2SO^). Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka kiteytyi hierrettäessä eetterillä. Jähmeä aine kiteytettiin isopropanolista antamaan 1-/3-(-4-pyridyylikarbamoyylibentsyyli7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,45 g), sp. 191-193°C. Löydetty: C, 73,22; J, 5,44; N, 16,86. 1 C_ CH .NcO vaatii: C, 73,69; H, 5,18; N, 17,19 %.
2d 21 D
Esimerkki 46 1-/J- (2-tiatsolyylikarbamoyyli)bentsyyli7-3-(1-imidiatsolyyli- metyyli)indoli_ 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin peräkkäinen käsittely N,N'-karbonyylidi-imidiatsoli11a ja 2-ami-notiatsolilla esimerkin 45 menetelmän mukaisesti antoi 1-/4-(2-tiatsolyylikarbamoyyli)bentsyyli7-3-/l-imidiatsolyylimetyyli)-indolin, sp. 197-199°C (asetoni/H^O:sta). Löydetty: C, 64,02; H, 4,58; N, 16,50. c23Hi9N5°S .HjO vaatii: C, 64,03; H, 4,91; N, 16,24 %. Esimerkki 47 1-/4"- (2-pyrimidinyylikarbamoyyli)bentsoyyli7-3- (1-imidiatsolyyli- metyyli)indoli_ 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin peräkkäinen käsittely N,N'-karbonyylidi-imidiatsolilla ja 2-aminopyrimidiinillä esimerkin 45 menetelmän mukaisesti antoi 1-/4-(2-pyrimidinyylikarbamoyyli)bentsyyli7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli ) indolin, sp. 194-197°C (etanoli/eetteristä). Löydetty: C, 69,02; H, 4,96; N, 20,07. C^H^NgO. 1 /2^0 vaatii: C, 69,04; H, 5,07; N, 20,13 %.
Esimerkki 48 5-bromi-l-/2- (-pyridyylikarbamoyyli) etyyl_i7“3- (1-imidiatsolyyli- metyyli)indoli_ 5-bromi-l-(2-karboksietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)-indolin peräkkäinen käsittely N,N'-karbonyylidi-imidiatsolilla ja 2-aminopyridiinillä esimerkin 45 menetelmän mukaisesti antoi 5-bromi-/l-/2- (2-pyridyylikarbamoyyli) etyyli7-3- (1-imidiatsolyyli-metyyli)indolin, sp. 165-167°C (isopropanoli(bensiinistä (kp. 60-80°C)) .
Löydetty: C, 56,67; H, 4,46; N, 16,87. C^QH^gBrN^O vaatii: C, 56,61; H, 4,28; N, 16,51 %.
Il 66860
Esimerkki 49 5-bromi-l-/2-(N-metaanisulfonyylikarbamoyyli)etyyli7-3-(l-imidi-atsolyylimetyyli)indoli_
Seosta, jossa oli 5-bromi-l-(2-karboksietyyli)-3-(l-imidiatso-lyylimetyyli)indolia (0,87 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidiatsolia (0,51 g), kuumennettiin höyryhauteella 1,5 tuntia antamaan kirkas sulate. Lisättiin metaanisulfoniamidia (0,47 g) ja seosta kuumennettiin 120°C:ssa 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten ja liuotettiin pieneen tilavuusmäärään etanolia. Jonkinverran liukenematonta ainetta suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä. Eluointi kloroformilla antoi aluksi jonoinverran epäpuhtautta. Lisäeluointi kloroformin ja meta-nolin seoksella (9:1) antoi tuotteen ja imidiatsolin seoksen. Tuotteen sisältävät jakeet haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin meta-nolin ja eetterin seoksesta antamaan 5-bromi-l-,/2-(N-metaanisulfo-nyylikarbamoyyli)etyyli/-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,31 g), sp. 199-201°C. Löydetty: C, 45,21·, H, 4,18; N, 12,95. C16H17BrN4^3S vaatii; C, 45,18; H, 4,03; N, 13,17 %.
Esimerkki 5.0 1-/4 -(N-bentsoyylikarbamoyyli)bentsyyli7-3-(1-imidiatsolyylime-tyyli)indoli__
Seosta, jossa oli 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(l-imidiatsolyyli-metyyli)-indolia (1,50 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidiatsolia (0,97 g), kuumennettiin 120°C:ssa 2 tuntia ja sitten lisättiin bentsamidia (1,21 g). Seosta kuumennettiin 120°C:ssa vielä 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Vesipitoinen kerros erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin (^28()4). Liuottimen haihduttaminen antoi kumihartsin, joka kromatografoitiin piihappogeelillä. Eluointi kloroformilla antoi aluksi jonkinverran epäpuhtauksia, puhdas tuote eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (50:1). Tuotteen sisältävien jakeiden haihduttaminen antoi sakan, joka kiteytettiin etanolista antamaan 1^4-(N-bentsoyylikarbamoyyli)-bentsyyli/-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolia (0,57 g), sp. 201,5 - 202,5°C. Löydetty: C, 74,18; H, 5,25; N, 12,78. (-’27H22N4°2 vaat^-^: C, 74,63; H, 5,11; N, 12,90 %.
34 6 6 8 6 0
Esimerkki 51 1-/4-(N-asetyylikarbamoyyli)bentsyyli7-3-(1-imldiatsolyylimetyyli) indoli_ 1-(4-karboksibentsyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin peräkkäinen käsittely N,N1-karbonyylidi-imidiatsolilla ja asetamidil-la esimerkin 50 menetelmän mukaisesti antoi 1-/4-(N-asetyylikarba-moyyli)bentsyyli/-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin, sp. 185,5 -186,5°C (etyyliasetaatti/eetteristä). Löydetty: C, 70,47; H, 5,44; N, 14,86. c2iH20N4°2 vaatii: C' 70,95; H, 5,41; N, 15,05 %.
Esimerkki 52 l-/2-(N-bentsoyylikarbamoyyli)etyyli/-5-bromi-3-(1-imidiatsolyyli- metyyli)-indoli_ 5-bromi-1-(2-karboksietyyli)-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin peräkkäinen käsittely N,N'-karbonyylidi-imidiatsolilla ja bentsami-dilla esimerkin 50 menetelmän mukaisesti antoi 1-/2-(N-bentsoyyli-karhamoyyli)etyyli/-5-bromi-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolin, sp. 124-126°C (etanoli/eetteristä). Löydetty: C, 58,16; H, 4,26; N, 12,22. C22H19BrN4^2 vaatii: C, 58,54; H, 4,24; N, 12,42 %.
Esimerkki 53 1-/2-(5-etoksikarbonyyli)tienyylimetyyli7-3-(l-imidiatsolyylime- tyyli)indolihemifumaraatti_ Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 kuvattiin käyttäen etyyli-5-bromimetyylitenoaattia <^v-bromi-p-tolunitriilin asemasta. Hemifumaraatti-suolan sp. oli 119-121°C (vedestä). Löydetty: C, 62,41; H, 5,10; N, 9,91. c2oH19N3°2S .0,5 04 vaatii: C, 62,40; H, 5,00; N, 9,92 %.
Esimerkki 54 1-/2-(5-metoksikarbonyyli)furanyylimetyyli/-3-(l-imidiatsolyyli- metyyli)indoli_ Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 kuvattiin käyttäen metyyli-5-kloorimetyylifuroaattia ^-bromi-p-tolunitriilin asemesta. Tuotteen sp. oli 97-99°C (tolueeni/bensiinistä (kp. 60-80°C)). Löydetty: C, 67,97; H, 5,04; N, 12,15.
C19H17N3°3 vaatii: C' 68,05; H, 5,11; N, 12,53 %.
35
Esimerkki 55 66860 1-Z2-(5-karboksi)tienyylimetyyli7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indoli Tämä yhdiste valmistettiin l-/2-(5-etoksikarbonyyli)tienyy-limetyyli7-3-(1-imidiatsolyylimetyyli)indolista esimerkin 24 menetelmällä. Raakatuote liuotettiin pieneen ylimäärään 2N natriumhyd-roksidia, suodatettiin ja tuote saostettiin lisäämällä etikkahap-poa, sp. 228-229°C. Löydetty: C, 63,87; H, 4,47; N, 12,21.
C18H15N3°2S vaatii: C' 64'09'’ H' 4/48? N* 12,46 %. 1 i

Claims (2)

  1. 36 66860 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-(1-imidatsolyylialkyyli)indolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, -i R Ν'^^Ν r3—r 1 2 I-1 <n 1 2 jossa kaavassa R on vety tai C^_4~alkyyli, R on vety, g-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C 4-alkyylillä, R^ on vety, C^_4~alkyyli, alkoksi, trifluorimetyyli, di(C^_^-alkyyli)amino, kloori tai bromi, X on -<ch2)-, -ch2 ^Vtai 4 5 jolloin n on kokonaisluku 1-3, ja Y on CC>2R , CONHR , CON(C^_4- alkyyli) , CN, 5-tetratsolyyli, CONHCOR6 tai CONHSO R6, jolloin A z 5 1 R on vety tai C^_4~alkyyli, R on vety, C^_4~alkyyli, fenyyli, 2-tiatsolyyli, 2-pyridyyli tai 2-pyrimidinyyli, R6 on C^_4-al- kyyli, C^_g-sykloalkyyli, pyridyyli tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^_4-alkyylillä tai kloorilla, tunnet- t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on R1 r^ii (II) R--I 1 2 _I N ^ H 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan rea- II 66860 37 goimaan a) akryylinitriilin kanssa orgaanisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on “iCH2^2 Y on CN, tai b) vahvan emäksen kanssa, minkä jälkeen muodostunut anioni saatetaan reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on Hal-Χ-γ' (III), jossa Hai on kloori, bromi tai jodi, X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on CC^R^ , jossa on C^_^-alkyyli; CONHR^ , jossa on C1_4~alkyyli tai fenyyli; CON(C^^-alkyyli)2 tai CN, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi Y , ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 38 Patentkrav 66860 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditonssalter därav, 1 ^ An/xn (i)
  2. 4- T jTr2 i_| X 1 2 i vilken formeln R är väte eller C^_^-alkyl, R är väte, C^_g-alkyl, C.j_g-cykloalkyl eller en fenylgrupp, som kan vara substituerad med C1_4-alkyl, är väte, C^_^-alkyl, C^_^-alkoxi, trifluormetyl, di(C1_4~alkyl)amino, klor eller brom, X är -<ch2) n -CH2-<f auer CS2~^\^ \-/ \ o ^ s x varvid n är ett helt tai 1-3, och Y är CC^R4, CONHR^, CON(C^_^- alkyl) , CN, 5-tetrazolyl, CONHCOR6 eller CONHSO-R6, varvid 4 ^ 5 ^ R är väte eller C^_4~alkyl, R är väte, C^_4~alkyl, fenyl, 2- tiazolyl, 2-pyridyl eller 2-pyrimidinyl och R^ är C^_4~alkyl, C^.g-cykloalkyl, pyridyl eller en fenylgrupp, som kan vara substituerad med C^_4~alkyl eller klor, kännetecknat därav, att en förening med formeln R1 <«> Il «N Rr c: JL Λ 21 — i H 12 3 där R , R och R betecknar samma som ovan, omsätts II
FI800672A 1979-03-07 1980-03-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-imidazolylalkyl)-indolderivat FI66860C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7908123 1979-03-07
GB7908123 1979-03-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800672A7 FI800672A7 (fi) 1980-09-08
FI66860B true FI66860B (fi) 1984-08-31
FI66860C FI66860C (fi) 1984-12-10

Family

ID=10503707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800672A FI66860C (fi) 1979-03-07 1980-03-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-imidazolylalkyl)-indolderivat

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4273782A (fi)
JP (1) JPS55133380A (fi)
KR (1) KR850000760B1 (fi)
AR (1) AR227015A1 (fi)
AT (1) AT375366B (fi)
AU (1) AU516957B2 (fi)
BE (1) BE882113A (fi)
CA (1) CA1120479A (fi)
CH (1) CH649546A5 (fi)
CS (1) CS253702B2 (fi)
DD (1) DD149525A5 (fi)
DE (1) DE3008632A1 (fi)
DK (1) DK151884C (fi)
ES (2) ES489220A0 (fi)
FI (1) FI66860C (fi)
FR (1) FR2450832A1 (fi)
GR (1) GR67237B (fi)
HK (1) HK89884A (fi)
HU (1) HU184727B (fi)
IE (1) IE49542B1 (fi)
IL (1) IL59524A (fi)
IT (1) IT1218420B (fi)
KE (1) KE3467A (fi)
LU (1) LU82224A1 (fi)
MY (1) MY8500285A (fi)
NL (1) NL182959C (fi)
NO (1) NO152217C (fi)
NZ (1) NZ193052A (fi)
PH (1) PH15198A (fi)
PL (1) PL128296B1 (fi)
PT (1) PT70914A (fi)
SE (1) SE440778B (fi)
SG (1) SG67284G (fi)
SU (1) SU1277894A3 (fi)
YU (1) YU41911B (fi)
ZA (1) ZA801328B (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414159A (en) * 1980-09-26 1983-11-08 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Vinyl ether monomers and polymers therefrom
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
KR840000529A (ko) * 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4478842A (en) * 1981-11-19 1984-10-23 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4460777A (en) * 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4539410A (en) * 1982-09-30 1985-09-03 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4436746A (en) 1982-09-30 1984-03-13 Ciba-Geigy Corporation Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
AT376436B (de) * 1982-11-05 1984-11-26 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
ATE90076T1 (de) 1986-03-27 1993-06-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole ester.
JPH0832679B2 (ja) * 1986-09-05 1996-03-29 理化学研究所 Ｎ―フタルイシド誘導体及びその製造法
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
AU5279390A (en) * 1989-03-31 1990-11-05 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
SI9111010B (sl) * 1990-06-07 2005-02-28 Astrazeneca Ab 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
JPH06500551A (ja) * 1990-09-13 1994-01-20 ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのインドールウレア
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
US5120749A (en) * 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
ES2090956T3 (es) * 1991-12-18 1996-10-16 Schering Corp Imidazolil o imidazolilalquil sustituido con un anillo heterociclico de cuatro o cinco miembros que contiene nitrogeno.
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
CA2109931A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Hiroshi Matsui Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
JPH0632913U (ja) * 1992-09-18 1994-04-28 三洋電機株式会社 床暖房用パネル
WO1999050268A2 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted indolealkanoic acids
EP1539746B1 (en) * 2002-09-12 2006-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes
MXPA05005445A (es) * 2002-11-25 2005-08-26 Hoffmann La Roche Derivados de indolilo.
ATE331708T1 (de) * 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor-1 (pai-1) inhibitoren
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
DK1756096T3 (da) * 2004-05-03 2009-10-26 Hoffmann La Roche Indolylderivater som lever-X-receptormodulatorer
AU2005296305A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics Ehf Sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
ATE517883T1 (de) * 2005-08-25 2011-08-15 Schering Corp Imidazolderivate als funktionelle selektive agonisten des alpha2c-adrenorezeptors
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) * 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP2027117A2 (en) * 2006-05-16 2009-02-25 Decode Genetics EHF Process for preparing 7-(acryloyl)-indoles
PT2046740E (pt) 2006-07-22 2012-08-28 Oxagen Ltd Compostos com atividade antagonista do crth2
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
PT2250161E (pt) 2008-01-18 2014-01-21 Atopix Therapeutics Ltd Compostos tendo atividade antagonista de crth2
JP2011509991A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
WO2009093026A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
BRPI0912267A2 (pt) * 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN103929961A (zh) * 2011-06-20 2014-07-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物及其治疗应用
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
US11530186B2 (en) * 2018-03-29 2022-12-20 H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Center Institute, Inc. Inhibitors for the β-catenin / T-cell factor protein-protein interaction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (fi) * 1963-06-06
US3370063A (en) * 1964-10-05 1968-02-20 Mcneilab Inc Substituted dimethoxy indoles and method of making the same
US3621027A (en) * 1968-03-18 1971-11-16 Endo Lab 1-aminoalkyl-2,6-diaryl 4,5,6,7 tetrahydro-4-oxindales
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
GR66544B (fi) * 1977-08-26 1981-03-26 Wellcome Found
US4140858A (en) * 1977-12-19 1979-02-20 Warner-Lambert Company 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(disubstitutedaminomethyl)indoles and a method for their production
EP0003901B1 (en) * 1978-02-24 1981-08-05 Pfizer Limited 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
PH15198A (en) 1982-09-17
DK151884B (da) 1988-01-11
IE49542B1 (en) 1985-10-30
NO800650L (no) 1980-09-08
YU41911B (en) 1988-02-29
FR2450832A1 (fr) 1980-10-03
CS253702B2 (en) 1987-12-17
ES8205789A1 (es) 1982-08-01
PL128296B1 (en) 1984-01-31
DK151884C (da) 1988-06-13
IT1218420B (it) 1990-04-19
JPS55133380A (en) 1980-10-17
AT375366B (de) 1984-07-25
CH649546A5 (de) 1985-05-31
IL59524A (en) 1982-11-30
AU5623180A (en) 1980-09-11
ATA125780A (de) 1983-12-15
NZ193052A (en) 1984-07-06
NO152217C (no) 1985-08-21
LU82224A1 (fr) 1980-06-06
SE440778B (sv) 1985-08-19
BE882113A (fr) 1980-09-08
FR2450832B1 (fi) 1983-04-22
KE3467A (en) 1984-11-09
CA1120479A (en) 1982-03-23
JPS6141513B2 (fi) 1986-09-16
MY8500285A (en) 1985-12-31
YU61480A (en) 1983-12-31
IE800453L (en) 1980-09-07
PL222470A1 (fi) 1980-12-01
KR830001928A (ko) 1983-05-19
NL182959C (nl) 1988-06-16
ES8104278A1 (es) 1981-04-01
ZA801328B (en) 1981-03-25
PT70914A (en) 1980-04-01
GR67237B (fi) 1981-06-25
DE3008632C2 (fi) 1988-02-25
FI800672A7 (fi) 1980-09-08
ES496889A0 (es) 1982-08-01
FI66860C (fi) 1984-12-10
HU184727B (en) 1984-10-29
HK89884A (en) 1984-11-23
KR850000760B1 (ko) 1985-05-25
AU516957B2 (en) 1981-07-02
IL59524A0 (en) 1980-06-30
AR227015A1 (es) 1982-09-15
DK42580A (da) 1980-09-08
IT8020399A0 (it) 1980-03-06
SG67284G (en) 1985-03-15
NO152217B (no) 1985-05-13
DE3008632A1 (de) 1980-10-16
US4273782A (en) 1981-06-16
NL8001351A (nl) 1980-09-09
ES489220A0 (es) 1981-04-01
SE8001736L (sv) 1980-09-08
DD149525A5 (de) 1981-07-15
SU1277894A3 (ru) 1986-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66860B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-imidazolylalkyl)indolderivat
US4636500A (en) N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme and pharmaceutical compositions thereof
US4217357A (en) Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles
US4448781A (en) N-Benzyl-imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme
EP0054417B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPH08509003A (ja) インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト
EP0035863B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4339583A (en) (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors
US4568687A (en) N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
EP0069513B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4259345A (en) 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles
US4568685A (en) N-[(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)alkyl]-arylamides
US4230714A (en) Imidazole therapeutic agents
US4616017A (en) Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
GB2045244A (en) 3-1-(Imidazolylalkyl) indoles
US3950354A (en) Imidazolylacetic acid amides
GB2086885A (en) Imidazoles
US4105768A (en) Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles
JPS6310743A (ja) 置換ジフエニルエチレン誘導体
ZA200101971B (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof.
EP0636368A1 (en) The use of 2- phenylmethylene -1- 3&#39;-(amino)-2&#39;-(hydroxy)--propoxy-imino -cyclohexane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER CORPORATION