KR840001707B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 선택적인 트롬복산 신테타아제 억제 작용을 갖는 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 N-벤질-이미다졸, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 생물학적 전구체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서
R1은 수소, C1내지 C4저급알킬, C1내지 C4저급알콕시 또는 할로겐이며 ;
Y는 (CH2)n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다) 또는 다음 구조식의 그룹이고 ;
Figure kpo00002
Z는 CO2R2(여기서, R2는 수소 또는 C1내지 C4저급알킬이다), CONHR3(여기서, R3는 수소 또는 C1내지 C4저급알킬이다), CN 또는 테트라졸릴이다.
본 발명은 이미다졸 유도체, 특히 페닐환이 산성 및 극성 그룹으로 치환된 N-벤질-이미다졸 계열화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 프로스타사이클린 신테타아제(prostacyclin synthetase)나 사이클로옥시게나아제(cyclo-oxygenase) 효소의 작용을 거의 억제하지 않으면서 트롬복산 신테타아제(thromboxane synthetase)효소의 작용을 선택적으로 억제할 수 있다. 따라서 이들 화합물은 예를들면 혈전증, 허혈성 심장질환, 뇌일혈, 일시적인 허혈성 발작, 편두통 및 당뇨병의 혈관합병증 치료제로 유용하다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 희석제나 담체와 함께 이들 화합물이나 염을 함유하는 약제학적 조성물을 유효량 동물에게 투여함을 특징으로 하여 사람을 포함한 동물에서 프로스타사이클린 신테타아제 또는 사이클로옥시게나아제 효소의 작용을 거의 억제하지 않으면서 트롬복산 신테타아제 효소의 작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 사람을 포함한 동물치료용으로써 프로스타사이클린 신테타아제 또는 사이클로옥시게나아제 효소의 작용을 거의 억제하지 않고 트롬복산 신테타아제 효소의 작용을 억제시키는 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 화합물이나 염과 함께 약제학적으로 허용되는 희석제나 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명에는 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 생물학적 전구체가 포함된다. 본 명세서에서 일반식(Ⅰ)화합물의 "약제학적으로 허용되는 생물학적 전구체"는 일반식(Ⅰ)화합물과 구조식에 차이가 있으나 동물 또는 인체에 투여시 환자의
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 산포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 석시네이트. p-톨루엔 설포네이트염과 같이 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 산과의 염이다.
본 명세서에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 탄소수 3개 이상의 알킬 및 알콕시 그룹과 탄소수 4개의 알카노일그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 메틸이고 Z는 CO2H 또는 CONH2그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 바람직한 화합물중의 하나는 Y가 C1내지 C3알킬렌쇄, 특히 메틸렌그룹인 화합물이다. Y가 벤질그룹, 특히 4-치환된 벤질그룹인 화합물이 더 바람직하다.
특히 바람직한 화합물에는 2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시아세트산,
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸페녹시]부티르아마이드,
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시메틸]벤조산,
4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산,
4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트아마이드 및
3-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산이 포함된다.
본 발명 화합물은 여러가지의 다른 경로로 제조될 수 있다. 본 발명에 따르는 방
Figure kpo00003
Hal-Y-Z (Ⅲ)
상기식에서
R1, Y 및 Z는 앞에서 정의된 바와 같고 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
이 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 무수 불활성 유기용매중에서 일반식(Ⅱ)의 페놀 용액에 나트륨 하이드라이드와 같은 알카리금속 하이드타이드를 1당량 가함으로써 편리하게 수행된다. 하이드라이드는 광유중에 분산시킨 형태로 편리하게 사용하다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키며, 일반적으로 초기 반응은 1 또는 2시간내에 완결된다. 그러나 반응속도가 느릴 경우, 나트륨 하이드라이드가 완전히 반응되었고 수소의 방출이 중지됨이 확인될때까지 다시 30 내지 60분간 100℃로 가열한다.
이 용액을 냉각시키고 일반식(Ⅲ)의 할라이드를 1당량 또는 약간(10%) 초과량 가하는 것이 바람직하다. 반응이 실온에서 완결되도록 할 수 있으나, 때로는 반응을 가속화시키기 위해 반응 혼합물을 100℃로 가열시키는 것이 유리하다. 대체로 반응을 개의 완결시키는데 걸리는 시간은 적용된 조건 및 온도와 반응물의 성질에 좌우된다. 그러나, 본 발명에서는 활성이 적은 화합물로 반응시킬 경우에도 일반적으로 100℃에서 9시간이면 충분히 반응이 완결된다. 진공하에서 용매를 제거하거나 반응 혼합물을 물에 주
그룹 Z 중 어떤 것은 화학적 전환반응에 의해 얻어지며 이는 본 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 따라서 예를들면 Z가 카복실그룹인 일반식(I)의 화합물은 Z가 CO2R2(여기서 R2는 저급아킬그룹이다.)그룹인 상응하는 에스테르를 가수분해함으로써 수득할 수 있다. 또한 Z가 CONH2인 아미드는 에스테트를 암모니아로 처리하여 수득한다. 아미드는 또한 Z가 시아노그룹인 일반식(Ⅰ) 화합물을 농염산을 사용하여 가수분해하거나 방향족 니트릴의 경우에는 알카리성 과산화수소를 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 니트릴의 산가수분해 방법은 또한 Z가 카복실그룹인 상응하는 산을 수득하기 위해 사용할 수 있다. 이 산을 통상의 방법에 의해 여러가지 유도체로 전환시킬 수 있다. 예를들면 이 산을 티오닐클로라이드와 반응시켜 산클로라이드를 생성하고 계속하여 암모니아 또는 C1내지 C4저급알킬아민과 반응시켜 Z가 CONHR3(여기서, R3는 수소 또는 저급알킬이다)인 화합물을 수득하거나, 또는 산클로라이드를 디-저급알킬 아민이나 피롤리딘 또는 피페리딘과 반응시켜 Z가 CON(R4)2(여기서 R4는 C1내지 C4저급알킬이거나 두개의 R4그룹이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹을 형성한다)인 화합물을 수득한다. 다시 이산을 N,N-카보닐 이미다졸
Z가 테트라졸릴인 화합물은 시아노 유도체를 나트륨아지드 및 암모니움 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 이들 반응은 모두 매우 통상적인 것이고 이를 수행하는 조건은 본 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 통상의 기술에 의해 수득할 수 있는 일반적으로 공지된 화합물이다. 따라서 이 화합물은 다음 일반식의 페놀을 이미다졸과 반응시키거나, 메타-하이드록시-벤질 이미다졸의 경우에는 이미다졸을 나트륨 하이드라이드와 반응시켜 제조한 나트륨염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서
R1은 앞에서 정의된 바와 같고
Q는 디메틸아미노그룹 또는 할로겐원자와 같은 이탈그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 프로스타사이클린 신테타아제 또는 사이클로-옥시게나아제 효소의 작용에는 거의 영향을 주지 않고 트롬복산 신테타아제 효소의 작용을 선택적으로 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 화합물은 프로스타사이클린/트롬복산 A2의 불균형으로 특징지워지는 여러가지의 임상적 상태의 치료제로 유용하다. 이들 임
연구 결과 대부분의 조직에서 아라키돈산 대사의 주 생성물은 두가지의 불안정한 물질인 트롬복산 A2(TxA2) 또는 프로스타사이클린(PGI2) 중의 하나라는 것이 확립되었다(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897 참조)
대부분의 경우 프로스타글란딘 PGE2, PGF2및 PGD2는 상기 생합성경로의 부산물이다. 트롬복산 A2와 프로스타사이클린의 발견으로 혈관 항상성에 대한 이해가 특이적으로 증가되었다. 예를들면 프로스타사이클린은 강력한 혈관확장제 및 혈소판응집 억제제이며, 후자의 관점에서는 지금까지 발견된 내인성 물질중 가장 강력하다. 프로스타사이클린 신테타아제 효소는 혈관계 상피세포중에 위치하고 혈소판이 혈관벽과 접촉함으로써 유리된 엔도퍼옥사이드에 의해 공급된다. 이와 같이 생성된 프로스타사이클린은 혈관벽에서의 혈소판 침전의 예방에 중요하다(Prostaglandins, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 273, 765 참조).
트롬복산 A2는 혈소판에 존재하는 트롬복산 신테타아제 효소에 의해 합성된다. 트롬복산 A2는 강력한 혈관수축제 및 전응집 물질이다. 트롬복산 A2의 작용은 프로스타사이클린의 작용과 직접적인 반대작용이다. 어떠한 이유 때문에 혈관계에 의한 프로스타사이클린 생성이 손상을 받으면 혈소판에 의해 생성된 엔도퍼옥사이드가 혈관벽과 접2 2 2 2 2
또 다른 영역에서 PGI2/TxA2의 불균형은 편두통의 원인인자로 생각된다. 편두통은 내부 및 외부 뇌혈류량의 변화, 특히 뇌혈류량이 두통전 감소되었다가 두통이 일어나는 동안 내부 및 외부 혈관이 모두 확장되는 것과 관련된다.
두통이 일어나기전, 5-하이드록시 트립타민의 혈중농도가 상승되며 이는 생체내의 응집발현 및 혈소판저장소로부터의 아민 유리를 나타낸다. 편두통 환자의 혈소판이 정상인에 비해 응집하기 쉬운 것으로 공지되어 있다(J. clin. pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101). 나아가서 혈소판 기능이상이 편두통 발작병인중 주요인일뿐만 아니라 실제 가장 큰 원인임이 주장되고 있다(Lancet (i), 1978, 501). 따라서 혈소판 기능을 선택적으로 변화시켜 트롬복산 A2생성을 억제시키는 약물이 편두통 치료에 있어서 유리할 것으로 생각된다.
당뇨병 환자에 있어서 혈소판 기능이상이 보고되었다(Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978(i) 235). 당뇨병 환자는 특히 미세혈관 합병증, 동맥경화증 및 혈전증에 걸리기 쉬운 것으로 알려져 있으며 혈소판 과도-반응성은 이와같은 맥관계 질환의 원인으로 제시되어 있다. 당뇨병성 혈소판은 TxB2와 말론디알데하이드의 양을 상승시킨다(Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy", Leeds U. K., April 1979). 또한 실험적으로 당뇨병을 일으킨 쥐에서는 혈중 프로스타사이클린 생성이 억제되어 있고 혈소판으로부터의 TxAZ합성이 증가됨이 밝혀져 있다(IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C. May 1979). 따라서 프로스타사이클린과 TxA2간의 불균형은 당뇨병의 미세혈관 합병증의 원인이 되는 것으로 생각된다. 그러므로 TxA2-신테타아제 억제제가 이들 혈관 합병증 예방에 임상적 유용성을 가짐을 알 수 있다.
아스파린과 대부분의 타 비-스테로이드성 소임약물은 사이클로-옥시게나아제 효소를 억제한다. 이러한 효과는 PGG2/H2엔도퍼옥사이드 생성을 막게되며 그렇게 함으로써 프로스타사이클린과 트롬복산 A2농도를 모두 감소시킨다. 아스피린과 아스피린-유사 약물은 뇌일혈과 심장발작예방용으로 임상적으로 평가되어 왔다(New England and J. Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, stroke, 1977, 8 301).
이들 약물로 몇몇의 만족할만한 결과가 얻어졌지만 프로스타사이클린 생합성을 억제시키지 않고 트롬복산 A2생성을 선택적으로 억제시키는 화합물이 상기 임상 상태에 더욱 가치가 있다(Lancet, (ii), 1978, 780).
트롬복산 신테타아제효소, 프로스타사이클린 신테타아제 및 사이클로-옥시게나아제 효소에 대한 일반식(Ⅰ)화합물의 효과를 다음의 시험관내 효소 분석법에 의해 측정하였다.
1. 사이클로-옥시게나아제
숫양의 정액낭 소포체(Biochemistry, 1971, 10, 2372)를 아라키돈산(100μM : 1분 ; 22
Figure kpo00005
)과 함께 배양시켜 PGH2를 생성시키고 반응 혼합물의 부분표본을 37℃에서 길항제(Nature, 1978, 218, 1135)와 척수 절제한 토끼의 대동맥대(Nature, 1969, 223, 29)에 과융해시킨 인도메타신(Brit, J. Pharmacol., 1972, 45, 451)의 혼합물을 함유하는 크렙스-바이카보네이트류에 주입한다. 화합물이 효소를 억제시키는 능력을 시험화합물 부재하에서 PGH2에 의해 생성된 등장도의 증
2. 프로스타사이클린(PGI2)신테타아제
돼지의 대동맥소포체(Nature, 1976, 263, 663)를 상기 1항에서와 같이 생검된 PGH2및 상기 1항에서와 같이 생성된 부분표본과 함께 배양시킨다(30초 ; 22℃).
PGI2생성은 PGH2로 유도된 장력감소를 측정함으로써 간접적으로 측정된다(PGI2자체는 대동맥을 수축시키지 않는다). 이러한 장력감소는 효소를 선택적인 PGI2신테타아제억제제, 15-하이드로퍼옥시-아라키돈산(Prostaglandins, 1976, 12, 715)과 전배양시킴으로써 완전히 방지될 수 있다. 다음에 시험화합물을 효소와 5분간 전배양시키고 장력감소를 방지하는 능력을 측정한다.
3. 트롬복산 A2(TxA2)신테타아제
인도메타신 전처리한 사람의 혈소판 소포체(Science 1976, 193, 163)를 PGH2(상기 1항에서와 같이 생성된)와 함께 배양시키고(2분 ; 0℃)반응 혼합물의 부분 표본을 두개의 토끼 대동맥 척수상에서 과융해시키고 지연코일에 의해 분리시킨다(2분). 후자에서는 불안정한 트롬복산 A2(Proc. Nat. Acad. Sci., 1975, 72, 2994)를 선택적으로 분해시켜야 하며, 이와 같이 함으로써 생성된 TxA2와 잔여의 PGH2에 기인된 등장력증가를 각기 측정할 수 있다. 시험화합물을 효소와 5분간 전배양시키고 트롬복산 신테타아제 효소를 억제하는 능력을 등장력중의 TxA2성분 감소로써 측정한다.
이러한 방법으로 시험된 본 발명 화합물은 트롬복산 신테타아제 효소를 선택적으로 억제할 수 있음이 밝혀졌다. 이들 시험결과를 다음 표에 나타내고 등장력에서 관련 효소의 효과를 50% 변화시키는 각 화합물의 몰농도 즉, 효소 작용을 50% 억제시키는 몰농도를 표시하였다.
Figure kpo00006
표중에 나타난 결과에서 시험된 모든 화합물이 1.0×10-4몰농도 이하에서 트롬복산 신테타아제 효소를 50% 억제시키고 몇가지 화합물은 10-8몰 농도 이하에서 억제시킴이 밝혀졌다.
사이클로-옥시게나아제 효소 억제를 시험한 화합물중 10-4몰농도 이하에서 50% 억제시키는 화합물은 없었으며 이 효소를 억제시키는 능력은 트롬복산 신테타아제 효소를 억제시키는 능력보다 적어도 2,100배나 적었다.
프로스타사이클린 신테타아제 효소 억제를 시험한 화합물 중 트롬복산 신테타아제 효소를 50% 억제시켰던 농도보다 2,000배 높은 몰 농도에서 프로스타사이클린 신테타아제를 50% 억제시키는 화합물은 없었다. 즉 이들 화합물은 모두 프로스타사이클린 신테타아제 보다 트롬복산 신테타아제 억제제로써 적어도 2,000배 강하다.
이러한 방법으로 시험된 모든 본 발명 화합물은 이미 시험된 화합물의 범위내에
상기 방법외에 사람의 혈소판 응집 억제를 측정하는 시험관내 분석법이 기술되어 있고 이들 방법에 의해 임상적으로 혈전억제 작용을 예측할 수 있다(Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med. 1967, 126, 171). 임상적으로 유효한 제제 아스피린과 설핀피라존은 모두 본 시험에 있어서 여러가지의 응집제에 대한 시험관내 억제작용을 나타내었다.
동물에서의 여러 가지 생체내 시험에서 또한 강력한 혈전증치료 약물에 대한 평가를 기술하고 있다. 아라키돈산을 토끼에 정맥내 주사하면 혈소판 응집과 폐에서의 색전증으로 인해 사망을 초래한다. 또한 임상적으로 유효한 아스피린(Agents and Actions, 1977, 1, 481)과 설핀피라존(Pharmacology, 1976, 14, 522)은 모두 토끼를 아라키돈산 주사 치사작용에서 보호해 준다. 설핀피라존은 또한 쥐의 생체내 복부 대동맥 체외선에서의 혈소판 응집을 방지하여 주는 것으로 알려졌다(Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30, 138).
이들 화합물은 옥수수전분, 탄산칼슘, 디칼슘 포스페이트, 알긴산, 유당, 스테아린산 마그네슘, "프리모겔"(상표) 또는 탈크와 같은 부형제와 함께 단위용량의 화합물을 함유하는 정제 또는 캅셀제 형으로 경구투여될 수 있다. 정제는 통상 성분들을 함께 과립화하고 생성된 혼합물을 원하는 크기의 정제로 타정하여 제조한다. 캅셀제는 통상 성분들을 함께 과립화하고 적당한 크기의 경질젤라틴 캅셀에 성분을 함유하도록 충진시켜 제조한다.
화합물은 또한 근육내, 정맥내 또는 피하주사와 같이 비경구투여될 수 있다. 비
환자에 경구투여시 본 발명 화합물의 1일 용량은 대표적 성인 환자(70kg)의 경우 0.1 내지 20mg/kg이다. 비경구투여시 일반식(Ⅰ) 화합물의 1일 용량은 성인환자의 경우 0.01 내지 0.5mg/kg이다. 따라서 정제나 캅셀제는 일반적으로 활성화합물을 5 내지 150mg 함유하며 1일 3회까지 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여용 용량단위는 활성화합물을 0.5 내지 35mg 함유할 수 있다. 통상 바이알은 용액 6 내지 10ml 중에 활성 화합물 5mg을 함유하는 10ml 바이알이다.
물론 어떠한 경우에도 의사가 개인에 가장 적합한 실제적 용량을 결정하여야 하고, 용량은 나이, 체중 및 환자의 반응에 따라 차이가 있음을 인식하여야 한다.
상기 용량은 통상의 환자에 대한 예이고, 물론 개개인의 경우에 따라 보다 고용량 또는 저용량을 적용할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물의 제조방법은 다음 실시예에 기술된 바와 같다.
[실시예 1]
(A) 1-(2-하이드록시-5-메틸)벤질이미다졸
크실렌(30ml) 중에 2-디메틸아미노에틸-4-메틸페놀(4.95g)과
측정치 : C70.19, H6.50, N14.94
C11H12N2O
요구치 : C70.19, H6.43, N14.89%
(B) 2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시아세트산 에틸 에스테르
(2-하이드록시-5-메틸)벤질이미다졸(5.64g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고 나트륨 하이드라이드(1.50g, 광물유중 50% 분산)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 에틸브로모-아세테이트(5.04g)를 10분에 걸쳐 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 철야 방치시키고 물에 주가한다. 생성된 혼합물을 클로로포름(2×150ml)으로 추출하고 클로로포름 추출물을 합하여 물로 충분히 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 혼합물을 가솔린(비점 : 60 내지 80℃)과 같이 연마시켜 수득된 고체(5.3g)를 에틸아세테이트/가솔린(비점 : 60 내지 80℃)으로 2회 결정화시켜 융점 86 내지 88℃의 2-(1-이미다졸릴 메틸)-4-메틸-페녹시아세트산 에틸 에스테르를 수득한다.
측정치 : C65.36, H6.63, N10.15
C15H13N2O3
요구치 : C65.67, H6.61, N10.21%
[실시예 2]
2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시아세트산 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시아세트산 에틸 에스테르(1.0g)와 2.5N 수산화나트륨용액 10ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 용액을 희 염산으로 산성화시켜 증발시킨다. 잔류물을 비등 에탄올(2×50ml)로 추출하고 추출물을 증발시켜 고체를 수득하고 에탄올/에테르로 결정화시키면 융점 198 내지 201℃의 2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸페녹시아세트산 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 (0.50g)를 얻는다.
실측치 : C53.69, H5.26, N9.45
C13H14N2O3ㆍHClㆍ1/2H2O
요구치 : C53.52, H5.53, N9.60%
[실시예 3]
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시]부티르산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
이 화합물은 브로모아세테이트 대신 에틸 4-브로모 부티레이트와 요도화 칼륨 촉매량을 사용하여 실시예 1B에 기술된 바대로 제조된다. 염산염의 융점은 101 내지 103℃이다(에틸 아세테이트로부터)
측정치 : C59.87, H6.84, N8.17
C17H22N2O3ㆍHCl
요구치 : C60.35, H6.79, N8.27%
[실시예 4]
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시]부티르아미드
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시]부티르산 에틸 에스테르(1.0g)와 비중 0.880인 암모니아 용액의 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음 36시간 동안 방치시킨다. 고체를 여과시키고 물로 재결정화하면 융점 114 내지 116℃의 4-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시]부티르아미드(0.30g)를 수득한다.
실측치 : C65.31, H7.23, N15.13
C15H19N3O2
요구치 : C65.91, H7.01, N15.37%
[실시예 5]
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-페녹시메틸]벤조산
실시예 1B의 방법에 의해(2-하이드록시-5-메틸)벤질이미다졸을 에틸(4-브로모메틸)벤조에이트로 처리하여 4-[2-(1-이미다졸릴)-4-페녹시]벤조산 에틸 에스테르를 얻는다. 에탄올(40ml)중에 이 에스테르(4.17g)를 용해시킨 용액을 물(80ml) 중에 수산화나트륨(2.0g)을 용해시킨 용액으로 처리한다. 이 용액을 환류하에서 1시간 동안 가열시킨 후 실온에서 18시간 동안 방치시킨다. 용액을 증발시킴으로써 용적을 대략 반으로 하여 아세트산으로 산성화시킨다. 침전을 여과시키고 물로 세척
실측치 : C70.34, H5.57, N8.59
C19H18N2O3
요구치 : C70.78, H5.63, N8.69%
[실시예 6]
4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르 푸마레이트
나트륨 하이드라이드(광물유중의 50% 현탁액 3.17g)를 무수 N,N-디메틸-포름아미드(100ml)중의 1-(4-하이드록시벤질)이미다졸(11.50g)교반 혼합물에 실온에서 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨 후 100℃에서 30분간 가열한다. 다음에 혼합물을 냉각시키고 에틸 브로모아세테이트(11.04g)를 교반하면서 적가한다. 생성된 혼합물을 증기욕상에서 9시간 동안 가열한 후 물에 주가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 충분히 수세한다음 Na2SO4로 잘 건조시킨다. 용매를 증발시켜 유(油)분을 얻고 실리카겔상에서 크로마토 그라피한다. 처음 클로로포름으로 용출시키면 약간의 불순물이 나타나고 계속 광물유로 추출하면 순수 생성물이 얻어진다. 목적분획을 함유하는 생성물을 합하여 증발시켜 유분(13.90g)을 얻는다. 일부를 에테르에 용해시키고 이 용액을 푸마르산의 에테르성 용액과량으로 처리한다. 고체를 여과시키고 에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점 99 내지 101℃의 4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르 푸마레이트를 얻는다.
실측치 : C57.16, H5.29, N7.40
C14H15N2O3ㆍC4H4O4
요구치 : C57.44, H5.36, N7.44%
[실시예 7]
4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트산 하이드로클로라이드
농염산(10ml)중에 4-(1-이미다졸릴메틸) 페녹시아세트산 에틸 에스테르 (6.0g)를 용해시킨 용액을 100℃에서 8시간 동안 가열한 후 증발시켜 유분을 얻고 에틸 아세테이트와 같이 연마시킴에 따라 응고된다. 고체를 수성 아세토니트릴로 2회 결정화시키면 융점 107 내지 110℃의 4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트산 하이드로클로라이드(4.84g)를 얻는다.
실측치 : C50.24, H5.31, N9.83
C12H12N2O3HClㆍH2O
요구치 : C50.28, H5.23, N9.77%
[실시예 8]
4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트아미드
에탄올(10ml)에 4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트산 에틸 에스테르(2.0g)를 용해시킨 용액과 농수성암모니아(비중 0.880)를 환류하에서 2시간 가열한 후 증발시킨다. 잔류물을 메탄올과 2-부탄온 혼합물로 결정화시켜 융점 173 내지 174℃의 4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트아미드(1.31g)를 얻는다.
실측치 : C62.42, H5.76, N17.40
C12H13N3O2
요구치 : C62.32, H5.67, N18.17%
[실시예 9]
N-메틸-4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트아미드
33% 에탄올성 메틸아민중에 4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트산 에틸 에스테르(1.02g)를 용해시킨 용액을 24시간 동안 정치시킨다. 이 용액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/가솔린으로 결정화시켜 융점 124 내지 125℃의 N-메틸-4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트아미드(0.61g)를 얻는다.
실측치 : C63.44, H6.21, N17.25
C13H15N3O2
요구치 : C63.66, H6.16, N17.13%
[실시예 10]
1-[4-(테트라졸-5-일메톡시)벤질]이미다졸
A. 나트륨 하이드라이드(광물유중의 50% 현탁액 1.92g)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(100ml) 중의 1-(4-하이드록시벤질)이미다졸(7.08g) 교반용액에 0℃에서 조금씩 가한 후 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 클로로아세토니트릴(2.96g)을 교반하면서 2분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 밤새 정치시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 혼합물을 여과한다. 여액
B. 니트릴(2.13g), 나트륨아지드(3.25g) 및 염화암모늄(2.67g)을 N,N-디메틸포름아미드중의 증기욕상에서 4시간 동안 가열한다. 다음에 이 용액을 증발건조시키고 수 ml의 물을 잔류물에 가한다. 고체를 여과하여 수집하고 에탄올로 결정화시키면 융점 189 내지 191℃의 1-[4-(테트라졸-5-일메톡시)벤질]이미다졸(0.88g)을 얻는다.
실측치 : C56.04, H4.73, N33.05
C12H12N6O
요구치 : C56.24, H4.72, N32.80%
[실시예 11]
A. 1-(4-하이드록시-3-메톡시)벤질이미다졸
이미다졸(20.4g)과 4-(하이드록시-3-메톡시)벤질 알콜(46.25g)의 혼합물을 160℃에서 2시간동안 가열한다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 생성물을 에탄올/가솔린으로 2회 결정화시켜 융점 159 내지 160℃의 1-(4-하이드록시-3-메톡시)벤질 이미다졸(48.7g)을 얻는다.
실측치 : C64.73 H5.98 N13.70
C11H12N2O2
요구치 : C64.69 H5.90 N13.67%
B. 4-(1-이미다졸릴 메틸)-2-메톡시페녹시아세트산 에틸 에스테르
나트륨 하이드라이드(광물유중의 50% 현탁액 3.8g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(150ml) 중의 1-(4-하이드록시-3-메톡시)벤질 이미다졸(14.3g)교반용액에 0℃에서 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시킨다. 에틸 브로모아세테이트(11.69g)를 교반하면서 5분에 걸쳐 가하고 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 과량의 나트륨 하이드라이드를 분해시키기 위해 물 수ml를 가하고 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름으로 용출시켜 광물유와 약간의 불순물을 얻는다.
클로로포름/에탄올(20 : 1)로 용출시켜 고체를 얻고 에틸아세테이트/가솔린으로 결정화시키면 융점 91℃의 4-(1-이미다졸릴 메틸)-2-메톡시페녹시아세트산 에틸 에스테르(.02g)를 얻는다.
실측치 : C61.94 H6.26 N9.69
C15H18N2O4
요구치 : C62.05 H6.25 N9.65%
[실시예 12]
4-(1-이미다졸릴 메틸)-2-메톡시페녹시아세트아미드
4-(1-이미다졸릴 메틸)-2-메톡시페녹시아세트산 에틸 에스테르를 암모니아
실측치 : C59.39 H5.83 N16.07
C13H15N3O3
요구치 : C59.75 H5.78 N16.08%
[실시예 13]
2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르
실시예 11B에서 기술된 바대로 2-(1-이미다졸릴메틸)페놀을 무수 N,N-디메틸포름 아미드중의 나트륨하이드라이드로 처리하고 이어서 에틸 브로모아세테이트로 처리하여 2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르를 유상으로 얻으며 이는 더 이상 확인하지 않고 사용된다.
[실시예 14]
2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트산
2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르(1g)를 물(10ml) 중의 수산화칼륨(0.5g) 용액중 증기욕상에서 30분간 가열하고 이 용액을 실온에서 18시간 동안 정치시킨다. 이 용액을 소량의 용적으로 증발시킨 후 초산으로써 pH5로 산성화시킨다. 여과하여 고체를 수집하여 물로 결정화시키면 융점 213 내지 214℃의 2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 아세트산(0.26g)이 얻어진다.
실측치 : C61.83 H5.24 N12.34
C12H12N2O3
요구치 : C62.05 H5.21 N12.06%
[실시예 15]
A. 1-(5-클로로-2-하이드록시)벤질이미다졸
크실렌(200ml) 중의 4-클로로-2-디메틸아미노메틸페놀(30.0g)과 이미다졸(11.75g) 용액을 환류하에서 3.5시간동안 가열한다. 용액을 증발시키고 잔류물을 약간의 에틸아세테이트와 같이 연마시켜 결정화를 유도한다. 생성물을 에틸 아세테이트/가솔린으로 결정화시켜 융점 142 내지 144℃의 1-(5-클로로-2-하이드록시)벤질이미다졸(15.91g)을 얻는다.
실측치 : C57.33 H4.36 N13.45
C10H9ClN2O
요구치 : C57.56 H4.35 13.43%
B. 4-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르
실시예 11B에서 기술된 바대로 1-(5-클로로-2-하이드록시)벤질이미다졸을 무수 N,N-디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드로 처리한후 에틸 브로모아세테이트로 처리하면 융점 108 내지 110℃(에틸아세테이트/가솔린으로부터)의 4-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르를 얻는다.
실측치 : C56.80 H4.83 N9.16
C14H15ClN2O3
요구치 : C57.06 H5.06 N9.51%
[실시예 16]
4-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산
4-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르를 실시예 14의 방법에 의해 가수분해하여 융점 222 내지 224℃의 (물로부터) 4-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산을 얻는다.
실측치 : C53.95 H4.10 N10.52
C12H11ClN2O3
요구치 : C54.04 H4.16 N10.50%
[실시예 17]
4-클로로-2-(1-이미다졸릴 메틸)페녹시아세트아미드
실시예 8에서 기술된 바대로 4-클로로-2-(1-이미다졸릴 메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르를 암모니아로 처리하여 융점 162 내지 164℃의 (이소프로판올/가솔린으로부터) 4-클로로-2-(1-이미다졸릴 메틸)페녹시 아세트 아미드를 얻는다.
실측치 : C53.91 H4.51 N15.79
C12H12ClN3O
요구치 : C54.23 H4.57 N15.81%
[실시예 18]
4-[2-(1-이미다졸릴)페녹시]부티르산 에틸 에스테르
실시예 3에서 기술된 바대로 1-(2-하이드록시벤질)이미다졸을 나트륨 하이드라이드로 처리한 후 에틸 4-브로모부티레이트로 처리하여 4-2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시부티르산 에틸 에스테르를 유상으로 얻는다.
생성물 일부를 에탄올 소량에 용해시키고 용액을 옥살산의 포화 디에틸 에테르 용액 초과량으로 처리한다. 고체를 여과시키고 에틸 아세테이트/가솔린으로 결정화시켜 융점 76 내지 81℃의 4-2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시 부티르산 에틸에스테르 옥살레이트를 얻는다.
실측치 : C56.76 H5.88 N7.43
C16H20N2O3
요구치 : C57.13 H5.86 N7.41%
[실시예 19]
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시]부티르산
실시예 14의 방법에 의해 4-[2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시]부티르산 에틸 에스테르를 가수분해하여 융점 150 내지 152℃의 (물로부터) 4-[2-(1-이미다졸릴 메틸)페녹시]부티르산을 얻는다.
실측치 : C64.27 H6.29 N10.71
C14H16N2O3
요구치 : C64.59 H6.19 N10.76%
[실시예 20]
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시메틸]벤조니트릴
실시예 1B의 방법에 의해 2-(1-이미다졸릴메틸)페놀을 나트륨 하이드라이드와 무수 N,N-디메틸포름아미드중의 4-브로모메틸벤조니트릴로 처리하여 융점 116 내지 118℃(에틸아세테이트/가솔린으로부터)의 4-[2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시메틸]벤조니트릴을 얻는다.
실측치 : C74.64 H5.16 N14.65
C18H15N3O
요구치 : C74.68 H5.22 N14.52%
[실시예 21]
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시메틸]벤즈아미드
4-[2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시메틸]벤조니트릴(1.0g)을 에탄올(10ml)에 용해시키고 30% 과산화수소(5ml)를 가한 후 6N 수산화나트륨용액(5ml)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 1 3/4시간 동안 가열한 후 소량의 용적으로 증발시킨다. 고체를 여과시키고 에탄올/가솔린으로 결정화시켜 융점 209 내지 211℃의 4-[2-(1-이미다졸릴메틸)페녹시에틸]벤즈아미드(0.60g)을 얻는다.
실측치 : C69.97 H5.70 N13.28
C18H17N3O2
요구치 : C70.34 H5.57 N13.67%
[실시예 22]
5-[4-(2-이미다졸-1-일메틸)페녹시메틸]페닐-테트라졸
실시예 10에서 기술된 바대로 4-[2-(1-이미다졸릴 메틸)페녹시메틸]벤조니트릴을 나트륨아지드와 염화암모늄으로 처리하여 융점 232 내지 234℃의 (메탄올/에틸아세테이트로부터) 5-[4-(2-이미다졸-1-일메틸)페녹시메틸]페닐테트라졸을 얻는다.
실측치 : C64.74 H4.84 N25.69
C18H16N6O
요구치 : C65.06 H4.82 N25.30%
[실시예 23]
A. 1-(2-하이드록시벤질)이미다졸 하이드로브로마이드
48% 브롬화수소산(150ml) 중의 1-(3-메톡시벤질)이미다졸(18.1g) 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한 후 증발시켜 농축유를 얻는다. 디에틸에테르와 같이 연마하여 고체를 얻고 이소프로판올로 결정화시켜 융점 126 내지 128℃의 1-(3-하이드록시벤질)이미다졸 하이드로브로마이드(19.25g)를 얻는다.
측정치 : C46.46 H4.27 N11.17
C10H10N2O
요구치 : C47.07 H4.35 N10.98%
B . 3-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르 푸마레이트
나트륨 하이드라이드(광물유중 50% 현탁액 3.2g)를 무수 N,N-디메틸포름아2 4
유분을 소량의 에탄올에 용해하고 푸마르산의 디에틸 에테르 용액을 과량 가한다. 고체를 여과시키고 에틸 아세테이트로 결정화하면 융점 85 내지 86℃의 3-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르 푸마레이트가 얻어진다.
측정치 : C57.50 H5.35 N7.39
C14H16N2O3ㆍC4H4O4
요구치 : C57.44 H5.36 N7.44%
[실시예 24]
3-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 하이드로클로라이드
실시예 7의 방법에 따라 3-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 에틸 에스테르 유리염기를 농염산으로 가수분해하면 융점 179 내지 181℃ (아세토니트릴 수용액으로부터)의 3-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 하이드로클로라이드가 얻어진
측정치 : C53.23 H4.84 N10.65
C12H12N2O3ㆍHCl
요구치 : C53.64 H4.88 N10.43%
[실시예 25]
4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시아세트산 하이드로클로라이드(1g)를 증류수 (900ml)에 가하고 염산으로 pH를 5로 조정한다. 염화나트륨(18g)을 가하여 용액의 부피를 2l로 만든다. 최종 생성된 용액을 영국 약전 1973 추보판 121의 무균 시험법을 행할 수 있도록 10ml 유리바이알에 무균상태하에서 세균방지 여과기를 통해 여과시킴으로써 멸균시킨다.
[실시예 26]
캅셀제는 다음 성분이 혼합되어 있다.
Figure kpo00007
성분들을 혼합하여 과립화한 후 원하는 크기의 경질젤라틴 캅셀에 충진시킨다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 페놀을 알카리금속 하이드라이드와 반응시킨 후 일반식(Ⅲ)의 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Hal-Y-Z (Ⅲ)
    상기식에서, R1은 수소, C1내지 C4저급알킬, C1내지 C4저급알콕시 또는 할로겐이며 ;
    Y는 (CH2)n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다) 또는 다음 구조식의 그룹이고 ;
    Figure kpo00009
    Z는 CO2R2(여기서, R2는 수소 또는 C1내지 C4저급알킬이다), CONHR3(여기3 1 4
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
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