CS253702B2 - Process for preparing new 3-/1-imidazolylalkyl/indoles - Google Patents
Process for preparing new 3-/1-imidazolylalkyl/indoles Download PDFInfo
- Publication number
- CS253702B2 CS253702B2 CS801492A CS149280A CS253702B2 CS 253702 B2 CS253702 B2 CS 253702B2 CS 801492 A CS801492 A CS 801492A CS 149280 A CS149280 A CS 149280A CS 253702 B2 CS253702 B2 CS 253702B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- enzyme
- synthetase
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 abstract description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 10
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 8
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 6
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- GYLUOCFMFMJROH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1=NC=CN1 GYLUOCFMFMJROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GMENRYHNSQKRLR-JITBQSAISA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)indol-1-yl]propanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(CCC(=O)O)C=C1CC1=NC=CN1 GMENRYHNSQKRLR-JITBQSAISA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCNLDGYZJLITHP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-5-methoxyindol-1-yl]propanenitrile Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(CCC#N)C=C1CC1=NC=CN1 LCNLDGYZJLITHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUYWOJYXRRBNGX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC=C1CC1=NC=CN1 YUYWOJYXRRBNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- SKJFTWMIXZFOBU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-indole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 SKJFTWMIXZFOBU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FJILNCBFUJUAEP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[3-(1-imidazol-1-ylethyl)indol-1-yl]propanenitrile Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1N(CCC#N)C2=CC=CC=C2C=1C(C)N1C=CN=C1 FJILNCBFUJUAEP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NGAGGQFPPLZNBD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)indol-1-yl]propanenitrile Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(CCC#N)C=C1CC1=NC=CN1 NGAGGQFPPLZNBD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ILGPJIAGKMKHPE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 ILGPJIAGKMKHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- SNKQWTOMFUOYMM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-imidazol-1-ylethyl)-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(C)N1C=CN=C1 SNKQWTOMFUOYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWTSCLIQSBYDMR-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CC1=NC=CN1 NWTSCLIQSBYDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMBCKBSOJFTRNS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)indol-1-yl]propanenitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC#N)C=C1CC1=NC=CN1 AMBCKBSOJFTRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVTZBHZFUIILH-UHFFFAOYSA-N 3-indol-1-ylpropanenitrile Chemical class C1=CC=C2N(CCC#N)C=CC2=C1 AQVTZBHZFUIILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005493 Chloridazon (aka pyrazone) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101100067581 Rhodococcus jostii (strain RHA1) pgi4 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových 3-(1-imidazolylalkyl)indolů i
Vynález popisuje indolové deriváty, zejména určité 3-(1-imidazolylalkyl)indoly. Tyto sloučeniny mají schopnost selektivně inhibovat působení enzymu thromboxan synthetasy bez významnější inhibice působení enzymu prostacyklin synthetasy nebo cyklooxygenasy. Tyto látky lze tak použít například při léčení trombosy, ischemické choroby srdeční, mrtvice, transitivního ischemického záchvatu, migrény a cévních komplikací diabetů.
V souladu s tím popisuje vynález nové 3-(1-imidazolylalkyl)indoly obecného vzorce I
ve kterém
R* 1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem fluoru, chloru nebo bromu a r3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trilluormethylovou skupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, a jejich farmaceuticky upoořebitelné adiční soli s kyselinami.
Shora uvedené sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat k inhibici působeni enzymu thromboxan synthetasy u živočichů, včetně lidí, bez významnnjší inhibice účinku enzymu prostacyklin synthetasy nebo cyklooxygenasy, což se provádí tak, že se živočichovi podá účinné mnnožsví látky obecného ·vzorce I nebo její farmaceuticky upoořebitelné soli, nebo farmaceutického prostředku obsahuiícího shora uvedenou látku spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
upotřebitennými edičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli s kyselinami obsahuiícími farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou například hyddochloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo hyddooelnullity, fosfáty, noonOhddooeenouSáty nebo dihydrogenfoosáty, acetáty, maaeáty, fumaaáty, laktáty, taotoáty, citráty, glukonáty, sukcináty a p^o^^sul^^^.
Alkylové a alkoxylové skupiny obsahuuící tři nebo více atomů uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Výhodné jsou ty sloučeniny podle vynálezu, v nicM R- znamená atom vo^:íku, R- přestavuje atom vodíku nebo bromu a R znamená atom vodíku, isopropylovou nebo cyklopoopylovou skupinu,
3 a zvláště pak ty, v nichž R , R a R představují atomy vodíku.
Mezi zvlášř výhodné individuální sloučeniny podle vynálezu náleže jí:
5-Urom-l-Car0xxyeUhylзЗ-(l-iIdidazolrletUhlΊ) inclol, l-kcobuxyethyl-3-(liinic^czulylnetUyl) indol a ^^о^хус^у 1-2-cyklopropy 1-3- (l-inidczolylnelhul) indol.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upoUřebitllné adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
| R1 | | ||
| 4JO | C | (II) |
| H | ||
| ve kterém | ||
| 12 3 R , R a R mají shora uvedený vyznám, |
nechá v yřítonnouti báze reagovat s akrylonntrHem nebo s alkylačním činidlen obecného vzorce III
Br - (CH2)2 - Y (III) ve kterém
Y znamená kyanoskupinu nebo skupinu CO2alk, kde alk je alkylový zbytek s 1 až atomy uhlíku, a výsledný produkt se pocdioolbí hydrolýze ve vodném clkclhckén prostředí, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Shora popsaná reakce se obecně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II a akrylioittil rozpuutí ve vhodném rozpouštědle, například v dioxanu, pak se přidá silná organická báze, n^a^pzíkl^ad bcnnzltr iInehhyjuπюniuuhydroxid a výsledný roztok se zahřívá, například na 50 až 60 °C, zliruta 1 hodinu. Výsle^ý produkt se izoJuje a popřípadě dále či^L
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s alkylačním činideem obecného vzorce III se provádí tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce II působením báze připraví aniont, který se pak podrobí reakci s alkyaačním činideem.
Vhodnými bázemi k shora uvedenému účelu jsou natruumamid a hydridy alkalických kovů, s výhodou natytuuhydrid. V souladu s typickým provedením se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II rozpučí ve vhodném rozpouštědle, ^р^Г^С v suchém diuethylOormauidu, a k roztoku se opatrně přidá natrtuuhydrid. Po ukončení tvorby aniontu se přidá přísuušné alkylační činidlo a výsledný roztok se míchá při teplotě na dobu po^^ybujcí se do 24 hodin.
Reakční směs se pak vylije do vody, vodná směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem, napi-lkl-ad ethylaiutáeeu, a organická fáze se promyje vodou. Po vysušení a odpaření se získá žádaný produkt, který je popřípadě možno dále čisSit řřtkyystatováníu nebo ihromutoorafaí.
Shora popsaným způsobem získané meeiprodukty se pak podrobí hydrolýze ve vodném al^aickém prostředí k převedení přítomné kyanoskupiny nebo alktxykarЬtnylové skupiny na skupinu karboxylovou.
Příprava výchozích látek obecného vzorce II je popsána v naší evropské patentové přihlášce č. 0 003 901 a zveřejněné 5. září 1979.
FarmacceUiiky upoořebitelné adiční sooi sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno připravovat běžnými postupy, například reakcí volné báze ve vhodném rozpouštědle, n^jí^i^-Lkl^a^d v ethanolu, s roztokem obsahnuícím 1 ekvivalent žádané kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například v etheru. Vzniklá sůl se z roztoku obvykle vysráží nebo ji lze izolovat odpařením rozpouštědla.
Pokud sloučeniny podle vynálezu tbsaautí atymutriiký atom uhlíku, zahrnuje vynález jak pří^ušné . racemické siUsš, tak i separované opticky aktivní D- a L-isomery. Tyto is^emí formy lze získat běžnými metodami, ^^a^p^;íkl^ad frakční k^^alizací soU s vhodnou opticky aktivní kyselinou, napřírlad s kyselinou vinnou.
Bylo zjišSěno, že sloučeniny obecného vzorce I selektivně inhibuuí účinky enzymu thromboxan.synthetasy bez významnějšího působení na účinky enzymu řrtstacyУrin synthetasy nebo cyklooxygenasy. Tyto sloučeniny mají tedy svůj význam při léčení různých klín^kých stavu, které se vyznačili porušením rovnováhy pros^cy^^/thrumbtχjn a2.
Z důvodů uvedených dále mohou tyto stavy zahrnovat thrombosy, ischemickou chorobu srdeční, mrvici, trans^Tlvní isihuuiiký záchvat, migrénu a vaskuuární koInuřikαct diabetů.
Výzkumy povrdily, že ve většině tkání je hlavním produktem metabolismu kyseliny arachidonové jedna ze dvou nettabЬlníih látek, thromboxan A2 (TxA2) nebo pros^cy^^ (P^I2), (Proč. Nat. Acad. Sci. USA 1975, 72, 2994, Nátuře, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). Ve většině případů prostaglandiny PGE2, PGF2 a PGD2 jsou Pou2e druhořadými vedlejšími produkty v tomto biochemickém pochodu. Objem thromboxanu &2 a prostacyklinu významně zvýššl naše znaaooSi ohledně vaskuuární h<oInutttaty.
Prostacyklin například je účinný vasodilatátor a inhbiitor srážlivosti krevních destiček a z tohoto posledního hlediska je nejúčinnější endogenní látkou dosud objevenou. Enzym prostacyklin synthetasa je umístěn v enádohihLiální vrstvě vaskulatury a je uvolňován endoperoxidy, poskytovanými krevními destičkami přicházejícími do styku s cévní stěnou.
Takto vzniklý prostacyklin je důležitý pro zábranu usazování krevních destiček na cévních stěnách (Prostaglandins, 1976 , 12 , 685, Science, 1976, 17 , Naáure, 1978, 273 , 765).
Thromboxan je syntetizován pomocí enzymu thromioxan synthetasy, který se vyskytuje například v krevních destičkách. Thromboxan A2 je silný vasokkdsSriktdr a látka podpporjící srážlivost.
Jako takové jsou jeho účinky v přímém protikladu k účinkům prostacyklinu. Jestliže jé z jakéhokoliv důvodu potlačena tvoria prostacyklinu vaskulaturou, potom jsou endoperoxidy poskytované krevními destičkami přicházejícími do styku s cévní stěnou převáděny na thromioxan, ale nejsou uspokoďivě převáděny na prostacyklin (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3 .
Porušení rovnováhy prdstacyklCn/hhdímboxan ve prospěch thromioxanu iy mohlo vést ke srážení krevních destiček, vasospasrnům (Lamct, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amme. J. Cariology, 1978, 41, 787) a zvýšené náklonnooti k atherohrdímbozáí (Lancet/i1l777í 1216).
Je také známo, že v experimennální atherosklerose je potlačena tvoria prost^^linu a je zvýšena tvoria thromboxanu A2 (Prostaglandins, 1977 , 14 , 1025 až 1035). Tak iyl zahrnut thromboxan A2 mezi příčiny různých angín, infarktu myooardu, náhlé srdeční smtti a mrtvice (Thromb. Haaeísdatis, 1977, £2, 132). Studie na králících ukázaly, že změny EKG typické pro tyto stavy iyly také získány, jestliže iyl čerstvě připravený thromioxan A2 injekčně podán přímo do srdce zvířete (Biochem. aspects of Prdstaglaniíns and Thrdmíioxnc!e, Ed.
N. Kharasch a J. Fried, Academie Press 1977 str. 189).
Tato metoda je pokládána za jedinečný mooel srdečních záchvatů koronárních pacientů na zvířatech a iyla pouužta k iemodcttaci, že podání látky, u které se předpokládá antagonisování účinků tarombdxacu A2, chrání králíky před nežádoucími následky injekce tarombdxaou
Další obiastí, kde se pokládá porušení rovnováhy PGI2/TxA2 za jeden z faktorů, je migréna.
Migrénové iolesti hlavy jsou spojovány se změnami v ^tra- a extrlcereΠrálníí krevním toku, zejména s redukcí cerebrálníad toku v předmigrénové fázi, následované dilatací oiou vaskuláriiich větví iěhem migrénové io].esti hlavy.
Před vývojem migrénových io]_estí jsou v krvi zvýšeny hladiny 5-hydroxytryptaminu a ten podněcuje in vivo vznik srážlivosti a uvolnění am.nu z krevních destiček. Je známo, že krevní destičky pacientů trpících migrénou, jsou nách^lnněší ke srážení, než destičky zdravých jedinců (J. Clin. Pathol. 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101).
Nyní se předpokládá, že odlišné chování krevních destiček není jen hlavní faktor v pathogenesi migrénových záchvatů, ale je ve sa^t^n(^l^¢^dt::i jejich primární příčinou (LLanret/ /i/1978, 501). Tak hy mohla iýt léčiva, která selektivně upravují funkci krevních destiček ve smyylu icaiiicn tvoriy taromidxaou A2, značně prospěšná v therapii migrény.
Αόπ^η^^ν chování krevních destiček iyly popsány u pacientů trpících diaietem me^itus (Metabolism, 1979, £8, 314, Lancet 1977/Í/235). O iiaΠetickýra pacientech je známo, že jsou zvláště náchylní k mikrovasaulároíí aomíPialcím, atanrdsalnrdsn a thromiose a ayppereakaivita krevních destiček iyla pokládána za příčinu této acgiopataie.
Krevní destičky diabetiků posSktuují zvýšené onnčntví TxB2 a omlondihldthyUu (Symposium
Diabetes and T^roiosts- Тот^мЬс^ fsr Therapy, Leeds U.K., duben 19799. Také te ukázalo, že u krys s experimentálně vyvolaným diabetem je potlačen vaskulární vznik prcstacyklinu a je zvýšena syntéza TXA2 z krevních destiček (IV. Internatisnal ProsthglhnUin Conference,
WahSington DC, Uaěttn 19799.
Tedy porušení rovnováhy mezi ircstliyllnnem a TxA2 se pokládá za příčinu mikrovaskuuárních ^οΠ^οί diabetů. Inhibitor TxA2 synthetasy by mohl proto nalézt klinické po^ntí pro prevenci těchto vatkulárních Ιοβο^-ΙιοΙ.
Ast^rn a většina dalších nesteho^ních prsti zánětových léčiv indL-buje enzym cyklsoxygenasu. Výsledkem je omození produkce endopiroxidů PGG^H a tím redukování hladiny jak prcsta^klinu tak thromboxanu A2·
Aspirin a léčiva a srdečních záchvatů 1977, 8, 301).
obdobného charakteru byla hodnocena klinicky pro prevenci mrtvice (New England and J. Med. 1978, 299, 53, B.M.J. 1978, 1188, Stroke
Ačk^^iv byly s těmito léčivy získány některé positivní výsledky, mohly by být látky, které tpicificly inhibuuí tvorbu thromboxanu A2 a ponechháaaí nezměněnou bicsyntézu prostacyklinu účinnější pro tyto klinické stavy (Lannct/ii/m 1978, 780).
Účinek látek obecného vzorce I na enzym thromboxan synthetasu, prcstacy Hin synthetasu a cyHooxygenasu byl stanoven následuuícími in vitrc stanoveními účinnosSi enzymů.
1. Cyklooxygenasa
Mikrosomy ze seminálních kanálků berana (Biccheeissry, 1971, 10, 2372) se inkubojí s kyselincu arachidonovsu (l0° /um; 1 min: 22 °) za vznito pG^ a aliVotní pcdU reatóní sooěi se vstříkne do vrstvy Krebsova bikarbcnátu při 37 °C (obsahnuícího směs antagonistů (Naáure, 1978, 218, 1135) a indsmothacin (Brit. J. PhararnooC., 1972, 45, 45D, který převrstvuje spirální řez proužku králičí aorty (Nátuře, 1969, 223, 29).
Schopnost látky inhibovat enzym te změří porovnáním zvýšení itometrického tlaku poskytovaného PGH^ za nepřítomnosti zkoušené sloučeniny ve srovnání t nástedující preinkubací enzymu se zkoušenou sloučeninou po dobu 5 minut.
2. Prostaccyiin (PGJ^) synthetasa
М11гозооу pasečí aorty (Nátuře 1976, 263, 663) te inuubují (30 s, 22 °C) za vznib PGH2 jako v odstavci 1 a llilastní poddly se podrobní stejným bislogódkýo zkouškám jaks v odstavci 1. Vznik PG^ te stanoví nepřímo tak, ne se zmijí úbytek tHu indukovaného PGH2 (samotný PGH2 nepůsobí kontrakci aosty). Tomuto úbytku se dá zcela zabbánnt prtinUubací enzymu se s^JLek^tL^v^nm inhiOiSotem PGI^ synthetasy, 15-hyxdroxyhrаohidsjlovou kyselinou (ProsthglhnUint, 1976, .12, 715). Testovaná látka se pak preinkubuje s enzymem po dobu 5 minut a zmijí te její schopnost zabbáánt snížení tHu.
3. Thromboxan A2 (TxAp synthetasa
Indomethacinem ošetřené humánní mikrosomy krevních destiček (Science, 1976, 193 163) se škubnu! (2 mi^ 0 °C) za vzniO pG^ (jato v odstavci 1) a aLL^uaotní ^stii reatoní směsi se nanesou na dva oddělené spirálové řezy králičí aorty. Tento postup se volí prstc, aby umoCnňl selektivní rozklad méně stabilního thromboxanu A2 (Proč., ·'Nat. Acad. Scí., 1975, 72, 2994) a tím umoCnňl oddělené mm^emí zvýšení iscmetrickéhc tHu působeného vzniHým TXA2 a zbývaiícím PGH2.
Testovaná látka se pak preinkubuje s enzymem po dobu 5 minut a její schopnost inhibovat enzym throaboxan synthetasy se měří jako redukce složky TxA2 isomeerického tlaku.
Látky podle vynálezu, které byly zkoušeny tímto způsobem, se projevily jako látky selektivně inhibující enzym thromboxan synthetasu.
Mimo výše uvedených in vitro stanovení byla popsána metoda měření inhibice srážení humánních krevních destiček, která může být základem pro antihhoombotickou účinnost v klnnccké praxi (Laanct/iiú, 1974 , 1223 , J. Exp. Mee., 1967 , 126 , 171). Obř klinicky užívané látky, aspirin a sulfňnpyrazon, vykážuuí v tomto in vitro testu inhibiční účinnost vůči různým látkám vyvolávajícím srážlivost.
Také byla popsána řada in vivo zkoušek na zvířatech pro hodnocení účinku antithrombooických léčiv. Intravenosní injekce kyseliny arachidonové má za následek smrt pokusných králíků následkem hromadění krevních destiček a tmmoOizaci v plících. Obř klinicky užívané látky, aspprin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) a sulfnnpyrazon (Pharmaaology, 1976, 114' 522) opět chrání pokusné králíky před letálními účinky této injekce.
U sulfňyypyaazonu byla také nalezena schopnost zabbáánt srážení krevních destiček v mimooěřní smyčce abdommnnnní aorty krys in vivo (Thromb. Diathes. Haeim. , 1973 , 3.0' 138).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně, ve formě tablet nebo kapplí obsahujících jednotkovou dávku sloučeniny společně s přísadami, jako je kukuřičný škrob, uhhičiaan vápenatý, dikalciumfosfát, kyselina alginová, lakton, stearát hořečnatý nebo talek.
Typickým způsobem přípravy tablet je granul-ace účinné látky s přísadami a l^isování vzniklé směsi na tablety požadované v^e.iko^t^:i. Typickým způsobem výroby kapsH je granulace _ účinné látky s přísadami a plnění do tvrdých želatnnových kapssí vhodné velikossi tak, aby obsahovaly požadovanou dávku.
Tyto látky mohou být také podávány parenterálnř, například itť.aamulkulάrtím, intaavenosním nebo subkutánním ineekčním podáním. Pro parteterální podání je nejvhodnější požití formy lttritnhho vodného roztoku, který může obsahovat další rozpustné látky, jako ЛиШЛшjící látky a látky upraauuící pH.
Tyto látky lze přidat do deatioované vody a pH se upraví pomocí vhodné kyse^ny, například kyse^ny citrónové, mléčné nebo chlorovodíkové na hodnotu 3 až 6. Pro ЛиШ^ис: roztoku mohou být přidány vhodné rozpustné látky, jako je dextrosa nebo sůl. Vzznklý roztok lze pak lterililOiat a plnit do sterilních skleněných lahviček vhodné velikosti tak, aby obsahovály požadovaný objem roztoku. Látky podle vynálezu mohou být také podávány infuzním způsobem, infuzí výše popsaných parezterálních přípravků do žíly.
Pro orální podání člověku se předpokládá, že denní dávka sloučenin podle vynálezu bude od 0,1 do 20 mg/kg za den pro ' průměrného dospělého pacienta (70 kg) . Pro parennerální podání se předpokládá, že denní dávka látek obecného vzorce I bude od 0,01 do 0,5 mg/kg za den pro průměrného dospělého pacienta.
Tak se může obecně předpokládat u tablet nebo kappsí obsah od 5 do 150 mg účinné látky při orálním podání až třikrát denně. Pro parennerální podání se předpokládá jednotková dávka 0,5 až 35 mg účinné látky. Reerrtztěaaivtí by mohla být lahvička o objemu 10 ml, ^sa^ící 5 mg účinné látky v 6 až 10 ml roztoku.
Je nutné si však uvědommt, že v každém případě teprve lékař určí skutečnou dávku, která bude tejvhodntjší pro jednotlivého pacienta a ta se bude mměňt podle věku, hmotnos! a reakce pacienta. Výše uvedené dávky se týkají průměrného pacienta, mohou se však vyskytnout případy, kde budou opodstatněné vyšší nebo nižší dávky.
Látky podle vynálezu, které byly zkoušeny popsanými metodami, se projevily jako látky schopné selektivně inhibivoat enzym thromboxan synthetasu. Výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce udávající molární koncentrace každé látky, které způsobila 50% změnu účinku enzymu na isometrický tlak, tj. působící 50% .inhibici účinku tohoto enzymu.
| Příklad č. | Molární koncentrace působící 50% inhibici | ||
| (1) thromboxan synthetasy | 2) | prostacyklin synthetasy | |
| 1 | 1,8 x 108 | 2,4 x 105 | |
| 4 | 4,0 x 10-11 | >104 | |
| -9 | -4 | ||
| 6 | 2,0 x 10 | 1,0 x 10 4 | |
| 7 | 3,7 x ÍO11 | 4,0 X 10'5 | |
| 13 | -12 1,8 x 10 1 | >io“4 |
Z výsledků uvedených v tabulce vyplývá, že zkoušené látky vykázaly 50% inhibici enzymu _7 thromboxan synthetasy při molárních koncentracích 1,0 x 10 nebo menších a několik vykázalo 50% inhibici při koncentracích 10 nebo menších.
Ze sloučenin zkoušených na inhibici enzymu prostacyklin synthetasy nezpůsobila žádná 50% inhibici při molárních koncentracích menších než je 450násobná koncentrace působící 50% inhibici enzymu thromboxan synthetasy, tj. všechny byly přinejmenším 450krát účinnějšími inhibitory thromboxan synthetasy než prostacyklin synthetasy a mnohé byly ještě účinnější.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Fumarát 1-(2-kyanethyl)-3-(1-imidazolyimethyl)indolu
0,5 ml 40% roztoku bezyltrimethylamoniumhydroxidu v methanolu se přidá к suspenzi
1,97 g 3-(1-imidazolylmethyl)indolu ve 25 ml dioxanu obsahujícího 2,0 ml akrylonitrilu za vzniku čirého roztoku. Roztok se 30 minut zahřívá na 50 až 60 °C, pak se nechá zchladnout a ponechá se stát při teplotě místnosti přes noc, potom se vylije do vody a směs se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu.
Spojené extrakty se promyjí vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 2,50 g l-kyanethyl-3-(limidazolylmethyl)indolu ve formě oleje.
Olej se rozpustí v několika mililitrech ethanolu a přidá se nepatrný nadbytek nasyceného roztoku kyseliny fumarové v etheru. Sraženina se odfiltruje a krystaluje se ze směsi 2-butanonu a benzinu (teplota varu 60 až 80 °C) za vzniku 1-(2-kyanethyl)-3-)1-imidazolylmethyl)indol fumarátu o teplotě tání 167 až 169 °C.
Analýza: pro C15H14N4’C4H4°4 vypočteno 62,28 % C, 4,95 % H, 15,29 % N;
nalezeno 61,93 % C, 4,99 % H, 15,14 % N.
Příklad 2
Fumarát 1-(2-kyanethyl/-3-[1-(1-imidazolyl)ethyl]indolu
Reakcí 3-[1-(1-imidazolyl)ethyl]indolu s akrylonitrilem stejným způsobem jako v příkladu 1 se získá olej, který se čistí chromatografií na silikagelu. Elucí chloroformem se získá produkt ve formě oleje. Na část se působí kyselinou fumarovou, jak je popsáno v příkladu 1 a výsledná pevná látka se krystaluje z ethylacetátu za vzniku fumarátu 1-(2-kyanethyl/-3-[1-(l-imidazolyl)ethyljindolu o teplotě tání 128 až 129 °C.
Analýza: pro C16H16n4.C4H4O4 vypočteno: 63,15 % C, 5,30 % H, 14,73 % N; nalezeno : 62,80 % C, 5,33 % H, 14,48 % N.
Příklad 3
1-(2-kyanethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol
Reakcí 3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindolu s akrylonitrilem a vyčištěním surového produktu jak je popsáno v příkladu 2 se získá 1-(2-kyanethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol o teplotě tání 130 °C (ze směsi chloroform/benzin) (teplota varu 60 až 80 °C).
Analýza: pro ci6Hi6N4° vypočteno: 68,55 % C, 5,72 % H, 19,99 % N;
nalezeno : 68,22 % C, 5,72 % H, 19,99 % N.
Další analogy 1-(2-kyanethyl)indolu se připraví obdobným způsobem z vhodných 3-(l-imidazolylmethyl)indolů. Ve všech případech se surový produkt částečně čistí chromatografií na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla a použije se bez další charakterizace jako výchozí materiál v příkladech 5 až 22.
Příprava výchozích 3-(1-imidazolylmethyl)indolů je popsána v Evropské patentové přihlášce 0 003 901 s výjimkou 5-chlor-3-(1-imidazolylmethyl)indolu, který se připraví následovně:
Roztok 3,73 g 5-chlorgraminu a 1,22 g imidazolu ve 20 ml xylenu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Pevná látka se odfiltruje, promyje se toluenem a pak benzinem, načež se krystaluje ze směsi isopropanolu a benzinu (teplota varu 60 až 80 °C) za vzniku 3,50 g 5-chlor-3-(1-imidazolylmethyl)indolu o teplotě tání 195 až 197 °C.
Analýza: pro C^H^Cll^ vypočteno: 62,20 % C, 4,35 % H, 18,14 % N;
nalezeno : 62,48 % C, 4,31 % H, 18,09 % N.
Příklad 4
Monohydrát fumarátu 1-(2karboxyethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indolu
Směs 1,0 g 1-(2-kyanethyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indolu a 10 ml vodného 10% hydroxidu draselného se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Roztok se okyselí kyselinou octovou a pak odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu.
Elucí směsí chloroformu a methanolu (1:1) se získá nejprve malé množství nečistot a pak čistý produkt. Odpařením eluátu obsahujícího-produkt se získá olej, který se rozpustí v minimálním množství ethanolu.
Přidá se nepatrný nadbytek nasyceného ethanolického roztoku kyseliny.fumarové a směs se zředí etherem. Sraženina se odffltruje a krystaluje se z methannlu. Získá se 0,45 g monoohyrátu fumarátu 1-(2-karboxyyetyl)-3-(1-imidazolylmeehyy)indolu o teplotě tání 161 až 163 °C.
Analýza: pro ^5^5^02^4^(° .
vypočteno: 56,57 % C, 5,25 % H, 10,42 % N; nalezeno; 56,67 % C, 4,82 % H, 9,97 % N.
Příklady 5 až 15
Další analogy 1-(2-karboxyyttyl)indolu se připraví obdobným způsobem z vhodných . l-(2-kyaneehyl)indxlů. Tyto analogy jsou uvedeny v tabulce I. V některých případech byl surový produkt krystalován po okyselení a cУrnmalongalit nebyla nutná. V případu 13 byl produkt rozpuštěn ve vodném hydroxidu sodném a po fittraci znovu vysrážen kyselinou octovou.
CH2CH2CO2H
| Příklad | r1 | r2 | r3 | Teplota tání (°C) | Krystalizační rozpouštědlo | Analýza v % (v závorkách teoretické hodnoty) | ||
| C | H | 0 | ||||||
| 5 | H | CH3 | H | 195 až 197 | methanoX/ | 68,22 | 6,07 | 14,96 |
| ethylacetát | (67,82 | 6,05 | 14,83) | |||||
| 6 | H | CH (01,)2 H | 200 až 202 | H2° | 69,43 | 6,80 | 13,50 | |
| (69,49 | 6,85 | 13,47) | ||||||
| 7 | H | H | 156 až 158 | metane!/ | 69,60 | 6,30 | 13,35 | |
| ether | (69,88 | 6,9 | 13,58 | |||||
| 8 | H | O | CH3 H | 176 až 178 | ethanoV | 73,52 | 5,83 | 11,75 |
| voda | (73,51 | 5,89 | 11,69) | |||||
| 9 | CH3 | H | H | 178 až 179 | ethano1 | 67,72 | 5,98 | 14,66 |
| (67,82 | 6,05 | 14,83) | ||||||
| 10 | H | H | 5-CH3 | 178 až 179 | ethano! | 67,72 | 5,98 | 14,66 |
| (67,82 | 6,05 | 14,83) | ||||||
| 11 | H | H | 5-OCH3 | 189 až 150 | ethano! | 63,90 | 5,79 | 13,74 |
| (64,20 | 5,72 | 14,04) | ||||||
| 12 | H | H | 5-C1 | 188 až 189 | ethano! | 58,78 | 4,73 | 13,62 |
| (59,81 | 4,65 | 13,84) | ||||||
| 13 | H | H | 5-Br | 195 až 197 | 51,50 | 4,07 | 12,00 | |
| (51,74 | 4,05 | 12,07) | ||||||
| 14 | H | H 5 | -H(CH3>2 | |||||
| 15 | H | H | 6-CF3 | 180 až 187 | ethano! | 56,06 | 4,00 | 12,27 |
| (56,30 | 4,13 | 12,31) |
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových 3-(1-imidazolylalkyl)indolů obecného vzorce IR1 ve kterémR1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem fluoru, chloru nebo bromu aR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém12 3R , R a R mají shora uvedený význam, nechá v přítomnosti báze reagovat s akrylonitrilem nebo s alkylaČním činidlem obecného vzorce IIIBr - (ch2)2 - Y (III) ve kterémY znamená kyanoskupinu nebo skupinu CO2alk, kde alk je alkylový zbytek s 1 až4 atomy uhlíku, a výsledný produkt se podrobí hydrolýze ve vodném alkalickém prostředí, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7908123 | 1979-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253702B2 true CS253702B2 (en) | 1987-12-17 |
Family
ID=10503707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801492A CS253702B2 (en) | 1979-03-07 | 1980-03-04 | Process for preparing new 3-/1-imidazolylalkyl/indoles |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273782A (cs) |
| JP (1) | JPS55133380A (cs) |
| KR (1) | KR850000760B1 (cs) |
| AR (1) | AR227015A1 (cs) |
| AT (1) | AT375366B (cs) |
| AU (1) | AU516957B2 (cs) |
| BE (1) | BE882113A (cs) |
| CA (1) | CA1120479A (cs) |
| CH (1) | CH649546A5 (cs) |
| CS (1) | CS253702B2 (cs) |
| DD (1) | DD149525A5 (cs) |
| DE (1) | DE3008632A1 (cs) |
| DK (1) | DK151884C (cs) |
| ES (2) | ES489220A0 (cs) |
| FI (1) | FI66860C (cs) |
| FR (1) | FR2450832A1 (cs) |
| GR (1) | GR67237B (cs) |
| HK (1) | HK89884A (cs) |
| HU (1) | HU184727B (cs) |
| IE (1) | IE49542B1 (cs) |
| IL (1) | IL59524A (cs) |
| IT (1) | IT1218420B (cs) |
| KE (1) | KE3467A (cs) |
| LU (1) | LU82224A1 (cs) |
| MY (1) | MY8500285A (cs) |
| NL (1) | NL182959C (cs) |
| NO (1) | NO152217C (cs) |
| NZ (1) | NZ193052A (cs) |
| PH (1) | PH15198A (cs) |
| PL (1) | PL128296B1 (cs) |
| PT (1) | PT70914A (cs) |
| SE (1) | SE440778B (cs) |
| SG (1) | SG67284G (cs) |
| SU (1) | SU1277894A3 (cs) |
| YU (1) | YU41911B (cs) |
| ZA (1) | ZA801328B (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4414159A (en) * | 1980-09-26 | 1983-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Vinyl ether monomers and polymers therefrom |
| US4444775A (en) * | 1981-06-22 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridines |
| KR840000529A (ko) * | 1981-07-07 | 1984-02-25 | 콘스탄틴 루이스 클레멘트 | 인돌 유도체의 제조방법 |
| ZA825413B (en) * | 1981-08-26 | 1983-06-29 | Pfizer | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4460777A (en) * | 1981-11-19 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
| US4478842A (en) * | 1981-11-19 | 1984-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
| US4539410A (en) * | 1982-09-30 | 1985-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| US4436746A (en) | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| AT376436B (de) * | 1982-11-05 | 1984-11-26 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon |
| US4511573A (en) * | 1983-05-17 | 1985-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles |
| ATE90076T1 (de) | 1986-03-27 | 1993-06-15 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole ester. |
| JPH0832679B2 (ja) * | 1986-09-05 | 1996-03-29 | 理化学研究所 | Ｎ―フタルイシド誘導体及びその製造法 |
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
| CA2030557A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-10-01 | Hiroshi Matsui | Imidazole derivatives, methods for their production and pharmaceutical use thereof |
| CA2282890C (en) * | 1990-06-07 | 2001-07-31 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| PT98927A (pt) * | 1990-09-13 | 1992-07-31 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de piridil-indolil-ureias |
| US5162337A (en) * | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
| US5120749A (en) * | 1991-02-20 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Platelet activating antagonists |
| US5463074A (en) * | 1991-12-18 | 1995-10-31 | Schering Corporation | Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring |
| WO1993020065A1 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor |
| US5538973A (en) * | 1992-03-27 | 1996-07-23 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor |
| JPH0632913U (ja) * | 1992-09-18 | 1994-04-28 | 三洋電機株式会社 | 床暖房用パネル |
| TR200002869T2 (tr) * | 1998-03-31 | 2000-12-21 | The Institute For Pharmaceutical Discovery,Inc. | İkame edilmiş indolealkonik asitler. |
| DE60309719T2 (de) * | 2002-09-12 | 2007-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-substituierte-1h-indol-5-propansäure verbindungen als ppar-agonisten zur behandlung von diabetis |
| AU2003292030B2 (en) * | 2002-11-25 | 2007-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolyl derivatives |
| ES2268480T3 (es) * | 2002-12-10 | 2007-03-16 | Wyeth | Derivados del acido 3-alquilo- y 3-arilalquilo-1h-indol-1-il-acetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). |
| GB0324763D0 (en) * | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
| CN1950365A (zh) * | 2004-05-03 | 2007-04-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为肝脏－x－受体调节剂的吲哚基衍生物 |
| ATE499344T1 (de) * | 2004-10-12 | 2011-03-15 | Decode Genetics Ehf | Peri-substituierte bicyclische sulfonamide gegen arterielle verschlusskrankheit |
| EP1945626B1 (en) * | 2005-08-25 | 2011-07-27 | Schering Corporation | Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists |
| US8399666B2 (en) * | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| RU2008149518A (ru) * | 2006-05-16 | 2010-06-27 | Декод Дженетикс, Ехф. (Is) | Способ получения 7-(акрилоил) индолов |
| DK2046740T3 (da) | 2006-07-22 | 2012-08-20 | Oxagen Ltd | Forbindelser med CRTH2-antagonistisk virkning |
| TW200920369A (en) * | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
| CA2708281A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| US7750027B2 (en) * | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
| DK2250161T3 (da) | 2008-01-18 | 2014-01-27 | Atopix Therapeutics Ltd | Forbindelser med CRTH2-antagonistaktivitet |
| US20100022613A1 (en) * | 2008-01-22 | 2010-01-28 | Oxagen Limited | Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity |
| US8168673B2 (en) * | 2008-01-22 | 2012-05-01 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
| EA019819B1 (ru) * | 2008-05-23 | 2014-06-30 | ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| JP2014518223A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-07-28 | アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド | 化合物とその治療用途 |
| GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
| GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
| GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
| WO2019191410A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Inhibitors for the β-catenin / t-cell factor protein–protein interaction |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125443C (cs) * | 1963-06-06 | |||
| US3370063A (en) * | 1964-10-05 | 1968-02-20 | Mcneilab Inc | Substituted dimethoxy indoles and method of making the same |
| US3621027A (en) * | 1968-03-18 | 1971-11-16 | Endo Lab | 1-aminoalkyl-2,6-diaryl 4,5,6,7 tetrahydro-4-oxindales |
| US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
| US4059583A (en) * | 1975-11-13 | 1977-11-22 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Substituted indoles |
| GR66544B (cs) * | 1977-08-26 | 1981-03-26 | Wellcome Found | |
| US4140858A (en) * | 1977-12-19 | 1979-02-20 | Warner-Lambert Company | 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(disubstitutedaminomethyl)indoles and a method for their production |
| DE2960547D1 (en) * | 1978-02-24 | 1981-11-05 | Pfizer Ltd | 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them |
-
1980
- 1980-01-31 DK DK042580A patent/DK151884C/da active
- 1980-03-04 CS CS801492A patent/CS253702B2/cs unknown
- 1980-03-04 HU HU80498A patent/HU184727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 GR GR61368A patent/GR67237B/el unknown
- 1980-03-05 FI FI800672A patent/FI66860C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 LU LU82224A patent/LU82224A1/fr unknown
- 1980-03-05 SU SU802891745A patent/SU1277894A3/ru active
- 1980-03-05 SE SE8001736A patent/SE440778B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 PH PH23726A patent/PH15198A/en unknown
- 1980-03-05 IL IL59524A patent/IL59524A/xx unknown
- 1980-03-05 YU YU614/80A patent/YU41911B/xx unknown
- 1980-03-05 ES ES489220A patent/ES489220A0/es active Granted
- 1980-03-05 PL PL1980222470A patent/PL128296B1/pl unknown
- 1980-03-05 US US06/127,298 patent/US4273782A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-05 NZ NZ193052A patent/NZ193052A/en unknown
- 1980-03-06 AR AR280198A patent/AR227015A1/es active
- 1980-03-06 NL NLAANVRAGE8001351,A patent/NL182959C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 CH CH1781/80A patent/CH649546A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 IE IE453/80A patent/IE49542B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 DE DE19803008632 patent/DE3008632A1/de active Granted
- 1980-03-06 JP JP2856380A patent/JPS55133380A/ja active Granted
- 1980-03-06 ZA ZA00801328A patent/ZA801328B/xx unknown
- 1980-03-06 BE BE0/199699A patent/BE882113A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 AT AT0125780A patent/AT375366B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 KR KR1019800000931A patent/KR850000760B1/ko not_active Expired
- 1980-03-06 IT IT20399/80A patent/IT1218420B/it active
- 1980-03-06 FR FR8005054A patent/FR2450832A1/fr active Granted
- 1980-03-06 AU AU56231/80A patent/AU516957B2/en not_active Ceased
- 1980-03-06 NO NO800650A patent/NO152217C/no unknown
- 1980-03-06 DD DD80219495A patent/DD149525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 PT PT70914A patent/PT70914A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 CA CA000347143A patent/CA1120479A/en not_active Expired
- 1980-11-14 ES ES496889A patent/ES496889A0/es active Granted
-
1984
- 1984-09-21 SG SG67284A patent/SG67284G/en unknown
- 1984-10-05 KE KE3467A patent/KE3467A/xx unknown
- 1984-11-15 HK HK898/84A patent/HK89884A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY285/85A patent/MY8500285A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS253702B2 (en) | Process for preparing new 3-/1-imidazolylalkyl/indoles | |
| US4602016A (en) | N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4217357A (en) | Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles | |
| SU906374A3 (ru) | Способ получени производных N-бензилимидазола или их солей | |
| EP0054417B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4339583A (en) | (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors | |
| EP0035863B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| GB2041363A (en) | N-Benzyl-imidazoles | |
| EP0069513B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4230714A (en) | Imidazole therapeutic agents | |
| GB2045244A (en) | 3-1-(Imidazolylalkyl) indoles | |
| GB2102795A (en) | Indole derivatives | |
| US5849930A (en) | Pyrazolidine derivative radical scavenger brain-infarction depressant and brain-edema depressant | |
| GB2101115A (en) | Thromboxane synthetase inhibitors | |
| FR2462436A1 (fr) | Nouvelles 2-(5-pyrazolylamino)-2-imidazolines, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS5858352B2 (ja) | 置換２−フエニルアミノイミダゾリン−（２）誘導体及びその製造法並びにその薬学的組成物 |