Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych N-benzyloimidazolu pod¬ stawionych w pierscieniu fenylowym grupami kwa¬ sowymi i polarnymi. Zwiazki te posiadaja zdolnosc selektywnego hamowania dzialania enzymu synte¬ tazy tromboksanowej bez znaczacego wplywu ha¬ mujacego na dzialanie enzymów syntetazy prosta- cyklinowej lub cyklooksygenazy. Pochodne N-ben¬ zyloimidazolu moga wiec byc uzyteczne na przy¬ klad w leczeniu zakrzepicy, niedokrwienia serca, udaru, przejsciowego ataku niedokrwienia, migre¬ ny i powiklan naczyniowych u diabetyków.Nowe pochodne N-benzyloimidazolu wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzo¬ rem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkildwa o 1—4 atomach wegla, grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorow¬ ca, Y oznacza grupe o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 lub grupe o wzo¬ rze 2, Z oznacza grupe o wzorze C02R2, grupe o wzorze CONHR8, grupe o wzorze CON(R4)2, gru¬ pe CN lub grupe tetrazolilowa, w których to wzo¬ rach R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla a kaz¬ dy z podstawników R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub dwie grupy R4, wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, i ewentual- 10 15 20 30 nie moga miec postac dopuszczalnych farina- ceutycznie kwasowych soli addycyjnych i ich bio- prekursorów.Nowe zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie do hamowania dzialania enzymu syntetazy trorir- boksanowej u zwierzat i ludzi, nie wywierajac przy tym znaczacego wplywu hamujacego na dzialanie enzymów syntetazy prostacykliny lub cyklooksy¬ genazy. Zastosowanie tych zwiazków w leczeniu polega na podawaniu zwierzetom lub ludziom sku~.. tecznej dawki zwiazku o wzorze 1 lub jego dopuszV czalnej farmaceutycznie soli albo kompozycji far¬ maceutycznej zawierajacej ten zwiazek lub jego sól i dopuszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Uzyteczne w leczeniu sa równiez dopuszczalne farmaceutycznie bioprekursory zwiazku o wzorze 1. Uzywane w tekscie okreslenie „dopuszczalny far¬ maceutycznie bioprekursor" zwiazku o wzorze 1 oznacza zwiazek o budowie rózniacej sie od bu¬ dowy zwiazku o wzorze 1, który tym niemniej, po podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi, ulega prze¬ ksztalceniu w ciele pacjenta w zwiazek o wzorze 1.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole ad¬ dycyjne zwiazku o wzorze 1 sa solami z kwasami zawierajacymi dopuszczalne farmaceutycznie anio¬ ny, takimi jak na przyklad chlorowodorek, bro- mowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwasny fosforan, octan, maleinian, fumaran, 123 985123 985 mleczan, winian, cytrynian, glukonian, bursztynian i p-toluenosulfonian.Uzywane w opisie okreslenie „chlorowiec" ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupy alkilowe lub alkoksylowe stanowiace podstawni¬ ki wytwarzanego zwiazku zawierajace 3 lub wie¬ cej atomów wegla i grupy alkanoilowe zawiera¬ jace 4 atomy wegla moga byc grupami o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te zwiaz¬ ki, w których R1 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa a Z oznacza grupe C02H lub CONH2.Jedna korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 sta- fcojvia, te, tw \Kórych Y oznacza lancuch alkile no¬ wy o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza grupe me¬ tylenowa a druga iwiazki o wzorze 1, w których Y oznacza grupe bejnzylowa, zwlaszcza grupe ben¬ zylowa podstawiona w polozeniu 4.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa: kwas 2-/1-imidazolilometyloM-metylofenoksyoctowy, 4- [2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksy]butyramid, kwas 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksyme- tylo]benzoesowy, kwas 4-/l-imidazolilometylo/feno- ksyoctowy, 4-/l-imidazolilometylo/fenoksyacetamid i kwas 3-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowy.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 we¬ dlug wynalazku polega na poddaniu w pierwszym rzedzie fenolu o wzorze 3, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego a nastepnie z halogenkiem o wzorze Hal-Y-Z, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Reakcje prowadzi sie dogodnie dodajac 1 równo¬ waznik wodorku metalu alkalicznego, na przyklad wodorku sodu, do roztworu fenolu o wzorze 3 w suchym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad N,N-dwumetyloformamidzie. Wodorek stosuje sie dogodnie w postaci dyspersji w oleju mineralnym. Reagenty miesza sie w temperaturze pokojowej, przy czym wstepna faza reakcji jest zwykle zakonczona w ciagu 1—2 godzin. Jednak, jezeli reakcja przebiega wolno, mieszanine reakcyj¬ na mozna podgrzewac, na przyklad w temperatu¬ rze 100°C przez okres 30—60 minut, w celu za¬ pewnienia, ze caly wodorek sodu przereaguje i wo¬ dór przestanie sie wydzielac.Roztwór chlodzi sie i dodaje sie halogenek o wzorze Hal-Y-Z, korzystnie w ilosci 1 równo¬ waznika lub w niewielkim, na przyklad 10°/« nad¬ miarze. Reakcja przebiega az do zakonczenia w temperaturze pokojowej ale czasami korzystne jest ogrzanie mieszaniny reakcyjnej, na przyklad do temperatury 1G0°C w celu przyspieszenia przebie¬ gu reakcji. Czas potrzebny na praktyczny prze¬ bieg reakcji do konca bedzie naturalnie zalezny od dokladnych warunków i temperatury, do której ogrzewa sie reagenty, jak równiez od charakteru reagentów bioracych udzial w reakcji.Stwierdzono jednak, ze nawet slabiej* reaktyw¬ ne zwiazki przereagowuja na ogól praktycznie calkowicie w okresie 9 godzin w temperaturze 100°C. Produkt reakcji poddaje sie dalszej obróbce w znany sposób, na przyklad usuwajac rozpusz¬ czalnik pod obnizonym cisnieniem lub wylewajac mieszanine reakcyjna do wody w celu wykrysta¬ lizowania produktu. Surowy produkt oczyszcza Sie przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem i przemywa a ponadto, w razie potrzeby, moze byc oczyszczony 5 dalej na drodze krystalizacji lub metoda chromato¬ graficzna.Oczywiscie pewne grupy Z moga byc otrzymane przez reakcje transformacji chemicznej, przy czym takie mozliwosci sa dobrze znane fachowcom. Tak 10 wiec przykladowo, zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe karboksylowa moga byc otrzy¬ mane na drodze hydrolizy odpowiednich estrów, w których Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzo¬ rze C02R2, w którym R2 oznacza nizsza grupe alki- 15 Iowa.Alternatywnie, dzialanie na te estry amoniakiem daje amidy o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe CONHa. Amidy te mozna ewentualnie otrzymac na drodze hydrolizy zwiazku o wzorze 1, w któ- 20 rym Z oznacza grupe cyjanowa, prowadzonej przy uzyciu stezonego kwasu solnego lub, w przypadku nitryli aromatycznych, wodoronadtlenku metalu alkalicznego. Kwasowa hydroliza nitryli moze byc przeprowadzona równiez do wytwarzania odpo- 25 wiednich kwasów o wzorze 1, w którym Z ozna¬ cza grupe karboksylowa.Kwasy te mozna przeksztalcic dalej znanymi metodami w rózne pochodne, na przyklad wytwa¬ rzajac chlorek kwasowy przez dzialanie chlorkiem 30 tionylu, a nastepnie poddajac otrzymany zwiazek reakcji z amoniakiem lub nizsza (Ci—C4) alkilo- amina otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze CONHR*, w którym R8 oznacza odpowiednio atom wodoru lub nizsza 35 grupe alkilowa albo alternatywnie poddajac chlo¬ rek kwasowy reakcji z dwu-nizsza-alkiloamina lub z pirolidyna albo piperydyna, przy czym otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze CON(R42. Kwas mozna równiez 40 poddac reakcji z N,N-karbonyloimidazolem i na wytworzony addukt podzialac nizsza alkiloamina lub amidem, przy czym otrzymuje sie N-podsta- wione produkty amidowe.Zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe 45 tetrazolilowa, otrzymuje sie z pochodnej cyjanowej przez poddanie go reakcji z azydkiem sodu i chlor¬ kiem amonu. Wszystkie te reakcje sa dobrze znane a warunki ich prowadzenia, jako konwencjonalne, beda oczywiste dla znawców przedmiotu. 50 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 zwykle sa zna¬ ne i moga byc wytwarzane znanymi metodami.Mozna je otrzymac z fenolu o wzorze 4, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza grupe odszczepialna, na przyklad grupe dwume- 55 tyloaminowa lub atom chlorowca, przez reakcje z imidazolem lub, w przypadku meta-hydroksy- -benzyloimidazoli, przez reakcje z sola sodowa otrzymana przez reakcje imidazolu z wodorkiem sodu. 60 Zwiazki o wzorze 1 odznaczaja sie jak stwier¬ dzono zdolnoscia do aktywnego hamowania dzia¬ lania enzymu syntetazy tromboksanowej, nie wply¬ wajac przy tym w znaczacym stopniu na dzia¬ lanie enzymów syntetazy prostacykliny lub cyklo- 65 oksygenazy.5 123 985 6 W zwiazku z posiadanymi wlasciwosciami zwiaz¬ ki o wzorze 1 sa cennymi srodkami leczniczymi, uzytecznymi w róznych przypadkach klinicznych charakteryzujacych sie brakiem równowagi pro- stacyklina/tromboksan A2. Z podanych nizej przy¬ czyn wspomniane przypadki kliniczne obejmuja zakrzepice, niedokrwienie serca, udar, przejsciowy atak niedokrwienia, migrene i powiklania naczy¬ niowe u diabetyków.Na drodze doswiadczalnej ustalono, ze w wiek¬ szosci tkanek glównym produktem metabolizmu kwasu arachidonowego jest któras z dwóch nie¬ trwalych substancji, tromboksan A(TxA2) lub pro- stacyklina (PGI2). /Proc.Nat.Acad. USA, 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). W wiekszosci przypadków prostaglandyny PGE2, PGF2 i PGD2 sa produktami ubocznymi, wystepujacymi na tej drodze biosyntezy we wzglednie malej ilosci. Odkrycie tromboksanu A2 i prostacykliny znakomicie poprawilo nasze zro¬ zumienie mechanizmu homeostazy, czyli zastoju na¬ czyniowego, bowiem prostacyklina jest silnym srodkiem rozszerzajacym naczynia i hamujacym tworzenie sie skupisk plytek krwi.Biorac pod uwage te ostatnia ceche prostacy¬ kliny mozna stwierdzic, ze jest ona najsilniejsza z odkrytych dotychczas substancji endogennych.Enzym syntetazy prostacykliny usytuowany jest w warstwie sródblonkowej ukladu naczyniowego i zasilany jest endoperoksydaza uwalniana przez plytki krwi kontaktujace sie ze sciankami naczy¬ nia. Wytworzona w ten sposób prostacyklina od¬ grywa wazna role zapobiegawcza przeciw tworze¬ niu sie zlogów na sciankach naczynia. (Prostaglan¬ dins, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 273, 765).Tromboksan A2 syntetyzuje enzym syntetazy tromboksanowej znajdujacy sie na przyklad w plytkach krwi. Tromboksan A2 jest silnym srod¬ kiem zwezajacym naczynia i substancja ulatwia¬ jaca zlepianie plytek krwi.Tak wiec, dzialanie tromboksanu jest wprost przeciwne do dzialania prostacykliny. Jezeli z ja¬ kiegokolwiek powodu tworzenie prostacykliny przez uklad naczyniowy zostanie uszczuplone, wtedy en¬ doperoksydaza wytwarzana podczas kontaktowania sie plytek krwi ze scianka naczynia ulega wpraw¬ dzie przeksztalceniu w tromboksan, ale nie jest skutecznie przeksztalcana w prostacykline (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3).Zmiana stanu równowagi prostacyklina/trombok- san na korzysc drugiej z tych substancji moze prowadzic do zlepiania plytek krwi, skurczu na¬ czyniowego (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer.J.Cardiology, 1978, 41, 787) i miazdzycowej zakrzepicy (Lancet (i) 1977, 1216). Wiadomo rów¬ niez, ze w wywolanej doswiadczalnie miazdzycy naczyn wytwarzanie prostacykliny jest tlumione, natomiast tworzenie tromboksanu A2 jest wzmo¬ zone (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 i 1035). Z tego wzgledu tromboksan A2 dziala jako czynnik przy¬ czynowy róznych przypadków dusznicy bolesnej, zawalu miesnia sercowego, naglych zgonów i uda¬ rów serca (Throb.Haemostasis, 1977, 38, 132).JSadania prowadzone na królikach wykazuja, ze zmiany ECG wystepujace zwykle w takich warun¬ kach wywolywane sa bezposrednim wstrzyknieciem do serca zwierzecia swiezo przygotowanego trom¬ boksanu A2 (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch and J.Fried, Academic Press 1977, str. 189).Uwaza sie te technike za reprezentujaca jedy¬ nie w swoim 'rodzaju model zwierzecy ataków serca pacjentów cierpiacych na chorobe wiencowa, która stosuje sie do wykazywania, ze podawanie zwiazków uwazanych za przeciwdzialajace wply¬ wom tromboksanu A2, zabezpiecza króliki przed niekorzystnymi skutkami wstrzykniecia trombok¬ sanu A2.Innym polem, na którym brak równowagi PGI2/ TxA2 uwazany jest za czynnik przyczynowy, jest migrena. Migrenowy ból glowy zwiazany jest ze zmianami wewnatrz- i zewnatrz- mózgowego prze¬ plywu krwi, zwlaszcza z poprzedzajacym ból glo¬ wy obnizeniem przeplywu mózgowego krwi, po którym nastepuje rozszerzenie naczyn w obu obsza¬ rach naczyniowych w tej fazie bólu.Zanim ból glowy rozwinie sie, wzrastaja pozio¬ my zawartosci 5-hydroksytryptaminy we krwi, co nasuwa przypuszczenie, ze in vivo nastepuje zle¬ pianie plytek krwi i uwalnianie aminy z nagro¬ madzonych zlogów. Wiadomo, ze plytki krwi pa¬ cjentów cierpiacych na migrene sa bardziej sklon¬ ne do zlepiania sie niz plytki krwi innych. (J.Chin.Pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101).Ponadto, postuluje sie obecnie, ze anomalie w funkcjach plytek krwi sa nie tylko glównym czyn¬ nikiem wystepujacym w patogenezie ataków mi¬ greny ale, ze w rzeczywistosci sa najwazniejsza przyczyna tych ataków. (Lancet (1), 1978, 501).Czyli lek, który selektywnie modyfikuje funkcjo¬ nowanie plytek krwi w kierunku hamowania two¬ rzenia sie tromboksanu A2, móglby byc uwazany za korzystny w leczeniu migreny.Zaburzenia zachowania sie plytek krwi zauwa¬ zono u chorych na cukrzyce (mellitus) (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i) 235). Wiadomo, ze chorzy na cukrzyce sa szczególnie podatni na po¬ wiklania funkcji naczyn wloskowatych, miazdzy¬ cowe stwardnienie naczyn i zakrzepice, przy czym za przyczyne patalogicznych objawów naczynio¬ wych uwaza sie nadreaktywnosc plytek krwi. Ply¬ tki krwi diabetyków wytwarzaja wieksze ilosci TxB2 i dwualdehydu malonowego/sympozjum „Dia- betes and Thrombosis — Implications for Thera- py", Leeds U.K. kwiecien 1979).Wykazano równiez, ze u szczurów z wywolana doswiadczalnie cukrzyca, wytwarzanie prostacykli¬ ny jest obnizone, a syntetyzowanie z plytek krwi TxA2 wzrasta (IV International Prostaglandin Con-, ference, Washington, D.C. maj 1979).Zaburzenie równowagi miedzy prostacyklina i TxA2 uwazane jest za przyczyne powiklan na¬ czyniowych u diabetyków. Powiklaniom tym moze wiec zapobiegac inhibitor syntetazy TxA2, ktdry móglby znalezc w tej dziedzinie zastosowanie kli¬ niczne.Aspiryna i wiekszosc innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych hamuje wytwarzanie en¬ zymu cyklooksygenazy. Skutkiem cizialania tych 10 15 20 25 30 3S 40 45 50 55 607 123 985 8 srodków jest przerwanie tworzenia sie endoperok- sydów PGG2/H2, co w konsekwencji obniza po¬ ziom zawartosci zarówno prostacykliny jak i trom- boksanu A2. Aspiryna i podobne do niej leki prze¬ szly kliniczna ocene ich wartosci jako srodków za¬ pobiegajacych udarowi i atakowi serca (new En- gland and J.Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, 8301).Chociaz uzyskano pewne zachecajace rezultaty stosujac te leki, to jednak w omówionych warun¬ kach klinicznych bardziej cenny bylby srodek, któ¬ ry specyficznie zapobiega tworzeniu sie trombok¬ sanu A2 przy pozostawieniu uszczuplonej biosynte¬ zy prostacykliny (Lancet, (ii), 1978, 780).Wplyw zwiazków a wzorze 1 na enzym synte¬ tazy tromboksanowej, enzym syntetazy prostacy¬ kliny i enzym cyklooksygenazy okreslano w naste¬ pujacych próbach enzymatycznych prowadzonych in vitro. 1. Cyklooksygenaza.Mikrosomy pecherzyków nasiennych barana (Bio- chemistry, 1971, 10, 2372) inkubuje sie w kwasie arachidonowym (100 fiM : 1 min. : 20°C) w celu wytworzenia PGH2 i równe objetosci mieszaniny reakcyjnej wstrzykuje sie do strumienia wodoro¬ weglanu Krebsa w temperaturze 37°C [zawieraja¬ cych mieszanine antagonistów (Nature, 1978, 218, U35) i indometacyny (Brit.J.Pharmacol., 1972, 45, 451], którym zalewa sie spiralnie uciety pasek z aorty królika (Nature, 1969, 223, 29). Zdolnosc badanego zwiazku do hamowania enzymu mierzy sie przez porównanie wzrostów cisnienia izometrycz- nego wytwarzanego przez PGH2 pod nieobecnosc badanego zwiazku i nastepujacej po tym wstepnej inkubacji enzymu z badanym zwiazkiem w ciagu 5 minut. 2. Synteza prostacykliny (PGI2).Mikrosomy aorty swini (Nature, 1976, 263, 663) in- kubuje sie (30 sek. : 22°C) z PGH2 otrzymanym jak w punkcie 1 i równe objetosci poddaje sie próbie biologicznej opisanej w punkcie 1. Wy¬ twarzanie PGI2 mierzy sie posrednio przez wy¬ znaczenie spadku cisnienia wywolanego PGH2, przy czym PGI2 jako taki nie kontaktuje sie z aorta.Spadkowi temu mozna calkowicie zapobiec przez wstepne inkubowanie enzymu z selektywnym in¬ hibitorem syntetazy PGI2, kwasem 15-hydropero- ksyarachidonowym (Prostaglandins, 1976, 12, 715).Badany zwiazek inkubuje sie z kolei wstepnie z enzymem w ciagu 5 minut i mierzy sie jego zdolnosc do zapobiegania temu spadkowi. 3. Synteza tromboksanu A2.Mikrosomy plytek ludzkiej krwi traktowanej wstepnie indometacyna {Science 1976, 193, 163) in¬ kubuje Sie (2 min. : 0°C) z PGH2 otrzymanej jak podano w punkcie 1 i równe objetosci mieszaniny reakcyjnej przelewa sie przez dwie spirale aorty krojifca oddzielone zwojem opózniajacym (2 mi- nutjf). r v OtJÓzriienie jest potrzebne aby umozliwic sele¬ ktywny rozklad bardziej nietrwalego tromboksanu A2 (Proc.Nat.Acad.Sci., 1975, 72, 2994), który po¬ zwala na ^dokonanie selektywnego pomiaru wzro¬ stu cisnienia /izomerycznego odpowiadajacego wy- twprzonemu TxA2 i pozostalemu PGH2. Badany zwiazek inkubuje sie wstepnie, w ciagu 5 minut z enzymem a jego zdolnosc do hamowania enzymu syntetazy tromboksanowej okresla sie wyznacza¬ jac obnizenie skladnika TxA2 w cisnieniu izome- 5 trycznym.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku badane w opisany sposób okazaly sie zdolne do hamowania enzymu syntetazy tromboksanowej.Wyniki tych badan zestawiono w tablicy, w której podano stezenie molowe kazdego z badanych zwiaz¬ ków powodujace 50% zmiane wplywu omawianego enzymu na cisnienie izometryczne, czyli wywolu¬ jace 50% hamowanie tego enzymu.Tablica Przyklad II IV V VII viii xxiv Stezenie molowe powodujace 50% hamowania (1) syntetazy tromboksa¬ nowej 8,2-10-» 2,4-10"* 4,7-10"8 1,0-10"11 4,6 -10"8 4,5-10"« (2) cyklo¬ oksygenazy 10"4 io-* io-* (3) synteta¬ zy prosta¬ cykliny 10"4 10"4 Wyniki podane w tablicy wskazuja, ze wszy¬ stkie badane zwiazki powoduja 50% hamowanie enzymu syntetazy tromboksanowej, w stezeniu mo¬ lowym 1,0-lO-5 lub nizszym, a w kilku przypad¬ kach powoduja 50% hamowanie w stezeniu 10-8 lub nizszym.Sposród zwiazków badanych pod katem hamo¬ wania enzymu cyklooksygenazy zaden nie powo¬ duje 50% hamowania przy stezeniu molowym 10-4 lub nizszym, a ich zdolnosc do hamowania tego enzymu, jest co najmniej 2100 razy mniejsza niz ich zdolnosc do hamowania enzymu syntetazy tromboksanowej.„Sposród zwiazków badanych pod katem hamo¬ wania enzymu syntetazy prostacykliny zaden nie powoduje 50% hamowania w stezeniu molowym nizszym niz 2000 razy wieksze od stezenia, przy którym wywoluja one 50% hamowanie enzymu syntetazy tromboksanowej, czyli ze wszystkie ba¬ dane zwiazki byly co najmniej 2000 razy silniej¬ sze jako inhibitory syntetazy tromboksanowej niz syntetazy prostacykliny.Oczekuje sie, ze wszystkie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, przebadane w opi¬ sany sposób, dadza wyniki zawarte w takim za¬ kresie, jaki okreslono dla zwiazków zbadanych.Ponadto opisano próbe in vitro pomiaru hamo¬ wania zlepiania sie plytek krwi ludzkiej, która po¬ zwala spodziewac sie skutecznosci klinicznej srod¬ ków antytrombotycznych (Lancet (ii), 1974, 1223, JT.Exp.Med., 1967, 126, 171).W tym tekscie obie substancje skuteczne kli¬ nicznie — aspiryna i sulfinopirazon wykazuja aktywnosc w hamowaniu in vitro wplywu róznych srodków powodujacych zlepianie plytek krwi, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 123 985 10 W celu wykazania antytrombotycznego dziala¬ nia leków opisano równiez wiele badan prowadzo¬ nych in vivo na zwierzetach.Wstrzykniecie donaczyniowe kwasu arachidono- wego powoduje smierc królików, gdyz wywoluje sklejanie sie plytek krwi w grudki, tworzace za¬ tor w plucach. W tym przypadku skuteczna kli¬ nicznie aspiryna (Agents and Actions, 1977, 1, 481) i sulfinopirazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) za¬ bezpieczaja króliki przed smiercia na skutek wstrzykniecia kwasu. Sulfinopirazon wykazuje rów¬ niez zdolnosc do zapobiegania tworzenia sie skupisk plytek krwi w petli, znajdujacej sie poza cialem, aorty brzusznej szczurów in vivo (Thromb.Diathes.Haem. 1973, 30, 138).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych dawke jednostkowa zwiaz¬ ku wraz z takimi dodatkami jak skrobia kukury¬ dziana, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy, kwas alginowy, laktoza, stearynian magnezu, „Pri- mogel" (znak towarowy) lub talk. Tabletki te otrzymuje sie zwykle przez granulowanie zmiesza¬ nych skladników i napelnianie otrzymanym gra¬ nulatem twardych zelatynowych kapsulek o takich rozmiarach, aby zawieraly odpowiednia ilosc sklad¬ ników.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez podawac dro¬ ga pozajelitowa, na przyklad domiesniowo, dozyl¬ nie lub podskórnie.Do tych celów najbardziej uzyteczne sa jalowe roztwory wodne, które moga zawierac inne sklad¬ niki rozpuszczalne, takie jak substancje tonujace lub regulujace wartosc pH. Zwiazki mozna do¬ dawac do wody destylowanej i doprowadzac pH do wartosci 3—6 przy uzyciu kwasu, takiego jak kwas cytrynowy, mlekowy lub solny. Aby nadac roz¬ tworowi izotonicznosc mozna dodawac do niego odpowiednie skladniki rozpuszczalne, takie jak de- kstroza lub roztwór soli. Otrzymany roztwór wy¬ jalawia sie nastepnie i napelnia sie nim jalo¬ we ampulki szklane o odpowiednich rozmiarach, zawierajace wymagana objetosc roztworu.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac równiez w postaci wlewek dozylnych, które przygotowuje sie tak jak preparaty do stosowania pozajelitowego.Do podawania doustnego ludziom, uwaza sie za wlasciwa dawke dzienna w zakresie 0,1—20 mg/kg, okreslona na tym poziomie dla przecietnego do¬ roslego pacjenta o wadze 70 kg. Przy podawaniu pozajelitowym za wlasciwa uwaza sie dawke dzien¬ na w zakresie 0,01—0,5 mg/kg, okreslona równiez dla typowego doroslego pacjenta. Tak wiec, tablet¬ ki lub kapsulki powinny zwykle zawierac 5—150 mg aktywnego zwiazku i powinny byc podawane 3 razy dziennie. Jednostki dawkowania do poda¬ wania droga pozajelitowa powinny zawierac 0,5— 36 ;mg aktywnego zwiazku. Zwykla fiolka do in- jejceji powinna miec pojemnosc 10 ml i zawierac 5 mg aktywnego zwiazku w 6—10 ml roztworu.Nalezy sobie oczywiscie zdawac sprawe, ze w kazdym przypadku lekarz ustali aktualna dawke leku, która bedzie najodpowiedniejsza dla indywi¬ dualnego przypadku, zalezna od wieku, wagi i wrazliwosci pacjenta na lek. Podane wyzej dawki sa przykladowe i zostaly odniesione do przecietne¬ go pacjenta, a wiec w praktyce dla poszczegól¬ nego przypadku wlasciwe moga byc zarówno daw¬ ki wyzsze jak i nizsze. 5 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. A. l-/2-Hydroksy-5-metylo/ben- zyloimidazol.Roztwór 2-dwumetyloaminoetylo-4-metylofenolu 10 (4,95 g) i imidazolu (2,04 g) w ksylenie (30 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin a nastepnie pozostawia sie do ostygniecia. Cialo stale odsacza sie i krystalizuje z octanu etylu otrzymujac l-/2-hydroksy-5-metylo/ 15 benzyloimidazol (4,36 g) o temperaturze topnienia 166—167°C.Znaleziono: C 70,19 H 6,50 N 14,94% CnH12N20 zawiera: C 70,19 H 6,43 N 14,89% B. Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-4- 2< -metylofenoksyoctowego. /2-Hydroksy-5-metylo/benzylimidazol (5,64 g) roz¬ puszcza sie w suchym N,N-dwumetyloformamidzie (50 ml) i dodaje sie wodorek sodu w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym (1,50 g). Calosc mie- 25 sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny a nastepnie w ciagu 10 minut bromooctan etylu (5,04 g). Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 2 godziny, nastepnie pozostawia sie na noc a potem wylewa sie do wody. Otrzymana 30 mieszanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem (2X150 ml) i polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie dobrze woda i suszy (Na2S04).Rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc roz¬ ciencza sie z eterem naftowym (o temperaturze 35 wrzenia 60—80°C) i otrzymuje sie cialo stale (5,3 g), które dwukrotnie krystalizuje sie z mieszani¬ ny octan etylu (eter naftowy) temperatura wrze¬ nia 60—80°C), przy czym otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofeno- 40 ksyoctowego o temperaturze topnienia 86—88°C.Znaleziono: C 65,36 H 6,63 N 10,15% C15H13N2O3 zawiera: C 65,67 H 6,61 N 10,21% Przyklad II. Pólwodzian chlorowodorku kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksyoctowego. 45 Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometyIo/-4- metylofenoksyoctowego (1,0 g) i 10 ml 2,5 N roz¬ tworu wodorotlenku sodu miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwasza sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego i odpa- 50 rowuje sie. Pozostalosc poddaje sie ekstrakcji wrzacym etanolem (2X50 ml) i wyciagi odparowuje sie otrzymujac cialo stale, które krystalizuje sie z mieszaniny etanol/eter i otrzymuje sie pólwo¬ dzian chlorowodorku kwasu 2-/l-imidazolilometylo/ 55 /-4-metylofenoksyoctowego (0,50 g) o temperaturze topnienia 198—201°C.Znaleziono: C 53,69 H 5,26 N 9,45% C13H14N2O3 ¦ HC1 • I/2H2O zawiera: C 53,52 H 5,53 N 9,60%. 6° Przyklad III. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 4- [2-/l -imidazolilometylo/-4-metylofenoksy] maslowego Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I(B) stosujac 4-bromomaslan 65 etylu zamiast bromooctanu i katalityczna ilosc jod-11 123 985 12 ku potasu. Sól chlorowodorkowa (krystalizowana z octanu etylu) ma temperature topnienia 101— 103°C.Znaleziono: C 59,87 H 6,84 N 8,17% C17H22N2O3 • HC1 zawiera: C 60,35 H 6,79 N 8,27%.Przyklad IV. 4-{2-/l-Imidazolilometylo/-4-me- tylófenoksy]butyramid.Ester etylowy kwasu 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4- metylofenoksy]maslowego (1,0 g) i roztworu amo¬ niaku (0,880) miesza sie 6 godzin i pozostawia w spokoju na dalsze 36 godzin. Odsacza sie cialo stale, które krystalizuje sie z wody otrzymujac 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksy]butyra- mid (0,30 g) o temperaturze topnienia 114—116°C.Znaleziono: C 65,31 H 7,23 N 15,13% Ci5HiflN302 zawiera: C 65,91 H 7,01 N 15,37%.Przyklad V. Kwas 4-[2-/imidazolilometylo/-4- metylofenoksymetylo]benzoesowy.W wyniku dzialania /2-hydroksy-5-metylo/benzy- loimidazolu na /4-bromometylo/benzoesan etylu w sposób podany w przykladzie IB otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4- fenoksybenzoesowego]. Roztwór tego estru (4,17 g) w etanolu (40 ml) zadaje sie roztworem wodo¬ rotlenku sodu (2,0 g) w wodzie (80 ml). Roztwór ogrzewa sie 1 godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna i pozostawia sie w spokoju w tempera¬ turze pokojowej na 18 godzin. Roztwór odparo¬ wuje sie do okolo polowy objetosci i zaraz zakwa¬ sza sie kwasem octowym. Osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i krystalizuje z etanolu otrzymujac kwas 4- [2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksyme- tylo]benzoesowy (2,33 g) o temperaturze topnienia 220—221°C.Znaleziono: C 70,34 H 5,57 N 8,59% C19H18N2O3 zawiera: C 70,78 H 5,63 N 8,69%.Przyklad VI. Fumaran estru etylowego kwasu 4-/1-imidazolilometylo/ fenoksyoctowego.Do mieszaniny l-/4-hydroksybenzylo/imidazolu (11,50 g) w suchym N,N-dwumetyloformamidzie (100 ml) dodaje sie porcjami podczas mieszania w temperaturze pokojowej, wodorek sodu (3,17 g) w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym. Ca¬ losc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut a nastepnie ogrzewa sie do temperatury 100°C w ciagu 30 minut, po czym chlodzi sie i mie¬ szajac dodaje sie kroplami bromooctan etylu (11,04 g).Otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej 9 godzin a nastepnie wylewa sie do wody.Mieszanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem, polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie dobrze woda i suszy (Na2S04). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, który poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym. W wy¬ niku elucji chloroformem otrzymuje sie najpierw troche zanieczyszczen i olej mineralny a nastep¬ nie czysty produkt.Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odpa¬ rowuje sie otrzymujac olej (13,90 g). Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i na roztwór dziala sie nadmiarem eterowego roztworu kwasu fumarowe- go. Cialo stale odsacza sie i krystalizuje z octanu etylu otrzymujac fumaran estru etylowego kwasu 10 20 4-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowego o tempera¬ turze topnienia 99—101°C.Znaleziono: C 57,16 H 5,29 N 7,40% Ci4Hi6N203,C4H404 zawiera: C 57,44 H 5,36 N 7,44%.Przyklad VII. Chlorowodorek kwasu 4-/1-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego.Roztwór estru etylowego kwasu 4-/l-imidazolilo- metylo/fenoksyoctowego (6,0 g) w stezonym kwasie solnym (10 ml) ogrzewa sie 8 godzin w tempe¬ raturze 100°C a nastepnie odparowuje sie i otrzy¬ muje sie olej, który przechodzi w cialo stale po roztarciu z octanem etylu. Cialo stale dwukrot¬ nie krystalizuje sie z wodnego acetonitrylu i otrzy¬ muje sie chlorowodorek kwasu 4-/1-imidazolilome¬ tylo/fenoksyoctowego (4,84 g) o temperaturze top¬ nienia 107—110°C.Znaleziono: C 50,24 H 5,31 N 9,83% Ci2Hi2N203-HCl-H20 zawiera: C 50,28 H 5,29 N 9,77%.Przyklad VIII. 4-/l-ImidazoIilometylo/fenoksy- acetamid.Roztwór estru etylowego kwasu 4-/1-imidazolilo¬ metylo/fenoksyoctowego (2,0 g) w etanolu (10 ml) 25 i stezony wodny amoniak (SG 0,880) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin a nastepnie odparowuje sie. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny metanolu i butanonu-2 i otrzymuje sie 4-/1-imidazolilometylo/fenoksyace- 30 tamid (1,31 g) o temperaturze topnienia 173—174°C.Znaleziono: C 62,42 H 5,76 N 17,40% Ci2Hi3N302 zawiera: C 62,32 H 5,67 N 18,17% Przyklad IX. N-Metylo-4-/l-imidazolilomety- lo/fenoksyacetamid.Roztwór estru etylowego kwasu 4-/1-imidazolilo¬ metylo/fenoksyoctowego (1,02 g) w 33% etanolo- wym roztworze metyloaminy pozostawia sie w spo¬ koju na 24 godziny. Roztwór odparowuje sie i po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/ 40 eter naftowy i otrzymuje sie N-metylo-4-/l-imi- dazolilometylo/fenoksyacetamid (0,61 g) o tempe¬ raturze topnienia 124—125°C.Znaleziono: C 63,44 H 6,21 N 17,25% Ci3H15N302 zawiera: C 63,66 H 6,16 N 17,13% 45 Przyklad X. l-{4-/Tetrazolilo-5-metoksy/ben- zylo]imidazol.A. Do mieszaniny roztworu l-/4-hydroksybenzylo/ imidazolu (7,08 g) w suchym N,N-dwumetylofor- mamidzie (100 ml) dodaje sie porcjami w tem- 50 peraturze 0°C wodorek sodu (1,92 g) w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym i otrzymana calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 1 godzine.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i w cia¬ gu 2 minut dodaje sie chloroacetonitryl (2,96 g). 55 Mieszanine odstawia sie na noc a nastepnie od¬ parowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i mie¬ szanine saczy sie. Przesacz odparowuje sie a po¬ zostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krze- 60 mionkowym. W wyniku elucji otrzymuje sie naj- Dierw olej mineralny i zanieczyszczenia a nastep¬ nie czysty produkt. Dalsza porcje czystego pro¬ duktu otrzymuje sie po zmianie eluenta na mie¬ szanine chloroform/metanol (9:1). Frakcje zawie- W rajace produkt Odparowuje sie i otrzymuje sie 4* 35123 985 13 14 /1-imidazolilometylo/fenoksyacetonitryl (5,2 g) w postaci oleju.B. Nitryl (2,13 g), azydek sodu (3,25 g) i chlorek amonu (2,67 g) ogrzewa sie na lazni parowej 4 go¬ dziny w N,N-dwumetyloformamidzie. Roztwór od¬ parowuje sie do suchosci i do pozostalosci dodaje sie kilka mililitrów wody. Cialo stale oddziela sie przez odsaczenie i krystalizuje sie z etanolu otrzyr mujac 1-[4-tetrazolilo-5-metoksy/benzylo]imidazol (0,88 g) o temperaturze topnienia 189—191°C.Znaleziono: C 56,04 H 4,73 N 33,05% CizHuNgO zawiera: C 56,24 H 4,72 N 32,80% Przyklad XI. A. l-/4-Hydroksy-3-metoksy/ benzyloimidazol.Mieszanine imidazolu (20,4 g) i alkoholu 4-hy- droksy-3-metoksybenzylowego (46,25 g) ogrzewa sie w temperaturze 160°C w ciagu 2 godzin. Otrzyma¬ na mieszanine chlodzi sie i produkt dwukrotnie krystalizuje sie z mieszaniny etanol/eter naftowy otrzymujac 1-/4-hydroksy-3-metoksy/benzyloimida¬ zol (48,7 g) o temperaturze topnienia 159—160°C.Znaleziono: C 64,73 H 5,98 N 13,70% C11H12N2O2 zawiera: C 64,69 H 5,90 N 13,67%.B. Ester etylowy kwasu 4-/l-imidazolilometylo/-2- -metoksyfenoksyoctowego.Do mieszanego roztworu l-/4-hydroksy-3-metok- sy/benzyloimidazolu (14,3 g) w suchym N,N-dwu- metyloformamidzie (150 ml) w temperaturze 0°C dodaje sie porcjami wodorek sodu (3,8 g) w po¬ staci 50% dyspersji w oleju mineralnym. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 1 godzine a nastepnie chlodzi sie ja do temperatury 0°C, mieszajac dodaje sie bromooctan etylu (11,69 g) w ciagu 5 minut i calosc miesza sie 4 godziny w temperaturze pokojowej.W celu rozlozenia nadmiaru wodorku sodu do¬ daje sie kilka mililitrów wody i mieszanine od¬ parowuje sie. Pozostalosc poddaje sie chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym. Elucja daje olej mineralny i nieco zanieczyszczen. Elucja miesza¬ nina chloroform/etanol (20:1) daje cialo stale, któ¬ re krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/eter naftowy otrzymujac ester etylowy kwasu 4-/l-imi- dazolilometylo/-2-metoksyfenoksyoctowego (9,02 g) o temperaturze topnienia 91aC.Znaleziono: C 61,94 H 6,26 N 9,69% C15H18N2O4 zawiera: C 62,05 H 6,25 N 9,65%.Przyklad XII. 4-/l-Imidazolilometylo/-2-me- toksyfenoksyacetamid.W wyniku dzialania na ester etylowy kwasu 4-/l-imidazolilometylo/-2-metoksyfenoksyoctowy amoniakiem w sposób opisany w przykladzie VIII otrzymuje sie 4-/l-imidazolilometylo/-2-metoksyfe- noksyacetamid o temperaturze topnienia 124—125°C (krystalizacja z mieszaniny chloroform/eter nafto¬ wy).Znaleziono: C 59,39 H 5,83 N 16,07% C13H15N3O3 zawiera: C 59,75 H 5,78 N 16,08%.Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu 2-/1-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego.W wyniku dzialania na 2-/l-imidazolilometylo/fe- nol wodorkiem sodu w suchym N,N-dwumetylofor- mamidzie a nastepnie bromooctanem etylu w spo¬ sób opisany w przykladzie XIB otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/fenoksyocto- 20 wego w postaci oleju, który stosuje sie bez do¬ konywania dalszych badan.Przyklad XIV. Kwas 2-/l-imidazolilometylo/ fenoksyoctowy.Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/fe- noksyoctowego (1 g) ogrzewa sie na lazni parowej 30 minut w roztworze wodorotlenku potasu (0,5 g) w wodzie (10 ml) i roztwór pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej na 18 godzin. Roztwór od¬ parowuje sie nastepnie do malej objetosci i zak¬ wasza sie do wartosci pH 5 kwasem octowym.Cialo stale oddziela sie przez odsaczenie i krysta¬ lizuje sie z wody otrzymujac kwas 2-/l-imidazolilo- metylo/fenoksyoctowy (0,26 g) o temperaturze top- 15 nienia 213—214°C.Znaleziono: C 61,83 H 5,24 N 12,34% Ci2H:2N203 zawiera: C 62,05 H 5,21 N 12,06% Przyklad XV.A. 1-/5-Chloro-2-hydroksy/benzyloimidazol.Roztwór 4-chloro-2-dwumetyloaminometylofenolu (30,0 g) i imidazolu (11,75 g) w ksylenie (200 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny. Roztwór odparowuje sie i po¬ zostalosc rozciera sie z mala iloscia octanu etylu 25 w celu zapoczatkowania krystalizacji. Produkt kry¬ stalizuje sie z mieszaniny octan etylu/eter naftowy i otrzymuje sie l-/5-chloro-2-hydroksy/benzylo-imi- dazol (15,91 g) o temperaturze topnienia 142—144°C.Znaleziono: C 57,33 H 4,36 N 13,45% 30 C;0H9CINjO zawiera: C 57,53 H 4,35 N 13,43Vj B. Ester etylowy kwasu 4-chloro-2-/l-imidazolilo- m^tylo/fenoksyoctowego.Na 1-/5-chloro-2-hydroksy/benzyloimidazol (Jziala sie wodorkiem sodu w suchym N,N-dwumetyJLofe)r- 35 mamidzie^a nastepnie bromooctanem etylu w,,£|$c sób opisany w przykladzie XIB i otrzymuje;-fsi^ ester etylowy kwasu 4-chloro-2-/l-imidazolilóme tylo/fenoksyoctowego o temperaturze topnieriu 108—110°C (krystalizacja z octanu etylu/eteru naf 40 towego).Znaleziono: C 56,80 H 4,83 N 9,16% CMH15CIN2O3 zawiera: C 57,06 H 5,06 N 9,51%? Przyklad XVI. Kwas 4-chloro-2-/l-imidazoli- lometylo/fenoksyoctowy. 45 w wyniku hydrolizy estru etylowego kwasu 4- chloro-2-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowego pro¬ wadzonej w sposób opisany w przykladzie 2£IV otrzymuje sie kwas 4-chloro-2-/l-imidazolilomety- lo/fenoksyoctowy o temperaturze topnienia 222^ 50 224°C (krystalizacja z wody).Znaleziono: C 53,95 H 4,10 N 10,52% C12HiiClN203 zawiera: C 54,04 H 4,16 N 10,50%.Przyklad XVII. 4-Chloro-2-/l-imidazolilomety- J.o/fenoksyacetamid.W wyniku dzialania na ester etylowy kwasu 4-chloro-2-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowego amoniakiem w sposób opisany w przykladzie yiil otrzymuje sie 4-chloro-2-/imidazolilometylo/fenok,T syacetamid o temperaturze topnienia 162—164^0 60 (krystalizacja z mieszaniny izopropanol/eter naf¬ towy).Znaleziono: C 53,91 H 4,51 N 15,79% C2H12CIN3O2 zawiera: C 54,23 H 4,57 N 15,81%.Przyklad XVIII. Ester etylowy kwasu 4-[2-/l- 65 imidazolilometylo/fenoksy] maslowego. 55123 985 15 16 W wyniku dzialania na l-/2-hydroksybenzylo/imi- dazol wodorkiem sodu a nastepnie 4-bromomasla- nem etylu w sposób opisany w przykladzie II otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-{2-/l-imida- zolilometylo/fenoksy]maslowego w postaci oleju.Czesc produktu rozpuszcza sie w malej objetosci etanolu i na otrzymany roztwór dziala sie nad¬ miarem nasyconego roztworu kwasu szczawiowego w eterze etylowym. Cialo stale odsacza sie i kry¬ stalizuje z mieszaniny octan etylu/eter naftowy otrzymujac szczawian estru etylowego kwasu 4- [2-/l-imidazolilo/fenoksy] maslowego o temperaturze topnienia 76—81°C.Znaleziono: C 56,76 H 5,88 N 7,43% C16H20N2O3 zawiera: C 57,13 H 5,86 N 7,41%.Przyklad XIX. Kwas 4-[2-/l-imidazolilomety- lo/fenoksy] maslowy.W wyniku hydrolizy estru etylowego kwasu 4- [2-/l-imidazolilometylo/fenoksy]maslowego prowa¬ dzonej w sposób opisany w przykladzie XIV otrzy¬ muje sie kwas 4^[2-/l-imidazolilometylo/fenoksy] maslowy o temperaturze topnienia 150—152°C (kry¬ stalizacja z wody).Znaleziono: C 64,27 H 6,29 N 10,71% C14H16N2O3 zawiera: C 64,59 H 6,19 N 10,76%.Przyklad XX. 4-[2-/l-Imidazolilometylo/feno- ksymetylo]benzonitryl.W wyniku dzialania na 2-/l-imidazolilometylo/ fenol wodorkiem sodu i 4-bromometylobenzonitry- lem w suchym N,N-dwumetyloformamidzie w spo¬ sób opisany w przykladzie IB otrzymuje sie 4-[2-/ 1-imidazolilometylo/fenoksymetylo]benzonitryl o temperaturze topnienia 116—118°C (krystalizacja z mieszaniny octan etylu/eter naftowy).Znaleziono: C 74,64 H 5,16 N 14,65% Ci8Hi5N30 zawiera: C 74,68 H 5,22 N 14,52%.Przyklad XXI. 4-{2-/l-Imidazolilometylo/feno¬ ksymetylo]benzamid. 4-{2-/l-Imidazolilometylo/fenoksymetylo]benzoni¬ tryl (1,0 g) rozpuszcza sie w etanolu (10 ml) i do¬ daje sie 30% nadtlenek wodoru (5 ml) a nastepnie 6N roztwór wodorotlenku sodu (5 ml). Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu 1 i 3/4 godziny a potem odparowuje do malej objetosci.Cialo stale odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny etanol/eter naftowy otrzymujac 4-(2-/l-imidazolilo¬ metylo/fenoksyetylo-]benzamid (0,60 g) o tempe¬ raturze topnienia 209—211°C.Znaleziono: C 69,97 H 5,70 N 13,28% Ci8Hi7N302 zawiera: C 70,34 H 5,57 N 13,67%.Przyklad XXII. 5-,[4-/2-Imidazolilo-1-metylo/ fenoksymetylo]fenylo]tetrazol.W wyniku dzialania na 4-[2-/l-imidazolilometylo] fenoksymetylo]benzonitryl azydkiem sodu i chlor¬ kiem amonu w sposób opisany w przykladzie X otrzymuje sie 5-[4-/2-imidazolilo-1-metylo/fenoksy- metylo] fenylotetrazol o temperaturze topnienia 232—234°C (krystalizacja z mieszaniny metanol /octan etylu).Znaleziono: C 64,74 H 4,84 N 25,69% CisHigNeO zawiera: C 65,06 H 4,82 N 25,30% Przyklad XXIII. A. Bromowodorek l-/2-hy- droksybenzylo/imidazolu.Roztwór l-/3-metoksybenzylo/imidazolu (18,1 g) w 48% kwasie bromowodorowym (150 ml) ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin a nastepnie odparowuje sie otrzymu¬ jac lepki olej. Po roztarciu z eterem dwuetylo- wym otrzymuje sie cialo stale, z którego po kry- 5 stalizacji z izopropanolu otrzymuje sie bromowo¬ dorek l-/3-hydroksybenzylo/imidazolu (19,25 g) o temperaturze topnienia 126—128°C.Znaleziono: C 46,46 H 4,27 N 11,17% CioH10N2OHBr zawiera: C 17,07 H 4,35 N 10,98% 10 B. Fumaran estru etylowego kwasu 3-/imidazolilo- metylo/fenoksyoctowego.Do mieszanego roztworu bromowodorku l-/3-hy- droksybenzylo/imidazolu (8,0 g) w suchym N,N- dwumetyloformamidzie o temperaturze 0°C do- 15 daje sie porcjami wodorek sodu (3,2 g) w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym. Po zakoncze¬ niu dodawania mieszanine ogrzewa sie szybko do temperatury 100°C i chlodzi do temperatury po¬ kojowej. W ciagu 2 minut dodaje sie mieszajac 20 bromooctan etylu (5,50 g) i otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 go¬ dziny a nastepnie odparowuje. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i chloroform i oddziela sie war¬ stwe wodna. Warstwe chloroformowa suszy sie 25 (Na2S04) i odparowuje otrzymujac olej, który pod¬ daje sie chromatografii na zelu krzemionkowym.Elucja chloroformem daje poczatkowo olej mine¬ ralny i nieco zanieczyszczen a potem czysty pro¬ dukt. Po odparowaniu frakcji zawierajacych pro- 30 dukt otrzymuje sie olej (5,80 g).Czesc oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu i dodaje sie w nadmiarze roztwór kwasu fumarowego w eterze dwuetylowym. Odsacza sie cialo stale, które krystalizuje sie z octanu etylu 35 otrzymujac fumaran estru etylowego kwasu 3-/1- imidazolilometylo/fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 85—86°C.Znaleziono: C 57,50 H 5,35 N 7,39% CuHieNzOs-C^C^ zawiera: C 57,44 H 5,36 N 7,44% 40 Przyklad XXIV. Chlorowodorek kwasu 3-/1- imidazolilometylo/fenoksyoctowego.W wyniku hydrolizy estru etylowego kwasu 3-/1- -imidazolilometylo/fenoksyoctowego w postaci wol¬ nej zasady przeprowadzonej przy uzyciu stezonego 45 kwasu solnego w sposób opisany w przykladzie VIII otrzymuje sie chlorowodorek kwasu 3-/l-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 179—181°C (krystalizacja z wodnego ace- tonitrylu). 50 Znaleziono: C 53,23 H 4,84 N 10,43% C12Hi2N203-HCl zawiera: C 53,64 H 4,88 N 10,65% Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- benzyloimidazolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach weg¬ la, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, Y oznacza grupe o wzorze (CH2)n, 60 w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 lub grupe o wzorze 2, Z oznacza grupe o wzorze C02R2, grupe o wzorze CONHR8, grupe o wzorze CON(R4)2, grupe CN lub grupe tetrazolilowa, w których to wzorach R2 oznacza atom wodoru lub grupe alki- 65 Iowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wo-17 123 985 18 doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla a kazdy z podstawników R4 oznacza grupe aikilowa o 1—4 atomach wegla lub dwie grupy R4, wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pi- rolidynowa lub piperydynowa, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, zna¬ mienny tym, ze fenol o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego a nastepnie z ha¬ logenkiem o wzorze Hal-Y-Z, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, i ewentualnie poddaje 10 sie w znany sposób reakcji hydrolizy lub amido- wania, lub ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceu¬ tycznie kwasowa sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek metalu alkalicznego stosuje sie wo¬ dorek sodu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 4-/1-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego l-/4-hydroksyben- zylo/imidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem so¬ du, dodaje sie bromooctan etylu i otrzymany zwia¬ zek poddaje sie hydrolizie. b-cHa^r R1 0-Y-Z Wzór 1 -cH2-^y Wzór 2 N Q-CH2nf R OH ^<1 Wzór 3 CH20 R1 Wzór 4 PL PL PL PL PL PL