Изобретение относитс к способу получени новых производных имидазо общей формулы I о-т-водород; () алкильна группа; (С -С -алкоксигруп па или галоген; -(Qlrjjn где п вл етс цел числом от 1 до или групп формулы -ен. Z - , CONHR, CON(R)i, CN или тетразолил; водород или ( алкильна группа; R - водород, (С/1-С4)алкильна группа или (Сл-С)алканоильна группа; R -- ()алкильна группа или к их фармацевтически приемлемым аддитивным сол м. Новые соединени формулы I примен ютс дл ингибировани действи энзима синтетазы тромбоксана в организме животных, включа организм человека , без существенного ингибировани действи энзимов синтетазы простациклина или цикло-оксигеназы. Известен способ получени эфиров карбоновых кислот взаимодействием спиртов с хлорангидридами с предварительной обработкой гидридом щелочного металла, например натри l. Цель изобретени - синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени соединений общей формулы 1, фенол общей формулы П -Л, К- Сн . ьгде R имеет значени указанные выше подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и затем ввод т в акцию с галогенидом формулы Hal-y-z где у и Z имеют значени , определенные выше и Hal означает хлор, бром или йод, преимущественно в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натри с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Фармацевтически приемлемые кислот ные составные соли соединений формул I вл ютс сол ми с кислотами, содер жащими фармацевтически приемлемые анионы, например, гидрохлорид, гидре бромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат , фумарат, лактат, тартрат, цитрат глуконат, сукционат и п -толуолсульфонат , Исследовани показали, что в боль шинстве тканей основным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты вл етс один из двух нестабильных веществ , тромбоксан ЛfJ(.) простациклин (PG1f). В большинстве случаев простагландины PGEQ, , и PGDQ вл ютс срав нительно вторичными побочными продук тами в этом биосинтезе. Открытие тромбоксана А ( и простациклина существенно увеличило наше понимание сосудистой гомеостазы; простациклин, вл етс мощным васодилатором и инги битором агрегации тромбоцитов и наиболее активным сидогенным веществом. Энзим синтетазы простациклина локализован в эндотелиальном слое сосуда и питаетс эндопероксидами, выдел емыми кров ными тромбицитами, приход щими в контакт со стенкой сосуда. Производимый таким образом простацик лин важен дл предохранени от отложени тромбоцитов на стенках сосуда. Тромбоксан AQ синтезируетс энзи мом синтетазы тромбоксана, который локализован, например в кров ных тро боцитах. Тромбоксан АО вл етс мощ90 p 4 ным васоконстриктором и проагрегирующим веществом. Его действи противоположны действи м простациклина. Если , по какой-либо причине, образование простациклина сосудами ухудшаетс , то эндопероксиды, производимые тромбоцитами, приход щими в контакт со стенками сосуда,, превращаютс в тромбоксан и практически не превращаютс в простациклин. Сдвиг баланса простациклин - тромбоксан в сторону последнего вещества может привести к агрегации тромбоцитов, спазмам сосудов и увеличить восприимчивость к атеротромбозу. Экспериментально известно, что атеросклеротическа генераци простациклина подавл етс и образование тромбоксана An усиливаетс . Таким образом, тромбоксан An вл етс агентом, вызывающим различные заболевани , такие, как ангина, инфаркт миокарда, остановку сердца и паралич. Изучени на кроликах показали, что ECG изменени , типичные дл этих условий , были получены, когда свежеприготовленный тромбоксан An был введен непосредственно в сердце животного. Этот метод позвол ет представить уникальную модель сердца, пораженного коронарным заболеванием, и позвол ет показать, что введение соединени , обладающего противодействием по отношению к тромбоксану А«, предохран ет кроликов от последствий введени тромбоксана Ajj. Другой областью, где разбаланс PPIn/TxAQ рассматриваетс как причинный фактор, вл етс мигрень. Мигрень головы св зана с изменени ми в интраи экстрацеребральном потоке крови, в частности, предголовное уменьшение церебрального потока крови, после чего следует распространение того влени по обоим полушари м в течение фазы головной боли. Перед развитием головной боли уровень 5 гидрокситриптамина в крови уменьшаетс и это предполагает осуществление in vivo агрегации и выделение амина из запасных кров ных тромбоцитов . Известно, что кров ные тромбоциты больных мигренью более склонны к агрегированию, чем тромбоциты нормальных индивидуумов. Кроме того, предполагаетс , что не только аномальна функци кров ных пластинок вл етс основным фактором в патогенезе мигрени, но .она вл етс и первопричиной ее. Таким образом, лекарство , которое селективно модифицирует функцию кров ных тромбоцитов в направ лении ингибировани образовани тром боксана AQ может значительно улучи1ить терапию мигрени. Аномальное поведение кров ных тром боцитов описано также дл больных ди абетом. Больные диабетом особенно чувствительны к микрососудистым ОСЛОЖ нени м, атеросклерозу и тромбозу и гипер-активность кров ных тромбоцито вл етс причиной такой ангиопатии. Выделение тромбоцитов при диабете уменьшало количество TxBQ и малондиальдегида . Также было показано экспериментально , что в крысах с диабетом выделение в сосудах просгациклин ухудшалось и синтез АхАг из кров ных тромбоцитов увеличивалс . Таким обраоом, нарушение баланса между простациклином и TxA.-j, приводит к микрососудистым осложнемирм при ди абетах. Ингибитор синтетазы мог бы найти клиническое применение в предотвращении этих сосудистых осложнений . Аспирин и большинство нестериодал ных антивоспалительных лекарств ингибируют энзим цикло-оксигеназы. Это эффект заключаетс в прекращении образовани эндопероксидов PGGn/H, уменьшении уровней как простациклина так и тромбоксана Aij. Аспирин и аспи риноподобные лекарства примен ютс клинически дл предотвращени парали ча и сердечной атаки. Хот с этими лекарствами были получены некоторые обнадеживающие результаты , соединени , которые специально ингибируют образование тромбоксана Л|2, не ухудша биосинтеза простациклина , имели бы большую значимость в этих клинических услови х. Вли ние соединений формулы I на энзим синтетазы тромбоксана и энзимы синтетазы простациклина и цикло-окси геназы измер ли следующим образом in vitro. 1 . Цикло-оксигеназа. Микросомы семенной полости барабана инкубировали с арахидоновой кислотой (100 мМ : 1 мин 22°С) дл того, чтобы получить РСН о и аликвоты реакционной смеси вводили в поток Krebs-бикарбоната при 37°С, который вводили в спирально разрезаннуй аорту кролика. Способность соединени ингибировать энзим измер ли сравне9 нием увеличени изометрического нат жени , производимого PCH В отсутствие испытуемого соединени , и такого напр жени после предварительной инкубации энзима с испытуемым соединением в течение 5 мин. 2.Простациклин () синтетаза. Микросомы аорты поросенка инкубировали (30 с : 22°С) с РСНо, произвокак в первом случае и аликвоДИМОГО ты испытывали как описано зыше. Выделение GH(j оценивали косвенно по измерению уменьшени PGM i) - наведенного нат жени (PGHг сам по себе не контактирует с аортой . Это уменьшение можно полностью ликвидировать за счет, предварительной инкубации энзима с селективным ингибитором РС8л синтетазы , 15 гидроперокси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое соединение предварительно инбкубируют с энзимом в течение 5 мин и измер ют его способность к предотвращению уменьшени I нат жени . 3.Тромбоксан А(2(ТхА2) синтетаза. Микросомы индометацина предваритзльно обработанных тромбоцитов человека инкубировали (2 мин : ) с PGll (полученного как в первом случае и аликвоты реакционной смеси вводили в две спирали аорты кролика, которые раздел ли разделительным кольцом (2 мин)i Последнее необходимо дл того , чтобы позволить селективно разложитьс более нестабильному тромбоксану Aj, тем самым получа возможность отдельно измер ть увеличенное изометрическое нат жение за счет образуемого ТхАо и остающегос PGH. Испытуемое соединение предварительно инкубировали с энзимой в теченеие 5 мин и его способность ингибировать энзим синтетазы тромбоксана измер ли как уменьшение изометрического нат жени за счет компонента TxAj. Предлагаемые соединени испытанные таким путем как показано, про вл ют способность селективно ингибировать энзим синтетазы тромбоксана.. В таблице представлена мол рна концентраци , вызывающа ингибирование энзимов. Результаты, представленные в таблице , показывают, что все испытанные соединени вызывали 50|-е ингибирование энзима синтетазы тромбоксана при мол рной концентрации 1,0 х 10 или менее и некоторые вызывали ингибирование при концентраци х или менее. Из соединений, испытанных на ингибирование энзима циклооксигеназы, никакие не вызывали ингибировани при мол рной концентрации 10° и менее, лоичем их способность ингибировать этот энзим была по крайней мере в 2100 раз меньшей, чем их способность ингибировать энзим синтетазы трсмбоксана. Из соединений, испытанных на ингибирование простациклина, никакие не вызывали ингибировани при мол рной концентрации в 2000 раз больше , чем концентраци , при которой они (соединени ) вызвали ингибирова ние энзима синтетазь, тромбоксана, то есть все они былм по крайней мере в 2000 раз более с.:льнодействующие в качестве ингибиторов синтетазы тромбо ксана, по сравнению с ингибированием синтетазы простациклина. Ожидаетс , что все предлагаемые соединенна , испытанные таким путем, будут давать результаты в пределах результатов уже испытанных соединений . В дополнение к вышесказанному описаны испытани дл измерени ингибировани агрегации тромбоцитов крови человека и это может служить подтвер иодением анти-тромболитической эффективности при клиническом применении. Оба клинически эффективных агента аспирин и сульфинпиразон показывают ингибиторную активность in vitro про тив различных агрегирующих агентов в этом испытании. Р д испытаний in vivo на животных также описан дл оценки потенциальных антитромболитических лекарств. Внутривенна инъекци арахидоновой кислоты вызывает смерть кроликов за счет группировки тромбоцитов и эмболии в легких. Оба клинически эффективных агента аспирин и сульфинпиразон защищают кролика от летального действи инъекции. Также было показано , что сульфинпиразон предотвращает агрегацию тромбоцитов в экстракорпореальном узле абдоминальной аор ты крыс. Соединени могут быть введены орально в виде таблеток или капсул содержащих одну дозу соединени вместе с такими эксципиентами, как маи совый крахмал, карбонат кальци , дикальций фосфат, альгинова кислота. 9 7 лактоза, стеарат магни , I iimogel (торгова марка) или тальк. Таблетки обычно получают гранулированием ингредиентов вместе и расфасовыванием в жесткие желатиновые капсулы соответствующего размера в зависимости от содержани ингредиентов. Соединени могут быть также введены парентерально, например внутримышечно , внутривенно или подкожно. Дл парентерального введени их лучше всего использовать в виде стерильного . водного раствора, который может содержать др. растворимые вещества, такие как тонический и буферный растворы. Соединени могут быть добавлены к дистиллированной воде и рН довод т до 3--6 с помощью кислоты, такой как лимонна , лактонова или сол на кислоты . Подход щие растворимые вещестаа, такие как декстроза или сол ной раствор , могут быть внесены дл придани раствору изотоничности. Получающийс раствор может быть затем стерилизован и расфасован в стерильные стекл нные ампулы подход щего размера с учетом необходимого объема раствора . Предлагаемые соединени могут быть также введены вливанием парентеральной формы, как это описано выше , в вену. Дл орального введени больным люд м уровень ежедневной дозы предлагаемого соединени от 0,1 до 20 мг/кг в день дл типичного среднего пациента (70 кг). Дл парентерального введени уровень ежедневной дозы соединени формулы I от 0,01 до 0,5 мг/кг в день дл типичного среднего пациента. Таким образом, таблетки или капсулы могут содержать от 5 до 150 мг активного соединени дл орального введени до 3 раз в день. Доза препаратов дл пар.ентерального введени может содержать от 0,5 до 35 мг активного соединени . Типичный пузырек объемом 10 мл может содержать 5 мг активного соединени в 6-10 мл растворе. Следует конечно учитывать, что в каждом случае фактическа доза будет определ тьс как наиболее подход ща к конкретному больному и будет сильно варьироватьс с возрастом, весом и особенност ми пациента. Вышеуказанные дозы вл ютс примерами дл среднего пациента и з индиаидуальных случа х примен ютс более высокие или более низкие дозы. 99 Получение предлагаемых соединений иллюстрируетс следующими примерами. Пример 1.Л. 1-(2-гидрокси--5 метил )дензилимидазол., Раствор 2-диметиламиноэтил-4-метил фенола (,95 г) и имидазола (2,04 г) в ксилоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 м и затем охлаждают при сто нии. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата с получением 1 - (2-гидрокси-5-метил)бензилимидазола (Л,36 г) т. пл. 1б6-1б7°С. С 70,19; Н 6,50; Найдено, %. N ,k. С-,. ;: с 70,19; Н 6,(3; Вычислено, N Т4,83. В. 2-( 1 -имидазолилметил) -4-метил-феноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир. (2-Гидрокси-5 метил)бензилимидазол (5, г) раствор ют в сухом N,N диметилформамиде (50 мл) и добавл ют гидрид натри (1,50 г дисперси в минеральном масле). Смес перемешивают при комнатной температу ре в течение 1 ч и затем в течение 10. мин добавл ют этилбромацетат (5,04 г). Смесь перемешивают при ком натной температуре в течение 2 ч и затем отстаивают в течение ночи перед тем, как влить в воду. Полученную смесь экстрагируют хлороформом (2 ра за по 150 мл) и объединенные экстрак ты хлороформа промывают хорошо водой и сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют и смесь растирают в порошок с бензином (т. кип. 60 80°С ) с получением твердого вещества (5,3 г) , которое дважды кристаллизуют из смеси этилацетат-бензин т. (т. кип. бО-ВО С) с получением 2-(1- имидазолилметил) -(-метил-феноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир т. пл. 86-88°С. Найдено, %; С б5,3б; Н 6,63; N 10,15. с 5 1г Ч-2|Вычислено , %: С б5,б7; Н б,б1; N 10,21 . Пример 2. 2-(1-имидазолилме тил) - -метил-феноксиуксусна кислота гидрохлористый полугидрат. Смесь 2- (1-имидазолилметил)- -метил-феноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир (1,0 г) и 10 мл 2,5 и. 410 раствора гидроокиси натри перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисл ют разбавленной сол ной кислотой и зыпаривэют . статок экстрагируют кип щим этанолом (2 раза по 50 мл) и экстракты выпаривают с получением твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси зтанол эфир с получением 2-(1-имидазолилметил )-ч-метил-феноксиуксусна кислота гидрохлорид полугидрата (0,50 гу, т. пл. 198-201 С. Найдено, %: С 53,б9; Н 5,2б; N 9,5. , НС1 1/2 Н9р Вычисленб, %: С 53,62; н 5,53; N 9,60. Пример 3. 1-амидазолилметил} -4-метил-фенокси масл на кислота этиловый сложный эфир гидрохлорид . Это соединение было получено, как это описано в примере 1В, использу -бромбутират вместо бромацетата и каталитическое количество йодида кали . Гидрохлориста соль имеет т. пл. 101-103°С (из этилацетзта). Найдено, %: С 59,87; Н 6, N 8,17. Н2.М,ОзНС1 Вычислено, -S: С 60,35; Н 6,79; N 8,27. Пример 4. (1-имидазолилметил ) -4-метил-фенокси бутирамид. Смесь А-(2)-1-имидазолилметил-( ,.,„ , „„„„„ w...,.,.,,.,., v,. -метил-фенокси)масл на кислота этиловогосложного эфира (1,0 г) и 0,880 раствора аммиака перемешивают в течение 6 ч и оставл ют сто ть далее в течение 36 ч. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из воды с получением ;4-хлор-2-(1-имидазолилметил) -(-метил-фенокси бутирамида (0,30 г) С Т. пл. 1Й-1 16С. Найдено, %: С 65,31 ; Н 7,23; N 15,13. , Вычислено, %: С б5,91; Н 7,01; N 15,37. Пример 5. (l-имидазолилметил ) -4-метил-феноксиметил бензойна кислота. Обработка (2-гидрокси-5-метил)бен зилммидазола этил (А-броиметил) бензоатом , как в примере 1 В, приводит к получению (l-имидaзoлилмeтиiг)-4-фeкoкcиЗбeнзoйнa кислота зтилового сложного эфира. Раствор сложного эфира («,17 г) в этаноле (0 ш) 119 оОрабатывают раствором гидроокиси натри (2,0 г) в воде (80 мл). Раствор кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и затем отстаивают при комнатной температуре в течение 18 ч Раствор выпаривают приблизительно до половины объема и подкисл ют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают промывают водой и кристаллизуют из этанола с получением (1-имидазолилметил )-4-метил-феноксиметил бен зойной кислоты (2,33 г) с т. пл. 220 221°С. Найдено, %: С 70, Н 5,57; N 8,59. J Вычислено, %: С 70,78; Н 5,ЬЗ; N 8,69. . Пример 6. 4-(1-имидазолилме тил)феноксиуксусный этиловый сложный эфир фумарат.. Гидрид натри (.3,17 г 50%-ной сус пензии в минеральном масле добавл ют порци ми к перемешиваемой смеси 1-(Ц-гидроксибензил) имидазола (11,50 г) в сухом Н,М-диметилформами де (100 мл) при комнатной температуре . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем .нагревают до 100°С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают и по капл м добавл ют этилбромацетат (11,ОА г) при перемешивании. Полученную смесь нагревают на паровой бане в течение 9 ч и затем вливают в воду. Смесь экстрагируют хлороформом и объедин ю экстракты хлороформа хорошо промываю водой и сушат над сульфатом натри . Выпаривание растворител приводит к получению масла, которое хроматографируют на силикагеле. Элюаци хлороформом приводит сначала к примеси и минеральному маслу, за которым следу ет чистый продукт, фракции, содержащие продукт, были объединены и выпараны с получением масла (13,90 г). Часть раствор ют в эфире и раствор обрабатывают избытком эфирного раствора фумаровой кислоты. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата с получением { -(1-имидазоллилметил)феноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир фумарат с т. пл. 99-101 С. Найдено, %: С 57,16; Н 5,29; N 7,to. , Вычислено, %: С 57, Н 5,36; N l.kh. Пример 7. -(1-икидазолилметил )феноксиуксусна кислота гидрохлорид . Раствор -(1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира (6,0 г) в концентрированной сол ной кислоте (10 мл) нагревают при 100°С в течение 8 ч и затем выпаривают с получением масла, которое затвердевает при растирании с этилацетатом. Твердое вещество дважды кристаллизуют из водного ацетонитрила с получением 4-(1-имидазолилметил) феноксиуксусна кислота гидрохлорид (if,8 г) , т. пл. 100-107С. с S3, Найдено, Н 5,31; N 9,-83. НС1 Вычислено, %: С 50,28; Н 5,23; N 9,77. Пример 8. 4- 1-имидазолилметил )феноксиацетамид. Рчствор А-(1-имидазолилметил)феноксйуксусна кислота этилового сложного эфира (2,0 г) в этаноле (10 мл) и концентрированный водный аммиак (SG 0,880) кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч и затем выпаривают . Остаток кристаллизуют из смеси метанола и 2-бутанола с получением - (1 -имидазолилметил)феноксиацетамида (1,31 г) с т. пл. Ml,-Mk. Найдено, %: С 62,2; Н 5,76; N 17,40 . Вычислено, : С 62,32; Н 5,67; N 18,17. Пример 9- N-метил- -(1-имидазолилметил )феноксиацетамид. Раствор А-(1-имидазолилметил)феноксиуксусна кислота этилового сложного эфира (1,02 г) в этанольном метиламине оставл ют сто ть в течение 2 ч. Раствор выпаривают, остаток кристаллизуют из Смеси этилацетат бензин с получением N-метил-А- (1-имидазолилметил)Феноксиацетамида (0,61 г ; с т. пл. 12it-125C. Найдено, %: С 63, Н 6,21 ; N 17,25. С1з1%«зО.,. С 63,66; Н 6,16; Вычислено, 4 N 17,13. 10. (тетразол-5Пример -илметркси)бензил имидазол. Гидрид натри (1,92 г 50|-ной дисперсии в минеральном масле) добавл ют порци ми к перемешиёаемому раствору 1 - С -гидроксибензил) имидазола (7,08 г) 139063 в сухом Ы,М-диметилформамиде (100 мл) при О С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждают до ОС и в течение 2 мин добавл ют хлор- , ацетонитрил (2,9б г) при перемешивании . Смесь оставл ют сто ть в течение ночи и затем выпаривают. Остаток раствор ют в хлороформе и смесь отфильтровывают . Фильтрат выпаривают и оста-ю л ют
ток хроматографируют на силикагеле, Элюаци хлороформом приводит сначала к минеральному маслу и примеси, после чего получают чистый продукт, Далее чистый продукт получают после мены элюанта на смесь хлороформ-метанол (9:1)- Фракции, содержащие про дукты, выпаривают с получением 4-(1 -имидазолилметил)феноксиацетонитрила 5,2 г) в виде масла, Нитрил (2,13 г), азид натри (3,25 г) и хлористый аммоний (2,б7 нагревают на паровой бане в течение А ч в Ы,К-диметилфтормамиде, Затем раствор выпаривают досуха и к остат добавл ют несколько миллиметров воды Твердое вещество отбирают фильтрацие и кристаллизуют из этанола с получе нием 1 - t- (тетразол-5 илметокси) бен зил имидазола (0,88 г) с т, пл, 189 191°С, с 56, Н 4,73; Найдено, Z. N 33, , Вычислено, : С 5б, Н 4,72; N 32,80, П -р и м е р 11, А, 1-(4-гидрокси -3 метокси)бензилимидазол, Смесь имидазола (20,4 г) и 4-гидрокси-4-метоксибензилового спирта (46,25 г) нагревают при 1бО°С в тече ние 2 ч, Полученную смесь охлаждают и продукт кристаллизуют дважды из смеси этанол бензил с получением I- (4-гидрокси-3 метокси)бензилимидазола (48,7 г) с т, пл, 159-1бОС. С 64,73; Н 5,98Найдено , N 13,70, C,,H,, С 64,69; Н 5,90;Вычислено , N 13,67. В, 4-(1-имидазолилметил)-2-метоксифеноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир. Гидрид натри (3,3 г дисПерсии в минеральном масле) добавл ют порци ми к перемешиваемому раство ру 1 - (4-гидрокси-3-метокси)бензил-:
смесь выпаривают. Остаток хроматографируют на силикчгеле, Элюаци хлороформом приводит, к получению минерального масла и некоторой примеси, ЭлюаА14 имидазола (1,3 г) в сухом диметилформамиде (150 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждают до 0°С. В течение 5 мин добавл ют этил бромаи етат (11,б9 г) при перемешивании . Смесь перемешивают в течение k ч при комнатной температуре. Дл разложени избытка гидрида натри добавнесколько миллилитров воды и смесью хлороформ этанол (20:1) приводит к получению твердого вещества , которое кристаллизуют vi3 смеси этилацетат бензин с получением 4-(1I-имидазолилметил )2-метоксифеноксиуксусна кислота этиловый сложного эфира (9,02 г) с т, пл, 91°С, Найдено, %: С 61,94; Н 6,2б; N 9,69, . Вычислено, : С 62,05; Н 6,25; N 9,65, Пример 12, 4-(1-имидазолилметил ) -2-метоксифеноксиацетамид, Обработка 4- (1-имидазолилметил)-2-метоксифеноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира аммиаком, как это описано в примере 8, приводит к получению 4-(1-имидазолилметил )-2-метоксифеноксиацетамйда с т, пл, 124-125°С (из смеси хлороформ бензин). С 59,39; Н 5,83; Найдено, К 16.07, С 59,75; И 5,78; Вычислено, N 16,08, Пример 13, 2-(1-имидазолилметил )феноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир. Обработка 2-.(1-имидазолилметил) фенола гидридом натри в сухом N,Nдиметилформамиде , после чего следует добавление бромацетата, как описано в примере 11 В, приводит к получению 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира в виде масла, которое используют без дальнейшей обработки. Пример 14, 2-(1-имидазолилметил )феноксиуксусна кислота, 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир (1 г) нагревают на паровой бане в течение 30 мин в растворе гидроокиси 15 кали Го,5 г) в воде (10 мл)и раство оставл ют сто ть при комнатной темпе ратуре в течение 18 ч. Затем раствор выпаривают до малого объема и подки л ют до рН 5 уксусной кислоты. Твер дое вещество отбирают фильтрацией и кристаллизуют из воды с получением 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусио кислоты (0,26 г) с т. пл. 218-21 1°С С 61,83; Н 5,2k; Найдено, %: 12,34. llN.iOj С 62,05; Н Вычислено, N 12,06. Пример 15. А. 1-(5-хлор-2-гидрокси )бензилимидазол. Раствор 4-хлор-2-диметиламиномет фенола (30,0 г) и имидазола (11,75 в ксилоле (200 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Раствор выпаривают и остаток растир ют в порошок с небольшим количество этилацетата дл индуцировани крист лизации. Продукт кристаллизуют из смеси этилацетат бензин с получение 1 - (5-хлор-2-гидрокси)бензиламидазол ( Г5,91 г) с т. пл. Й2-14+°С. С 57,33; Н i,36; Найдено, N 13,45. HgClNo 0 С 57,56; Н Вычислено, N 13,43. В. 4-Хлор-2-(1-имидазолилметил) феноксиуксусна кислота этиловый сложный эфир. Обработка 1-(5 хл6р-2-гидрокси) бензилимидазола гидридом натри в сухом М,Ы-диметилформамиде, после ч го обработка этилбромацетатом, как описано в примере 11 В, приводит к получению -хлор-2-(1-имидазолилметил )феноксиуксусна кислота этилово го сложного эфира с т. пл. 108-110° ( из смеси этилацетат бензин). Найдено, %: С 56,80; Н А,83; 9,16. ,5C1N2 0«. С,Н, С 57.06; Н Вычислено, N 9,51. Пример 16. -хлор-2-(1-ими дазолилметил феноксиуксусна кислот Гидролиз -хлор-2-(1-имидазолилметил )феноксиуксусна кислота этило вого сложного эфира, как описано в примере 1А, приводит к получению -хлор-2- (1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты с т. пл. 222-22 °С (из воды). Н 4,10; Найдено, С 53,95; 10,52. .. Вычислено, С , Н it,16; N 10,50. Пример 17. -хлор-2-(1-имидазолилметил )феноксиацетамид. Обработка А-хлор-2-(1-иммдазолилметил )феноксиуксусна кислота этилового сложного эфира аммиаком, как описано в примере 8, приводит к получению 4-хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиацетамида с т. пл. 1б2-1б С (из смеси изопропанол-бензин). Ктайдено, 2: С 53,91; Н А,51; N 15,79. . q H riClNjOfj. Пример 18. (1-имидазолилметил )фенокси масл на кислота этиловый сложный эфир. Обработка 1 - (2-гидрокеибензил)имидазола гидридом натри , после чего следуют обработка этил- -бромбутиратом , как это описано в примере 3, приводит к получению {-I 2-(1-имидазолилметил )феноксиЗмасл на кислота этилового сложного эфира в виде масла. Часть продукта раствор ют в небольшом количестве этанола и раствор обрабатывают избытком насыщенного раствора щавелевой кислоты в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этилацетат-бензин с получением А-Г2-(1-имидазолилметил )феноксиЗмасл на кислота этилового сложного эфира оксалата с т, пл. 7б-8.. С 56,76; Н 5,88; Найдено, ; 7,43. Ц(,(0, Вычислено; %: С 57,13; Н 5,86; N 7,41. Пример 19. (1-имидазолилметил )фенокси масл на кислота. Гидролиз (1 -ймидазолилметил) фенокси масл на кислота этилового сложного эфира, как описано в примере Н, приводит к получению 2-(1-ймидазолилметил )феноксиЗмасл ной кислоты с т. пл. 150-152С (из воды . Найдено, %: С 64,27; Н 6,29; N 10,71 . C.H.N.O, Вычислено, Z: С 6,39; Н 6,19; N 10,76. Пример 20. (1-имидазолилметил )феноксиметил бензонитрил, Обработка 2-(1-ймидазолилметил) фенола гидридом, натри и 4-бромметил 17Э бензонитрилом в сухом N.N-диметилформамиде , как описано в примере 1 В приводит к получению (1-имидазо лилметил)феноксиметил бензонитрила с т, пл. 11б-118°С (из смеси этилаце тат-бензин). Найдено, % С 7, Н 5,16; N 14,65. . Вычислено, %: С ,68; Н 5,22; N U,52. Пример 21. (1-имидазолилметил )феноксиметил бензамида (1-имидазолилметил)феноксиме тил1бензонитрил (1,0 г) раствор ют в этаноле (10 мл) и перекись водорода (5 мл),.добавл ют к раствору после чего добавл ют 6 н. раствор гидроокиси натри (5 мл). Смесь нагревают при в течение 1 ч А5 ми и затем упаривают до малого объема. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-бензим с получением 4-f2-(1-имидазолилметил фенокси 1этиленбензамида (0,60 г) с т. пл. 209-21ГС. Найдено, I: С б9,97; Н 5,70; N 13,28. qgH.NjO Вычислено-, %: С 70, Н 5,57; N 13,67. Пример 22. (2-имидазол -1-илметил)феноксиметил фенил-тетразол Обработка (1-имидазолилметил феноксиметил бензонитрила азидом нат ри и хлористым аммонием, как это описано в примере 10, приводит к получению 5- (2-имидазол-1-илметил)ф ноксиметил фенилтетразола с т. пл. 232-23 С (из смеси метанол-этилацетат ) . Найдено, %: С , Н 4, N 25,69. qg Вычислено, %: С 65,Об; Н ,82; N 25,30. П р им е р 23. А, 1-(2-гидрокси бензил)имидазол гидробромид. Раствор 1-(З-метоксибензил)имидазола (18,1 г) в сол ной кислоте (150 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч и затем вы Иаривают с получением густого масла. Растирание с диэтиловым эфиром приво дит к получению твердого вещества, которое кристаллизуют из изопропанол С получением 1-(3 гидроксибензил)ими дазол гидробромида (19-25 г) с т. пл. 12б-128-С. С ,4б; Н i4,27; Найдено, N 11,17. С,о Н,о Вычислено, I: С 7,07; Н 4,35; N 10,98. В. 3(1-имидазолилметил)феноксиуксусна кислота этилового сложного эфира ОУМарат. Гидрид натри 3,2 г дисперсии в минеральном масле) добавл ют порци ми к перемешиваемому раствору Т-(2-гидроксибензил)имидазол гидробромида (9,0 г) в сухом ,N-димeтилформамиде при . После завершени добавлени смесь быстро нагревают до 100°С и охлаждают до комнатной температуры . Этилбромацетат (5,50 г) добавл ют в течение 2 мин при перемешивании и полученную смесь нагревают при/ в течение 1,5 ч и затем выпаривают . Остаток распредел ют между водой и хлороформом. Водный слой отдел юг . Слой хлороформа высушивают под сульфатом натри и выпаривают с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле. Элюаци хлороформом приводит сначала к получению минерального масла и некоторой примеси, после чего следует чистый продукт. Выпаривание фракций, содержащих продукт , приводит к получению масла (5,80т). Порцию масла раствор ют в небольшом количестве этанола и добавл ют избыток раствора фумаровой кислоты в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывает и кристаллизуют из этилацетата с получением 3(1 имидазолилметил ) феноксиуксусна кислота этилового сложного эфира фумарата с т. пл. 85-86°С. Найдено,%Г С 57,50; Н 5,35; N 7,39. С4Н404 Вычислено, %: С 57,t; Н 5,36; N 7,4. Пример 2 3 (1 имидaзoлилмeтил )фeнoкcиyкcycнa кислота гидрохлорид . Гидролиз 3 (1-имидазолил)феноксиуксусна кислота этилового сложного эфира свободного основани с концентрированной сол ной кислотой, как описано в примере 7, приводит к получению 3-(1-имидазолилметил)фенокси уксусна кислота гидрохлорида ст. пл. 179 l8l°C (из водного ацетонитрилаУ, Найдено, I: С 53,23; Н t,8+; N 10,65. ,лН«Оз НС1 ВыТ)ислено, I: С 53, Н А,88; N 10,3. Пример 25 -(1-имидазолилметил )феноксиуксусна кислота гидрохлорид ( 1 г) добавл ют к дистиллированной воде (900 мл) и рН довод т до 5 сол ной- кислотой. Добавл ют хлорид натри (18 г и объем раствора довод до 5 л. Конечный раствор стерилизуют фильтрацией через бактерицидный фильтр при асептических услови х и расфасовывают в 10 мл стекл нные пузырьки в соответствии с испытанием на стерильность. 2 8,2 X + 2,4 X 5 it,7 X 71,0 X 10 ,6 X 10® . формула изобретени Способ полумени производн зилимидазола общей формулы I 1 11 -З ч л и 90
/
-Сн,-/ +20 где R означает водород , (С -С) алкил, )алкоксигруппа или галоген, у означает (СН2}п , где п вл етс целым числом от 1 до 4 или группу формулы -ене Z означает , CONHR , (R)2 CN или тетразолил, R означает водород или () алкил „аm г R означает водород, алкил или () алканоил; R4. означает (.С -С 1алкил, или их солеи, отличающийс тем, что фенол общей формулы П где R имеет значени указанные выше , подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и затем ввод т в реакцию с галогенидом формулы Hal-y-z где у и Z имеют значени , определенные выше и Hal означает хлор, бром, или йод, преимущественно в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натри с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе К., Пирсон А. Органические синтезы. М., Мир, 1973, . 2, ойа С. /Оу.