JPS5951943B2 - 新規なイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

新規なイミダゾ−ル誘導体

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JPS5951943B2
JPS5951943B2 JP53101549A JP10154978A JPS5951943B2 JP S5951943 B2 JPS5951943 B2 JP S5951943B2 JP 53101549 A JP53101549 A JP 53101549A JP 10154978 A JP10154978 A JP 10154978A JP S5951943 B2 JPS5951943 B2 JP S5951943B2
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formulas
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JPS5528927A (en
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欣二 飯塚
健司 赤羽
幸雄 上條
伝一 百瀬
幸義 味沢
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPS5951943B2 publication Critical patent/JPS5951943B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規なイミダゾール誘導体に
関するものである。
さらに詳しくいえば、本発明は炎症、血せん症、高血圧
症、脳出血症、ぜん息などの治療剤として有用な、イミ
ダゾリル置換有機カルボン酸又はそのエステル又はそれ
らの塩に関するものである。これまで、トロンポキサン
・シンセターゼ（ＴｈｒＯｍｂＯｘａｎｅｓｙｎｔｈｅ
ｔａｓｅ）に対し、イミダゾール又は１−メチルイミダ
ゾールが阻害作用を有し、トロンボキサンＡ２（Ｔｈｒ
ＯｍｂＯｘａｒｌｅＡ２）の生合成を阻害することが知
られている〔プロスタグランジンズ（ＰｒＯｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ）１３巻）６１１ページ、（１９７７年）
〕。
しかしながら、これらの化合物の阻害効果は満足できる
ものではなく、トロンボキサンＡ２に起因する種々の疾
患、例えば炎症、高血圧、血せん症、脳出血、ぜん息な
どの治療剤としては、いまだに実用に供されていなかつ
た。本発明者らは、トロンボキサンＡ２の生合成に対し
て、強力な阻害作用を有する化合物の開発のため、種々
のイミダゾール誘導体について鋭意研究を重ねた結果、
ある種のイミダゾリル置換有機カルボン酸又はそのエス
テル又はそれらの塩が人間、牛などの血小板マイクロゾ
ームより可溶化分画したトロンボキサン・シンセターゼ
に対し、強い阻害作用を有し、トロンボキサンＡ２に起
因する疾，へ例えば炎症、高血圧、血せん症、脳出血、
ぜん息などの治療剤としてきわめて有用であることを見
出し本発明をなすに至つた。
すなわち、本発明は、一般式 ｙ＝＝＝＝Ｊ 〔式中のＲは水素原子又は低級アルキル基であり、Ａは
炭素数１〜３の直鎖状又は枝分れ状の飽和又は不飽和ア
ルキレン基であり、Ｚは式（ただし、Ｙは酸素原子、イ
オ ウ原子又はイミノ基であり、そのＹは一（ＣＨ２呆一及
び一（Ａ）ｍ−のいずれの側と結合してもよい）で表わ
される基であり、ｎは１又は２でありｍはＯ又は１、た
だしＹが−ＣＡ）Ｒｎ−の側と結合する場合、ｍは１で
ある〕で表わされるイミダゾール誘導体及びそれらの薬
理学的に許容できる塩を提供するものである。
このようなイミダゾール誘導体の例としては、ｐ−（１
−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸、ｍ−（１−イ
ミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸、０−（１−イミダ
ゾリルメチル）フエノキシ酢酸、２−〔ｐ−（１−イミ
ダゾリルメチル）フエノキシ〕プロピオン酸、４−〔ｐ
−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ〕酪酸、２−
〔０−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ〕プロピ
オン酸、α−〔ｐ −（１−イミダゾリルメチル）フエ
ノキシ〕イソ酪酸、ｐ−〔β−（１−イミダゾリル）エ
トキシ〕ケイ皮酸、３−｛ｐ−〔β−（１−イミダゾリ
ル）エトキシ〕フエニル｝プロピオン酸、ｐ−〔β−（
１−イミダゾリル）エトキシ〕安息香酸、ｐ−〔β−（
１−イミダゾリル）エトキシ〕フエニル酢酸、Ｎ−〔ｐ
−（１−イミダゾリルメチル）フエニル〕アラニン、
ｐ−〔β−（１−イミダゾリル）エチルアミノ〕安息香
酸、α−〔ｐ−（１−イミダゾリルメチル）フエニルチ
オ〕イソ酪酸、Ｎ−〔ｐ −（１−イミダゾリルメチル
）フエニル〕グリシンなど及びこれらのエステル化合物
をあげることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるイミダゾール誘
導体の酸又は塩基との塩も同様に強い阻害効果を有し、
例えば好ましい付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など
があり、また前記一般式（Ｉ）で表わされるイミダゾー
ル誘導体が遊離酸であるときはナトリウム塩、カリウム
塩などをあげることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるイミダゾール誘
導体は、式で表わされるイミダゾールと、一般式 ・− 、ｖ▲▲ι／ｎ − ゛ＮｍＶＶＶ▲ι（式中の
Ｒ，．Ａ，．Ｚ，．ｍ及びｎは前記と同じ意味をもち、
Ｘは酸残基である）で表わされる化合物とを反応させる
ことにより製造することができる。
この場合、原料として用いる前記式（）で表わされるイ
ミダゾールは公知化合物であり、文献記載の方法により
製造することができる。イミダゾールと前記式（圃で表
わされる化合物との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在
下に加熱することにより行うことができる。
本発明の目的化合物の製造方法を、さらに詳しく説明す
ると、例えば、イミダゾールと等モル量−の塩基を不活
性有機溶媒に溶解又は懸濁し、この溶液をかきまぜなが
ら、イミダゾールを添加し、１０分〜２時間加熱する。
次いでこれに、イミダゾール１モルに対し、０．９〜等
モルの前記一般式（□で表わされる化合物を添加し、１
０分〜１０時間、室温下あるいは１５０℃までの温度に
加熱して反応させる。反応終了後、減圧下に反応溶媒を
留去し、残留物を再結晶もしくはカラムクロマトグラフ
イ一で精製すると目的物が得られる。この場合、反応生
成物が遊離酸のときは常法により、例えば、塩化水素を
含むアルコール溶媒中でさらに反応させることにより、
エステルとすることができる。また、反応生成物がエス
テルであるときは常法により、例えば水酸化ナトリウム
溶液中でさらに処理することにより遊離酸とすることが
できる。また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる
イミダゾール誘導体は一般式（式中のＺ，．Ａ）ｍ及び
ｎは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物を加水
分解し、次いで所望によりエステル化することによつて
も製造することができる。
前記一般式（自）で表わされる化合物は文献未載の新規
化合物であり、例えば前記式（□）で表わされるイミダ
ゾールと一般式（式中のＸ，．Ｚ，．Ａ，．ｍ及びｎは
前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物とを反応さ
せることにより製造することができる。
また、本発明の前記一般式（Ｉ坊表わされるイミダゾー
ル誘導体の中で一般式（式中のＹ，は酸素原子又はイオ
ウ原子であり、Ａ，．Ｒ）ｍ及びｎは前記と同じ意味を
もつ）で表わされる化合物は、一般式（式中のＹ，は前
記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物と、一般式Ｗ
−（Ａ）ｍ−ＣＯＯＲ（１９ （式中のＷは酸残基であり、ＡｓＲ及びｍは前記と同じ
意味をもつ）で表わされる化合物とを反応させることに
より製造することもできる。
ト また、本発明の前記一般式（１）で表わされるイミ
ダゾール誘導体の中で、一般式（式中のＡ．．Ｒ，．ｍ
及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物は
、一般式で表わされる化合物と、一般式 く （式中のＷｌＡｌＲ及びｍは前記と同じ意味をもつ
）で表わされる化合物とを反応させることにより製造す
ることができる。
この場合窒素原子を例えばホルミル基などで保護したの
ち反応させる方が好ましい。この保護基は常法に従い除
去することができる。また、前記一般式（１）で表わさ
れる化合物において一般式（式中のＹ．．Ｒ及びｎは前
記と同じ意味をもつ）２で表わされる化合物は前記一般
式（）で表わされる化合物の代わりに、一般式（式中の
Ｒは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物を用い
て、前記一般式（ＶＩ）又は一般式（自）で表わされる
化合物を反応させて製造することができる。
さらに、前記一般式（１）で表わされるイミダブール誘
導体でＡが炭素数２以上の飽和の直鎖状又は枝分れ状の
アルキレン基である化合物は対応する不飽和化合物を接
触水添することにより製造することができる。
前記一般式（５）で表わされる化合物の加水分解は常法
に従つて、例えば塩酸水溶液中で加熱することにより行
うことができる。
本発明の前記一般式（１）で表わされるイミダゾール誘
導体は、常法に従い酸又は塩基との塩とすることができ
る。
例えば、塩酸塩は前記一般式（１）で表わされるイミダ
ゾール誘導体を適当な溶媒、例えばエーテル、アルコー
ル、水などに溶解し、これに塩化水素ガスを通し、析出
する結晶をろ取するかまたは溶液を濃縮し残留物の固体
を再結晶することにより製造することができる。本発明
の一般式（１）で表わされるイミダゾール誘導体におい
て、不飽和結合のアルキレン鎖をもつ化合物はシス体、
トランス体の異性体が存在するが、本発明においてはそ
のいずれであつてもよい。
本発明の前記一般式（１）で表わされるイミダゾール誘
導体は文献未載の新規化合物であつて、人間、牛などの
血小板マイクロゾームより可溶化分画したトロンボキサ
ン・シンセターゼに対し強い阻害作用を有し、人間を含
む哺乳動物において、強力なトロンボキサンＡ２の生合
成阻害作用を示す。通常、２．５×１０−８モル濃度程
度で満足すべき阻害活性を示し、例え（ム２−〔ｐ−（
１−イミダゾリルメチル）フエノキシ〕酢酸の塩酸塩は
２．５Ｘ１０−８モル濃度で約５０％の阻害活性を有す
る。したがつて本発明のイミダゾール誘導体はトロンボ
キサンＡ２に起因する疾患、例えば、炎症、高血圧、血
せん症、脳出血、ぜん息などの治療剤としてきわめて有
用である。次に、本発明を参考例及び実施例に基づきさ
らに詳細に説明する。
なおこれらの例中における沸点および融点は未補正であ
る。参考例 １ ５０％水素化ナトリウム５．２１ｇを石油エーテルでデ
カンテーシヨンし、これを乾燥ジメチルホルムアミド１
００ｍ１に懸濁−これにイミダゾール７．３９ｇを加え
水素の発生が止むまで１００℃でかきまぜる。
ついで５０℃まで冷却しｐ−メトキシベンジルクロリド
２０９を含む乾燥ジメチルホルムアミド溶液３０ゴを滴
下し１８時間５０℃でかきまぜる。反応液を減圧下で濃
縮し、残留物にジクロロメタンを加え水洗し乾燥する。
減圧下で濃縮し残留物をエーテルーリグロインで再結晶
し無色板状晶のｐ −（１−イミダゾリルメチル）アニ
ソール１４．７１を得た。これに４７％臭化水素酸５０
ゴを加え３時間加熱還流する。反応液を減圧下で濃縮し
、残留物をエタノール−エーテルで再結晶し無色板状晶
のｐ −（１−イミダゾリルメチル）フエノール臭化水
素酸塩１８．４ｇを得た。この化合物の特性は次のとお
りであつた。融点 １８９〜１９０℃ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．４９
（Ｓ，ＩＨ），６．９７（Ｄ，２Ｈ），７．４９（ Ｄ
，２Ｈ），７．８８（ Ｔ，ＩＨ），７．９９（Ｔ，Ｉ
Ｈ），９．４９（Ｂｒ−Ｓ，ＩＨ）元素分析値（Ｃ，Ｏ
Ｈ，ＯＮ２Ｏ−ＨＢｒとして）参考例 ２乾燥トルエン
３００ｍｊにイミダゾール１３．６ｇ、ｐ−ブロモメチ
ルニトロベンゼン４３．２９及び炭酸カリウム５５．２
９を加え１８時間加熱還流する。
反応液を減圧下で濃縮し残留物にジクロロメタンを加え
不溶物をろ過により除去したのち、ろ液を減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一（展開
溶媒、ジクロロメタンリエタノール＝ ２０：１ ）で
精製して淡黄色板状晶のｐ−（１−イミダフリルメチル
）ニトロベンゼン２７．９Ｉを得た。次いでこのもの２
ｇとＰｄ−ＣＯ．２ｌとをエタノール５０ゴ中に加え室
温下４気圧で接触水添を行う。反応液をろ過し、ろ液を
減．圧濃縮した。残留物をエタノールーエーテル一石油
エーテルから再結晶して無色針状晶のｐ−（１−イミダ
ゾリルメチル）アニリン１．４９を得た。この化合物の
特性は次のとおりであつた。融点 １３４〜１３７℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＮＨ：３３００ｃ１ｎ−１，３４５０ｃｍ−１核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣＩＩ，）δ：３．９６（Ｂｒ−
Ｓ，２Ｈ），５．０１（Ｓ，２Ｈ），６．７０（Ｄ，
２Ｈ），６．９５（ Ｔ，ＩＨ），７．０４（ Ｄ，２
Ｈ），７．１２（ Ｍ，ＩＨ），７．５９（Ｂｒ−Ｓ，
ＩＨ）元素分析値（Ｃ，ＯＨＩ，Ｎ３として） 参考例 ３ ５０％水素化ナトリウム２．４９を乾燥ジメチルホルム
アミド１００ゴに懸濁し室温化でイミダゾール３．４Ｉ
を加え８０℃で３時間加熱する。
次いでｐ−クロロアセチルアミノ安息香酸エチルエステ
ル１２．１９の乾燥ジメチルホルムアミド４５ゴ溶液を
滴下したのち１００℃で１．５時間かきまぜた。反応液
を減圧下で濃縮し残留物をクロロホルムに溶解し水を加
えて振ると結晶が析出する。析出結晶をろ取し水洗し、
エタノール一ｎ−ヘキサンで再結晶し無色針状晶のｐ
−（１−イミダゾリル）アセチルアミノ安息香酸エチル
エステル１０．５１を得た。この化合物の特性は次のと
おりであつた。
融点 １８５〜１８７℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ： １７００ｃ！ｎｌ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．２
９（ Ｔ，３Ｈ），４．２９（ Ｑ，２Ｈ），（Ｓ，２
Ｈ），６．８９（Ｂｒ−Ｓ，ＩＨ），４．９３７．１３
（Ｂｒ−Ｓ，ＩＨ），７．６２（Ｂｒ−Ｓ，ＩＨ），７
．７０（ Ｄ，２Ｈ），７．９１（ Ｄ，２Ｈ），１０
．５９（ Ｂｒ−Ｓ，ＩＨ）元素分析値（ Ｃ，，Ｈ，
，Ｎ３Ｏ，として）実施例 １５０％水素化ナトリウム
９．９９を乾燥石油エーテルでデカンテーシヨンし、こ
れに乾燥ジメチルホルムアミド４００“を加えて懸濁す
る。
この溶液にイミダゾール１４９を加え室温で３０分間か
きまぜ次いでｏ−プロモメチルフエノキシ酢酸エチルエ
ステル５７．６９のジメチルホルムアミド５０溶液を滴
下した。その後室温下で２．５時間かきまぜる。反応液
を減圧下に濃縮してジメチルホルムアミドを留去し残留
物をジクロロメタンに溶解し水洗し乾燥した。ジクロロ
メタンを減圧下に留去し残留物をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフイ一（展開溶媒、ジクロロメタンリエタノ
ール＝１９：１）で溶出し、エーテルを加えて結晶化し
この結晶をエーテルより再結晶すると無色針状晶のｏ−
（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸エチルエス
テル１５９が得られた。この化合物の特性は次のとおり
であつた。
融点 ６１〜６２℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ν００：１７４０ＣＴ！Ｌ−１ ν０Ｈ：３５８５ｃ１ｎ−１ （結晶水のν０Ｈ））核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ，）δ：１．３２（Ｔ，
３Ｈ），４．３６（Ｑ，２Ｈ），４．７１（Ｓ，２Ｈ）
，５．２６（Ｓ，２Ｈ），６．８〜７．５（Ｍ，６Ｈ）
，７．７２（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ）元素分析値（Ｃ，，Ｈｌ
６Ｎ２Ｏ３・０．８Ｈ２０として）？品Ｊｌ晶 υ▲
●▲● ｖ●】ν 晶４】次に、このｏ−（１−
イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸エチルエステル１
１．２９を、水酸化ナトリウム５．２ｆ１の水−メタノ
ール（２：１）１６５ｄ溶液に加え室温で４０分間かき
まぜたのち溶液を半量にまで減圧濃縮しジクロロメタン
で不溶物を抽出除去した。
次いで水層に濃塩酸を加えてＰＨｌ〜２とし減圧濃縮す
る。残留物に２−メチル−２−プロパノールを加えて再
び減圧濃縮して完全に塩酸を除去する。残留物をエタノ
ールに加熱溶解し、不溶物をろ過して除去した。ろ液を
減圧濃縮し得られる結晶をエタノールより再結晶すると
無色粒状晶のｏ−（１−イミダゾリルメチル）フエノキ
シ酢酸・塩酸塩９．５９が得られた。この化合物の特性
は次のとおりであつｔら融点 １６７〜１６９℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１７４５Ｃ７７！−１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．８９
（Ｓ，２Ｈ），５．５２（Ｓ，２Ｈ），７．０〜７．７
（Ｍ，４Ｈ），７．７５（Ｔ，ｌＨ），７．９２（Ｔ，
ｌＨ），９．３５（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ），９〜１０．４（
Ｂｒ，２Ｈ）元素分析値（Ｃ，，Ｈ，，Ｎ２Ｏ３・ＨＣ
Ｉとして）実施例 ２５０％水素化ナトリウム５．７ｆ
！を乾燥石油エーテルでデカンテーシヨン―これに乾燥
ジメチルホルムアミド３００ｄを加え懸濁し、次いでイ
ミダゾール８ｇを加え室温で３０分間かきまぜ、２一（
０−プロモメチルフエノキシ）プロピオン酸エチルエス
テル３４．１ｇを室温下に滴下する。
その後２時間かきまぜる。反応液を減圧下でジメチルホ
ルムアミドを留去し残留物をジクロロメタンに溶解し水
洗し乾燥した。次いでジクロロメタンを留去し残留物を
シリカゲル・カラムクロマトグラフイ一（展開溶媒、ジ
クロロメタンリエタノール＝１９：１）で精製しエーテ
ルより再結晶すると無色針状晶の２−〔０−（１−イミ
ダゾリルメチル）フエノキシ〕プロピオン酸エチルエス
テル１２．７９を得た。この化合物の特性は次のとおり
であつた。
融点 ８４〜８５はＣ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ν００：１７４０ｃｆｎ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：１．２４（Ｔ，３Ｈ），１．６４（Ｄ，３Ｈ），４
．２７（Ｑ，２Ｈ），４．９０（Ｑ，ｌＨ），５．２６
（Ｓ，２Ｈ），６．８〜７．４５（Ｍ，６Ｈ），７．６
９（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ）元素分析値（Ｃ，５Ｈ，８Ｎ２Ｏ
３として）次にこの２−〔０−（１−イミダゾリルメチ
ル）フエノキシ〕プロピオン酸エチルエステル５．５９
を、水酸化ナトリウム２．４９の水−メタノール（２：
１）８０ｍ１溶液に加え室温で４０分間かきまぜたのち
、溶液を半量にまで減圧濃縮し不溶物をジクロロメタン
で抽出除去したのち、濃塩酸を加えてＰＦＩｌ〜２とし
て減圧濃縮した。
残留物に２−メチル−２−プロパノールを加えて再び減
圧濃縮し塩酸を完全に除去する。残留物をエタノールに
加熱溶解し不溶物をろ過して除いたのち、ろ液を減圧濃
縮し得られる結晶をエタノール−エーテルで再結晶―無
色粒状晶の２−〔０−（１−イミダゾリルメチル）フエ
ノキシ〕プロピオン酸・塩酸塩４．５９を得た。この化
合物の特性は次のとおりであつた。
融点 １７２〜１７４℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１７３５ｃｍ−１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．５８
（Ｄ，２Ｈ），５．１２（Ｑ，ＩＨ），５．５５（Ｓ，
２Ｈ），７．０〜７．７（Ｍ，４Ｈ），７．７６（Ｂｒ
− Ｓ，ＩＨ），７．８６（Ｂｒ−Ｓ，ＩＨ），９．３
２（ Ｂｒ− Ｓ，ＩＨ）元素分析値（Ｃｌ３Ｈ，４Ｎ
２Ｏ３・ＨＣＩとして）以下同様の方法により下記式及
び表に示される化合物を製造することができた。
ただし式中の符号は次表のとおりである。
ただし式中の符号は次表のとおりである。
実施例 ３ ５００１）水素化ナトリウム１．８８９を乾燥石油エー
テルでデカンテーシヨンし、これに乾燥ジメチルホルム
アミド１００ｍ１を加えて懸濁する。
この溶液にｐ−（１−イミダゾリルメチル）フエノール
臭化水素酸塩５９を加え水素の発生が止むまでかきまぜ
る。４５℃まで冷却し３．８２９の４−ブロモ−ｎ一酪
酸エチルエステルの乾燥ジメチルホルムアミド３０ａ溶
液を滴下した。
その後さらに４５℃で１７時間かきまぜたのち、反応液
を減圧下で濃縮し残留物にジクロロメタンを加え水洗し
乾燥する。減圧下で濃縮し残留物をシリカゲル・カラム
クロマトグラフイ一（展開溶媒、ジクロロメタンリエタ
ノール＝２０：１）で精製し無色油状の４−〔ｐ−（１
−イミダゾリルメチノ（ハ）フエノキシ〕酪酸エチルエ
ステル３．４３９を得た。この化合物の特性は次のとお
りであつた。赤外線吸収スペクトル（液膜） νＣＯ：１７２５（７ｆＬ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：１．２６（Ｔ，３Ｈ），２．１８（Ｍ，２Ｈ），２
．４５〜２．６５（Ｍ，２Ｈ），４．０５（Ｔ，２Ｈ）
，４．２０（Ｑ，２Ｈ），５．０９（Ｓ，２Ｈ），６．
８５〜７．３（Ｍ，６Ｈ），７．６１（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ
）元素分析値（Ｃ，６Ｈ，ＯＮ，Ｏ，として）次に３９
の４−〔ｐ−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ〕
酪酸エチルエステルを、水酸化ナトリウム０．９９の水
一メタノール（１：１）混合液６０ｄに加え室温で２時
間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し残留物に水を加え濃塩酸塩でＰＨｌ
〜２としたのち減圧濃縮した。２−メチル−２−プロパ
ノールを加え再び減圧濃縮し塩酸を完全に除去する。
残留物にエタノールを加えて不溶物をろ過して除き、ろ
液を減圧下で濃縮し得られる結晶をエタノールから再結
晶して無色針状晶の４一〔ｐ−（１−イミダゾリルメチ
ル）フエノキシ〕酪酸塩酸塩２．０３９を得た。この化
合物の特性は次のとおりであつた。
融点 １８１〜１８３℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１７４０ｃ１ｎ−１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６→ＭＳＯ） δ：１．８５−リ一２．１５（Ｍ，２Ｈ），２．４５（
Ｔ，３Ｈ），４．０６（Ｔ，２Ｈ），５．５０（Ｓ，２
Ｈ），７．０６（Ｄ，２Ｈ），７．５４（Ｄ，２Ｈ），
７．７９（Ｔ，ｌＨ），７．９２（Ｔ，ｌＨ）．９．５
０（Ｍ，ｌＨ）元素分析値（Ｃｌ４Ｈｌ６Ｎ２Ｏ３・Ｈ
ＣＩとして）実施例 ４ｐ−〔β−（１−イミダゾリル
）エトキシ〕ケイ皮酸エチルエステル１．２９をエタノ
ール４０ｄに溶かしこれに１０％Ｐｄ｛０．２９を加え
常圧で接触水添を行う。
反応液をろ過しろ液を減圧下で濃縮し残留物をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイ一（展開溶媒、クロロホル
ム）で精製し無色油状の３−〔ｐ−（β一（１−イミダ
ゾリル）エトキシ）フエニル〕プロピオン酸エチルエス
テル１ｇを得た。その特性は次のとおりであつた。
赤外線吸収スペクトル（液膜） νＣＯ：１７３０ＣＴＩＬ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ２，） δ：１．２０（Ｔ，３Ｈ），２．４５〜２．６５（Ｍ，
２Ｈ），２．８〜３．０（Ｍ，２Ｈ），４．１０（Ｑ，
２Ｈ），４．０５〜４．４０（Ｍ，４Ｈ），６．７４（
Ｄ，２Ｈ），６．９５〜７．０５（Ｍ，２Ｈ），７．０
４（Ｄ，２Ｈ），７．５２（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ）元素分析
値（Ｃｌ６Ｈ２ＯＮ２Ｏ３として）次にこの３−〔ｐ−
（β−（１−イミダゾリル）エトキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸エチルエステル１９を水酸化ナトリウム０．９
９の水−メタノール（２：１）の３０ｄ溶液に加え室温
で１時間かきまぜる。
次いで反応液を半量にまで濃縮し濃塩酸をくわえてＰＨ
ｌ〜２とし減圧濃縮した。残留物に２−メチル−２−プ
ロパノールを加え再び減圧濃縮して塩酸を完全に除去す
る。残留物をエタノールに加熱溶解し不溶物をろ過して
除去し、ろ液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノール
−エーテルより再結晶して無色リン片晶の３−〔ｐ一（
β−（１−イミダゾリル）エトキシ）フエニル〕プロピ
オン酸０．９ｆ！を得た。この化合物の特性は次のとお
りであつた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１７２０ｃｍ−１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．３５
〜２．６５（Ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．９５（Ｍ，２
Ｈ），４．２５〜４．５０（Ｍ，２Ｈ），４．５０〜４
．８０（Ｍ，２Ｈ），６．８０（Ｄ，２Ｈ），７．０８
（Ｄ，２Ｈ），７．６３（Ｔ，ｌＨ），７．８１（Ｔ，
ｌＨ），９．３１（Ｔ，ｌＨ）元素分析値（Ｃ，４Ｈ，
６Ｎ２Ｏ，・ＨＣＩＩとして）実施例 ５ｐ−（１−イ
ミダゾリルメチル）アニリン８ｇにギ酸３０ｄとトルエ
ン８０ｄを加え脱水装置をつけて４時間加熱還流する。
反応液を減圧下で濃縮し残留物をエタノール−エーテル
より再結晶して無色プリズム晶のｐ−（１−イミダゾリ
ルメチル）−Ｎ−ホルミルアニリン６．４９を得た。（
融点１２１〜１２３℃）。このもの２．０１９を５０％
水素化ナトリウム０．４８９の乾燥ジメチルホルムアミ
ド５０ｄの懸濁液に加え１００℃で水素の発生が止むま
で加熱かきまぜる。次いでこれに、１．８１９のα−ブ
ロモプロピオン酸エチルエステルの乾燥ジメチルホルム
アミド３０ｄ溶液を滴下しさらに１００℃で１６時間か
きまぜる。反応液を減圧濃縮し残留物にジクロロメタン
を加え水洗し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフイ一（展開溶媒、ジクロロ
メタンリエタノール＝２０：１）で精製し淡かつ色油状
のＮ−ホルミル−Ｎ−〔ｐ−（１−イミダゾリルメチル
）フエニル〕アラニンエチルエステル１．５８９を得た
。このものに５０ｍ１！のエタノールと５７！１１の濃
塩酸を加え室温で４０時間かきまぜたのち、反応液を減
圧濃縮し、残留物をエタノール−エーテルで再結晶する
と淡黄色結晶のＮ一〔ｐ−（１−イミダゾリルメチル）
フエニル〕アラニンエチルエステル・塩酸塩１．１８９
が得られた。この化合物の特性は次のとおりであつた。
融点 １５４〜１５９℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１７２０儂′″１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．１３
（Ｔ，３Ｈ），１．３９（Ｄ，３Ｈ），３．９５〜４．
２５（Ｍ，３Ｈ），５．２９（Ｓ，２Ｈ），５．８５〜
６．４０（Ｂｒ，３Ｈ），６．６８（Ｄ，３Ｈ），７．
２２（Ｄ，２Ｈ），７．６０（Ｍ，ｌＨ），７．７３（
Ｍ，ｌＨ），９．３３（Ｍ，ｌＨ）元素分析値（Ｃｌ，
Ｈ，，Ｎ３Ｏ・２ＨＣ１として）同様な方法により下記
式で表わされる化合物を製造することができた。
エタノール−エーテルから再結晶させたこの化合物の塩
酸塩は、融点１５６〜１５９℃であつた。
実施例 ６ｐ−（１−イミダゾリル）アセチルアミノ安
息香酸エチルエステルＬ２９を乾燥テトラヒドロフラン
２００ｄに溶解し室温下ナトリウムアセトキシボロヒド
リド１２．７ｇを加え１時間かきまぜた後５時間還流し
た。
反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加えて過剰のナトリ
ウムアセトキシボロヒドリドを分解したのちクロロホル
ムで抽出し水洗し乾燥する。次いでクロロホルム溶液に
乾燥塩化水素ガスを飽和しその後室温下で１時間かきま
ぜる。クロロホルムを留去し残留物をエタノール−エー
テルより再結晶し無色リン片晶のｐ−〔β一（１−イミ
ダゾリル）エチルアミノ〕安息香酸エチルエステル塩酸
塩４．５９を得た。その特性は次のとおりであつた。
融点 １６６〜１６８℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１７０５ＣＩＬ−１ νＮＨ：３２８０ＣＩＬ−１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２７
（Ｔ，３Ｈ），３．６４（Ｔ，２Ｈ），４．２２（Ｑ，
２Ｈ），４．４６（Ｔ，２Ｈ），５．４〜５．９（Ｂｒ
，２Ｈ），６．６５（Ｄ，２Ｈ），７．６３（Ｂｒ−Ｓ
，ｌＨ），７．６５（Ｄ，２Ｈ），７．８４（Ｂｒ−Ｓ
，ｌＨ），９．２６（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ） 元素分析値（Ｃ，，Ｈ，，Ｎ，Ｏ２・ＨＣＩ・１／４Ｈ
２０として）次にこのｐ−〔β一（１−イミダゾリル）
エチルアミノ〕安息香酸エチルエステル塩酸塩１９に飽
和炭酸ナトリウム水溶液１０ｄを加えクロロホルムで抽
出しクロロホルム層を水洗し乾燥する。
クロロホルムを留去し残留物を放置すると結晶化する。
これをエーテル−エタノールで再結晶し無色リン片晶の
ｐ−〔β−（１−イミダゾリル）エチルアミノ〕安息香
酸エチルエステル０．７ｇを得たＯこの化合物の特性は
次のとおりであつた。
融点 ８３〜８４℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１７００ＣＩＬ−１，１６７０Ｃｆ１Ｌ−１ν
ＮＨ：３３７０ＣＴＬ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ，） δ：１．３３（Ｔ，３Ｈ），３．４５〜３．７０（Ｍ，
２Ｈ），４．１４（Ｔ，２Ｈ），４．３０（Ｑ，２Ｈ）
，４．６〜４．９（Ｂｒ，ｌＨ），６．５１（Ｄ，２Ｈ
），６．８９（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ），７．０２（Ｂｒ−Ｓ
，ｌＨ），７．３７（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ），７．８４（Ｄ
，２Ｈ） 元素分析値（Ｃ，４Ｈｌ７Ｎ３Ｏ３として）ｐ−〔β−
（１−イミダゾリル）エチルアミノ〕安息香酸エチルエ
ステル塩酸塩１ｆ！を水酸化ナトリウム１９の水−メタ
ノール（２：１）の３０ＴｆＬ１溶液に加え室温下に２
．５時間かきまぜる。
反応液を半量まで減圧濃縮し不溶物をジクロロメタンで
抽出し除去した。水層に濃塩酸を加えてＰＨｌ〜２とし
て減圧濃縮する。残留物に２−メチル−２−プロパノー
ルを加え再び減圧濃縮し塩酸を完全に除去したのち、残
留物をメタノール−エタノール（１：１）混合液に加熱
溶解し不溶物をろ過して除去した。ろ液を減圧濃縮して
得られる結晶をエタノール−エーテルで再結晶し無色微
針状晶のｐ一〔β−（１−イミダゾリル）エチルアミノ
〕安息香酸塩酸塩０．７ｇを得た。この化合物の特性は
次のとおりであつた。
融点 ２２２〜２２４℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：１６６５Ｃ！ＦＬ−１ νＮＨ：３２４０（：ＩＬ−１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．５〜
３．８（Ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．６（Ｍ，２Ｈ），
６．６２（Ｄ，２Ｈ），７．６３（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ），
７．６５（Ｄ，２Ｈ），７．８２（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ），
９．２２（Ｂｒ−Ｓ，ｌＨ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲは水素原子又は低級アルキル基であり、Ａは
    炭素数１〜３の直鎖状又は枝分れ状の飽和又は不飽和ア
    ルキル基であり、Ｚは式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ただし、Ｙは酸素原子、イオウ原子又はイミノ基
    であり、このＹは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−及び−（Ａ）＿
    ｍ−のいずれと結合してもよい）で表わされる基であり
    、ｎは１又は２であり、ｍは０又は１、ただしＹが−（
    Ａ）＿ｍ−の側と結合する場合ｍは１である〕で表わさ
    れるイミダゾール誘導体及びそれらの薬理学的に許容で
    きる塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ、Ａ、ｍ及びｎは前記と同じ意味をもち、Ｚ
    ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼である）で表
    わされる特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導
    体及びその塩。 ３ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第２項記載のイ
    ミダゾール誘導体及びその塩。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 ８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 １０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 １１ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 １２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 １３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
    誘導体及びその塩。 １４ Ｒが低級アルキル基である特許請求の範囲第２項
    記載のイミダゾール誘導体及びその塩。 １５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 １６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 １７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 １８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 １９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ２０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ２１ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ２２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ２３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ２４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１４項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ２５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ、Ａ、ｍ及びｎは前記と同じ意味をもち、Ｚ
    ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼である）で表
    わされる特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導
    体及びその塩。 ２６ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第２５項記載
    のイミダゾール誘導体及びその塩。 ２７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第２６項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ２８ Ｒが低級アルキル基である特許請求の範囲第２５
    項記載のイミダゾール誘導体及びその塩。 ２９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第２８項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ３０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ、Ａ、ｍ及びｎは前記と同じ意味をもち、Ｚ
    ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼である）で表
    わされる特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導
    体及びその塩。 ３１ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第３０項記載
    のイミダゾール誘導体及びその塩。 ３２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３１項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ３３ Ｒが低級アルキル基である特許請求の範囲第３０
    項記載のイミダゾール誘導体及びその塩。 ３４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３３項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ３５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３３項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。 ３６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第３３項記載のイミダゾー
    ル誘導体及びその塩。
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